Nýjungarþolnar dópamínvirkar taugafrumur í mannlegum efnum Nigra spá fyrir um árangur af lýsandi minni myndun (2018)

Mynd 1

Verkefni, hegðun og upptökustaður

(A) Einföld yfirlit yfir Lisman-Grace líkanið.

(B) Verkefnið. Efst: skjár kynntar einstaklingum meðan á prófi stóð. Neðst: lengd tímans sem hver skjár var sýndur fyrir.

(C) Hegðun. Nákvæmni viðurkenningar allra funda, raðað raðað, er sýnd. Grænir súlur gefa til kynna fundi með nákvæmni við tækifæri; gulir súlur gefa til kynna fundi með upptökum sem eru staðfærðar utan SN.

(D og E) Staðsetning upptökustaða örvera í Talairach rými við Y = -16 (D) og Y = -17.2 (E). Útlínur gefa til kynna atlas-afmörk SN og STN [21]. Tengiliður er rauður ef að minnsta kosti ein sérhæfð taugafruma (sjá SN Neurons greina á milli skáldsögu og kunnugra örvunar og Frumugreining) var tekið upp á þessum stað og blátt ef annað.

(F) Staðsetning cortical upptöku. Sýnt er miðgildi staðsetningar ECOG tengiliða sem teknar voru upp í sex upptökutímum sem röntgenmynd í aðgerð var fyrir (sjá sjá STAR Aðferðir). Sjá Mynd S2D fyrir dæmi úr einstökum greinum. Uppbyggði heilinn sem sýndur er sniðmátaheili [22].

Skoða stóra mynd | Skoðaðu Hi-Res Image | Sækja PowerPoint Slide

Highlights

• Taugafrumur úr mönnum (substantia nigra) eru breyttar með nýjungu áreiti

• Minni-sértækar taugafrumur í substantia nigra eru töluvert dópamínvirk

• Fasalæsing SN taugafrumna við sveiflur í framan spáir minni myndun

• Staðfestir spár um líkan Lisman og Grace VTA / SN-hippocampus lykkju hjá mönnum

Yfirlit

Dópamín auðveldar kóðun upplýsinga í langtímatilkynningarminni. Þetta ferli veltur á nýjungamerkjum í Hippocampus, en það er ennþá óþekkt hvernig dópamínvirkir taugafrumur í miðheila eru mótaðar með upplýsingum sem byggja á yfirlýsingu og minni. Við tókum upp einstaka substantia nigra (SN) taugafrumur og berkjusviðsmöguleika hjá sjúklingum sem sinntu viðurkenningarminni. Við komumst að því að 25% SN taugafrumna voru mótuð með áreynslu nýjung. Bylgjulögun utanfrumu og líffærafræðileg staðsetning benti til þess að þessar minnisvaldandi taugafrumur væru hugsanlega dópamínvirkar. Svörun minnisvaldandi taugafrumna virtust 527 ms eftir upphaf áreitis, breyttust eftir eina rannsókn og voru vísbending um nákvæmni viðurkenningar. SN taugafrumur læstir við sveiflur í theta tíðni á barkstíflum að framan og umfang þessarar samhæfingar spáði fyrir um árangursríka myndun minni. Þessar upplýsingar leiða í ljós að dópamínvirkir taugafrumur í mannlegu SN eru mótaðar með minnismerkjum og sýna fram á upplýsingaflæði í hippocampal-basal ganglia-frontal cortex loop fyrir minniskóðun.

Hvernig gengur lífið dag frá degi? Er það í jafnvægi og allt eins og það á að vera? Er jafnvægi hvort sem litið er á veraldlega stöðu eða andlega? Lífið er eins og það er. Það er ekki alltaf sólskyn. Það koma reglulega lægðir með rok og rigningu. Við vitum að í heildar samhenginu er lægð hluti af vistkerfi að leita að jafnvægi. Stundum erum við stödd í miðju lægðarinnar. Þar er logn og gott veður, sama hvað gengur á þar sem stormurinn er mestur. Sama lögmál gildir varðandi þitt eigið líf. Ef þú ert í þinn miðju, þínum sannleik þá heldur þú alltaf jafnvægi átakalaust. Sama hvað gustar mikið frá þér þegar þú lætur til þín taka. Huldufólk hefur gefið okkur hugleiðslu sem hjálpar okkur að finna þessa miðju, finna kjarna okkar og sannleikann sem í honum býr. Þegar þú veist hver þú ert og hvers vegna þú ert hér, mun líf þitt vera í flæðandi jafnvægi. Hugleiðslan virkjar þekkinguna sem er í vitund jarðar og færir hana með lífsorkunni inn í líkama okkar. Þar skoðar hún hugsana og hegðunar munstrið og athugar hvort það myndar átakalausu flæðandi jafnvægi. Hinn möguleikinn er falskt jafnvægi sem hafa þarf fyrir að viðhalda með tilheyrandi striti, áhyggjum og ótta. Síðan leiðbeinir þessi þekking okkur að því jafnvægi sem er okkur eðlilegt. Við blómstrum átakalaust, líkt og planta sem vex átakalaut frá fræi í fullþroska plöntu sem ber ávöxt.

Myndun yfirlýsingaminninga byggir á hæfileika hippocampal synapses til að breyta skjótt styrk þeirra með langtíma aukningu og þunglyndi [1]. Styrkur og tímalengd synaptískrar plastleiki fer eftir utanfrumu dópamínmagni [2, 3], taugafræðingur sem losnar í hippocampus frá axonal skautum sem varpar frá dópamínvirkum taugafrumum í substantia nigra (SN) og ventral tegmental area (VTA) [4]. Styrkleiki hippocampal yfirlýsinga minningar er breyttur með losun dópamíns: bæði umfang SN / VTA virkjunar [5, 6] og magn dópamíns í hippocampus [2, 7] móta árangur kóðunar. Þegar dýr verða fyrir nýju umhverfi hækkar dópamínmagn og auðveldar aukningu til langs tíma í hippocampus. Þetta aukna minni fyrir nýjar aðstæður tapast hins vegar þegar hippocampal dópamínviðtakar eru á bannlista [8]. Þrátt fyrir að þessar og aðrar athuganir bendi til mikilvægs hlutverks fyrir dópamín sem sleppt er af SN / VTA taugafrumum í yfirlýsandi minni [9, 10, 11], undirliggjandi fyrirkomulag sem stjórna þessu svari eru illa skilin.

