Afhending frá langvinnri kókaín sjálfs gjöf breytir striatal dópamínkerfum í rhesus öpum. (2009)

¹Lífeðlis- og lyfjafræðideild, Center for Neurobiologic Research of Drug Misnotkun, læknadeild Wake Forest háskólans, Winston-Salem, NC, Bandaríkjunum

Bréfaskipti: Dr LJ Porrino, lífeðlisfræði- og lyfjafræðideild, miðstöð taugalíffræðilegrar rannsóknar á misnotkun fíkniefna, læknadeild Wake Forest háskólans, Medical Center Boulevard, Winston-Salem, NC 27157-1083, Bandaríkjunum. Sími: + 1 336 716 8575; Fax: + 1 336 716 8501; Tölvupóstur: [netvarið]

Móttekið 29. apríl 2008; Endurskoðað 25. júlí 2008; Samþykkt 30. júlí 2008; Birt á netinu 3. september 2008.

Top af síðu

Abstract

Þrátt fyrir að aðgreining innan dópamínkerfisins (DA) sé aðalsmerki fyrir langvarandi útsetningu fyrir kókaíni, er spurningunni hvort þessar breytingar haldist í bindindi ekki að mestu leyti ósvarað. Ómennskir ​​prímatar tákna kjörið líkan til að meta áhrif bindindis á DA kerfið í kjölfar langvarandi útsetningar fyrir kókaíni. Í þessari rannsókn, karlkyns rhesus apar, sjálfir gefið kókaín (0.3 mg/kg á hverja inndælingu, 30 styrkingartæki á hverri lotu) undir föstu millibili 3-míntímaáætlun í 100 daga og síðan annað hvort 30 eða 90 daga bindindi. Sýnt hefur verið fram á að tímalengd sjálfsstjórnunar kókaíns lækkar DA D2-líkan viðtakaþéttleika og eykur magn D1-viðtaka og DA flutningsaðila (DAT). Viðbrögðum með eftirlits öpum var haldið áfram með matvælaframleiðslu samkvæmt sömu samskiptareglum og sömu bindindistímabilum. [³H]SCH 23390 bindandi DA D1 viðtakar eftir 30 daga bindindi voru marktækt hærri í öllum hlutum striatum, samanborið við samanburðardýr, en [³H]Raclopríð binding við DA D2 viðtaka var ekki mismunandi á milli hópa. [³H]VINNA 35 428 bindandi við DAT var einnig marktækt hærri í nánast öllum hlutum bors- og vöðvastrengsins eftir 30 daga bindindi. Eftir 90 daga bindindi, voru stig DA D1 viðtaka og DAT þó ekki frábrugðin samanburðargildum. Þrátt fyrir að þessar niðurstöður bendi til að endurnýjun sé á aðskildum þáttum DA kerfisins, þá draga þeir einnig áherslu á kraftmikið eðli þessara íhluta á fyrstu stigum bindindis frá langvarandi sjálfsstjórnun kókaíns.

Top af síðu

INNGANGUR

Langvinn notkun kókaíns meðal fíkla manna hefur verið tengd taugaaðlögun í dópamínkerfinu (DA) (Malison et al, 1998; Volkow et al, 1993, 1997). Má þar nefna aukningu á þéttleika DA flutningsmanna (DAT) og lækkun á styrk DA D2-líkra viðtaka (Little et al, 1999; Mash et al, 2002; Volkow et al, 1993). Að auki hafa einnig orðið breytingar á útgáfu DA. Sem dæmi má nefna rannsóknarmenn sem nota positron emission tomography (PET) rannsóknir með [¹¹C]Raclopride og methylphenidate hafa sýnt fram á lækkun á losun DA í striatum langvinnra kókaínnotenda (Volkow et al, 1997; Wong et al, 2006). Eitt vandamálið er þó að það er oft erfitt að útiloka áhrif annarra þátta, svo sem notkun annarra ólöglegra og löglegra vímuefna, mismunur á fyrri neyslu eiturlyfja og notkunarmynstri og mismunur á lífsstíl. Þessi munur, svo og tilvist aðstæður sem geta verið fyrirfram lyfjanotkun, geta takmarkað túlkun rannsókna á mönnum.

Ómannúðleg fyrirmynd, þar sem hægt er að vinna kerfisbundið með breytum, tákna aðra nálgun við rannsókn á afleiðingum langvarandi sjálfsstjórnunar kókaíns og bindindis í kjölfarið. Fyrri rannsóknir hafa sýnt fram á að langvarandi útsetning fyrir kókaíni fylgir verulegri lækkun á styrk DA D2 viðtaka sem og hækkun á magni D1 viðtakanna og þéttleika DAT (Letchworth et al, 2001; Moore et al, 1998a, 1998b; Nader et al, 2002, 2006). Þessi áhrif endurspegla þau sem sést hjá mönnum og staðfesta þannig notagildi þessara líkana um váhrif lyfja.

Þrátt fyrir að talsverðar vísbendingar séu um truflun á DA kerfum hefur reynst erfiðara að meta hvort vísbendingar séu um bata eftir að lyfjanotkun er hætt (Malison et al, 1998; Jacobsen et al, 2000; Volkow et al, 1993) eða hvort þessar breytingar eru viðvarandi umfram tímamörk áframhaldandi útsetningar fyrir kókaíni. Aftur, ómannúðleg fyrirmyndar geta veitt innsýn í þennan áfanga fíknar. Farfel et al (1992) greint frá minnkuðum styrk DAT og D1-líkra viðtaka í striatum öpum í kjölfar bindindis vegna langvarandi útsetningar fyrir kókaíni. Erfitt hlutverk bindindis var hins vegar erfitt að ákvarða vegna skorts á mælingum í hópi sem ekki hafði bindindistíma. Á svipaðan hátt Melega et al (2008) greint frá marktækt lækkuðu magni DAT í striatum vervet öpum í kjölfar 3 vikna bindindis frá vaxandi metamfetamín meðferðaráætlun. Gjöf örvandi lyfja í báðum rannsóknum var hins vegar ekki samningsbundin. Leiðin við lyfjagjöf (háð vs Sýnt hefur verið fram á að það hefur áhrif á heilann á mismunandi hátt varðandi bæði losun DA (Hemby et al, 1997) og umbrot glúkósa (Graham og Porrino, 1995; Porrino et al, 2002). Þannig snýr notkun sjálfsstjórnunar í þessari rannsókn um þetta mál. Að auki hafa áhrif langvarandi sjálfsstjórnunar kókaíns á DA-kerfi í heila verið rannsökuð ítarlega með því að nota þetta líkan af sjálfsstjórnun í rhesus öpum og þar með veitt grunnlínan sem unnt er að meta taugaaðlögunina sem eiga sér stað við bindindi.

