Mismunandi dópamínútgáfudynamik í Nucleus Accumbens Core og Shell sýna viðbótarmerki fyrir villuskilyrði og hvatningu (2015)

  1. Regina M. Carelli 2

+Sýna tengsl

Höfundarframlag: MPS og FC hannaði rannsóknir; MPS og FC gerðu rannsóknir; MPS og FC greindu gögn; MPS, RMW og RMC skrifuðu blaðið.

Abstract

Mesólimbískt dópamín (DA) losnar fasískt við matarlyst, þó að verulegur ágreiningur sé um sérstakan tilgang þessara DA merkja. Til dæmis, líkön af spávillum (PE) benda til hlutverks við nám, en líkön hvatningarhæfni (IS) halda því fram að DA merki leggi áreiti með gildi og örvi þar með hvata hegðun. Samt sem áður, innan kjarna accumbens (NAc) mynstranna af DA losun geta áberandi verið mismunandi milli undirsvæða, og sem slík er mögulegt að þessi mynstur stuðli að mismunandi hætti að þáttum PE og IS. Til að meta þetta, mældum við losun DA í undirsvæðum NAc meðan á atferlisverkefni stóð sem aðskilin myndbundið áreiti á stefnumótun. Rafefnafræðilegar aðferðir voru notaðar til að mæla seinni hluta NAc dópamín losunar í kjarna og skel meðan á vel lærðu tækjakeðjuáætlun þar sem rottur voru þjálfaðar til að ýta á einn stöng (leita; SL) til að fá aðgang að annarri stöng (taka; TL) tengd við matargjöf, og aftur við útrýmingu. Í kjarna var fasísk DA losun mest eftir fyrsta kynningu SL, en lægstur fyrir síðari atburði TL og umbunar. Aftur á móti sýndi fasískur skel DA öflugri losun á öllum verkefnaviðburðum. Merki minnkaði milli upphafs og loka lotu í skelinni, en ekki kjarna. Við útrýmingu sýndi hámarkslosun DA í kjarna stigminnkaða lækkun á SL og hlé á losun meðan sleppt var um væntanleg umbun en losun skel DA minnkaði aðallega meðan á TL stóð. Þessar losunarstefnur benda til samhliða DA merkja sem geta stutt mismunandi kenningar um matarlyst.

VIÐSKIPTANIR Dópamín merki í heila er mikilvægt fyrir margs konar vitsmunalegan aðgerð, svo sem nám og hvatningu. Venjulega er gert ráð fyrir að eitt dópamínmerki sé nægjanlegt til að styðja þessar vitræna aðgerðir, þó að samkeppnisfræðilegar kenningar séu ósammála um hvernig dópamín stuðlar að umbunatengdum hegðun. Hér höfum við komist að því að dópamín losun í rauntíma innan kjarna accumbens (aðalmarkmið dópamín taugafrumna) er misjafnlega mismunandi milli kjarna og skel undirsvæða. Í kjarnanum eru dópamínvirkni í samræmi við kenningar sem byggjast á námi (svo sem villa um spá umbun) en í skelinni er dópamín í samræmi við kenningar sem hvetja til hvatningar (td hvatningarhæfni). Þessar niðurstöður sýna að dópamín gegnir margþættum og óhefðbundnum hlutverkum byggðar á stakum hringrásum sem hjálpa dýrum við að hámarka gefandi hegðun.

Hvernig gengur lífið dag frá degi? Er það í jafnvægi og allt eins og það á að vera? Er jafnvægi hvort sem litið er á veraldlega stöðu eða andlega? Lífið er eins og það er. Það er ekki alltaf sólskyn. Það koma reglulega lægðir með rok og rigningu. Við vitum að í heildar samhenginu er lægð hluti af vistkerfi að leita að jafnvægi. Stundum erum við stödd í miðju lægðarinnar. Þar er logn og gott veður, sama hvað gengur á þar sem stormurinn er mestur. Sama lögmál gildir varðandi þitt eigið líf. Ef þú ert í þinn miðju, þínum sannleik þá heldur þú alltaf jafnvægi átakalaust. Sama hvað gustar mikið frá þér þegar þú lætur til þín taka. Huldufólk hefur gefið okkur hugleiðslu sem hjálpar okkur að finna þessa miðju, finna kjarna okkar og sannleikann sem í honum býr. Þegar þú veist hver þú ert og hvers vegna þú ert hér, mun líf þitt vera í flæðandi jafnvægi. Hugleiðslan virkjar þekkinguna sem er í vitund jarðar og færir hana með lífsorkunni inn í líkama okkar. Þar skoðar hún hugsana og hegðunar munstrið og athugar hvort það myndar átakalausu flæðandi jafnvægi. Hinn möguleikinn er falskt jafnvægi sem hafa þarf fyrir að viðhalda með tilheyrandi striti, áhyggjum og ótta. Síðan leiðbeinir þessi þekking okkur að því jafnvægi sem er okkur eðlilegt. Við blómstrum átakalaust, líkt og planta sem vex átakalaut frá fræi í fullþroska plöntu sem ber ávöxt.

Að skilja hlutverk dópamíns (DA) í tengslum við nám, hegðun og fíkn er lykilatriði í taugavísindum í atferli. Kenningar nútímans eru í samræmi við líffærafræðilegt skipulag mesólimbísks DA kerfis, þar sem tiltölulega lítill hópur DAergískra taugafrumna á ventral tegmental svæðinu (VTA) sendir veð í öllum heilanum til að breiða í stórum stíl hringrás til náms og aðgerða. Nýlegar vísbendingar benda þó til þess að DA-merki geti verið ólíkari en áður hefur verið talið. Til dæmis, fasísk DA losun í kjölfar umbunar-forspár vísbendinga mælikvarða með fyrirsjáanlegt huglægt umbunargildi í kjarna accumbens (NAc) kjarna, en ekki skel (Day o.fl., 2010; Sugam o.fl., 2012). Aftur á móti eru hvatningarbreytingar í hedonic vinnslu lyfja sem eru forspár fyrir smekkvísi staðlaðar með fasískum breytingum á losun DA í NAc skelinni, en ekki kjarna (Wheeler o.fl., 2011). Ennfremur höfum við og aðrir sýnt að DA losar við lærð verkefni kóðað áreiti á mismunandi hátt milli kjarna og skeljar (Aragona et al., 2009; Owesson-White o.fl., 2009; Badrinarayan o.fl., 2012; Cacciapaglia et al., 2012). Í staðinn fyrir alþjóðlegt merki um DA, þá benda þessar niðurstöður til þess að DA sé mögulega stillt á mismunandi hátt og á sérstakan hátt að sérstökum markmiðssvæðum til að styðja við mýkt innan skilgreindra hringrásar sem tengjast námi, hvatningu og aðgerðum.

En nákvæm skil á þessum ólíku DA merkjum eru ekki vel skilin. Ein áhrifamikil líkan hefur komið fram um að DA veiti kennslumerki til að búa til tengdar væntingar um framtíðarárangur og hvort þessar spár séu nákvæmar [spávillu (PE)]. DA taugafrumur sýna þessa tegund af kóðun (Schultz o.fl., 1997; Schultz og Dickinson, 2000; Waelti o.fl., 2001; Tobler o.fl., 2003), þó að nýlegar niðurstöður staðfesti að í meginatriðum allar optogenetically greindir DA taugafrumur í VTA sýna PE-gerð merkjasendingar (Cohen et al., 2012). Aftur á móti benda líkön af hvatningarhæfni (IS) til þess að DA verki til að veita áreiti með metnum styrkingum og skapa hvata til að ná þessum árangri (Berridge og Robinson, 1998; Robinson og Berridge, 2008; Zhang o.fl., 2009; Berridge, 2012). Þótt lík og PE og IS gerðir geri mjög ólíkar spár um DA virka með tilliti til nauðsyn þess í námi, hvatningu og eiturlyfjafíkn (Redish, 2004; Tindell o.fl., 2009; Bromberg-Martin et al., 2010; Berridge, 2012).

Í einföldum skilyrðaverkefnum er erfitt að vita hvað fasísk DA útgáfa er kóðun (þ.e. er það að spá fyrir um verðlaun, eða vísbending um hollustu?). Hins vegar, með því að einangra landfræðilega og með áberandi áreiti innan sama verkefnis, er mögulegt að greina ákveðna eiginleika náms og aðgerða til að einangra hluti, svo sem upphafsspá, fullkominn hegðun, hvatningu og jafnvel útrýmingu. Til að takast á við þetta notuðum við lykiláætlunarverkefni þar sem pressur á einni lyftistöng [leita lyftistöng (SL)] veittu aðgang að pressum á annarri taka lyftistöng (TL) og pressur á TL leiddu til matar afhendingar. Ennfremur, með því að nota hraðskannaða hringlaga voltammetry (FSCV) til að mæla rauntíma DA losunarmynstur í annaðhvort NAc kjarna eða skel í vel þjálfuðum rottum, gerðum við grein fyrir því hvernig verkefnahæfðir eiginleikar DA kóðunar voru mismunandi eftir NAc undirsvæðum. Að lokum skoðuðum við hvernig þessi merki breyttust þegar breyting var á þætti hvata (hungurstig) og spá (útrýmingu). Við fylgdumst með mismunamynstri DA losunar í kjarna og skel sem voru mjög í samræmi við PE og IS líkön, hver um sig, og styðja almennt hugmyndina um mörg mesólimbísk DA merki sem geta stutt viðbætandi en greinilega þætti markmiðsstýrðrar hegðunar.

Efni og aðferðir

Dýr.

Tólf karlkyns Sprague-Dawley rottur sem vegu 280 – 330 g voru notaðar sem einstaklingar. Rottur voru hýstar aðskildar með 12 klst. Ljósri / dökkri lotu og léttur matur takmarkaður við hvorki meira né minna en 90% ókeypis fóðurþyngd (10 – 15 g af Purina rannsóknarstofu chow á hverjum degi, auk N2.7 g af súkrósa neytt á daglegum fundum ). Takmörkun matvæla var við lýði meðan á hegðunarprófum stóð nema á endurheimtartímabili eftir skurðaðgerð, þegar mat var gefið ad libitum. Allar aðgerðir voru framkvæmdar í samræmi við háskólann í Norður-Karólínu í Chapel Hill stofnuninni um dýraverndun og notkun.