Að rannsaka hvernig SN / VTA dópamínvirk taugafrumum merkir umbun og umbun eftirvæntingarvillum [12, 13, 14] hefur leitt í ljós vélrænan skilning á hlutverki SN / VTA í klassískum skilyrðum og styrkingarnámi [15]. Að auki, hjá mönnum svara SN taugafrumur einnig sjaldgæfum hljóðum í stakri boltanum hugmyndafræði [16] og umkóða niðurstöður ákvörðunar [17]. Aftur á móti er lítið vitað um hlutverk SN / VTA í öflun yfirlýsingaminninga. Þrátt fyrir að dópamínvirka taugafrumur frá SN bregðist við nýjum áreitum við ástand [13, 18, 19, 20], engar upptökur eru til af SN taugafrumum við yfirlýsandi minniverkefni. Það er því ekki vitað hvort SN taugafrumur greina frá þekkingu frá nýjungum og hvort slík örvun tengist árangri minniskóða.

Lagt hefur verið til að dópamínvirka kerfið og hippocampus myndi fjölnæmislykkju sem byrji með hippocampal nýjungarmerki sem tímabundið spennir dópamínvirka taugafrumur í SN / VTA sem aftur leiðir til styrkingar á hippocampal plasti með virkjun hippocampal dópamínviðtaka (Mynd 1A) [9, 23]. Þótt upphaflega tilgátan varði bæði SN og VTA er áhersla okkar hér eingöngu á SN og við takmörkum eftirfarandi umfjöllun við spár sem skipta máli fyrir SN. Einnig takmörkum við ekki umræðuna við dópamínvirka SN taugafrumur, vegna þess að GABAergic taugafrumur hamla aftur á móti dópamínvirkum taugafrumum [24], sem gerir svör þeirra jafn mikilvæg við tilgátuna. Tilgáta um hippocampus-SN / VTA lykkju [9, 23] gerir þrjár sérstakar spár með tilliti til yfirlýsingarminna: í fyrsta lagi spáir hún að virkni SN taugafrumna sé mótuð með áreynslu nýjung við yfirlýsingar minni verkefni. Í öðru lagi spáir það að þessi mótun birtist, miðað við upphaf áreitis, fyrst í hippocampus og síðan SN. Í þriðja lagi, ef það skiptir máli fyrir yfirlýsandi minni, ætti SN-virkni við nýjar áreiti að vera forspár um árangur eða bilun í minnismyndun eins og hún er metin af hegðun síðar. Hér prófum við þessar þrjár spár beint í mönnum með því að skrá virkni einstakra SN taugafrumna og tengja virkni þeirra við atferlismataðan minnisstyrk.

Viðfangsefni okkar framkvæmdu viðurkenningarminningarverkefni sem við og aðrir höfum lýst taugafrumum um nýjungartákn í hippocampus mannsins [25]. Að hve miklu leyti þessar minni-sértæku taugafrumur eru breyttar með áframhaldandi theta sveiflum er spá fyrir árangri eða bilun minnismyndunar [26]. Dópamín er talið mikilvægt fyrir árangur minnismyndunar í þessu verkefni og vekur þá spurningu hvort virkni SN taugafrumna sé að auki samræmd með áframhaldandi theta sveiflum. Theta-tíðni og aðrar lág-tíðni sveiflur eru mikilvægar til að samræma upplýsingastreymi milli barka og undirbarka svæða [27, 28, 29], þar með talið SN / VTA, hippocampus og heilaberki. Hins vegar er ekki vitað hvort samhæfing taugastarfsemi milli SN taugafrumna og heilaberkis gegnir einnig hlutverki í yfirlýsingu minni myndunar. Hér skráðum við samtímis virkni SN taugafrumna ásamt möguleikum á heilaberki yfir framhliðinni til að meta hvort virkni SN taugafrumna sé samræmd með barksterum og hvort slík samhæfing sé spá fyrir árangri minnismyndunar.

Niðurstöður

Verkefni og hegðun

23 einstaklingar (28 lotur; sjá Tafla S1) sem gengust undir ígræðslu á djúpheilaörvunarbúnaði (DBS) tæki í kjarni subthalamic (STN) til að meðhöndla annað hvort Parkinsonsveiki (PD) eða nauðsynlegan skjálfti sinnti stöðugu viðurkenningar minni. Tveir upptökutímar voru útilokaðir vegna þess að einstaklingar fóru fram á líkum vettvangi og þremur fundum var útilokað vegna þess að upptökur voru gerðar utan SN (sjá sjá Tölur 1D og 1E). Þannig var 23 fundur áfram til greiningar.