Tilgangurinn með þessum rannsóknum var því að ákvarða hvort breytingarnar á DAT og DA D1 og D2 viðtakaþéttni sem hefur verið sýnt fram á áður hjá dýrum sem voru útsettar fyrir sjálfsstjórnun kókaíns (Letchworth et al, 2001; Moore et al, 1998a, 1998b; Nader et al, 2002) væri snúið við eftir langvarandi bindindi. Á grundvelli rannsókna á eiturlyfjaneytendum manna (sbr Volkow et al, 1993), gerðum við þá tilgátu að þessar breytingar á DA kerfinu myndu halda áfram jafnvel eftir 3 mánaða bindindi. Í þessu skyni öpum sjálf kókaín sem gefið er sjálf í 100 lotum, með heildarinntöku 900 mg/kg, fylgt eftir annað hvort 30 eða 90 daga bindindi frá lyfinu. DA D1 og D2 viðtakar, svo og DAT, voru mældir með megindlegum vitro viðtaka sjálfvirknigreiningar.

Top af síðu

aÐFERÐIR

Einstaklingar

Alls 17 tilraunakenndir barnalegir rhesus apar hjá fullorðnum karlmönnum (Macaca mulatta) vega á milli 7.7 og 13 kg (meðaltal ± SD, 10.2 ± 1.32) við upphaf rannsóknarinnar þjónaði sem einstaklingum. Allar aðgerðir voru framkvæmdar í samræmi við viðteknar venjur eins og lýst er í Leiðbeiningar um heilbrigðisstofnanir um umönnun og notkun á rannsóknarstofum. Að auki voru allar aðferðir skoðaðar og samþykktar af dýraverndun og notkunanefnd Wake Forest háskóla. Aparnir voru hýstir sérstaklega í búrum úr ryðfríu stáli með vatni ad libitum; dýr höfðu líkamleg og sjónræn snerting hvert við annað. Líkamsþyngd þeirra var haldið um það bil 90 – 95% af þyngd sem var frjálst með bananabragði kögglum sem fengin voru við tilraunastundirnar og með viðbótarfóðrun með Lab Diet Monkey Chow, enda ekki fyrr en 30 mín eftir fund. Að auki var þeim gefinn ferskur ávöxtur eða jarðhnetur að minnsta kosti þrisvar í viku. Hver api var vigtaður einu sinni í viku og ef nauðsyn krefur voru mataræði þeirra stillt til að viðhalda stöðugum lóðum.

Hegðunarbúnaður

Tilraunastundir voru framkvæmdar í loftræstum og hljóðdeyfðri skurðstofum (1.5 × 0.74 × 0.76 m; Med Associates Inc., East Fairfield, VT) hannað til að koma til móts við frumstól (Model R001; Primate Products, Redwood City, CA). Hólfið innihélt upplýsingaöflunarspjald (48 × 69 cm), sem samanstóð af tveimur útdraganlegum stöngum (5 cm á breidd) og þrjú áreiti ljós. Stangirnar voru staðsettar innan seilingar frá apanum sem sat í höfuðstólnum. Bananbragðbætt matarpillur (1 g; Bio-Serv, Frenchtown, NJ) voru afhentar frá matara sem staðsettur var efst á hólfinu. Peristaltísk innrennslisdæla (7531-10; Cole-Parmer Co., Chicago, IL) var notuð til að gefa lyfjagjöf með um það bil 1 ml á 10 s við þessi dýr sem gefa sjálf kókaín. Rekstur hólfanna og gagnaöflun var framkvæmd með Power Macintosh tölvukerfi með viðmóti (Med Associates Inc.).

Skurðaðgerðir

Allir aparnir, þar með talið samanburðarhópur, voru búnir til skurðaðgerðar, við sæfðar aðstæður, með innrennslisleggjum í bláæð og aðgengi í æðum (Model GPV; Access Technologies, Skokie, IL). Aparnir voru svæfðir með blöndu af ketamíni (15 mg/kg, im) og bútorfanól (0.03 mg/kg, im) og skurður var gerður nálægt lærleggsbláæð. Eftir slæman skurðaðgerð og einangrun bláæðarinnar var nærlæga endi legginn settur í æðina í þá fjarlægð sem reiknuð var til að ljúka í óæðri vena cava. Distal endi leggsins var snittur undir húð að skurði sem var gerður lítillega frá miðlínu baksins. Aðgangsháttinn á æðum var settur í vasa sem myndaður var með hispurslausri krufningu nálægt þessum skurði. Öpum var gefið 24 – 48 h endurheimtartími áður en farið var aftur í matarstyrkt svörun. Um það bil 5 dögum fyrir lokaaðgerðina var hver api ígræddur með langvarandi legg í aðlæga lærleggs slagæð til að safna tímasettum slagæðablóðsýnum. Skurðaðgerðirnar voru eins og lýst var fyrir bláæðalegg. Á degi lokamótsins var gerð endanleg rannsókn á umbrotum glúkósa í heila þar sem öpum var sprautað með 2-[¹⁴C]deoxyglucose (2-DG) um það bil 2 mín. eftir að fundi lauk og blóðsýni voru fengin í slagæðalegginu yfir 45 mín. tímabil (sjá Beveridge et al, 2006 fyrir smáatriði). Upplýsingar um efnaskipti frá þessum rannsóknum eru ekki kynntar hér.

