Þau tvö andlit þunglyndis - tveir rannsóknir slökkva á einkennum í músum, en á móti
Í rannsóknarstofu við Stanford University, sýnir mús merki um þunglyndi. Fyrir um það bil 10 vikur hefur það upplifað ýmsar ertingar, frá lotum án matar eða vatns, til óreglulegrar svefns. Nú er áhugi þess lágt þegar það er tekið af hala, það gerir nokkrar tilraunir til að flýja og reynir ekki að kanna nýjar rými. Það er líka minna reiðubúið að gleypa af sykri vökva - merki um það fær minni ánægju af venjulega skemmtilegri starfsemi. Aldrei er auðvelt að meta geðheilbrigði dýra en þessi mús er greinilega að sýna nokkrar af klassískum einkennum þunglyndis.
En ekki lengi.
fyrr, Kay Tye og Julie Mirzabekov breytti músinni þannig að glampi af ljósi geti virkjað lítinn hluta af heila hans ventral tegmental svæði (VTA), nálægt botn heilans og nálægt miðlínu. Bragð af ljósi, og hegðun músarinnar breytist næstum þegar í stað. Það baráttu þegar haldið er á lofti, skoðar það opna svæði, og það endurheimtir hana sönn tönn. Bragð af ljósi, og einkennin hverfa.
En á hinum megin við landið, í Mount Sinai School of Medicine, Dipesh Chaudhury og Jessica Walsh eru að gera það sama við algjörlega mismunandi áhrif. Músin hafa verið breytt á svipaðan hátt, þannig að ljósið getur einnig kveikt á VTA taugafrumum sínum. En þessir nagdýr hafa þolað styttri en sterkari mynd af streitu-10 daga sem settar eru í búr með ríkjandi, árásargjarn keppinautum. Vegna þessara árása hafa sumir þeirra þróað þunglyndis einkenni. Aðrir eru sterkari. En þegar Chaudhury og Walsh blikkuðu á VTA af Þetta mýs, seigur einstaklingar umbreytt í næmir sjálfur.
Báðar rannsóknirnar notuðu sömu aðferðir til að kveikja á taugafrumum í sama hluta heilans ... og fengu alveg mismunandi áhrif. Í tilraun Tye og Mirzabekov, þunglyndir mýs hófu eðlilega hegðun sína. Í rannsókn Chaudhury og Walsh sýndu seigur músin meira þunglynd einkenni.
Margir leiðir til þunglyndis
Báðir liðin telja að augljóslega mótsagnandi niðurstöður séu vegna mismunandi tegundir streitu sem nagdýrin upplifa. Dýr Tye upplifðu langvarandi væga streitu, eins og manneskja gæti þegar staðið frammi fyrir stöðugum vinnuöryggi. Músir Chaudury og Walsh stóðu frammi fyrir alvarlegum "félagslegu ósigur" streitu yfir styttri tíma, sem er meira eins og einhver að verða áfallinn. Þessar andstæðar upplifanir geta haft áhrif á sömu hluta heila, en þeir gera það á mismunandi vegu. "Allir hafa sína eigin lífsögu og upplifa mismunandi álag eða áverka," segir Ming-Hu Han, sem leiddi aðra rannsóknina. "Þetta getur verið af hverju ef þú bera saman einkennin hjá tveimur með þunglyndi, þá eru þau ólík."
Þessar niðurstöður benda á flókið eðli þunglyndis. Það hefur margar hugsanlegar orsakir sem geta haft áhrif á heilann á móti, jafnvel þótt þeir hafi áhrif á sama svæði og mynda svipaða stjörnumerki einkenna.
Þetta gæti einnig útskýrt hvers vegna það er enginn stærðarmörk-allur meðferð við þunglyndi. "Jafnvel árangursríkustu lyfin virka bara fyrir undirhóp, og ákveðnar meðferðir virka fallega fyrir suma sjúklinga en gera það verra fyrir aðra," segir Tye, sem er nú með höfuðstöðvar sínar í Massachussetts Institute for Technology. Rannsóknir á þunglyndislyfjum hafa verið ... vel ... svolítið þunglyndi. Þrátt fyrir fimm áratug sögu, hafa mjög fáir framfarir verið gerðar á síðasta áratug. "Undanfarin hálfa öld hefur engin raunveruleg bylting náðst," segir Gal Yadid frá Bar-Ilan-háskólanum í Ísrael.
En þessar nýju rannsóknir, þótt þær væru gerðar í músum, veita margar vísbendingar sem gætu leitt til nýrrar meðferðar. Þeir ákvarða hluta heilans sem taka þátt í einkennum, þau sýna að þessi einkenni geta hugsanlega verið snúið mjög fljótt og þeir segja okkur meira um þau efni sem taka þátt.
Flestir núverandi bylgju þunglyndislyfja, eins og Prozac, auka magn heilablóðfrumna serótóníns, á grundvelli þess að lágt gildi leiða til þunglyndis. En þessi tilgáta getur ekki verið alveg rétt. Til að byrja, þessi lyf virka ekki fyrir alla. Og þegar þeir gera, geta þeir tekið nokkra mánuði til að sparka inn. Ef lyfin voru að vinna vegna þess að þeir auknu serótónínmagnið, ættu þau að vinna innan klukkustunda. Eins og það er, lítur það út eins og þeir vinna óbeint.