Hegðun: þjálfun keðju.

Prófunarhólf innihéldu tvær útdraganlegar stangir með ljósaljós fyrir ofan hverja stöng og matarinnstunga sem var staðsett jafnlangt milli stanganna eins og áður hefur verið lýst (Cacciapaglia et al., 2012). Fyrir hvert viðfangsefni var ein lyftistöng (td vinstri) tilnefnd TL og önnur stöng (td hægri) sem SL á meðan á öllum prófum stendur. Hlið TL og SL var í jafnvægi milli einstaklinga.

Rottur voru fyrst þjálfaðar til að fá súkrósapillu (45 mg, Purina) úr matarbikarílátinu. Meðan á einni lotuaðgerð stóð voru 50 kögglar afhentir af handahófi um það bil einu sinni á 30 sek. Rottur voru síðan þjálfaðar í að gefa sjálfan sig súkrósapillur á stökum daglegum lotum. Til að móta tæki sem svaraði voru dýrin fyrst þjálfuð í að ýta á TL. Hver rannsókn meðan á mótun stóð hófst með lýsingu ljósakúfu beint fyrir ofan TL ásamt lengingu TL inn í prófunarhólfið [að taka stöngina út (TLO)]. Stutt er á hverja lyftistöngP; fast hlutfall 1 (FR1)] innan 15 s eftir framlengingu leiddi til afhendingar á einni súkrósapillu (45 mg) í ílátið, afturköllun TL og stöðvun á bendingaljósinu. Ef dýrum tókst ekki að ýta á TL innan 15 sekúndna var lyftistöngin dregin til baka, ljósaljósið slökkt og rannsóknin talin sem aðgerðaleysi. Rannsóknir voru aðskildar með breytilegu millibili með meðaltali 15 s (svið: 5 – 25 s; mótunardagar 1 og 2) og hækkuðu síðan í meðaltal 45 s á mótunardögum 3 – 4 (svið: 30 – 60 s).

Eftir að stöðugt var brugðist við TL (þ.e. ekki meira en 2 aðgerðaleysi í lotu) var keðjuáætlunin kynnt (Fig. 1 A), lagað frá Olmstead o.fl. (2000). Rannsóknir meðan á keðjuáætlunartímum stóð hófust með lengingu SL og samtímis lýsingu á ljósaljósinu beint fyrir ofan það (SLO). Hver SLP (FR1) leiddi til afturköllunar á SL og slökkva á bendingunni, fylgt eftir með kynningu á TLO (lyftistöng lyftistöng, ljós ljós). Eins og að ofan leiddi TL pressar til að TL drógust aftur, slökkt var á ljósaljósinu og afhendingu súkrósapillu í matarbikarinn. Rannsóknir voru aðskildar með breytilegu 45 s millibili (svið: 30 – 60 s) og hver lota samanstóð af 30 rannsóknum. Fyrir 1 dag keðjuáætlunarinnar var enginn seinkun á milli afturköllunar SL og framlengingar TL. Næstu daga á eftir var breytilegt bil (VI) 3 – 5 s komið á milli afturköllunar SL pressunnar og framlengingar TL. Að auki voru VI 1 – 3 s kynntir milli TL pressunnar og afhendingu súkrósa styrkingarinnar. Breytilegar tafir voru notaðar við æfingar (þ.e. allar lotur fyrir FSCV upptökur) til að útrýma getu rottna til að forspá tíma frestun atburða. Rottur voru æfðar í 5 d samkvæmt þessari keðjuáætlun eða þar til þær sýndu stöðugan árangur í tveimur lotum í röð án þess að sleppa annað hvort SL eða TL, en eftir það voru þeir búnir að undirbúa skurðaðgerð fyrir voltammetric upptöku.

Atferlisþjálfun: útrýmingu.

Eftir síðustu upptökutímabil fórst úthlutun dýra (kjarnaupptökur: n = 3; skeljarupptökur: n = 7). Við útrýmingu, SLO erindi bentu til upphafs nýrrar rannsóknar. Rannsóknir voru samhljóða prófunartímabilinu þar sem SL pressar leiddu til kynningar á TLO 4 seinna, en pressur á TL voru ekki styrktar. Útrýmingarhöld héldu áfram þar til rottur hættu að svara SL í 10 rannsóknum í röð (Fig. 1 B).

Fyrri rannsóknir (Schoenbaum o.fl., 2003; Saddoris o.fl., 2005) hafa sýnt að taugatengsl limbískra athafna eru mjög viðkvæm fyrir breytingum á námi og hvatningarástandi og því notuðum við hér viðbragðstímamerki til að skilgreina reit fyrir hvert námsgrein (Fig. 1 B). Fyrsta blokkin var snemma útrýmingu, þar sem svörunartími fyrir SLP svar var svipað og verðlaunaðar lotur. Næst fyrsta SLP svörunartími sem var að minnsta kosti 2 SD lengri en á fyrri verðlaunakeðjutímabilinu markaði upphaf seinkunar útrýmingarhættu. Að lokum, allar rannsóknir sem fylgdu fyrsta slepptu svöruninni voru í seint útrýmingarhættu og voru þeim flokkaðar eftir því hvort rotta sleppti SLP svar (seint engin pressa) eða haldið áfram að svara (seint stutt). Öll útrýmingarhegðun var borin saman við strax á undan styrktu keðjuáætlun.

Skurðaðgerðir.

Eftir atferlisþjálfun voru dýr undirbúin fyrir skurðaðgerð fyrir voltammetric upptökur eins og áður hefur verið lýst (Cacciapaglia et al., 2012). Í stuttu máli voru rottur svæfðar með inndælingu í vöðva af ketamínhýdróklóríði (100 mg / kg, im) og xylazín hýdróklóríði (20 mg / kg). Leiðslukúða (líffræðileg greiningarkerfi) var grædd fyrir ofan annað hvort NAc skelina (+ 1.7 mm AP, + 0.8 mm ML) eða kjarna (+ 1.3 mm AP, + 1.3 mm ML) og tvískauta örvandi rafskaut (Plastics One) var sett í VTA (−5.2 mm AP, + 1.0 mm ML og −7.8 DV). Önnur leiðarkúða fyrir viðmiðunar Ag / AgCl rafskautið var sett á hliðarhvel jarðar. Íhlutir voru festir við höfuðkúpuna með skrúfum og kraníplasti sementi.

Voltammetric upptaka.

FSCV upptökutækni sem notuð var hér voru eins og áður var lýst ítarlega (Cacciapaglia et al., 2012; Sugam o.fl., 2012). Stuttlega, eftir skurðaðgerð, fengu rottur að jafna sig eftir líkamsþunga þeirra sem voru gerðar í upphafi (að minnsta kosti 5 d bati). Dags tilraunarinnar var kolefnistrefillrafskaut lækkað í NAc skelina eða kjarnann með staðbundnu smíði drifbúnaðar (efnafræðideild rafrænna aðstöðu, háskólanum í Norður-Karólínu, Chapel Hill, NC), eftir að Ag / AgCl viðmiðunar rafskaut var sett í hliðstæðu heilahvelið. Kolefnistrefillrafskautið var haldið við −0.4 V á móti Ag / AgCl viðmiðunarrafskautinu. Reglulega var aflað hringlaga voltammogram (100 ms millibili) með því að beita þríhyrningslaga bylgjuformi sem dró möguleikann að 1.3 V og aftur í −0.4 V. Fyrir upphaf hverrar upptökuþáttar fengum við rafrænt framkallaða DA losunaratburði með því að keyra tvíhverfa örvun rafskaut í VTA og skrá niður DA losun í NAc. Ef örvun tókst ekki við lokun DA losunar var rafskautið lækkað á nýjan stað og ferlið endurtekið. Þegar raförvun tókst að vekja upp DA-losun í NAc var þjálfunarsett af völdum DA losun búin til með því að nota sambland af örvandi tíðni (á milli 10 og 60 Hz) og fjölda tvífasa púlsa (frá 4 til 25) frá tvíhverfu VTA rafskautinu. Í undirmagni af upptökum var viðbótarþjálfunarsett búið til í lok atferlisþáttarins til að tryggja stöðugleika rafskauts yfir lotuna. Í undirminni rottna (n = 9), eftir að hafa tekið upp 30 lotur í fullri lotu, var rafskautið lækkað annað ~ 300 μm þar til annar losunarstaður fannst, en á þeim tímapunkti var önnur upptaka tekin fyrir aðra lotu í 30 rannsóknum. Við greiningu á FSCV gögnum (HDCV greiningu) var notuð kemómetrísk aðalþáttagreining til að vinna úr breytingum á straumi vegna DA með því að nota raförvuðu þjálfunarsett hvers einstaklings frá tengdri upptökufundi sem safnað var fyrir próf, eins og áður var lýst (Heien o.fl., 2005; Keithley o.fl., 2010). Fyrir hvert svæði (kjarna og skel) var að meðaltali DA styrkleiki samstilltur hverjum atferlisatburði og borinn saman við meðalstyrk DA yfir grunnlínu 5 s rétt fyrir SLO upphaf með því að nota tvíhliða blandað líkan ANOVA (þættir: atburður, svæði) á meðaltali viðfangsefna.

Í útrýmingarhátíðum voru DA ummerki sömuleiðis í takt við atferlisatburði. Hins vegar vegna þess að margir SLO erindi voru ekki fylgt eftir með neinum pressum í útrýmingu, tvær mismunandi greiningar voru notaðar. Í fyrsta lagi voru DA ummerki í takt við SLO og flokkað eftir áfanga útrýmingarhættu (sjá Fig. 6), og greind með tvíhliða endurteknum mælikvörðum með útrýmingarfasa og örvunaratburði sem þætti. Í seinni greiningunni voru aðeins rannsóknir þar sem rottan ýtti á TLP voru notaðir og hámarksstyrkur DA (þ.e. hámarks DA losun innan 300 ms eftir atburðinn) var fenginn fyrir bæði TLP og umbun, og sömuleiðis greind með tvíhliða endurteknum ráðstöfunum ANOVA með útrýmingarfasa og verkefnaörvun sem þættir. Allt post hoc para samanburður var gerður með HSD Tukey, leiðréttur fyrir ójafnan N þegar það á við. Allar tölfræðilegar greiningar voru gerðar með Prism 4.0 fyrir Windows (GraphPad hugbúnað) eða Statistica fyrir Windows (StatSoft).