Málsmeðferð við sjálfstjórnun

Í öpum voru upphaflega þjálfaðir til að svara á annarri af tveimur stöngum með því að styrkja hvert svar á réttri stöng með matarpillu. Á u.þ.b. 3 vikna tímabili jókst smám saman bilið milli framboðs á matarkornum þar til 3-mín. Bili var náð (þ.e. fastur-bil 3-mín. Styrking áætlunar; FI 3-mín.). Við lokaáætlun, fyrsta svarið á stönginni eftir 3 mín leiddi til afhendingar á matarpillu; fundum lauk eftir 30 matarkynningar. Í lok hverrar lotu voru svörunarstangir dregnar til baka, húsaljós og áreiti ljós slökkt og dýr voru áfram í myrkvuðu hólfinu í um það bil 30 mín áður en þeim var skilað í búr sínar. Allir aparnir svöruðu samkvæmt FI 3 mín. Áætlun um matvælaframboð í að minnsta kosti 20 lotur og þar til stöðugur árangur var náð (± 20% af meðaltali í þrjár lotur í röð, án þess að þróun hafi verið í svörunarhlutfalli). Þegar svörun við matvæli var stöðug var matarinn tekinn úr sambandi og áhrif útrýmingarhættu á svörun voru skoðuð í fimm lotur í röð, en eftir það var svarinu komið á aftur og þeim haldið áfram með matarskemmtun.

Eftir að grunngildi hafði verið staðfest voru allir apar búnir að útbúa skurðaðgerð með bláæðaleggjum, eins og lýst er hér að ofan, og úthlutað af handahófi í einn af þremur hópum. Einn hópur af öpum þjónaði sem stjórnun og hélt áfram að svara samkvæmt FI 3-mín. Áætlun um matarframboð í samtals 100 lotur (N=6). Eftirstöðvum 11 öpum var úthlutað til sjálfsstjórnunarhópa kókaíns (0.3 mg/kg á sprautu). Vegna þess að 0.3 mg/kg kókaín í hverri inndælingu var álitinn mikill skammtur fyrir áður óæfa kókaín-apa, fyrir flest dýr náðist þessi skammtur á tveimur fundum með því að leyfa apanum að gefa sjálfan sig 0.1 mg/kg kókaín. Framkvæmd sem viðhélt matvælum var leyft að koma á stöðugleika eftir skurðaðgerð (u.þ.b. 4 – 6 dagar) áður en sjálfsstjórnun kókaíns hófst. Fyrir hverja tilraunastund var hreinsað aftan á dýrinu með 95% etanól og betadín kjarr og 22 mál Huber Point nál (gerð PG20-125) var sett í höfnina sem leiddi að bláæðalegg, tenging innrennslisdæla sem inniheldur kókaínlausn við legginn. Fyrir upphaf lotunnar var dælan notuð í um það bil 3 s, fylltu höfnina með skammtinum af kókaíni sem var í boði á tilraunastundinni. Fundum lauk eftir 30 sprautur; eins og við stjórnunarskilyrði, voru aparnir áfram í myrkvuðu hólfinu í um það bil 30 mín. Í lok hverrar lotu var höfnin fyllt með aðskilin saltvatni (100 U/ml) til að koma í veg fyrir storknun.

Tilraunastundir voru framkvæmdar á svipuðum tíma á hverjum degi og héldu áfram í samtals 100 lotur. Eftir að 100 lotunum var lokið var bindindistímabil 30 eða 90 daga kynnt en á þeim tíma voru æðar skolaðir daglega með aðskiljuðu saltvatni, en engar kókaín eða sjálfstjórnunarstundir voru framkvæmdar. Fyrir samanburðarhópinn var settur bindindistími 30 dagar í fjórum dýrum og 90 dagar hjá tveimur öðrum. Fyrir kókaínhópinn voru bindindistímabil 30 dagar settir á átta dýr og 90 daga á þrjú dýr. Í lok tímabils bindindis var ein loka sjálfsstjórnunarstund (matvælaeftirlit eða kókaín) framkvæmd og 2-DG málsmeðferð hófst strax eftir fundinn. Í tveimur samanburðarhópum og fjórum sjálfum lyfjagjöf kókaíns í 30 daga bindindishópnum barst ekkert kókaín á lokaþinginu. Dýr voru drepin mannlega með ofskömmtun pentobarbital (100 mg/kg, iv) í lok 45 mín. upptaka tímabils.

Vefjavinnsla

Eftir að hafa drepið voru heilar strax fjarlægðir, læstir og frystir í ísópentan við −35 til −55 ° C og síðan geymdir við −80 ° C. Vefjablokkirnar sem innihéldu striatum voru síðan skornar í kryostat við −20 ° C í kransæðaplaninu í 20 μm hlutum, safnað á rafstöðueiginlega hlaðnar rennur, þurrkaðir undir lofttæmi yfir nótt við 4 ° C, síðan geymdir við −80 ° C þar til hann er unninn til sjálfstraumsgreiningar. Heilasöfnum var safnað frá hlutum caudate kjarna, putamen og nucleus accumbens sem liggja rostral að fremri gangi. Þessu svæði er vísað til sem undanfari stríks. Ennfremur voru stigbólur og leggildi stigsins á forgjafarstroðinu tilnefndir með hliðsjón af kjarnaaðildunum. Róstral undanfara striatum er svæðið þar sem kjarnaaðildirnar eru ekki gerðar aðgreindar í mismunandi skel og kjarna undirhólf. Forgjafarþéttni caudal er svæðið sem samsvarar útliti skeljarins og kjarna kjarnastærðanna, sem er aftan við tilkomu reyktuberanna. Fyrir hverja af bindandi rannsóknum voru tveir aðliggjandi hlutar teknir í hverju fimm stigi (tveir rostral og þrír caudal) í gegnum forgjafarlagið fyrir samtals 10 hluta á hvert dýr.