Þátttakendur voru beðnir um að skoða röð mynda og bera kennsl á hverja mynd sem skáldsögu eða kunnugleg (Mynd 1B). Einstaklingar ýttu annað hvort á „nýja“ eða „gamla“ hnappinn til að veita svör sín (auðkenni hnappanna var snúið við í miðri tilrauninni). Hver mynd var kynnt allt að þrisvar sinnum. Fyrsta kynningin er kölluð „skáldsaga“ og tvær kynningarnar sem eftir eru „kunnuglegar“. Einstaklingar stóðu sig vel, með viðurkenningarnákvæmni 82% (± 8%, ± SD; Mynd 1C). Einnig héldu námsmenn áfram að læra eins og sýnt var fram á með verulegri frammistöðuaukningu á seinni kunnuglegu kynningunni (87% ± 13%) samanborið við þá fyrri (74% ± 12%, t [22] = 5.62, p = 0.0005, permutation parað t próf). Aðeins réttar rannsóknir voru notaðar til greiningar nema annað sé tekið fram. Miðgildi tímans milli upphafs spurningaskjásins og þrýstings á hnappinn var 0.69 ± 0.99 s, án marktækrar munar á viðbragðstíma milli skáldsögu (1.12 ± 1.06 s) og kunnugleg svör (1.05 ± 0.90 s, t [22] = 1.17, p = 0.26, permutation parað t próf). Myndirnar sem við notuðum tilheyrðu hvorum einum af þremur mismunandi sjónrænum flokkum (dýr, landslag og ávextir). Enginn marktækur munur var á viðbragðstíma sem fall af sjónrænum flokki (einstefna permutation ANOVA: F [2,44] = 2, p = 0.13). Saman sýna þessi hegðunargögn að sjúklingar unnu verkefnið nákvæmlega. Próf fyrir taugasálfræði fyrir aðgerð var í samræmi við þessa athugun (sjá Tafla S1).

Rafgreiningarfræði

Við bentum á 66 vel einangraða líklega staka taugafrumur skráðar frá SN. Tölur 1D og 1E sýna staðsetningu allra upptökustaða í Talairach rými eins og ákvarðað er út frá stereótaktískum hnitum (sjá einnig STAR Aðferðir og Tölur S2E og S2F). Taugafrumur voru vel einangraðar sem metnar megindlega með því að nota gæðamatstærðir gadda (Mynd S1). Í öllu handritinu notum við hugtökin taugafruma, eining og frumur til skiptis til að vísa í afleita staka taugafrumu. Úr hverri rafskauti tókum við einnig upp möguleika á reitnum með því að nota rafskautssnerti með lágan viðnám sem er staðsettur 3 mm fyrir ofan örrafskautið (Mynd S2A). Að auki tókum við upp barkalaga yfirborð (rafstorkubók [ECoG]) með því að nota rafdrátt rafskautar sem sett var meðfram yfirborðs og parietal heila yfirborði, sem nær framan og aftan við miðju brennisteinsins (Tölur S2B – S2D). Við staðfærðum staðsetningu ECoG rafskautanna og tengda svæðisbundna svæðis þeirra með því að nota blöndu af myndgreining í aðgerð og miðgervingörvun (sjá sjá STAR Aðferðir og Tölur S2C og S2D). Miðgildi staðsetningar allra ECoG upptökna er sýnt í Mynd 1F.

SN Neurons bregst við sjónrænum örvun

Við prófuðum fyrst hvort taugafrumur breyttu hraðastigi þeirra sem svar við upphaf myndar þegar allir rannsóknir voru skoðaðir saman, óháð nýjung / kunnugleika (sjá STAR Aðferðir). Við komumst að því að 14/66 (21.2%, p = 0.002, samanborið við núlldreifingu; Mynd 2A) taugafrumna breytti skothraða sínum til að bregðast við myndatöku (bera saman toppa í glugga 0–1.5 s í kjölfar örvunar við glugga –0.5–0 s á undan áreiti). Af þessum „myndviðbragðs“ taugafrumum juku fimm skothraða miðað við grunnlínuna (dæmi um taugafrumur sem sýndar eru í Mynd 2C) og 9 lækkuðu skothraða þeirra (dæmi taugafrumur sýndar í Mynd 2D). Taugafrumurnar sem juku skothraða þeirra svöruðu marktækt hraðar en þær sem minnkuðu skothraða þeirra (224.8 ± 138.5 ms á móti 426 ± 141.9 ms, t [12] = 2.58, p = 0.03, leyfilegt t próf; sjá Mynd 2B).

Á mörgum heilasvæðum manna greinast taugafrumur milli sjónflokka [30]. Við spurðum því næst hvort svörun SN taugafrumna greindi á milli þriggja mismunandi sjónflokka (dýr, landslag og ávextir) myndanna. Við fundum ekki vísbendingar um taugafrumur í SN flokki: einhliða umbreyting ANOVA leiddi ekki í ljós verulegan fjölda taugafrumna sem voru stilltar á sjónrænan flokk (N = 6, 9.1%, p = 0.16; Mynd 2A). Öfugt við miðlungs tímabundna lob (MTL) [30], við fundum ekki sjónflokksmerki í SN.

SN Neurons greina á milli skáldsögu og kunnugra örvunar

Við prófuðum næst hvort SN taugafrumur bentu til þess að áreiti væri skáldsaga (sýnt í fyrsta skipti) eða kunnuglegt (sýnt í annað eða þriðja sinn). Hér er átt við slíkar taugafrumur sem minni-sértækar (MS) taugafrumur [25]. Við prófuðum hvort svörun taugafrumna sýndi þetta mynstur með því að bera saman svörun taugafrumna í kjölfar upphafs áreynslu milli nýrra og kunnuglegra rannsókna. Við einbeittum okkur fyrst að undirhópnum sem hafði stærri hleðsluhraða fyrir skáldsögu miðað við kunnuglegt áreiti (sjá STAR Aðferðir). Við greindum 11 slíkar taugafrumur (Tölur 3A – 3C; 16.6%, p = 0.002, samanborið við núll dreifingu; sjá einnig Mynd S3A). Við vísum til þessa undirhóps MS taugafrumna sem „nýjung“ taugafrumna. Þessi munur á svörun á milli skáldsögu og kunnuglegs áreitis var þegar ljós þegar myndin sást í annað sinn (Mynd 3D, miðja). Svörunin var áfram en styrktist ekki frekar þegar borin var saman önnur og þriðja framsetning sömu myndar (t [10] = 1.36, p = 0.21, leyfilegt parað t-próf; sjá Mynd 3D, til hægri). Að auki var munurinn á svörun milli skáldsögu og kunnuglegs áreitis ekki háður töfinni á milli tveggja kynninga í röð af sömu myndinni (F [3,30] = 0.22, p = 0.88, einhliða umbreyting ANOVA; sjá Mynd 3E).