Histology.

Eftir hverja tilraun voru rottur svæfðar djúpt með ketamíni (100 mg / kg) / xýlazíni (20 mg / kg) blöndu (im). Volfram rafskaut sem hýst var í sama örgjörvastýringu og notað var við tilraunina var lækkað niður á tilraunaupptökustaðinn og lítil rafsogstærð gerð (50 – 500 μA, 5 s) til að merkja stöðu rafskautsspegilsins. Margar skemmdir voru gerðar þegar margar upptökur höfðu verið gerðar. Hver heili var fjarlægður, festur í 4% formaldehýð og síðan frystur í −80C áður en hann var skorinn í 40 μm kransæðadeild með kryostat. Hlutar voru festir á glærur, skoðaðir með skærareit smásjá og stafrænn myndaður (Fig. 1 C).

Samanburður á örvuðu og vakti DA losun í kjarna og skel.

Mögulegt var að munurinn sem sást á losun kjarna og skelja DA vegna atferlisatburða stafaði ekki af mismun á losunarvirkni, heldur vegna munar á hreyfiorka DA úthreinsunar milli svæðanna. Til dæmis er losun og upptaka dynamísks DA fræga hægari í skelinni en kjarninn vegna lægri þéttleika dópamín flutningsaðila í skelinni (Jones et al., 1996; Budygin o.fl., 2002). Sem slíkur er munur á kjarna og skel við síðari atburði (td TLO, umbun) mætti ​​skýra með þrautseigju leifar DA á samstillta svæðinu í skelinni.

Til að takast á við þetta áhyggjuefni bárum við saman losun DA og upptöku mynstur sem vakin voru af atferlisatburðum (þ.e. SLO) meðan á keðjuáætlunarverkefni stóð til DA sem var kallað fram með stuttum sprengingu raförvunar VTA afferenta. Upprunalega var raförvun (2 ms tvífasa púls) af VTA trefjum gerð yfir fjölbreytt úrval af örvunartíðni (10–60 Hz) og púlsnúmerum (4–25 púlsum) til að fá fullt litróf losunarvirkni í þeim tilgangi að byggja upp efnafræðileg þjálfunarsett. Sem slíkur var mikill fjöldi raförvana verulega meiri (td 2000 nm) en sést hjá skammvinnum náttúrulegum hætti (venjulega 40-150 nm). Í mjög miklum styrk losunar DA er mögulegt að DA flutningamaður geti orðið mettaður og leitt til hægari hreyfingar hreyfingar en hægt væri að sjá á venjulegu bili. Til að takast á við þetta beint, völdum við aðeins „prófanir“ á raförvun þar sem hámarks losun DA var <200 nm. Sömuleiðis völdum við aðeins atferlisrannsóknir þar sem hámarks DA losunin var í takt við SLO var að minnsta kosti 100 nm. Fyrir hvert námsgrein voru allar hæfar rannsóknir að meðaltali til greiningar. Með því að nota þennan mælikvarða fengum við 23 raförvun og 15 vísbendingartíma í kjarna og 14 raförvun og 11 vísunartilfinningu í skelinni.

Samanburður á vísbendingu og rafmögnun DA losun var gerður með nokkrum mælikvörðum. Í fyrsta lagi var toppur DA fenginn frá hegðunaratburðum hjá SLO (þ.e. mesti DA styrkur innan 1.5 s SLO upphaf), TLO (mesti DA styrkur milli 4 og 5.5 s eftir SLO upphaf) og umbun (mesti DA styrkur milli 6.5 – 8 s eftir SLO upphaf) fyrir atburði í bendingum og á samsvarandi tímapunktum fyrir atburði með raförvun (þ.e. sömu tímapunkta, en í kjölfar upphafs örvunar frekar en SLO upphaf). Næst voru úthreinsunarvirkni skoðuð með því að nota áður útgefna mæligildi (Yorgason o.fl., 2011). Sérstaklega skoðuðum við seinkun á helmingunartíma (styrkur helmingur hámarksstyrks) eftir hámark, T 20 (tíminn fyrir 20% rotnun frá toppi) og T 80 (tími fyrir 80% rotnun frá toppi). Þessum gildum var borið saman með ANOVA með blandaðri gerð með því að nota svæði (kjarna, skel), örvunargerð (SL)O samstilltur, rafmagnsörvaður) sem þættir milli einstaklinga og annað hvort styrkur DA við hverja tegund atburðar (grunnlínu, SLO, TLO, og umbun) eða ráðstöfun (seinkun til að ná hámarki, T 20, helmingunartími, og T 80sem endurteknar ráðstafanir. Post hoc samanburður var gerður með því að nota HSD frá Tukey fyrir ójafnan hátt N.

Niðurstöður

Styrkt hegðun á keðjuáætlun

Rottur lærðu hratt verkefnisáætlun keðjunnar. Á loka ráðleggingarlotunni luku rottur að meðaltali 99.8% rannsókna nákvæmlega. Á þessum fundum tóku rottur að meðaltali 783 ± 253 ms að ýta á eftir SLOog 588 ± 298 ms til að ýta á eftir TLO, mismunur sem var næstum marktækur, t (17) = 1.77, p = 0.085 Hins vegar, eftir upptöku daga, gerðu rottur næstum engar sleppingar (99.5%) en sýndu marktækt hraðari svörunartíma fyrir TLP (999 ± 64 ms) en SLP (444 ± 39 ms), t (29) = 7.48, p <0.0001. Mikilvægt er að á upptökudögum var enginn munur á svörunartíðni fyrir dýr skráð í skel á móti kjarna, t (29) = 0.78, p = 0.48. Þannig voru rottur í báðum hópum (kjarna og skel) jafn hæfir til að klára keðjuáætlunina þegar verkefnið var styrkt.

Mismunandi losun DA í NAc kjarna og skel meðan styrkt keðjuáætlun er gerð

Næst notuðum við FSCV til að fá DA-upptökur í rauntíma frá báðum NAc kjarna (n = 13) eða skel (n = 12) við frammistöðu á vel lærðu keðjuáætlun (Fig. 1 C). Hjá rottum þar sem margar upptökur voru teknar var rafskautsoddurinn lækkaður að minnsta kosti 300 μm milli funda til að tryggja að 100 μm kolefnistrefjar rafskautstoppurinn væri algjörlega í ferskum vef fyrir hverja upptöku. Í samræmi við bæði PE og IS líkön, við fundum öfluga fasíska DA losun sem hófst með upphaf SL og kvísljóss (SLO) bæði í kjarna og skel. Dæmi um þessa merkingu frá fulltrúum upptöku fundur (að meðaltali í 30 rannsóknum) eru sýnd fyrir kjarna (Fig. 2 A) og skel (Fig. 2 B), með lita litum frá einstöku dýri. Merking DA var ólík á milli undirsvæða. Yfir allar rottur, í kjarna (Fig. 2 C-E, svört ummerki), DA náði hámarki í upphafi forspárgáttar (SLO byrjaði) og hafnaði því fljótt að grunnlínu þegar TL varP. Aftur á móti, í skelinni (Fig. 2 C-E, grár ummerki), hröð aukning á styrk DA var samhliða SLO framsetning og hélst upphækkuð fyrir önnur hvetjandi áreiti með stakum tindum við TLO og verðlauna afhendingu áður en farið er aftur í grunnlínuna í lok prufa.

Mynd 1. 

A , Teikning af verkefnahönnun. Meðan á keðjuáætluninni stóð var einni lyftistöng (SL) framlengd inn í prófunarhólfið á sama tíma og bendingaljós var lýst upp fyrir ofan stöngina (SL)O). SLP slökkti ljósið og dró aftur í stöngina. Eftir seinkun var önnur stöngin í hólfinu (TL) framlengd og tilheyrandi ljósaljós lýst upp (TLO). Eftir að stutt var á TL (TLP) rottur fengu styrking matvæla eftir seinkun (R). B , Útrýmingarhegðun hjá dýrum með FSCV upptökur í kjarna eða skel. Hegðun og greining í útrýmingu var flokkuð eftir blokkum byggt á hegðun rottunnar. Prófanir í næsta keðjuverkefni voru notaðar til að bera saman atburði í útrýmingu. Snemma útrýmingu voru allar tilraunir þar til fyrstu verulega seinkuðu viðbrögð við SL, en seinkun á útrýmingu var öll rannsókn milli fyrstu seinkuðu SLP og fyrsta sleppta pressunni á eftir SLO kynning. Innan síðbúna útrýmingarhættu var gerð greinarmunur á því hvort viðfangsefnið lét pressa eða sleppti svari. C , Sögufræði rafskautsstaðsetningar innan kjarna (svörtu hringi) og miðlungs skel (gráir hringir).

Mynd 2. 

Árangur hlekkjaðrar áætlunar framleiddi mismunandi DA losunarvirkni innan NAc. Dómamín losunarvirkni í kjarna ( A ) og skel ( B ) af NAc takt við tíma SL framlengingar inn í hólfið (SLO). Litlóðir sýna hver meðaltal frá fulltrúaefni í kjarna og skel, hver um sig. Meðaltími (▴) TL framlengingarinnar (TLO) og verðlaun (R) og svið (± 2 SD) miðað við SLO eru sýnd neðst. C - E , Meðalútgáfa meðal einstaklinga frá DA yfir allar upptökur í kjarna (svörtum) og skel (gráum) miðað við ( C ) SLO, ( D ) SLP, og framlengingu TLO 4 sekúndum síðar, og ( E ) TLP, og verðlaun (R) matarpillu afhent 2.5 s eftir pressu. Strikað lína sýnir SEM af meðaltali fyrir hvert svæði. Neðsta röð ( F - H ) sýnir meðaltal hámarksútgáfu DA fyrir hvern atferlisatburð. *p <0.05 miðað við upphafsgildi; †p <0.05 kjarna á móti skel.