Við getum gert betur. Rannsóknir með djúpum heila örvun, þar sem ígræddur tæki örvar heilann heilann, hefur sýnt að þunglyndi getur breyst mjög fljótt. Sama gerist með sumum lyfjum eins og ketamín, að vísu með alvarlegum aukaverkunum. Svo er greinilega hægt að fá þunglyndislyf í heilanum mjög fljótt; það er bara mál að miða á rétt hringrás. Byggt á tveimur nýjum rannsóknum lítur það út eins og þessi hringrás eru í VTA, og sérstaklega í tengslum við nærliggjandi kjarna accumbens (NA).
Sláðu inn: dópamín
The VTA er miðstöð fyrir taugafrumum sem secrete dópamín, annað heila efni sem er þátt í tilfinningum umbunar. Dópamín er tiltölulega nýr leikmaður í þunglyndisrannsóknum. Á síðasta áratug, hafa ýmsir hópar notið dopamín taugafrumna sem tengjast VTA og NA og mynda einkenni þunglyndis hjá músum.
Hópar Tye og Chaudhury hafa í raun gert það sama, en með miklu meiri nákvæmni en nokkur hefur áður stjórnað. Ace kortið þeirra var tækni sem kallast optogenetics, sem innræta taugafrumur með ljósnæmum próteinum sem gerir þeim kleift að stjórna með ljósleiðara. Með þessum próteinum geta vísindamenn kveikt eða slökkt á taugafrumum með mismunandi litum ljóss. Þeir geta miðað á tilteknum hlutum heila, eða ákveðnar gerðir af frumum. Þeir geta rannsakað heilann eins og aldrei fyrr (og það er ekki á óvart að einn af uppfinningamönnum tækisins - Karl Deisseroth - lögun á báðum pappírum).
Tye hópurinn notaði optogenetics til að þegja VTA taugafrumur fyrst, sem strax og afturkræfir gerðu eðlilegar mýs haga sér eins og þeir voru þunglyndir. Hins vegar, þegar þeir gerðu sömu taugafrumum eldinn í reglulegum springum ("phasically"), snúðu þeir við einkennum í músum sem höfðu verið vægir stressaðir í nokkrar vikur.
Han hópur notaði optogenetics til að sýna fram á móti áhrifum í músum sem höfðu upplifað mikla "félagslega ósigur" streitu fyrir daga. Þegar þeir gerðu VTA taugafrumurnar elda í fasa, sýndu seigurðir þunglyndis einkenni. Þegar þeir þagga sömu taugafrumum, urðu næmir dýrir seigur.
Þau tvö bragð af streitu gætu verið gagnstæðir hlutir, en þau eru bæði virk á VTA og áhrif þeirra geta bæði snúist um leið. "Það sýnir ótvírætt mikilvægi dópamínkerfisins að þunglyndi," segir Yadid. Hann grunar að serótónínhækkandi þunglyndislyfin virka með óbeinum áhrifum á dópamínmagn. Og ef svo er þá skal miða beint á dópamínrásir beint og efla sterkari, hraðari áhrif.
"Við sjáum áhrif í röð sekúndna eða mínúta," segir Tye. "Það segir okkur að við stefnum að beinum hringrásum sem eru strax um þunglyndi sem tengist einkennum." Í báðum tilvikum var ekki bara VTA sem skiptir máli, en tengsl hennar við kjarnann accumbens (NA). Merki frá VTA stjórna losun dópamíns í NA, og það hefur síðan áhrif á þunglyndi eins og hegðun.
"Það er markmiðið þarna," segir Tye. Hún vonast til þess að stjórna þessari hringrás, annaðhvort með lyfjum eða með raförvun - gæti leitt okkur til betri leiða til að meðhöndla þunglyndi, sem myndi virka mjög fljótt og bera nokkrar aukaverkanir. "Í augnablikinu höfum við ekki eiturlyf sem miðar á ákveðnar heila svæði, en það er ekki til fyrirmyndar," segir hún.