Við prófuðum næst hvort aðrar SN taugafrumur auka skothraða þeirra til að bregðast við kunnuglegum myndum. Við komumst að 6 taugafrumum (9%, p = 0.01, samanborið við núll dreifingu; sjá einnig Mynd S3B) sýndi verulega aukningu fyrir kunnuglega miðað við nýjar myndir. Svipað og nýjungar taugafrumur breyttust svörun slíkra „kunnugleika“ taugafrumna ekki frekar milli annarrar og þriðju framsetningar sömu myndar (t [5] = 0.7, p = 0.06; Mynd 3D) og var ekki mótuð eftir lengd seinkunar milli kynninga í röð á sömu mynd (F [3,15] = 2.12, p = 0.14; Mynd 3E). Saman sýndu þessi gögn fram á að skotthraði verulegs hluta SN taugafrumna (16.6% og 9.0%; Mynd 3A) voru mótaðar eftir nýjungum eða kunnugleika mynda í yfirlýsandi minniverkefni. Mikilvægt er að þessi viðbragðsbreyting var sýnileg eftir eina námspróf (Mynd 3D) bæði fyrir nýjungar og þekkingar taugafrumur.

Við vísum til 17 nýjunga og kunnugleika taugafrumna saman sem MS taugafrumum (Mynd 3A). 4 MS taugafrumur voru einnig hæfar sem myndviðbrögð taugafrumur (þ.e. þær sýndu breytingu á hleðsluhraða fyrir allar rannsóknir sem taldar voru saman; sjá Mynd 2). Ástæðan fyrir þessari litlu skörun er fjarvera viðbragða við þeim áreitisflokki sem ekki er valinn. Til að sýna fram á þetta, bárum við saman skothríð eingöngu skáldsögunnar eða kunnuglegra tilrauna (fer eftir því hverskonar tilraun taugafruman var viðkvæm fyrir) við upphafsskothlutfallið. Þetta leiddi í ljós að MS frumur höfðu marktækt hærri skothraða meðan á myndakynningu stóð (0-1.5 s, 7.23 ± 17.9 Hz) samanborið við grunnlínu (-0.5-0 s, 6.2 ± 20.9 Hz, t [16] = 1.38, p = 0.042 , leyft parað t-próf), en aðeins fyrir þá tegund prófunar sem óskað er eftir (skáldsaga eða kunnuglegt; athugaðu að þetta er ekki með vali vegna þess að grunnhraðahraði er ekki talinn við val á MS taugafrumum).

Við gerðum viðbótarstýringargreiningar til að sannreyna að þetta minnismerki stafaði ekki af öðrum þáttum, svo sem rafskautsvifum eða hægum skothríð. Í fyrsta lagi staðfestum við að enginn sambærilegur munur var á upphafstímabilinu: hvorki nýjungar né þekkingartegundir MS taugafrumna sýndu slíkan mun (Mynd 3D, vinstri; ekki marktækt frábrugðinn 0 fyrir nýjungafrumur [t [10] = 0.07, p = 0.94] og kunnugleika taugafrumur [t [5] = 0.58; p = 0.54]). Við prófuðum einnig hversu margar MS taugafrumur yrðu valdar ef við notuðum upphafstímabilið (-0.5-0 s) frekar en upphafstímabilið eftir áreiti til að velja. Þessi greining leiddi aðeins í ljós 1 (1.5%) af 66 einingum með marktækan mun á skáldsögum og kunnuglegum myndum. Að lokum notuðum við aðhvarfslíkan með blönduðum áhrifum til að bera kennsl á þætti sem skýra frávik í skothraða MS taugafrumna. Sem spádómar notuðum við kunnugleika mynda og prufunúmer (auk auðkenni taugafrumna var notað sem handahófiáhrif). Þessi greining leiddi í ljós að þekking á mynd þekkingar var marktæk jafnvel eftir að hafa gert grein fyrir áhrifum prufunúmera og var mun sterkari en fjöldi regressor fyrir báðar tegundir MS taugafrumna (nýjungar taugafrumur: t [864] = 8.95, p <1e − 30 fyrir nýja / gamall regressor á móti t [864] = 1.67; p = 0.09 fyrir próf númer regressor; þekkingu taugafrumur: t [501] = 7.24, p <1e − 12 fyrir nýjan / gamlan regressor versus t [501] = 3.67, p = 0.0002 fyrir prufunúmer regressor). Að lokum skaltu hafa í huga að við blönduðum af handahófi skáldsögu og kunnuglegu áreiti í gegnum tilraunina. Saman staðfesta þessar stýringargreiningar að mismunur á svörum er ekki hægt að rekja til rafskautaskriðs.

SN MS Neurons spá fyrir um hegðun

Við könnuðum næst hvort viðbrögð MS taugafrumna (prófuð sérstaklega fyrir nýjungar og þekkingu sem helst vildu taugafrumur) tengdust minni með því að meta hvort viðbrögð þeirra væru ólík hegðun viðfangsefnisins. Nánar tiltekið bárum við saman taugaviðbrögðin við kunnuglegu áreiti (þau sem hafa verið sýnd að minnsta kosti einu sinni áður) sem sjúklingarnir mundu rétt (svar „gamalt“) við þá sem þeir gleymdu fyrir mistök (svar „nýtt“). Atferlislega sýndu sjúklingar góða frammistöðu: þeir mundu eftir (sönnu jákvæðu hlutfalli) 74% mynda við fyrstu endurtekninguna („kunnugleg 1“) og 87% eftir seinni endurtekninguna („kunnugleg 2“). Við komumst að því að svörun nýjungarfrumna var dregin verulega úr við tilraunir þar sem kunnuglegar myndir voru ranglega metnar sem skáldsögur miðað við þegar þær voru rétt metnar sem kunnuglegar, með munur á skothraða 0.36 ± 0.36 Hz fyrir rangar og 0.60 ± 0.24 Hz fyrir réttar prófanir (sjá Mynd 3F; t [11] = 2.72, p = 0.02, leyfilegt parað t próf; mælikvarðinn sem notaður var var munurinn á skothríð milli þess sem myndin var ný og kunnugleg eðlileg eftir upphafsskothraða). Fyrir þennan samanburð útilokuðum við tilraunir þar sem upphaflega skáldsagakynningin var röng (rangt jákvætt), þannig að mismunurinn sem kom fram var aðeins hægt að rekja til gleymdra mynda (fölskra neikvæða). Hins vegar, þó að það væri minna, voru viðbrögðin við gleymdu kunnuglegu áreiti samt verulega frábrugðin núlli (Mynd 3F; t [11] = 3.98, p = 0.002, leyfilegt t próf). Saman sýnir þessi greining að viðbrögð nýjunga taugafrumna voru til marks um hvort kunnuglegt áreiti yrði minnst eða gleymt. Fyrir taugafrumur sem auka skothraða (n = 6) við kunnuglegar myndir var þessi fylgni hegðunar-taugafrumum magnbundin en ekki marktæk (Mynd 3F; t [5] = 2.31, p = 0.056).