Við metum þessar athuganir með því að meðaltali allar upptökur sem teknar voru í annað hvort kjarna eða skel, í takt við hvern atferlisatburð í keðjuáætlun (Fig. 2 C – H). Í upptökutímum FSCV var tíminn á milli SLP og TLO var fastur (4 s) eins og tíminn á milli TLP og verðlauna afhendingu (2.5 s) til að gera kleift að bæta verkefni áreiti til DA greiningar. Þannig að samræma SLO, SLP/ TLO, og TLP/ verðlaun leyfð röðun allra atferlismerkja og leyfð greining á hámarksútgáfu DA miðað við þessa atburði.

Tvíhliða ANOVA sem ber saman hámark (hámarks DA styrkur innan 300 ms eftir atburð) DA styrkur yfir svæði (kjarna, skel) og atburður (grunnlína, SLO, SLP, TLO, TLP, verðlaun) gaf til kynna að skelin losaði meira DA í heildina en kjarna, F (1,24) = 13.63, p <0.002. Mikilvægt er að verulegt samspil svæðis × atburðar, F (5,120) = 9.88, p <0.0001, leiddi í ljós að DA-merki í kjarna og skel brugðust mismunandi við atferlisatburðunum (Fig. 2 F – H). Sérstaklega jókst kjarnaútgáfa verulega hjá SLO, miðað við grunnlínu (p <0.0001) og var yfir upphafsgildi þegar SL varP (p <0.0001), þó verulega undir því hjá SLO (p <0.05). Hins vegar var enginn munur á hámarki DA í kjarna samanborið við upphafsgildi fyrir hvorn TL-atburðinn (TLO vs grunnlína, p = 0.59; TLP vs grunnlína, p = 1.0), og enginn munur á grunngildi þegar umbunin berst (p = 1.0).

Aftur á móti sýndi hámarksþéttni DA í skelinni umtalsverða losun DA fyrir alla atburði. Allir atburðir voru tengdir meiri losun DA en grunnlínu (allur samanburður á móti BL, p <0.0002), en enginn atburðurinn var marktækt frábrugðinn hver öðrum (allir para saman SLO, SLP, TLO, TLP, og umbuna samanburði, p > 0.96).

Með því að bera saman kjarna og skel beint fundum við mikilvægan mun á DA-merkjum milli svæða. Þó að enginn munur væri á losun DA á hvorri grunnlínu (p = 1.0) eða SL atburðirnir (SLO, p = 1.0; SLP, p = 0.22), skel DA var verulega hækkuð miðað við kjarna fyrir báða TL atburði (TLO, p <0.01; TLP, p <0.001) og umbun (p <0.0005; Fig. 3 D-F).

Mynd 3. 

Breytingar á DA merkjum milli upphafs lotunnar (snemma; fyrstu 5 rannsóknir keðjuáætlunarinnar) á móti lokum lotunnar (seint; síðustu 5 rannsóknir). A , Meðalstyrkur DA í NAc kjarna frá meðaltölum fyrstu fimm rannsókna hvers einstaklings (ljósblá) og síðustu fimm rannsókna (fjólublár). B , Í kjarna, var hámarks DA-merki innan viðfangsefna óbreytt milli upphafs þings og loka. C , Meðalstyrkur DA í NAc skelinni frá meðaltölum fyrstu fimm rannsókna hvers einstaklings (rauður) og síðustu fimm rannsókna (appelsínugulur). D , Shell DA sýndi verulega fækkun innan einstaklinga hjá báðum SLP og TLP vísbendingar og umbun (**p <0.01), en lækkunin hjá SLO bendingin var næstum mikilvæg (#p = 0.073). Villa bars sýna SE á mismun (snemma vs seint).

Svæðisbundnar breytingar á DA losun frá upphafi og lok fundar

Næst berum við saman DA losun í kjarna og skel meðan styrktar keðjuáætlunarverkefni voru í upphafi þingsins (fyrstu 5 rannsóknirnar) á móti lokum þingsins (síðustu 5 rannsóknir; Fig. 3). Þetta var mikilvægt að prófa til að tryggja að rafskautið væri stöðugt allan fundinn (þ.e. að rafskautið missti ekki næmi með tímanum), og einnig til að meta hvort DA fylgist með lúmskum breytingum á hvatningu (til dæmis vegna áhrifa um minnkað hungur eftir að hafa neytt matarins) eftir kynningu á mismunandi áreiti.

Í kjarna (Fig. 3 A), tvíhliða ANOVA benti til verulegra aðaláhrifa atburðar (BL, SLO, SLP, TLO, TLP, Umbun; F (5,65) = 35.03, p <0.0001), en engin áhrif fundarstigs (snemma vs seint; F (1,13) = 3.55, p = 0.08), eða samspil milli atburðar × fundarstigs (F (5,65) = 0.82, p = 0.54). Post hoc samanburður milli snemma og seint kubbanna benti til þess að toppur DA losun miðað við atferlisatburði í kjarna var sá sami milli upphafs og loka lotunnar (Tukey: allur snemma vs seinn parur samanburður á BL, SLO, SLP, TLO, TLPog umbun, p > 0.50; Fig. 3 B).

Hins vegar minnkaði fasísk DA losun við verkefnaáreiti yfirleitt á fundinum í skelinni (Fig. 3 C,D), með veruleg aðaláhrif atburðar (F (5,55) = 13.52, p <0.0001), fundur áfangi (F (1,11) = 6.95, p = 0.02) og samspil atburðar og fundarstigs (F (5,55) = 3.74, p = 0.006). Eins og í kjarna, post hoc próf bentu til að enginn munur væri á BL, en marktæk lækkun á hámarksútgáfu DA til SLP, TLP, og verðlaun (Tukey: allir p <0.0005), stefna í átt að þýðingu hjá SLO röð (p = 0.060), en enginn munur á TLO röð (p = 0.36). Þannig voru breytingar á skel (en ekki kjarna) fyrst og fremst takmarkaðar við áhugasamar aðgerðir og umbun neyslu með mismunandi (að vísu hóflegum) áhrifum. Þessar breytingar á þingi í DA losun voru ekki vegna almennra breytinga á næmi rafskauts heldur benda til þess að örvunar- og skeljasértækar breytingar á DA losunar mynstri gefi upplýsingar um breytta mikilvægi verkefnaáreita yfir endurteknar rannsóknir. Í ljósi þess að dýr höfðu að meðaltali neytt að minnsta kosti 25 köggla í lok hverrar skráningarlotu (þ.e. 1144 mg, eða 7.6% af þyngd daglegrar fæðuhömluðrar rottu), benda þessar niðurstöður til aukinnar inntöku matar tókst að draga úr áhugasömu hungurástandi í dýrinu, sem kom fram í breytingum á skelinni en ekki kjarnanum meðan á þinginu stóð.

Cue-framkallað á móti raförvuðu DA virkni í kjarna og skel

Ein varnaratriði við þessar niðurstöður getur verið að kjarninn og skelið hafi mismunandi virkni DA úthreinsunar vegna minni þéttleika DA flutningsaðila í skelinni samanborið við kjarna (Jones et al., 1996; Budygin o.fl., 2002). Þannig er það mögulegt að skel DA sést á TL og umbunatilvikum stafar af leifar DA losunar á þeim tíma sem SLO, en er ekki hægt að hreinsa frá samstilltu yfirfalli eins skilvirkt og í kjarna. Til að takast á við þetta gerðum við saman rafmagnsörvaða DA-losun á sama rafskautsstað og á upptökum keðjuáætlunarinnar til að sjá hvort rafmagnsörvuð gangverki samsvaruðu virkni sem kallaði fram vísbending í kjarna og skel (Fig. 4 A). Við spáðum því að ef hægari úthreinsunarstærð í skelinni væri ábyrg fyrir mismuninum á síðari atburðarmerkjum (td TLO) milli kjarna og skeljar, þá ætti rafmagnsörvun og losun vegna hvata í viðkomandi undirsvæðum að fylgja næstum eins mynstri losunar og úthreinsunar. Aftur á móti myndi veruleg frávik frá raförvun benda til þess að DA losunin á því svæði fylgist með verkefnatengdum atburðum á þann hátt sem ekki er hægt að skýra með samstillingu á samstillingu úthreinsunar eingöngu.

Mynd 4. 

Samanburður á rafmagnsörvuðum og vísbendingum um DA-merki í NAc kjarna og skel. A , Meðalstyrkur DA samsvarandi annað hvort SLO bending eða raförvun við upphaf VTA trefja. Tímasetning upphafs TLO vísbending og umbun var áætluð á fjölda svörunartíma fyrir þessar niðurstöður í kjölfar SLO (Meðalviðbragðstími með þríhyrningi; breidd gefur til kynna ± 95% öryggisbil). B , Samanburður á meðalstyrk DA-styrkleika (BL) DA við hámarksstyrk DA innan 1 s SLO eða raförvun (Stim / SLO), og innan 95% öryggisbilsins á þeim tímum sem samsvara TLO eða verðlauna tímabil. C , Seinkun til hámarksstyrks í kjölfar SLO eða raförvun (Peak Lat) og síðari rotnun (úthreinsun) eftir losun í kjarna og skel. T20 og T80 eru tímarnir þegar merki hafa rotnað 20% og 80% frá toppi, hver um sig, en helmingunartími er seinkunin eftir hámarki til að ná hálfum hámarki styrk. *p <0.0001, raförvun / SLO á móti grunnlínu; †p <0.0001, Skel: Cue meiri [DA] en allar aðrar örvunartegundir; ‡ p <0.0001, Skel: Haltu meiri biðtíma til rotnunar frá hámarki en allar aðrar örvunartegundir. Villustikur sýna SE um mismuninn (cue vs electric).