Tilvísanir: Tye, Mirzabekov, Warden, Ferenczi, Tsai, Finkelstein, kim, Adhikari, Thompson, Andalman, Gunaydin, Witten & Deisseroth. 2012. Dópamín taugafrumur móta taugakóðun og tjáningu á þunglyndistengdri hegðun. Náttúra. http://dx.doi.org/10.1038/nature11740
Chaudhury, Walsh, Friedman, Juarez, Ku, Koo, Ferguson, Tsai, Pomeran, Christoffel, Nectow, Ekstrand, Domingo, Mazei-Robison, Mouzon, Lobo, Neve, Friedman., Russo, Deisseroth, Nestler & Han. 2012. Hröð stjórnun á þunglyndistengdri hegðun með stjórnun á heila dópamín taugafrumum. Náttúra http://dx.doi.org/doi:10.1038/nature11713
Dópamín taugafrumur mótaðu tauga kóðun og tjáningu á þunglyndi tengdum hegðun
Kay M. Tye, Julie J. Mirzabekov, Melissa R. Warden, Emily A. Ferenczi, Hsing-Chen Tsai, Joel Finkelstein, Sung-Yon Kim, Avishek Adhikari, Kimberly R. Thompson, Aaron S. Andalman, Lisa A. Gunaydin,Ilana B. Witten& Karl Deisseroth
Náttúra (2012) doi: 10.1038 / nature11740
- Birt á netinu12 desember 2012
Mikil þunglyndi einkennist af fjölbreyttum niðurbrotseinkennum sem fela í sér vonleysi og anhedonia1. Dopamín taugafrumur þátt í verðlaun og hvatning2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 eru meðal margra taugaþátta sem hafa verið talin vera viðeigandi10, og ákveðnar meðferð gegn þunglyndislyfjum, þ.mt lyfjum og heilaörvunarmeðferð, geta haft áhrif á flókið dópamínkerfi. Hingað til hefur ekki verið mögulegt að prófa þessa tilgátu beint, jafnvel í dýraformum, þar sem fyrirliggjandi lækningastarfsemi er ekki hægt að beina sérstaklega að dópamín taugafrumum. Hér rannsakaðum við beint orsakavaldarframlag skilgreindra dopamín taugafrumna til fjölvíða þunglyndis svipaðra einkenna sem orsakast af langvarandi vægum streitu, með því að samþætta hegðunar-, lyfjafræðilega, sjónfræðilega og rafeindafræðilega aðferðir í frjálsum hreyfanlegum nagdýrum. Við fundum að tvíhliða eftirlit (hömlun eða örvun) tiltekinna midbrain dópamín taugafrumna strax og tvívegis mótast (örvar eða léttir) margar óháðir þunglyndis einkenni sem stafar af langvarandi streitu. Með því að rannsaka umferðaröryggisáhrif þessara áhrifa kom fram að optogenetic ráðning þessara dópamín taugafrumna breytir breytingu á taugaþekjunni á þunglyndi tengdum hegðun í niðurfelldum kjarna accumbens af hreyfanlegum nagdýrum, sem bendir til þess að ferli sem hafa áhrif á þunglyndiseinkenni geta haft áhrif á breytingar á tauga kóðun aðgerða í útlimum rafrásir.
Rapid reglugerð of þunglyndi hegðun by stjórn of midbrain dópamín taugafrumum.
Nature. 2012 Dec 12. doi: 10.1038 / nature11713. [Epub á undan prenta]
Heimild
1] Deild á lyfjafræði og kerfismeðferð, Friedman Brain Institute, Mount Sinai læknadeild, New York, New York 10029, Bandaríkjunum [2].
Abstract
Ventral tegmental area (VTA) dópamín taugafrumum í umbunarrás heilans hafa afgerandi hlutverk við að miðla streituviðbrögðum, þar á meðal að ákvarða næmi á móti seiglu fyrir afbrigðileika vegna félagslegrar streitu. VTA dópamín taugafrumum Sýnið tvö in vivo mynstur við hleypa: Lágt tíðni tónskortur og hátíðni fasic hleypa. Phasic hleypa af taugafrumum, sem er vel þekkt til að umreikna verðlaunamerki, er háttað af endurteknum streitu í félagslegu ósigur, mjög fullgilt músarform fyrir þunglyndi. Furðu er þessi sjúkdómsvaldandi áhrif aðeins í móttækilegum músum án þess að sýnileg breyting sé á hleðsluhraði hjá seigluðum einstaklingum. Hins vegar bein sönnunargögn-í rauntíma-tengingu dópamín taugafrumumyndun í að stuðla að næmri (þunglyndi-eins) svipgerð er skortur. Hér tókum við kostur á tímabundna nákvæmni og frumu-gerð og vörpunarspá sértækni optogenetics til að sýna fram á að aukin phasic hleypa af þessum taugafrumum miðlar næmi fyrir félagslegu ósigur álagi í músum sem haga sér frjálslega. Við sýnum fram á sjónræna örvun á fasíni, en ekki tonic, hleypa í VTA dópamín taugafrumum af músum sem gengu undir ósjálfráða félags-ósigur paradigma örvaði ört næmandi svipgerð eins og mælt var með félagslegri forðast og minnkað súkrósa val. Örvandi fasa örvun þessara taugafrumum olli einnig fljótt næmandi svipgerð í áður fjaðrandi músum sem höfðu orðið fyrir endurteknum streitu í félagslegu ósigur. Ennfremur sýnum við mismunandi áreynsluferli sértæka til að stuðla að streitu næmi: phasic virkjun VTA taugafrumum (NAc), en ekki til miðgildi framhliðsins (mPFC), valdið næmi fyrir streitu í félagslegu ósigur. Hins vegar olli sjónrænt hömlun á VTA-NAc vörpuninni viðnámi, en hömlun á VTA-mPFC vörpuninni var kynnt næmi. Í heild sinni sýna þessar rannsóknir skáldsaga, þyrlu- og tauga-hringrásarsértæk þunglyndi.
;