Seinkun svara

Hve fljótt eftir upphaf hvatamóta greindi svörun MS SN taugafrumna á milli skáldsögu og kunnuglegra mynda? Til að svara þessari spurningu áætluðum við næst fyrsta tímapunktinn sem svör voru á milli skáldsögu og kunnuglegra mynda. Við bárum saman uppsafnaða summu gaddalestanna, aðferð sem veitir mat á mismunadráttum taugafrumna með mikilli nákvæmni [31]. Við komumst að því að meðaltalsdráttur var 527 ms eftir að mynd hófst (Mynd 3G). Við bárum þennan leynd saman við leynd MS taugafrumna (n = 122) sem kóðuð voru í MTL meðan á svipuðu nýja / gamla viðurkenningarverkefni stóð í öðrum sjúklingahópi [32, 33]. MS taugafrumur í MTL höfðu að meðaltali mismunatíðni 311 ms, sem var marktækt hraðari miðað við SN (p = 0.013, áætlað miðað við reynslu áætlaðan null dreifingu fyrir hvaða svæðismerki var úthlutað af handahófi). Þessi niðurstaða var einnig sönn þegar miðað var við MS taugafrumur sem juku skothraða þeirra í nýjung og kunnuglegt áreiti sérstaklega (p = 0.002 og p = 0.002, taugafrumur, í sömu röð, samanborið við n = 64 nýjung og n = 58 kunnáttu taugafrumur í MTL). Þessi viðbragðsröð er í samræmi við Lisman og Grace líkanið af samspili hippocampus og VTA / SN [9].

Frumugreining

SN inniheldur tvær megin tegundir taugafrumna: hamlandi GABAergic taugafrumur og dópamínvirkar taugafrumur sem varpa til afskekktra markmiða, þar á meðal striatum, amygdala og hippocampus [4, 34, 35, 36]. Með því að nota utanfrumuupptökur er oft hægt að greina mismunandi frumugerðir út frá blöndu af breidd utanfrumuvökvaformsins og meðalhleðsluhraða [37]. Sérstaklega í SN er það vitað að dópamínvirkar taugafrumur hafa breiðari bylgjuform og lægri hleðsluhlutfall samanborið við GABAergic taugafrumur [38, 39], sem hefur í för með sér tvískipt dreifingu breiddar bylgjuformsins yfir allar taugafrumur. Við komumst að því að yfir allar skráðar taugafrumur (N = 66) var dreifing toppa breiddar bimodal (Hartigan's dip talistic: 0.0717, p = 0.006 [40]; sjá Tölur 3H og 3I). Við könnuðum því næst hvort MS taugafrumur væru helst af ákveðinni frumugerð. Við komumst að því að MS taugafrumur einkenndust að meðaltali af lengri bylgjuformum samanborið við taugafrumur utan MS (1.15 ± 0.23 ms á móti 0.96 ± 0.32 ms; bylgjulengd var mæld sem sá tími sem leið milli tveggja jákvæðu toppanna [14] bylgjuformsins; t [65] = 2.65, p = 0.012, umbreyting t próf; Tölur 3H og 3I). Að auki uppfylltu MS taugafrumur skilyrðin fyrir DA taugafrumur sem voru settar fram af fyrri vinnu: 15/17 MS taugafrumur höfðu bylgjulög lengri en 0.8 ms og skothraða lægri en 15 Hz [14, 41]. Við fundum einnig að upptökustaðirnir þar sem MS taugafrumur voru greindir voru aðallega í bakhluta SN (Tölur 1D og 1E). Þessar niðurstöður eru í samræmi við staðsetningu pars compacta, þar sem meirihluti dópamínvirkra taugafrumna er staðsett [42, 43]. Saman styðja þessar greiningar þá skoðun að MS taugafrumurnar sem við greindum hafi verið dópamínvirk.