D1 móttökubinding

Þéttleiki DA D1 viðtaka bindibilsins var ákvarðaður með [³H]SCH 23390 (sérstök virkni — 85 Ci/mmól; PerkinElmer, Boston, MA) eftir megindlegum vitro viðtaka sjálfvirkra eftirlitsgreina samkvæmt aðferðum aðlagaðar frá Lidow et al (1991) og Nader et al (2002). Hlutar voru ræktaðir fyrir 20 mín. í biðminni (50 mM Tris, 120 mM NaCl, 5 mM KCl, 2 mM CaCl₂, 1 mM MgCl₂, pH 7.4, 25 ° C) til að fjarlægja innræna DA, kókaín og [¹⁴C] frá 2-DG málsmeðferð. Hlutar voru síðan ræktaðir fyrir 30 mín. í sama biðminni, pH 7.4, 25 ° C, sem inniheldur 1 mM askorbínsýra, 40 nM ketanserin og 1 nM [³H]SCH 23390. Eftir ræktun voru hlutar skolaðir tvisvar í 20 s í biðminni sem inniheldur 1 mM askorbínsýru við pH 7.4, 4 ° C, dýfði síðan í eimuðu vatni við 4 ° C, og þurrkaði undir straumi af köldum lofti. Ósértæk binding var skilgreind með ræktun á aðliggjandi hlutum í ræktunarlausninni í viðurvist 5 μM (+) -bútaklamól. Hlutar, ásamt kvarðaða [³H] heimildir fyrir sjálfvirknigreiningar (Amersham, Piscataway, NJ), voru lagðir á Kodak Biomax MR kvikmynd (Fisher Scientific, Pittsburgh, PA) í 6 vikur.

D2 móttökubinding

Þéttleiki og dreifing DA D2 viðtakasambandsins var ákvörðuð með [³H]raclopride (sértæk virkni, 87 Ci/mmól; PerkinElmer) samkvæmt aðferðum aðlagaðar frá Lidow et al (1991) og Nader et al (2002). Hlutar voru ræktaðir fyrir 20 mín. í biðminni (50 mM Tris, 120 mM NaCl, 5 mM KCl, pH 7.4, 25 ° C) til að fjarlægja innræna DA, kókaín og [¹⁴C] frá 2-DG málsmeðferð. Glærurnar voru síðan ræktaðar fyrir 30 mín. í sama biðminni, sem inniheldur 5 mM askorbínsýru og 2 nM [³H]raclopride. Hlutum var skolað 3 × 2 mín. í biðminni við pH 7.4, 4 ° C, dýft síðan í eimuðu vatni við 4 ° C, og þurrkað undir straumi af köldum lofti. Ósértæk binding var skilgreind með ræktun á aðliggjandi hlutum í ræktunarlausninni í viðurvist 1 μM (+) –Bútaklamól. Hlutar, ásamt kvarðaða [³H] staðla fyrir sjálfvirknigreiningar, voru lagðir á Kodak Biomax MR kvikmynd í 8 vikur.

Binding dópamín flutningsaðila

Þéttleiki DAT bindistaða var ákvarðaður með því að nota [³H]VINNA 35,428 (sértæk virkni, 87 Ci/mmól; PerkinElmer) heimildargreining samkvæmt aðferðum aðlagaðar frá Canfield et al (1990) og Letchworth et al (2001). Vefjuhlutar voru ræktaðir í biðminni (50 mM Tris, 100 mM NaCl, pH 7.4, 4 ° C) fyrir 20 mín. til að fjarlægja leifar af DA, kókaíni og [¹⁴C] frá 2-DG málsmeðferð. Hlutar voru síðan ræktaðir fyrir 2 h við 4 ° C í sama jafnalausn sem inniheldur 5 nM [³H]VINNA 35 428. Hlutum var skolað í samtals 2 mín. í biðminni við 4 ° C, dýft síðan í eimuðu vatni við 4 ° C, og þurrkað undir straumi af köldu lofti. Ósértæk binding var skilgreind með ræktun á aðliggjandi hlutum í ræktunarlausninni í viðurvist 30 μM kókaín. Hlutar, ásamt kvarðaða [³H] staðla fyrir sjálfvirknigreiningar, voru lagðir á Kodak Biomax MR kvikmynd í 6 vikur.

Densitometry og greining gagna

Kvikmyndir voru þróaðar með Kodak GBX verktaki, stoppbaði og Rapid Fixer (VWR, West Chester, PA) og síðan skolaðir. Greining á sjálfsskammtaaðgerðum var gerð með megindlegri þéttigreiningu með tölvutæku myndvinnslukerfi (MCID, Imaging Research; InterFocus Imaging Ltd, Cambridge, UK). Ljósþéttleikagildum var breytt í fmol/mg (af blautþyngdarvef) með hliðsjón af kvörðuðu [³H] staðla. Sértæk binding var ákvörðuð með því að draga myndir á ósértæka bindingu á stafrænt hátt frá ofanliggjandi myndum af heildarbindingu. Mannvirki voru greind með Nissl litun á hlutum við hliðina á þeim sem greindir voru til viðtaka bindingar. Gögn frá hverri greiningu voru greind sjálfstætt með einstefnugreiningu á dreifni fylgt eftir með minnst ferkantaðri mismun post hoc próf fyrir marga samanburð. Hvert svæði samanstóð af sérstakri greiningu. Vegna þess að bindandi gögn fengin frá samanburðardýrunum sem voru hjá í 30 og 90 daga voru ekki marktækt frábrugðin hvert öðru, svipað og í fyrri rannsóknum (Nader et al, 2002) voru gögn frá samanburðarhópunum sameinuð. Að auki var enginn marktækur munur á milli gagna frá þeim dýrum sem fengu kókaín og þeirra sem ekki gerðu á lokamessu sinni, þannig að einnig voru gögn frá þessum hópum sameinuð.