Á heildina litið komumst við að því að kjarna og skel voru mjög mismunandi í sambandi þeirra milli vísbendingartegundar og rafrænt framkallaða DA losun (Fig. 4 B). Þegar litið var á hámarksstyrk við verkefnaviðburði var marktækur munur á DA styrk sem samspil svæðis (kjarna / skel) × örvunartegundar (rafmagns á móti vísbendingum) × atburður (BL, SLO, TLO, Umbun; F (3,174) = 12.31, p <0.0001). Í kjarnanum voru hámarksstyrkir DA fyrir vöktuð og raförvuð ummerki næstum eins; það var enginn tölfræðilegur munur á þessum örvunartegundum í upphafi, SLO, TLO, eða verðlauna tímabil (Tukey: allt p > 0.80). Aftur á móti sýndi skelin annað mynstur af gangverki milli rafmagns- og cue-framkallað DA losunar mynstur. Þó að það væri enginn munur á styrk við upphafsgildi eða SLO (Tukey: báðir p > 0.98), DA var marktækt meiri fyrir TLO og verðlauna tímabil í prófuðum prófunum samanborið við raförvunina (hvort tveggja p <0.0001).

Sömuleiðis sýndi hlutfall losunar og síðari úthreinsunar frá samlíkingu svipuðu mynstri (Fig. 4 C). Þegar litið var á úthreinsunarhraða sem fall af rotnun frá toppi, var marktæk samspil milli svæðis × örvunargerðar × rotnun breytu (hámarkstími, T20, helmingunartími, T80; F (3,174) = 80.23, p <0.00001). Eins og að framan var kjarnaúthreinsun og rotnunarmyndun ekki mismunandi milli örvunargerða og rafmagns örvunargerða. Seinkunin að ná hámarki T 20, helmingunartími, og T 80 voru allir tölfræðilega líkir óháð tegund örvunar (rafmagns vs bending; allir p > 0.95). Öfugt, DA stig í skelnum sýndu verulega seinkaða hrörnun miðað við upphafsgildi eftir SLO kynningar miðað við raförvaðar rannsóknir. Þó leynd að ná hámarki og T 20 voru svipuð á milli hvata og rafrænna örvunar (p > 0.98), seinkun á helmingunartíma (p <0.0001) og T 80 (p <0.0001) tafðist verulega í rannsóknum sem vísað var til miðað við raförvun. Saman sýna þessar niðurstöður að innri munur á úthreinsunarhreyfingum í skel og kjarna er ófullnægjandi til að útskýra mun á DA-merkjum við frammistöðu hegðunar.

Útrýmingarhegðun

Rottur sýndu útrýmingarhegðun á fundum þegar matarverðlaununum var sleppt með því að auka leynd smám saman til að ýta á mismunandi stangir meðan á útrýmingarlotunni stóð. Við mynduðum atferlisskilgreinda áfanga byggða á þessum vöktunartímum miðað við þrengingu á SL og TL á strax á undan styrktri keðjuþingi. Snemma áfangi var skilgreindur sem tilraunir þar sem seinatími var sá sami og á styrktarþinginu. Þegar rotturnar ýttu á lyftistöngina verulega hægar (þ.e.> 2 SD) en venjulega var þetta kallað töfunarstigið sem stóð frá fyrstu seinkuðu svöruninni þar til einstaklingurinn sleppti svari. Allar tilraunir eftir þessa fyrstu sleppingu voru kallaðar seinn áfangi byggður á því hvort rottan ýtti (seint stutt) eða sleppti svari (seint engin pressa).

Í fyrsta lagi metum við fjölda rannsókna sem gerðar voru áður en rotturnar sýndu tímaskiptingu frá snemma til seinkunarfasa, svo og fjölda rannsókna í fyrstu slepptu rannsókninni (þ.e. breyting yfir í seint stig) fyrir SL og TL, hvort um sig (Fig. 5 A). Rottur drógust við að svara TL verulega áður en þeir gerðu það fyrir SL, paraðir t próf: t (7) = 2.49, p = 0.04, sem bendir til þess að TL (ef til vill í nánasta sambandi sínu við umbunina) væri næmara fyrir umbun frálaun en SL. Aftur á móti var fjöldi tilrauna áður en fyrsta aðgerðaleysið var gert næstum eins fyrir bæði SL og TL stangir (p > 0.9), sem bendir ef til vill til að svörum sem sleppt hafi verið hafi aðeins verið sleppt þegar spá um umbun var nákvæmlega uppfærð í núll við upphaf rannsóknarinnar. Í samræmi við þetta fundum við sjaldan tilraunir þar sem dýr gerðu SLP en sleppt síðari TLP svörun (aðeins 4 / 140 alls seint stigs rannsóknir; 2.9%), sem bendir til þess að rottur hafi nær eingöngu framkvæmt annað hvort alla keðju röðina eða alls ekki. Sem slík voru aðgerðaleysi líklega meira tengd upplýsingum sem til eru hjá SL en TL.

Mynd 5. 

Útrýmingarhegðun hjá dýrum með FSCV upptökur í kjarna eða skel. A , Fjöldi rannsókna áður en rottur sýndu fyrst verulega aukningu á svörunartíma til að breytast frá upphafi til að seinka stigi útrýmingarhættu (vinstri) og aðgerðaleysi (hægri) fyrir SL (ljósgrátt) og TL (dökkgrátt). Rottur sýndu tímaskipti á TL í marktækt færri rannsóknum en SL, þó að fjöldi rannsókna áður en rannsókn var sleppt væri sá sami milli að leita og taka svara. *p <0.05 SL á móti TL. B , Viðbragðsleysi til að svara á SL (vinstri) og TL (til hægri) yfir stigum útrýmingarhættu. Tímabil viðbragða jókst um blokkir og var marktækt lengur í seinkun og seint útdauða blokkum fyrir SL pressurnar. Pressur á TL voru áreiðanlega hraðari en á SL innan hverrar blokkar. *p <0.05, **p <0.01 á móti snemma Ext.

Næst skoðuðum við meðaltal vanskila fyrir SLP og TLP í hverjum áfanga út frá ofangreindum forsendum. Tvíhliða endurtekin mæling á ANOVA þar sem samanburðarbragð var borið á mismunandi stangir (SL, TL) á mismunandi stigum verkefnisins (keðja, snemma útrýmingu, seinkun, seint ýta) sýndi marktæk megináhrif lyftistöngsins (F (1,4) = 45.7, p = 0.003), sem stafaði af marktækt hraðari svörun á TL en SL (Fig. 5 B), í samræmi við frammistöðu á dæmigerðum styrktum fundum og veruleg megináhrif útrýmingarstigs (F (3,12) = 14.5, p <0.001). Fyrir SL, SLP svör við snemma útrýmingu voru svipuð og á styrktu keðjuþinginu (Tukey: p = 1.0), en verulega hægt með seinkuninni (p = 0.02 vs snemma) og seint ýttu á (p = 0.003 vs snemma) stig. Samt sem áður voru stuttbekkir á SL svipuðum milli seinkunar og síðari áfanga (p = 0.89). Fyrir TL-pressur voru vaktir á svörunartíma lúmskur, þar sem seinni áfanginn var verulega hægari en fyrri áfanginn (p = 0.04). Línuleg andstæða stóð hins vegar fyrir mestu hlutfalli af dreifni í TL-vanskilinu (F (1,4) = 11.08, p = 0.03; 86% af aðaláhrifabreytingum), en fyrir SL var andstæða sem samanburði keðjunnar og snemma á móti seinkun og seint stigum mestu hlutfalli afbrigðisins (F (1,4) = 15.42, p = 0.02; 97% af dreifni aðaláhrifa).

Útrýmingu: sleppt útkomu eykur mismunun kjarna og skel DA merki

Atburðartengd DA-merki í NAc færðist þegar rottan fór í gegnum hegðunarlega skilgreinda fasa útrýmingarhættu. Áhrif á útbreiðslu á DA-kóðun var mjög mismunandi milli kjarna og skeljar (Fig. 6).

Mynd 6. 

DA sleppa í kjarna ( A - C ) og skel ( D - F ) við útrýmingu. A , Röðun við SLO í kjarnanum kom í ljós stöðug lækkun á losun kjarna DA í bendingunni vegna endurtekinna rannsókna á útrýmingarhættu (bláar línur) miðað við verðlaunaða keðjuþátttöku (svarta línu). BvCore DA sleppt við viðbrögðum við rekstraraðila og umbun í styrktu keðjuáætluninni (svart) og snemma útrýmingu (blár) takt við TLP atburði. Grár bar sýnir svið hámarks- og lágmarksstyrks DA á upphafstímabilinu. C , Peak DA miðað við SLP, TLP, og umbun í styrktu áætlun og snemma útrýmingu. D , Röðun við SLO í skelinni (rauðu línurnar) kom í ljós meiri stakar lækkanir á fasískri DA losun við bendinguna vegna endurtekinna útrýmingarrannsókna miðað við verðlaunaða keðjuþátttöku (svarta línu). E , DA merki takt við TLP í skelinni í snemma útrýmingu (rautt) og styrkt keðjuáætlun (svart). F , Peak DA í skelinni var óbreytt hjá SLP, en sýndi verulega lækkun við TLP og umbun. *p <0.05, **p <0.01, keðja á móti snemma útrýmingu; †p <0.05, aðgerðaleysi minna en upphafsgildi.

Við skoðuðum DA merki fyrst í kjarna við útrýmingu. Tiltölulega við SLO, DA minnkaði verulega og línulega á mismunandi stigum útrýmingarhættu miðað við verðlaunaða keðjuhátíðina (samspil: áfanga × bending; SLO vs grunnlína; F (4,157) = 33.19, p <0.0001; Fig. 6 A. Post hoc parvis samanburður sýndi þann hámark DA við SLO minnkaði hratt milli keðju og snemma útrýmingarfasa (Tukey: p <0.0001), og aftur á milli snemma útrýmingar og seint útrýmingar (p <0.0001). Hins vegar var DA við seinkun á útrýmingu ekki frábrugðið seint seinablaðinu (p = 0.64) og toppur DA munaði ekki á síðari stigum út frá því hvort rottan svaraði eða ekki (seint pressa vs seint engin pressa, p = 0.99). Ennfremur, DA sleppt meðan SLO var marktækt meiri en grunnlína í keðjunni (p <0.0001), snemma útrýmingu (p <0.0001) og seinka útrýmingu (p <0.001) stig, en ekki í seinni pressunni eða seint engin pressufasa (bæði p > 0.5). Þessar tvíáttu niðurstöður studdu verulega neikvæða línulega þróun (F (1,157) = 94.77, p <0.0001), sem var meirihluti (71%) af áhrifadreifni.