SN-Cortex samspil

Var virkni SN taugafrumna tengd hugsanlegri virkni á vettvangi skráð frá grunngöngubólgu og / eða yfirborði barkstera? Við töluðum milliverkanir milli gadda og reiki með því að nota spike field coherence (SFC) sem mælingu til að svara þessari spurningu. Í fyrsta lagi var SFC á milli SN taugafrumna og vallarmöguleikanna sem skráðir voru í basal ganglia (STN) verulega yfir líkunum í theta-tíðnisviðinu (Mynd 4A, vinstri spjaldið; marktækur við p <0.05 í 2–5 Hz yfir alla N = 56 taugafrumur með næga toppa). Athugið að hér var reitarmöguleikinn líklegast skráður frá STN en ekki SN vegna staðsetningar upptökusnertisins 3 mm fyrir ofan örveruþræðina (sjá STAR Aðferðir og Mynd S2A). Í öðru lagi var SN taugafrumustarfsemi einnig samræmd með möguleikum á barkasviði: SN taugafrumur höfðu val um að skjóta meira á ákveðnum stigum theta og alfa tíðnisviðs ECoG merkja sem skráð voru frá barka yfirborðinu (SFC var marktækt frábrugðið í 6−12 Hz tíðnisvið, N = 61, p <0.05; Mynd 4A, hægri spjaldið; sjá goðsögn fyrir tölfræði; sjá einnig Mynd S4 fyrir allar rafskaut). Þetta átti aðeins við um eitt par af ECoG tengiliðum sem staðsettir voru framarlega í miðju sulcus (merktir sem +2; aðrir tengiliðir voru ekki marktækir; sjá Mynd S4). +2 ECoG tengiliðirnir voru staðsettir á yfirgöngunni að framan á Brodmann svæði 6 (premotor cortex). Þessi niðurstaða gefur til kynna að SN taugafrumuvirkni sé virk tengd þessu svæði í framhliðinni (sjá Discussion). Við prófuðum næst hvort þessi hagnýta tenging væri atferlislega mikilvæg með því að bera saman styrkleika þess á milli skáldsöguprófa sem seinna voru minnst við skáldsögupróf sem seinna gleymdust.

Byggt á fyrri rannsóknum og líkanaspám [26], gátum við tilgátu um að samhengi toppa-sviðs við kóðun skáldsögu mynda spái fyrir um hvort viðfangsefni myndu kóða nýtt minni eða ekki. Til að prófa þessa tilgátu bárum við SFC saman við skoðun á nýjum myndum milli tilrauna sem síðar var minnst rétt á móti tilrauna sem síðar voru gleymd (þ.e. skilgreind sem skáldsaga). Þessi munur vegna minnis samanburðar sýndi að myndir sem síðar var minnst fylgdu hærri SFC á teta tíðnisviðinu fyrir ECoG mældar framan við miðju sulcus við kóðun (N = 58 taugafrumur, 3-9 Hz, p <0.05; Mynd 4B, hægri spjaldið; sjá goðsögn fyrir tölfræði). Athugið að þessi útreikningur nær aðeins til rannsókna þar sem myndin sást í fyrsta skipti (skáldsaga) og sem myndefnið var rétt merkt sem „nýtt“. Þess vegna voru viðbrögðin alltaf þau sömu („ný“), að undanskildum þeim möguleika að þessi munur væri vegna mismunandi skipulags hreyfla. Svipað og SFC miðað við allar rannsóknir, var þessi munur aðeins marktækur fyrir möguleika á vettvangi sem skráðir voru frá +2 snertingu framan við heilaberki (central sulcus +2; Mynd 4B; Tölur 4C og 4D sýna dæmi um SFC og toppa taugafrumva. Við fylgjumst ekki með svipuðum tengslum við mögulegar upptökur frá basal ganglia (STN; Mynd 4B, vinstri spjaldið; allt p> 0.05). Sem viðmiðun samanstóðum við einnig ECoG afl milli þessara tveggja skilyrða en fundum engan marktækan mun (Mynd 4E; allt p> 0.05). Saman sýnir þetta að umfang langdrægrar SFC milli SN taugafrumuvirkni og hugsanlegrar virkni framan á barkhimnu sem skráð er frá hreyfimyndunarbarka var spá fyrir um árangursríka minnismyndun.

Hvernig var hægt að ná þessari langlínuspennu / vallarsamræmingu? Til að svara þessari spurningu, gerðum við næst áfangasamræmisgreiningu á milli mögulegra skráninga á sviði í basal ganglia (STN) og ECoG upptökum frá heilaberki sem fengust meðan sjúklingar skoðuðu nýjar myndir (0–1.5 s miðað við upphaf áreitis; sjá STAR Aðferðir). Þessi greining sýndi að árangursrík kóðun nýrra minninga tengdist marktækt meiri fasasamhengi á teta tíðnisviðinu (5-10 Hz; Mynd 4F; p <0.05; sjá goðsögn fyrir tölfræði). Svipað og SFC uppgötvunin, voru þessi áhrif aðeins sjáanleg á aðal sulcus +2 rafskautinu (Mynd 4G). Kraftur ECoG merkjanna sem skráðir eru frá aðal sulcus +2 rafskautinu sýndi áberandi beta-band afl lækkun byrjaði um 500 ms eftir upphaf áreitis, sem var líklegast tengt undirbúningi hreyfingar (Mynd 4H). Þessi beta lækkun var á undan með aukningu á tíðni afls teta (Mynd 4H), sem byrjaði stuttu eftir upphaf örvunar. Þetta mynstur sýnir að vinnsla myndar eykur kraft theta sveiflna í framan heilaberki, sem veitir hugsanlegan gangverk með því að SN taugafrumur gætu mótað umfang samhæfingar milli virkni þeirra og framan barkstera. Hérna sýnum við að umfang slíkra fasa læsa er spá fyrir um árangur minniskóðunar, sem bendir til þess að sveiflur theta tíðnisviðs samhæfi upplýsingaflutning milli svæða við minniskóðun.

Discussion

Við komumst að því að virkni einstakra taugafrumna í mannlegum substantia nigra greinir á milli skáldsögu og kunnuglegra mynda í hippocampal-háð yfirlýsingaminni. Að auki komumst við að því að samhæfingarstig virkni SN taugafrumna við tíðni sveiflna í framan tíðni var spá fyrir árangri minnismyndunar. Þrátt fyrir að fyrri verk sýni að SN-taugafrumur manna svari til umbunar spávillna [14] og sjaldgæf hljóð í skrýtni boltanum hugmyndafræði [16], eru gögn okkar, að því er við vitum, fyrsta rannsóknin sem lýsir virkni SN taugafrumna við lýsandi minnismyndun hjá mönnum.