Top af síðu

NIÐURSTÖÐUR

Áhrif bindindis frá sjálfsstjórnun kínakíns í 30 daga

Styrkur [³H]SCH 23390 bindandi við DA D1 viðtaka í forgjafarstríum er sýnt í Tafla 1. Sérstaklega bindandi [³H]SCH 23390 nam meira en 90% af heildar bindingu. Í samræmi við fyrri skýrslur (Moore et al, 1998a; Nader et al, 2002), bindingu [³H]SCH 23390 til D1 viðtökur í samanburðardýrum, sem ekki voru útsettir fyrir lyfjum, voru ólíkir og merkjanlegur munur var á magni bindingar meðal undirsvæða í striatum. Merkingar voru þéttari í stærri hlutum og miðlungshlutum um allt striatum.

Eftir 30 daga bindindi við útsetningu fyrir kókaíni einkenndist binding við D1 viðtaka af víðtækri hækkun yfir allt rostral-caudal umfang föstu strímsins, samanborið við bindisþéttleika hjá samanburðardýrum sem ekki voru útsett fyrir lyfjum (Tafla 1; Mynd 1). Í stærra stroffinu var styrkur marktækt hærri í caudate kjarnanum þ.mt dorsolateral (+27%), miðlæg (+27%), dorsomedial (+27%) og ventromedial (+23%) hluta, sem og í bakinu (+17%), miðlæg (+22%) og ventral (+23%) hluta af putamen, samanborið við þéttleika í samanburðardýrum sem ekki hafa áhrif á lyfið. Verulegar hækkanir voru einnig áberandi í kjarnanum.+23%) á þessu stigi. Á stigi striatum þar sem kjarni og skel kjarna accumbens eru mest aðgreind, var þéttleiki D1-líkra viðtaka einnig verulega hærri um allt dorsolateral (+31%), miðlæg (+29%), dorsomedial (+30%) og ventromedial (+18%) caudate kjarna, svo og bólga (+23%), miðlæg (+29%) og ventral (+28%) putamen, samanborið við þéttleika samanburðar án vímuefna. Innan miðlæga striatum á þessu stigi er styrkur D₁ viðtaka bindistaðir voru hærri í kjarna accumbens kjarna (+45%) og skel (+20%), sem og í lyktarhnýði (+26%), samanborið við þéttleika í eftirliti.

Styrkur [³H]Róplopríð bindandi við DA D2 viðtaka í forgjafarstríum er sýnt í Tafla 2. Sérstaklega bindandi með [³H]raclopride var meira en 90% af heildar bindingu. Dreifingin á [³H]Binding raclopride við D2 viðtaka var einnig ólík yfir undirsvæði í ryggju og legg eins og í fyrri skýrslum (Moore et al, 1998b; Nader et al, 2002). Í samanburðarhópnum sem ekki var útsett fyrir lyfjum var hærri styrkur D2 bindisseta til staðar í bakinu samanborið við leggið. Að auki voru vísbendingar um miðlungs til hliðarhlutfall með hærri styrk bindissetna sem eru til staðar í hliðarhluta stríksins.

Eftir 30 daga bindindi voru stig D2 viðtakabindingar í dýrum sem voru útsett fyrir kókaíni og matvæli styrkt ekki verulega frá hvort öðru í flestum svæðum í strípinu. Hærri styrkur bindistaða sást í ventral putamen (+10%) og fremri kjarna accumbens (+12%) í vefjum frá öpum sem verða fyrir kókaíni, samanborið við samanburðarhópinn. Enginn annar marktækur munur kom fram.

Styrkur [³H]VINNA 35428 bindandi við DAT í undanfari stríksins er sýnt í Tafla 3. Í samræmi við fyrri skýrslur (Letchworth et al, 2001), binding við DAT staði hjá dýrum sem ekki voru útsett fyrir lyfjum var hærri í baki samanborið við ventral striatum. Innan kjarnahjúpanna sást hærri þéttleiki í kjarna samanborið við skeljaskiptingu. Að lokum var ósértæk binding innan við 10% af heildarfjölda.

Eftir 30 daga bindindi við útsetningu fyrir kókaíni var binding við DAT marktækt hærri á flestum svæðum í striatum rostral við fremri blöndun samanborið við bindingu í samanburðardýrum sem ekki voru útsett fyrir lyfjum (Mynd 1). Nánar tiltekið var styrkur DAT bindistaða við rostral stig verulega hærri í miðbænum (+22%), dorsomedial (+25%) og ventromedial (+28%) caudate kjarna og í bakinu (+16%) og miðsvæðis (+23%) putamen, samanborið við matarstyrkta eftirlit. Að auki var einnig marktækt hærri binding við DAT í fremri kjarna accumbens (+37%) í kókaíni - borið saman við matarstyrkta apa. Þéttni DAT-bindistaða var marktækt hærri í miðju caudate kjarna (innan caudal hluta af forgjafarstriatum).+21%) og putamen, miðsvæðis (+20%) og ventral (+19%; Mynd 1). Innan miðlæga striatum á þessu stigi var binding við DAT marktækt hærri í kjarna accumbens kjarna (+20%) og lyktarhnýði (+24%) í vefjum frá kókaíni- vs matarstyrkta apa.

Áhrif bindindis frá sjálfsstjórnun kínakíns í 90 daga

Öfugt við útbreiddan mismun á þéttleika D1 viðtaka bindissvæða sem sáust hjá dýrum sem voru útsettir fyrir kókaíni eftir 30 daga bindindi, eftir 90 daga bindindi, var enginn marktækur munur þegar borið var saman matvæla styrkt stjórnun í einhverjum hluta af undanþágu striatum (Tafla 1; Mynd 1). Á sama hátt, styrkur [³H]Rennslópríðbinding við DA D2 viðtaka í forgjafarstríum eftir 90 daga bindindi voru heldur ekki marktækt frábrugðin þeim sem voru ekki útsett fyrir dýrum (Tafla 2).

Styrkur [³H]WIN 35428 binding við DAT sýndi svipað mynstur og sést með D1 og D2 viðtökum. Enginn marktækur munur var á þéttleika DAT milli öpum sem voru útsettir fyrir kókaíni eftir 90 daga bindindi, samanborið við magn í samanburði við lyf sem ekki voru útsett (Tafla 3; Mynd 1), þó að taka skal fram að það var tilhneiging til hærra bindis í fremri kjarna accumbens.