Næst, eitt aðalsmerki PE merkja í heila er tilvist neikvæðra spávillna þegar sleppt er um vænt umbun (Schultz o.fl., 1997). Við reiknuðum með að þessi merki yrðu sterkust snemma í útrýmingu þegar viðfangsefnið hafði fulla von á að umbunin yrði afhent. Í kjarna (Fig. 6 B), tvíhliða ANOVA benti til marktækrar samspil atburðar × stigs (keðja vs snemma útrýmingu; F (3,57) = 3.24, p = 0.029). Sérstaklega þó að hámarki DA losun miðað við SL á undanP minnkaði verulega í snemmbúinni útrýmingu miðað við styrktu keðjuþingið (Tukey: p = 0.019), DA sleppt í TLP var ekki fyrir áhrifum (p = 0.41). Gagnrýninn, kjarna DA sýndi vísbendingar um neikvæð spávillu við útrýmingu (Fig. 6 B) þannig að DA losun á þeim tíma sem búist var við en sleppt umbun var verulega lægri en á styrktu þinginu (p = 0.003). Reyndar, en hámarksútgáfa DA til verðlauna var ekki frábrugðin grunnlínunni á styrktu keðjuþinginu (p = 0.99), það færðist yfir í marktækt minna en grunnlínan við umbunaleysi (p = 0.03). Þannig, DA merki í kjarna við snemma útrýmingu sýndu bæði kraftmiklar vaktir í losun á forspár SL áreiti og aðgerðir, engin breyting miðað við TL vísbending og neikvæð spávillu til að umbuna fyrir aðgerðaleysi.

Skelin sýndi annað mynstur af DA losun miðað við SLO röð (Fig. 6 D). Hér kallaði DA til SL að meðaltali með meðaltal af vísbendingumO breytilega breytt milli þrepa, (samspil: áfangi × bending; F (2,24) = 7.95, p <0.0005), en ólíkt kjarnanum breyttist skel DA ekki á milli keðjuáfanga og snemma útrýmingar, (p = 0.74), en DA merkir til SLO minnkaði verulega á seinkun útrýmingarstigs miðað við bæði styrktan keðjufasap = 0.041) og snemma útrýmingarhættu (p = 0.02), samhliða hvatningu í atferli rottanna (Fig. 5). DA merki minnkuðu verulega aftur milli seinkunarstigs og seint stigs (seint ýta, p = 0.03; seint engin pressa, p = 0.004), en það var enginn munur á DA stigum seinni stiganna (stutt á móti engri pressu, p = 0.43). Eins og í kjarna, sleppti DA meðan SL stóðO var marktækt yfir grunngildi meðan á keðju, snemmbúnum útrýmingu og seinkun útrýmingarfasa stóð (Tukey: allt p <0.001), en hvorugur síðari stiganna var marktækt frábrugðinn upphafsgildinu. Þannig losar kjarna DA hratt og stöðugt um breytingar á spá fyrir mestu spá, en mynstur DA losar fyrir sömu vísbendingu í skelinni í staðinn fylgdist með breytingum á hvatandi ástandi á milli útrýmingarstiga.

Þegar litið er á merkingar til að ýta á og umbuna var losun skelja á DA frábrugðin mynstrinu í kjarna (Fig. 6 E,F). Tvíhliða ANOVA sem skoðar DA á einstökum rannsóknum eftir áreiti tegund (BL, SLP, TLP, umbun) og útrýmingarfasi (keðja, snemma útrýmingu) fannst marktækt samspil áreiti × útrýmingarhættu (F (3,108) = 11.5, p <0.0001; Fig. 6 D). Ólíkt kjarna, var enginn munur á topp skel DA losun SLP snemma í útrýmingu (p = 0.44). Í staðinn framkallaði útrýmingu verulega lækkun á DA losun fyrir bæði TLP (p = 0.01) og þegar umbun er sleppt miðað við umbunarmóttöku (p <0.0001) miðað við samsvaraða tíma í styrktri keðjuáætlun. Á verðlaunaða keðjuþinginu var DA verulega hækkað yfir grunnlínu (p <0.0001), en við sleppingu umbunar var DA tölulega meiri en, en ekki tölfræðilega frábrugðin upphafsgildinu (p = 0.07). Þannig, ólíkt kjarnanum, fundum við takmarkaðar vísbendingar um spávillur í snemmbúnum útrýmingu, og í staðinn lækkun á DA losun miðað við TL (en ekki SL) fjölmiðla sem og brotthvarf DA sleppingar við umbunina sem sést var á styrktu áætluninni.

Discussion

Phasic DA losunarmynstur fylgdi áreiti sem var áberandi mismunandi milli NAc undirsvæða á þann hátt sem samræmist andstæðum kenningum um DA virkni. Í vel lærðu keðjuáætlunarverkefni náði DA í NAc kjarna sérhæfðast í forspárgóðustu vísbendingu og rakaði línulega breytingar á spágildi og villum við útrýmingu. Aftur á móti, fasísk DA losun í NAc skelinni rakið allt áberandi áreiti þegar verkefnið var umbunað, og bæði innan lotu og meðan á útrýmingu stóð sýndu breytingar á merkjum í samræmi við tilfæringar í hvatningu. Sem slíkur leggjum við til að þessi DA-merki séu dýrum samtímis tiltæk meðan á hegðun stendur, þannig að bæði forspár og hvetjandi upplýsingar geta leiðbeint námi og aðgerðum.

Core DA sleppir fylgir spávillu

Í kjarna jókst DA stigsamlega við kynningu á SL bendingunni og hafnaði í upphafi til að spá fyrir um síðari atburði (td TL, umbun), svipað og fyrri niðurstöður (Roitman et al., 2004; Cacciapaglia et al., 2012). Þetta aðgerðarmynstur er í samræmi við líkan um villuspá, þar sem fram kemur að vísbendingar um hámarks forspá ættu að vekja hæstu DA losun (þ.e. spá), en nákvæmlega spáð atburðum sem fylgja ætti að vekja lágmarks DA losun (þ.e. spávillu). Eins og SL var spáð nákvæmlega um TL og umbunin, sköpuðu þeir litla villu við afhendingu og vöktu litla villutengda DA losun (Schultz o.fl., 1997; Schultz og Dickinson, 2000).

Rannsóknarstofa okkar og fleiri hafa sýnt að DA merki í kjarna eru næm fyrir mismun á spáðu gildi og eru mótuð af huglægum þáttum eins og áhættukjörum og seinkun á styrkingu (Day o.fl., 2010; Gan et al., 2010; Sugam o.fl., 2012; Saddoris o.fl., 2013, 2015). Til dæmis, hjá rottum sem sinna áhættusömu ákvarðanatökuverkefni, var kjarna DA stigstærð með vísbendingum sem spáðu fyrir um valinn valkost rottunnar og lækkaði hratt undir grunnlínu þegar vænt umbun var sleppt, sem bendir til neikvæðrar spávillu (Sugam o.fl., 2012). Sömuleiðis hér fylgdi kjarna DA bæði gildi spáðra niðurstaðna og færðist á virkan hátt miðað við uppfærða spáð gildi fyrir útrýmingu. Reyndar sleppir DA við SLO var ekki frábrugðið upphafsgildi þegar rotta byrjaði að sleppa svörum við útrýmingu, óháð því hvort svar var svarað eða ekki, sem bendir til þess að DA hafi gefið til kynna væntanlegt gildi svara, frekar en hvatning til að ýta á. Ennfremur, umbun aðgerðaleysi snemma í útrýmingu vakti öflugar hlé á útgáfu DA, í samræmi við neikvæðar spávillu merkingar.

Shell DA fylgist með áleitnandi áreiti

DA losun í skelinni rakin á geðþekkt áreiti (SLO, TLO, R). Ekki var hægt að skýra þetta mynstur með hægari endurupptöku hreyfiorka og virðast í staðinn endurspegla kóðun rauntíma á óviljandi atburðum (Pan et al., 2005) og öðlast hvatningarhæfni (Berridge og Robinson, 1998; Berridge, 2012; Wassum o.fl., 2012). Þannig losa DA atburðir um umritun bæði forspár og umbun í skelinni, en aðeins forspárgildi í kjarna (Cacciapaglia et al., 2012).

Við fundum vísbendingar um þennan hvatningarþátt í skel DA merki. Í fyrsta lagi minnkaði merki DA í skelinni til áreitis milli upphafs og loka lotu, sem sást ekki í kjarna. Ein skýringin er sú að rottur í lok tímabilsins voru einfaldlega mettari (samkvæmt skilgreiningu höfðu þeir borðað meiri mat en í upphafi lotu) og sem slík endurspegluðu vísbendingar um matinn minnkað hvatningarástand dýrsins . Aftur á móti spáðu vísbendingar enn nákvæmlega um afhendingu súkrósapillunnar, svo að PE-gerð kóðunar í kjarna var tiltölulega minni fyrir áhrifum af þessari hvatningarbreytingu.

Í öðru lagi, við útrýmingu, sleppir DA í skelinni til SLO hélst stöðugur meðan rottan var að framkvæma verkefnið á sama hvatastigi (eins og tilgreint var með svörunartöf og nákvæmni), en minnkaði verulega eftir að hvatning rottanna minnkaði (þ.e. svörunartími) meðan á útrýmingu stóð. Aftur á móti sáum við hröð lækkun á fasa DA losun við TL áreiti. IS líkön spá því að vísbendingar sem draga úr óvissu ættu að skapa meiri hvata og hvata áreynslu (Zhang o.fl., 2009; Smith et al., 2011), sem hér er hlutdrægur gagnvart TL, þar sem það er að fullu spá fyrir yfirvofandi verðlaunagjöf. Reyndar styrkja innrennsli innan NAc skel af amfetamíni sértækan umbreytingu á kóðunum á bendingum sem næst nær afhendingu umbóta í hlekkjaðri pavlovskri verkun, en hafa minni áhrif á fyrstu vísu í röðinni (Smith et al., 2011). Þannig var DA-kóðun TL sérstaklega viðkvæm fyrir því að spáð var tapi á verðlaunagjöf í útrýmingu. Það kom á óvart að umbunaleysi leiddi ekki til þess að DA losnaði undir grunngildi, sem benti til þess að skel DA væri ólíklegri til að umrita neikvæða spávillu en kjarna. Sameiginlega er þetta merkjasending í NAc skelinni greinilega frábrugðin kjarna og bendir til kóðunar IS-gerðar.