Rafskautafræðilegir eiginleikar minni sérhæfðu frumanna sem við lýsum benda til þess að þessar frumur séu líklega dópamínvirkar. Þessi niðurstaða hvílir á tveimur gögnum: breidd bylgjuforma þeirra og líffærafræði. Dópamínvirkar taugafrumur hafa talsvert breiðari utanfrumu bylgjulög samanborið við GABAergic taugafrumur sem einnig eru staðsettar í SN [38, 39, 44]. Þrátt fyrir að dópamínvirkar taugafrumur séu til í öllu SN er meirihlutinn staðsettur í pars compacta undirsvæði SN [42, 43]. Flestar dópamínvirkar taugafrumur ættu því að vera staðsettar í bak- og miðjuhluta SN, sem er svæðið þar sem við fundum meirihluta MS taugafrumna. Saman hefur verið sýnt fram á að þessi viðmiðun skilur á áreiðanlegan hátt aðskilja dópamínvirka og GABAergic taugafruma í SN byggð á raf-lífeðlisfræðilegum eiginleikum einum [38, 39, 44, 45, 46]. Endanleg staðfesting á þessari fullyrðingu þarf annað hvort vefjafræðilega greiningu [47] eða erfðamiðun [38]. Hér vísum við til þessara taugafrumna sem töluvert dópamínvirkra til að gefa til kynna að þessi niðurstaða hvílir á utanfrumuupptökum einum.

Annað tillit er til áhrifa áframhaldandi taugahrörnun á niðurstöður okkar. Meirihluti einstaklinganna í rannsókninni var með PD og þjáðist því af verulegu tapi af dópamínvirkum frumum í SN. Upptökur okkar komust hins vegar inn á líffærafræðilegt svæði þar sem nægur fjöldi dópamínvirkra taugafrumna er enn virkur jafnvel í PD. Dópamínvirkt tap hjá PD gengur misjafnlega [48, 49] og beinist að sumum svæðum verr en öðrum. Vefjagreiningar eftir slátrun hjá sjúklingum með PD sýna venjulega mikið tap á dópamínvirkum taugafrumum í caudal hluta SN, þar sem um það bil 90% frumna týndust. Aftur á móti er frumutap á fleiri bakfærasvæðum í meðallagi (50% eða minna) að því marki sem er sambærilegt við það sem hægt er að sjá við venjulega öldrun [49]. Reyndar, nokkrum rannsóknum hefur tekist að skrá frá líklegri dópamínvirkum taugafrumum hjá sjúklingum með PD sem gengust undir STN DBS skurðaðgerð [14, 41]. Með skurðaðgerðarmarkmiðið í STN er það sanngjarnt að búast við að SN-upptökur séu aðallega staðsettar á hrossasvæði SN. Þessi forsenda var staðfest með greiningu á rafskautastöðum okkar, sem sýndu flestar upptökur staðsettar í bakhluta SN, þar sem búist er við að áhrif sjúkdómsins verði tiltölulega lítil [49]. Það er samt ekki vitað hvort PD gæti hafa haft áhrif á bylgjulögun DA taugafrumna sem eftir voru sem við skráðum. Þó að við fundum ekki fylgni alvarleika sjúkdómsins með lengd bylgjuforms (sjá STAR Aðferðir), þetta mál er áfram opin spurning. Að lokum voru sjúklingarnir sem skráðir voru í rannsókn okkar á talsvert fyrri PD stigum en þeir sem voru með í dauðadreifingu [48, 49], því að varðveita hærri þéttleika dópamínvirkra frumna á hrossasvæðum SN.

Lagt hefur verið til að hlutverk dópamínvirkrar mótunar hippocampal minni ferla sé að auka synaptic plasticity fyrir mikilvæga atburði, svo sem þá sem eru gefandi, í takt við markmið myndefnis eða sem vekja athygli [9, 23]. Fyrirhuguð leið fyrir þetta merki til að komast í SN / VTA er í gegnum afferents frá nucleus accumbens (NA) og pedunculopontine tegmental nucleus (PPTg), sem eru bæði mannvirki sem taka þátt í að miðla hvatningar- og athyglisferlum [50, 51]. Bæði NA og PPTg fá aftur á móti aðföng frá forstilla heilaberki (PFC) og hippocampus, sem gerir þeim kleift að samþætta merki um núverandi markmið og hvati nýjungar [23, 50, 51]. Tilgáta hefur verið um að nýjungamerki hippocampus valdi losun dópamíns innan hippocampus um þessa fjölsynaptísku leið [9, 23]. Hér bentum við á hugsanlegar dópamínvirkar taugafrumur innan SN sem samrýmast þessari tilgátu vegna þess að þær bregðast við með aukinni hraðastigi við nýjum áreiti. Athyglisvert er að auk nýrnafrumna, bentum við einnig á minni hóp af líklegri dópamínvirkum taugafrumum sem svöruðu með aukinni hraðastigi við kunnuglegt áreiti. Svörunareinkenni þessa hóps taugafrumna voru að öðru leyti svipuð nýjunga taugafrumum (Tölur 3D, 3E og 3H), með þeirri undantekningu að þau bentu ekki marktækt til þess hvort kunnuglegt áreiti yrði minnst eða gleymt (en athugaðu að þetta er líklegast vegna skorts á tölfræðilegu afli). Þrátt fyrir að þessum taugafrumum sé ekki beint spáð með fræðilegu líkani Lisman og Grace er líklegt að þeir gegni einnig hlutverki við nám. Til dæmis getur mismunandi styrkur DA leitt til annaðhvort synaptic þunglyndis eða styrkingar [52] og stig DA geta stjórnað langtímamyndun (LTP) / langtíma þunglyndi (LTD) [53]. Þetta bendir til þess að taugafrumur sem auka magn DA fyrir kunnuglegt áreiti gætu tekið þátt í að viðhalda þessari heimavöknun. Að auki hafa mismunandi gerðir dópamínviðtaka mismunandi næmi og virkjunarþröskuld og miðla ólíkum þáttum í mýkt, þar með talið kóðun á móti samþjöppun minninga [54, 55]. Saman styðja þessar bókmenntir ásamt niðurstöðum okkar þá tilgátu að þekking taugafrumur hafi hlutverk í plastkerfinu sem stuðla að því að styrkja nú þegar umritaðar minningar. Framtíðarvinna er nauðsynleg til að prófa þessa tilgátu með beinum hætti.