Top af síðu

Umræða

Fyrri rannsóknir frá hópnum okkar hafa sýnt að langvarandi útsetning fyrir sjálfsstjórnun kókaíns fylgir veruleg aðgreining DA-kerfis ómannúðlegra prímata (Letchworth et al, 2001; Moore et al, 1998a, 1998b; Nader et al, 2002, 2006). Niðurstöður þessarar rannsóknar sýna fram á að þessi aðgreining er enn augljós eftir að útsetningu fyrir kókaíni var hætt. Eftir 30 daga bindindi var styrkur DA D1 viðtaka og DAT verulega hækkaður um allt strák af öpum með sögu um langvarandi sjálfsstjórnun kókaíns samanborið við matarstyrktan samanburð. Hins vegar veitir þessi rannsókn einnig skýrar vísbendingar um bata innan DA kerfisins eftir lengra bindindi tímabil (90 dagar), eins og sést af skorti á marktækum mismun milli kókaíns sem útsett var fyrir og stjórna dýrum á þessum tímapunkti. Þessar upplýsingar benda til þess að útsetning fyrir kókaíni gæti ekki valdið varanlegum breytingum á DA kerfinu, en að bati geti orðið við langvarandi bindindi við eiturlyfjanotkun.

Misræming á þéttni DAT sem sýnd er hér í kjölfar bindindis er í samræmi við fyrri skýrslur hjá ómennskum prímötum (Letchworth et al, 2001), sem sýndi marktæka hækkun á þéttleika DAT-bindistaða í bæði legg og ryggisstræti. Þrátt fyrir að það sé ekki beinlínis prófað virðist sem að eftir að hætt var við váhrif á lyfið, eru hækkanir á þéttleika DAT bindibilsins að minnsta kosti jafn mikill að stærðargráðu og útbreiddari á svæðum í striatum en greint var frá án nokkurrar fráhvarfstímabils (Letchworth et al, 2001). Á sama hátt er hækkaður styrkur D1 viðtaka bindissetja sem fram kom hér eftir 30 daga bindindi, einnig í samræmi við fyrri rannsóknir sem sýndu aukinn D1-svipaðan viðtakabindingu í strimli ómannúðlegra prímata sem voru útsettir fyrir sömu meðferð með sjálfsstjórnun kókaíns (Nader et al, 2002). Aftur á móti sást enginn marktækur munur á magni D2-líkra viðtakabindandi þéttleika í stríði kókaíns sem voru útsettir og samanburðardýr. Þessi skortur á óreglu var til staðar, þrátt fyrir mikla lækkun á styrk D2 viðtaka sem greint hefur verið frá í báðum fíklum manna (Volkow et al, 1993) og dýralíkön af sjálfsstjórnun kókaíns (Moore et al, 1998a, 1998b; Nader et al, 2002, 2006). Núgildandi gögn benda síðan til hraðari eðlilegrunar til að stjórna stigum í þessu kerfi samanborið við D1-eins viðtaka og DAT. Samanlagt sýna breytingarnar á DA viðtökum og DAT greinilega að tímabilið strax eftir stöðvun sjálfsstjórnunar kókaíns er mjög ljúft með talsverðum breytingum á reglugerð DA kerfisins sem á sér stað, en að því er fylgt eftir með reglugerð um kerfið að nálgast eðlilegri dreifingu DA viðtaka og DAT eftir langvarandi bindindi.

D1 móttökubreytingar

Víðtækar hækkanir á þéttleika D1 viðtaka sem fram komu hér eftir að notkun kókaíns var hætt samræmast skýrslum sem sýndu fram á aukna næmi D1 viðtaka við fráhvarf. Mæling á D1 næmi var framkvæmd í rannsókn sem gerð var af Henry og White (1991), þar sem einum eininga skráningu á taugafrumum í kjarna accumbens reyndist vera næmari fyrir D1 viðtakaörva SKF 38393 eftir langvarandi daglega inndælingu af kókaíni samanborið við saltmeðferð sem var meðhöndluð. Þessi áhrif voru viðvarandi þar sem aukin næmi hélst augljós allt að einum mánuði frá því að hætt var við það. Höfundarnir ímynduðu sér að D1 viðtakaofnæmi væri vegna D2 sjálfvirkrar viðtaka á sumatodendritic A10 svæðinu og minnkaði þannig hamlandi flæði um mesoaccumbens DA kerfið (Henry og White, 1991). Gögnin úr þessari rannsókn benda til aukinna D1 viðtaka bindissvæða við bindindi, sem gæti útskýrt þessa auknu næmi dópamínvirkra taugafrumna fyrir beinvirkum D1 viðtakaörva. Ennfremur voru aukin áhrif SKF 38393 á taugafrumur í kjarna accumbens ekki ljós tveimur mánuðum eftir að hætt var við það, sem benti til þess að D1 viðtakanæmi hafi náðst (Henry og White, 1991); niðurstaða í samræmi við endurheimt D1 viðtakaþéttleika sem fram kemur í þessari rannsókn eftir 90 daga bindindi. Aðrar skýrslur styðja einnig mikilvægt hlutverk fyrir D1 viðtaka við bakslag. Bein örvun D1 viðtaka í skel kjarnaofnanna getur sett aftur upp kókaínleit hjá hjá nagandi nagdýrum (Schmidt et al, 2006). Hins vegar eru bókmenntirnar nokkuð ósamkvæmar að því leyti að bæði D1 örvar og mótlyf geta dregið úr eiturlyfjum sem eru dregin fram af kókaínútlimum eða kókaínstengdu áreiti (Alleweireldt et al, 2002; De Vries et al, 1999; Khroyan et al, 2000; Self et al, 1996; White et al, 2001). Nýlega, Khroyan et al (2003) greint frá því að D1 örvar og andstæðingar draga úr bakslagi í ómanneskjulegu fyrirmynd kókaínleitar. Þessir höfundar bentu á að það gæti verið mikilvægt svið af D1 viðtakavirkni sem nauðsynleg er til kókaínsóknar og að bæði mótlyf og örvar gætu fært virkni út úr þessum glugga. Aukinn styrkur D1 viðtaka sem fylgja bindindi getur breytt þessu bili og leitt til breytinga á næmi þessa kerfis. Önnur athugun er sú að D1 virkni getur virkað til að breyta virkni við D2 viðtaka (Nolan et al, 2007; Ruskin et al, 1999; Walters et al, 1987). Fyrirliggjandi gögn benda til þess að hlutfall D1 og D2 viðtakanna breytist á meðan bindindi stendur og getur þar með breytt virkni þessa mótunar.