Til stuðnings hefur NAc skelinni verið beitt í margvíslegum hvatningarhegðun. Til dæmis getur saltlyst, þar sem salt lausn venjulega er andstæður, verið gefandi ef dýrið er svipt af salti. Í báðum tilvikum er spáð útkoma (salt) sú sama, en hvatningin til að fá þá útkomu er mismunandi milli venjulegra og saltskertra dýra (Tindell o.fl., 2009). NAc kóðun fyrir saltlausn er mótuð í skelinni byggð á gráðu salt hvata, meðan kjarna taugafrumur náðu ekki að sýna ástand-undirstaða mismunur (Loriaux o.fl., 2011). Á sama hátt styrkir ör-innrennsli á NAc skel af amfetamíni eindregið hvata til að ýta á lyftistöng í viðurvist vísbendingar við flutning pavlovian-til-instrumental (PIT), sem og langvarandi reynsla með kókaínWyvell og Berridge, 2000; Saddoris o.fl., 2011; LeBlanc o.fl., 2013). Reyndar, reynslan af sjálf-gefið kókaíni sem styrkir PIT hegðun eykur einnig ákjósanlega NAc skel taugakóðun miðað við kjarna (Saddoris o.fl., 2011).

Þetta mynstur IS og PE í skel og kjarna virðist rekja bæði lystandi og andstæða aðstæður. Í pavlovian hræðsluaðstæðum eykst fasískur DA í NAc skelinni fyrir áberandi ógeðfelldar vísbendingar, en kjarnaútblástur DA minnkar og staldrar við losun sem bendir til spá PE-gerðar um neikvæða niðurstöðu (Badrinarayan o.fl., 2012). Þannig er jafnvel hægt að gera grein fyrir neikvæðum (en áberandi) atburðum með IS gerð af gerðinni innan skeljarins, en kjarnaútgáfa helst sterk samtengd spá um gildi útkomunnar.

Flókið merki PE og IS við ástand

Einn varnaratriði er að í pavlovian ástand, dýr sem helst samskipti við forspár vísbendingar ("skilti rekja spor einhvers") sýna auka DA losun í NAc kjarna samanborið við þau sem fara strax í mat bolli ("mark rekja spor einhvers"; Flagel et al., 2011). Þessari auknu merkjaspor er lýst sem stuðningi við IS, þar sem bendingin er orðin að áberandi áreiti sem getur virkað sem hvetjandi „segull“ og samsvarar svipuðum niðurstöðum í kjarna (Aragona et al., 2009; Peciña og Berridge, 2013; Wassum o.fl., 2013; Ostlund o.fl., 2014). Þetta virðist vera á skjön við framsal okkar á PE sem er hlutdrægt í kjarna og IS í skelinni.

Það er mikilvægt að hafa í huga að hlutverk DA merkis í kjarna og skel er líklega flókið. Til dæmis hafa fáar af ofangreindum rannsóknum óháð rannsókn á hlutverki skelja og kjarna í þessum verkefnum, svo aukið DA í kjarna í skilti-rekja dýr getur einfaldlega endurspeglað almenna aukningu á DA hvata í mesolimbic ferli. Ennfremur erum við ekki talsmenn algerrar skiptingar; við fundum nokkra útgáfu DA til TLO í kjarna, þó DA til SLO í skelnum hélst þrátt fyrir breytingar á hvatningu við útrýmingu, sem bendir til þess að eiginleikar IS geti verið til staðar í kjarna og PE í skelinni (þó á lægri stigum og / eða minna móttækilegir fyrir gangverki verkefna). Við leggjum frekar til að kjarna og skel tákni mikilvæga hlutdrægni gagnvart kóðunarmynstri af PE- og IS-gerð, sem er í samræmi við meira stigs samsetningu stríðslíffærafræði (Haber, 2014).

Afleiðingar fyrir fíkn

Mismunur byggður á mismun á DA-merki algerlega og skeljar hefur mikilvæg áhrif út fyrir náttúrulegt verðlaunanám. Til dæmis, þrátt fyrir að misnotkun lyfja sé upphaflega gefandi, með tímanum, getur lyfjatengd áreiti valdið tilfinningum af mikilli andstæður þrá, og haft í för með sér neikvætt ástandi sem knýr eiturlyfjaleit (Koob og Le Moal, 1997). Langvarandi bindindi frá lyfjum eykur áhrif lyfjatengdra áreita þó ferli sem kallast ræktun þrá (Grimm o.fl., 2001; Hollander og Carelli, 2005; Pickens o.fl., 2011). Spáð niðurstaða (eiturlyf) er óbreytt bæði í nánasta ástandi og bindindisástandi, en það er mikil aukning á hvatanum til að hefja aftur lyfjatöku hjá þeim sem sitja hjá. Þetta bendir til verulegra breytinga á áreynslu áreynslu hvata og myndi spá því að breytingar sem tengjast bindindi ættu helst að sjást í skelinni. Tengt er, þegar rottum sem gefa lyf sem eru sjálf gefnar, eru gefnar vísbendingar um kókaín sem spá í afleit hvatningarástand, munu breytingar á DA-merkjum rekja andstætt ástand dýrsins í skelinni en ekki kjarninn (Wheeler o.fl., 2011). Sameiginlega styðja þessar niðurstöður að framlag kjarna og skelja DA til náms og hvata samræmist bæði náttúrulegum og lyfjagildum.

Neðanmálsgreinar

  • Móttekið júní 18, 2015.
  • Endurskoðun barst júlí 8, 2015.
  • Samþykkt júlí 15, 2015.

  • Þessi vinna var studd af National Institute for Drug Misuse Styrk DA028156 og DA035322 til MPS og DA017318 og DA034021 til RMC, og DA010900 til RMW Við þökkum Dr Elizabeth West fyrir athugasemdir við fyrri drög að þessari vinnu.

  • Höfundarnir lýsa ekki neinum samkeppnislegum hagsmunum.

  • Bréf skal beint til Dr. Michael Saddoris, sálfræði- og taugavísindadeildar háskólans í Colorado Boulder, Muenzinger, UCB 345, Boulder, CO 80309-0345. [netvarið]

Meðmæli

  1. ↵
    1. Aragona BJ,
    2. Dagur JJ,
    3. Roitman MF,
    4. Cleaveland NA,
    5. Wightman RM,
    6. Carelli RM

    (2009) Sértæka svæðisbundin þróun í rauntíma þróun fasísks dópamínmynstur við öflun kúakókaínsambands í rottum. Eur J Neurosci 30: 1889 – 1899.

  2. ↵
    1. Badrinarayan A,
    2. Wescott SA,
    3. Vander Weele CM,
    4. Saunders BT,
    5. Couturier BE,
    6. Maren S,
    7. Aragona BJ

    (2012) Aversive áreiti mótar mismunandi breytileika í rauntíma dópamín flutningsvirkni í kjarna og skel kjarna accumbens. J Neurosci 32: 15779 – 15790.

  3. ↵
    1. Berridge KC

    (2012) Frá spávillu til hvatningarhæfni: mesólimbísk útreikningur á hvatningu hvata. Eur J Neurosci 35: 1124 – 1143.

  4. ↵
    1. Berridge KC,
    2. Robinson TE

    (1998) Hvað er hlutverk dópamíns í verðlaun: heiðursáhrif, verðlaun að læra eða hvatningu? Brain Res Rev 28: 309 – 369.

  5. ↵
    1. Bromberg-Martin ES,
    2. Matsumoto M,
    3. Hikosaka O

    (2010) Dópamín í hvatningarstjórnun: gefandi, andstæður og viðvörun. Taugafruma 68: 815 – 834.

  6. ↵
    1. Budygin EA,
    2. John CE,
    3. Mateo Y,
    4. Jones SR

    (2002) Skortur á kókaínáhrifum á úthreinsun dópamíns í kjarna og skel kjarna samanstendur af dópamínflutningamönnum útkallandi músum. J Neurosci 22: RC222.

  7. ↵
    1. Cacciapaglia F,
    2. Þingmaður Saddoris,
    3. Wightman RM,
    4. Carelli RM

    (2012) Mismunandi losun á dópamíni í kjarna accumbens kjarna og skel rekur sérstaka þætti markmiðsstýrðrar hegðunar fyrir súkrósa. Neuropharmacology 62: 2050 – 2056.

  8. ↵
    1. Cohen JY,
    2. Haesler S,
    3. Vong L,
    4. Lowell BB,
    5. Uchida N

    (2012) Neuron-sértæk merki um umbun og refsingu á ventral tegmental svæðinu. Nature 482: 85 – 88.

  9. ↵
    1. Dagur JJ,
    2. Jones JL,
    3. Wightman RM,
    4. Carelli RM

    (2010) Phasic nucleus accumbens dopamine losar um fyrir kostnað vegna áreynslu og tafa. Biol geðdeildarfræði 68: 306 – 309.

  10. ↵
    1. Flagel SB,
    2. Clark JJ,
    3. Robinson TE,
    4. Mayo L,
    5. Czuj A,
    6. Willuhn I,
    7. Akers CA,
    8. Clinton SM,
    9. Phillips PE,
    10. Akil H

    (2011) Sértækt hlutverk fyrir dópamín í áreynslu-umbunarmenntun. Nature 469: 53 – 57.

  11. ↵
    1. Gan JO,
    2. Walton ME,
    3. Phillips PE

    (2010) Óskiptanlegur kostnaður og ávinningur af mesóimbimb dópamíni í framtíðinni. Nat Neurosci 13: 25 – 27.