Töf SN viðbragðanna var einnig í samræmi við Lisman og Grace líkanið, þ.e. að SN MS svör komu fram verulega seinna miðað við þau sem komu fram í MTL [33]. Hér komumst við að því að SN viðbrögð sáust fyrst 527 ms eftir upphaf áreitis, tíma sem var stærri en 311 ms bilið sem sást í MTL [32]. Varúð við þennan samanburð er að hann var fenginn frá tveimur mismunandi sjúklingahópum (PD og flogaveiki, í sömu röð). Saman styðja niðurstöður okkar þá hugmynd að upplýsingarnar um áreiti nýjunga sem sést í SN eiga uppruna sinn í MTL. Mikilvægt er að umfang mótunar SN-frumna benti til þess hvort einstaklingur myndi rétt þekkja kunnuglegt áreiti. Þessi niðurstaða gefur til kynna að svörun SN-frumna hafi verið hegðunarlega viðeigandi fyrir yfirlýsandi minnisverkefni sem einstaklingar okkar framkvæmdu. Þessi niðurstaða er einnig í samræmi við rannsóknir á mönnum sem sýna að virkni SN fMRI-blóðsúrefnis háð (BOLD) spáir árangri minni myndunar [5, 6]. Hins vegar er ekki vitað hvert sambandið er milli virkni mismunandi frumugerða í SN og BOLD merki (en sjá [56]). Aftur á móti, hér bentum við á sérstakar SN frumutegundir á rafrænan hátt og sýndu að það er fasísk virkni hugsanlegra DA taugafrumna skömmu eftir upphaf örvunar sem er spá fyrir myndun minni.

Við fylgjumst með því að virkni SN taugafrumna tengdist kerfisbundið stigi áframhaldandi theta sveiflna í framhluta heilaberkisins (mælt með forstigsbarkinum). Þessi samhæfing var hegðunarlega mikilvæg vegna þess að umfang faslæsingar spáði fyrir árangri minnismyndunar. Talið er að sveiflur á tíðnisviðinu theta samhæfi upplýsingaflæði milli MTL, basal ganglia og framhluta heilaberkisins [27, 28, 29]. Hérna sýnum við nú að hjá mönnum er skothríð taugafrumna í tengslum við tíðnisveiflur í barka og að slík samhæfing er hegðunarlega viðeigandi fyrir minni myndunar. Mikilvægi samstillingar Theta milli grunnganga og framhluta heilabarkar hefur verið staðfest með fyrri upptökum á sjúklingum manna sem gegna vitrænum verkefnum [57, 58]. Athyglisvert er að hæg 4 Hz örvun STN bætir frammistöðu í vitrænum verkefnum [58]. Lykil óþekkt spurning er hvort sveiflurnar á theta sem við töluðum saman tengjast eða samstillast með hippocampal theta [27, 28, 29].

Bólgueyðandi örvun STN vekur upp stutt seinkun svörunar í forstigsbarki, sem er samhæft við „óbeina“ leið hjá mönnum [59]. Það eru þannig að minnsta kosti þrjár leiðir sem upplýsingar frá MTL gætu náð til SN: (1) um NA og PPTg; (2) í gegnum óbeina leiðina; og (3) í gegnum striatum, sem er samtengt við flestan framhluta heilaberkisins [60]. Þessi ríku innerving gefur líklega tilefni til starfræksluhámarks SN og framhluta heilabarkar eins og fram kom með BOLD-fMRI [61, 62]. Einnig, BOLD virkni í framan heilaberki spáir árangri kóðunar nýrra minninga [63], merki sem er talið endurspegla hlutverk framhluta heilaberkisins (þar með talið forstærðarsvæðum) við að auðvelda kóðun upplýsinga sem máli skipta og skipuleggja margvíslegar upplýsingar í einstakt minni [63]. Hér sýnum við nú mögulegt kerfi þar sem slíkar upplýsingar geta haft áhrif á styrk kóðunar minni með því að breyta dópamínvirkri SN virkni. Lykilatilraun til framtíðar verður að ákvarða hvort virkni SN taugafrumna sé einnig samhæfð með hippocampal theta sveiflum og hvernig þessar theta sveiflur tengjast framsíðu barkaþeta sveiflum sem mældar eru hér.

Acknowledgments

Við viðurkennum þakklátan vilja sjúklinga okkar til að taka þátt í þessari rannsókn. Við þökkum starfsfólki Cedars-Sinai skurðstofunnar fyrir aðstoðina, Robert Zelaya og Lori Scheinost fyrir tæknilegan taugalífeðlisfræðilegan stuðning og Jeffrey Wertheimer fyrir taugasálfræðilegt mat á sjúklingum. Við þökkum Ralph Adolphs og öllum meðlimum Rutishauser rannsóknarstofunnar fyrir umræðuna. Þessi rannsókn var gerð möguleg með fræjum frá Pfeiffer Foundation og var síðar studd af NIH NINDS (U01NS098961), NSF CAREER Award (BCS-1554105) og McKnight Endowment Fund for Neuroscience (allt til UR).

Höfundur Framlög

UR og JK hannuðu tilraunina. JK, UR, KB og CPM gerðu tilraunir. JK og UR framkvæmdu greiningu. ANM og KB framkvæmdu skurðaðgerð. MT veitti umönnun sjúklinga. JK, ANM og UR skrifuðu blaðið. Allir höfundar ræddu niðurstöðurnar á öllum stigum verkefnisins.

Hagsmunayfirlýsing

Höfundarnir lýsa því yfir að engar hagsmunir hagi sér.

Viðbótarupplýsingar

Skjal S1. Tölur S1 – S4 og tafla S1