Þó, í mótsögn við núverandi gögn, hefur verið greint frá lækkuðu magni D1 viðtaka í kjölfar langvinnrar sjálfsstjórnunar kókaíns (Moore et al, 1998a), verulegur munur er á þessum rannsóknum, svo sem skammti og lengd útsetningar fyrir kókaíni, heildarinntöku og samanburðarhópum. Samanlagðar vísbendingar benda því eindregið til þess að D1 kerfið sé í talsverðu flæði í kjölfar þess að langvarandi gjöf kókaíns var hætt.

Breytingar á dópamíni flutningsaðila

Niðurstöður hækkaðs styrks DAT yfir striatum dýra sem voru útsettir fyrir kókaíni eftir að lyfjanotkun var hætt lengja fyrri rannsóknir okkar sem sýndu aukið magn af DAT bindistöðum sem fylgja sjálfri gjöf kókaíns í ómennskum prímötum. Fyrirliggjandi gögn sýna að þessi aðgreining er viðvarandi á fyrstu stigum bindindis. Ennfremur benda þeir til þess að bati til að stjórna stigum fylgi tiltölulega langan tíma (allt að 90 dagar í þessari rannsókn). Í fyrri rannsóknum okkar sýndum við að þrátt fyrir að upphaflega hafi verið takmarkað við aðallega dreifbýlis svæði, breiddust breytingar á þéttleika DAT bindissetna til að fela í sér fleiri hluta og ristilhluta af stratum með lengri útsetningu fyrir kókaíni (Letchworth et al, 2001; Porrino et al, 2004). Í þessari rannsókn virtist afturhvarf til stjórnunar stigs DAT styrks við bindindi vera hærra og hraðara í ristli á bakinu en í ventral striatum, og virtist því fylgja öfugri líffærafræðilegri braut að mynstrinu af áhrifum af völdum langvarandi kókaínútsetningar .

Núverandi gögn eru einnig í samræmi við skýrslur frá kókaínnotendum manna (Little et al, 1999; Malison et al, 1998; Mash et al, 2002; Staley et al, 1994) sem hafa sýnt hækkað magn bindingar við DAT-staði í striatum samanborið við samanburði, með mestu aukningunum sem staðsettar eru í ventral striatum. Undanfarið hefur verið sýnt fram á að þessar hækkanir fylgja verulegri lækkun á bindingu blöðru mónóamín flutnings 2 (VMAT2) (Little et al, 2003), sem bendir til raunverulegs taps DA taugafrumna. Höfundarnir komust að þeirri niðurstöðu að hækkun DAT væri líklega beinlínis vegna jöfnunarsvörunar við lyfjafræðilega hömlun af kókaíni, en lækkunin á VMAT2 endurspeglaði líklegri heildarbreytingar á umbrotum DA, sem leiddu til blóðsykurvirkni.

Tilkynnt hefur verið um að kókaínfíklar úr mönnum hafi dregið úr styrk DA í ventral striatum, mælt með PET, til að bregðast við metýlfenidat áskorun í samanburði við heilbrigða samanburði (Volkow et al, 1997). Nýlega, Martinez et al (2007) greint frá því að kókaínnotendur hefðu haft slæm viðbrögð við amfetamínáskorun í ventral striatum og putamen. Ennfremur var þessi fækkun á losun DA af völdum amfetamíns tengd við val á kókaíni í aðskildum sjálfsstjórnunarlotum, þannig að þeir notendur sem voru með lægsta magn DA lausnar sem svar við amfetamíni voru líklegastir til að velja kókaín fram yfir aðra styrkingu (Martinez et al, 2007). Nýlegar rannsóknir á nagdýrum af kókaínnotkun styðja þessa hugmynd líka. Mateo et al (2005)til dæmis greint frá því að útsetning fyrir sjálfri gjöf kókaíns tengist breytingum á DAT virkni. Þessir rannsóknaraðilar sýndu að upphaf DA upptöku jókst, sem leiddi til hraðari úthreinsunar á synaptic DA, og þess vegna lækkuðu grunnþéttni utanfrumuvökva DA, eða blóðdrepamínvirkni. Það er því líklegt að aukinn þéttni DAT í kjölfar fráhvarfs við langvarandi sjálfsstjórnun kókaíns sem sést hefur í þessari rannsókn táknar uppbótarsvörun, sem leiðir til lægri grunngildis utanfrumuvökva DA.

D2 móttökubreytingar

Ein niðurstaða þessarar rannsóknar var sú að styrkur D2 viðtakagildis hafði farið aftur í stjórnunargildi eftir 30 daga bindindi, samanborið við verulega lækkun hjá dýrum án fráhvarfstíma (Nader et al, 2002). Öfugt við þessa rannsókn hafa rannsóknir á myndgreiningum manna almennt komist að því að D2 viðtakagildi eru lægri en viðmiðunaraðgerða eftir langvarandi bindindi við langvarandi útsetningu fyrir kókaíni (Martinez et al, 2004; Volkow et al, 1993). Hugsanlegar skýringar á muninum á þessum rannsóknum á mönnum og núverandi ómannúðlegri rannsókn á rannsókninni fela í sér mun á mynstri og lengd neyslu kókaíns, svo og möguleika á að fyrirfram lægra gildi D2 viðtaka hjá fíklum manna.