  12. ↵
    1. Grimm JW,
    2. Vona að BT,
    3. Vitur RA,
    4. Shaham Y

    (2001) Neuroadaptation: ræktun á kókaínþrá eftir að hún hefur verið hætt. Nature 412: 141 – 142.

  13. ↵
    1. Haber SN

    (2014) Staður dópamíns í barksterka ganglásaröðinni. Neuroscience 282C: 248 – 257.

  14. ↵
    1. Heien ML,
    2. Khan AS,
    3. Ariansen JL,
    4. Cheer JF,
    5. Phillips PE,
    6. Wassum KM,
    7. Wightman RM

    (2005) Mæling í rauntíma á dópamínsveiflum eftir kókaín í heila hegðunar rottna. Proc Natl Acad Sci USA 102: 10023 – 10028.

  15. ↵
    1. Hollander JA,
    2. Carelli RM

    (2005) Stöðugleiki vegna sjálfsstjórnunar kókaíns eykur taugakóðun á markvissri hegðun hjá hreppnum. Neuropsychopharmacology 30: 1464 – 1474.

  16. ↵
  • ↵
    1. Keithley RB,
    2. Carelli RM,
    3. Wightman RM

    (2010) Rank mat og fjölbreytileg greining á in vivo hratt skannað hringrás voltametrísk gögn. Anal Chem 82: 5541 – 5551.

  • ↵
    1. Koob GF,
    2. Le Moal M

    (1997) Misnotkun fíkniefna: Vöðvasjúkdómalömun í hjartavöðva. Vísindi 278: 52 – 58.

  • ↵
    1. LeBlanc KH,
    2. Meyjaraðstoð NT,
    3. Ostlund SB

    (2013) Endurtekin útsetning fyrir kókaíni auðveldar tjáningu hvata og örvar venjulega stjórnun á rottum. PloS One 8: e61355.

  • ↵
    1. Loriaux AL,
    2. Roitman JD,
    3. Roitman MF

    (2011) Nucleus accumbens skel, en ekki kjarninn, rekur hvatningargildi salts. J Neurophysiol 106: 1537 – 1544.

  • ↵
    1. Olmstead MC,
    2. Parkinson JA,
    3. Miles FJ,
    4. Everitt BJ,
    5. Dickinson A

    (2000) Kókaín-leit af rottum: reglugerð, styrking og virkjun. Psychophanmacology 152: 123 – 131.

  • ↵
    1. Ostlund SB,
    2. LeBlanc KH,
    3. Kosheleff AR,
    4. Wassum KM,
    5. Maidment NT

    (2014) Fasískt mesólimbískt dópamínmerki merkir auðveldun hvata sem framkallað er með endurteknum váhrifum af kókaíni. Neuropsychopharmacology 39: 2441 – 2449.

  • ↵
    1. Owesson-White CA,
    2. Ariansen J,
    3. Stuber GD,
    4. Cleaveland NA,
    5. Cheer JF,
    6. Wightman RM,
    7. Carelli RM

    (2009) Taugakóðun á hegðun sem leitast við kókaíni er samhliða losun fasísks dópamíns í kjarna og skel accumbens. Eur J Neurosci 30: 1117 – 1127.

  • ↵
    1. Pan WX,
    2. Schmidt R,
    3. Wickens JR,
    4. Hyland BI

    (2005) Dópamínfrumur bregðast við spáðum atburðum við klassíska skilyrðingu: vísbendingar um hæfileika í umbunanámsnetinu. J Neurosci 25: 6235 – 6242.

  • ↵
    1. Peciña S,
    2. Berridge KC

    (2013) Dópamín- eða ópíóíðörvun kjarnaaðlaganna magnar á svipaðan hátt og vill „fá“ að fá verðlaun: allur kjarni og miðlungs skel kortlögð sem hvarfefni til PIT auka. Eur J Neurosci 37: 1529 – 1540.

  • ↵
    1. Pickens CL,
    2. Airavaara M,
    3. Theberge F,
    4. Fanous S,
    5. Vona að BT,
    6. Shaham Y

    (2011) Taugalíffræði við ræktun lyfjaþrá. Stefna Neurosci 34: 411 – 420.

  • ↵
    1. Rauðleit AD

    (2004) Fíkn sem reikniaðferð fór úrskeiðis. Vísindi 306: 1944 – 1947.

  • ↵
    1. Robinson TE,
    2. Berridge KC

    (2008) Endurskoðun: hvatningarnæmingarfræðin um fíkn: nokkur málefni sem nú liggja fyrir. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci 363: 3137 – 3146.

  • ↵
    1. Roitman MF,
    2. Stuber GD,
    3. Phillips PE,
    4. Wightman RM,
    5. Carelli RM

    (2004) Dópamín starfar sem síðari sekúndu að matarleit. J Neurosci 24: 1265 – 1271.

  • ↵
    1. Þingmaður Saddoris,
    2. Gallagher M,
    3. Schoenbaum G

    (2005) Fljótleg samtengd kóðun í basolateral amygdala veltur á tengingum við sporbrautar heilaberki. Taugafruma 46: 321 – 331.

  • ↵
    1. Þingmaður Saddoris,
    2. Stamatakis A,
    3. Carelli RM

    (2011) Taugasambönd af flutningi Pavlovian-til-instrumental í kjarna accumbens-skeljarins eru valin aukin eftir sjálfan gjöf kókaíns. Eur J Neurosci 33: 2274 – 2287.

  • ↵
    1. Þingmaður Saddoris,
    2. Sugam JA,
    3. Cacciapaglia F,
    4. Carelli RM

    (2013) Hröð dópamínvirkni í kjarna og skel accumbens: nám og aðgerðir. Framhlið Biosci (Elite Ed) 5: 273 – 288.

  • ↵
    1. Þingmaður Saddoris,
    2. Sugam JA,
    3. Stuber GD,
    4. Witten IB,
    5. Deisseroth K,
    6. Carelli RM

    (2015) Mesólimbískt dópamín fylgist með virkum hætti og er orsakatengd við stakar hliðar verðmætra ákvarðanatöku. Biol geðdeildarfræði 77: 903 – 911.

  • ↵
    1. Schoenbaum G,
    2. Setlow B,
    3. Þingmaður Saddoris,
    4. Gallagher M

    (2003) Kóðun spáðrar útkomu og áunninna verðmæta í heilaberki utan svigrúm við sýnatöku til bendinga fer eftir inntaki frá basolateral amygdala. Taugafruma 39: 855 – 867.

  • ↵
    1. Schultz W,
    2. Dickinson A

    (2000) Neuronal kóðun spávillna. Annu Rev Neurosci 23: 473 – 500.

  • ↵
    1. Schultz W,
    2. Dayan P,
    3. Montague PR

    (1997) A tauga hvarfefni spá og verðlaun. Vísindi 275: 1593 – 1599.

  • ↵
    1. Smith KS,
    2. Berridge KC,
    3. Aldridge JW

    (2011) Að aftengja ánægju af hvatningarhæfni og námsmerkjum í umbunarbrautum heila. Proc Natl Acad Sci USA 108: E255 – E264.

  • ↵
    1. Sugam JA,
    2. Dagur JJ,
    3. Wightman RM,
    4. Carelli RM

    (2012) Phasic nucleus accumbens dopamine umbreytir ákvörðunarhegðun sem byggist á áhættu. Biol geðdeildarfræði 71: 199 – 205.

  • ↵
    1. Tindell AJ,
    2. Smith KS,
    3. Berridge KC,
    4. Aldridge JW

    (2009) Dynamísk útreikningur á hvatningarhæfni: „vilja“ það sem aldrei var „líkað“. J Neurosci 29: 12220 – 12228.

  • ↵
    1. Tobler PN,
    2. Dickinson A,
    3. Schultz W

    (2003) Kóðun á spáð umbunaleysi dópamíns taugafrumna í skilyrtri hindrunarmynd. J Neurosci 23: 10402 – 10410.

  • ↵
    1. Waelti P,
    2. Dickinson A,
    3. Schultz W

    (2001) Dópamín svör eru í samræmi við grunnforsendur formlegrar námskenningar. Nature 412: 43 – 48.

  • ↵
    1. Wassum KM,
    2. Ostlund SB,
    3. Maidment NT

    (2012) Phasic mesolimbic dópamín merki er á undan og spáir frammistöðu sjálfstætt aðgerðarrannsóknarverkefnis. Biol geðdeildarfræði 71: 846 – 854.

  • ↵
    1. Wassum KM,
    2. Ostlund SB,
    3. Loewinger GC,
    4. Maidment NT

    (2013) Phasic mesolimbic dópamín losunarlínur umbuna því að leita eftir flutningi á pavlovian-til-instrumental. Biol geðdeildarfræði 73: 747 – 755.

  • ↵
    1. Wheeler RA,
    2. Aragona BJ,
    3. Fuhrmann KA,
    4. Jones JL,
    5. Dagur JJ,
    6. Cacciapaglia F,
    7. Wightman RM,
    8. Carelli RM

    (2011) Kókaín vísbendingar knýja á andstæðar samhengisháðar tilfærslur í vinnslu á launum og tilfinningalegum ástandi. Biol geðdeildarfræði 69: 1067 – 1074.

  • ↵
    1. Wyvell CL,
    2. Berridge KC

    (2000) Amfetamín innan accumbens eykur skilyrt hvatagildi súkrósa umbunar: auka umbun „vilja“ án þess að bæta „mætur“ eða efla svörun. J Neurosci 20: 8122 – 8130.

  • ↵
    1. Yorgason JT,
    2. España RA,
    3. Jones SR

    (2011) Demon voltammetry og greiningarhugbúnaður: greining á breytingum af völdum kókaíns í merkjum dópamíns með margvíslegum hreyfiorka. J Neurosci Aðferðir 202: 158 – 164.

  • ↵
    1. Zhang J,
    2. Berridge KC,
    3. Tindell AJ,
    4. Smith KS,
    5. Aldridge JW

    (2009) Tölfræðilegt líkan af taugakerfi hvata. PLoS Comput Biol 5: e1000437.

    •