Í samræmi við síðarnefndu hugmyndina eru vísbendingar sem benda til þess að lægra grunnþéttni D2 viðtaka hjá heilbrigðum mönnum spái auknum styrkandi virkni örvandi lyfja eins og metýlfenidatogVolkow et al, 1999), og á svipaðan hátt hjá öpum, spáð grunngildi D2 viðtakanna tilhneigingu til að gefa kókaín sjálf (Morgan et al, 2002; Nader et al, 2006). Í samræmi við samhliða eðli þessara niðurstaðna milli tegunda, eru bæði menn (Volkow et al, 1993) og ómanneskjulegt höfuðNader et al, 2006) rannsóknir á myndgreiningum hafa sýnt fram á lægra magn af D2 viðtaka eftir bindindi við útsetningu fyrir kókaíni. Sérstaklega er áætlunin um sjálfsstjórnun kókaíns í síðari tilrauninni (Nader et al, 2006) var svipað og styrktaráætlunin sem notuð var í þessari rannsókn. Þannig að ólíkar niðurstöður úr þessum tveimur rannsóknum hafa ólíklegar verið vegna aðferðafræðilegrar munar, svo sem styrkingartímabils eða uppsöfnuðrar neyslu meðan á sjálfstjórnun kókaíns stóð.

Líklegri skýring felur í sér virkni Dynamics DA kerfisins. Mælingum á D2 viðtökum með PET hefur verið lýst sem „virkni“ vegna þess að merkið er tengt próteinmagni (í þessu tilfelli þéttleika D2 viðtaka) og magni taugaboðefna í blóðrás. (Sjá Laruelle, 2000; Nader og Czoty, 2008 til frekari umræðu). ÉgAftur á móti er sjálfvirkur myndgreining viðtaka ómenguð með DA-gildi í blóðrás. Þannig bendir þessi rannsókn, ásamt fyrri vinnu okkar, til þess að D2 viðtakaþéttleiki minnki með sjálfsstjórnun kókaíns, en viðtakastigið virðist ná sér við bindindi. Í svipaðri gerð PET rannsókn (Nader et al, 2006), bata kom fram hjá þremur af fimm öpum. Núverandi niðurstöður benda til þess að aparnir væru líklega ekki ólíkir í D2 viðtakaþéttleika, en ef til vill var svörun DA kerfisins (þ.e. stig streymandi DA við bindindi) aðgreind á milli 'endurheimt' og 'óendurheimt' einstaklinga.

Takmarkanir

Ein mikilvæg takmörkun núverandi rannsókna er að rannsóknir okkar geta ekki tekið á virkni D1 og D2 viðtakanna eða DAT. Frekar skoðuðum við aðeins breytingar á þéttleika viðtaka próteina. Þrátt fyrir að niðurstöðurnar hafi áhrif á hugsanlegt hlutverk þessara kerfa, verður að gera frekari rannsóknir til að varpa ljósi á hegðunarafleiðingar þeirra breytinga sem sýndar eru hér. Önnur takmörkun fyrirliggjandi rannsóknar er sú að autoradiographic bindlar ná oft ekki að sundra milli innanfrumu og umfrymissvæða marka þeirra, þar sem geislamerktir mótlyf eru oft himna gegndræpi. Little et al (2002) sýnt fram á að langvarandi útsetning fyrir kókaíni leiðir til verulegrar uppbyggingar DAT við himnuflötuna, samhliða lækkun á innanfrumuvökva DAT, í transfected frumum. Nýlega Samuvel et al (2008) greint frá svipaðri niðurstöðu í rottum undir fósturvísisbundnum undirbúningi. Þessar niðurstöður benda til þess að breytingar á DAT dreifingu, sem fram komu í þessari rannsókn, kunni að tákna breytingar á yfirborði himnunnar, frekar en innanfrumuvökva.

Að lokum ætti að gæta nokkurrar varúðar við túlkun rannsókna á langvarandi bindindi (90 daga) þar sem þessar niðurstöður byggðu á tiltölulega litlum hópi dýra (N=3). Þrátt fyrir lítinn fjölda einstaklinga voru gögnin sem fengust úr þessum hópi frekar stöðug, eins og sjá má á dreifilitinu sem sýnt er í Mynd 2. Styrkur D1 viðtakasambands staða yfir striatum sýndi lítinn breytileika innan hópa, sem bendir til áreiðanleika þessara niðurstaðna. Sambærilegt samræmi var einnig áberandi í gögnum frá D2 viðtaka og DAT bindingargreiningum. Þrátt fyrir að gæta skuli varúðar, benda þessar upplýsingar sterklega til þess að endurnýjun á styrk DAT og DA viðtaka innan striatum geti átt sér stað við langvarandi bindindi.

Top af síðu

Ályktanir

Niðurstaðan var sú að útsetning fyrir sjálfsstjórnun kókaíns olli umtalsverðum breytingum á stjórnun DA-kerfa sem voru viðvarandi á fyrstu stigum (fyrstu 30 daga) bindindis. Þetta var mest áberandi í stjórnun á styrk D1 viðtaka og DAT, bæði hvað varðar umfang breytinga þeirra og landfræðilega umfang þeirra. Aftur á móti voru vísbendingar um eðlilegt horf með lengri endingu bindinda vegna útsetningar fyrir kókaíni, að því leyti að styrkur DAT, D1 og D2 viðtaka eftir 90 daga bindindi var ekki frábrugðinn samanburðarhópnum sem ekki var útsett frá lyfjum. Tþessi kerfi fylgja þó ekki endilega sama tímabundna endurheimt, sem bendir til þess að líklegt sé að það sé einhver óstöðugleiki í stjórnun DA stigs sérstaklega snemma í bindindi.. Þessi dópamínvirka truflun getur haft áhrif á virkni hugsanlegrar lyfjameðferðar sem gefin er hjá fasta kókaínfíklum, sérstaklega ef lyfin reiða sig á DA kerfið fyrir verkunarhátt sinn.

Top af síðu

Skýringar

UPPLÝSINGAR/HAGSMUNAÁREKSTUR

Höfundarnir hafa enga hagsmunaárekstra að upplýsa.

Top af síðu

Meðmæli

1. Alleweireldt AT, Weber SM, Kirschner KF, Bullock BL, Neisewander JL (2002). Blokkun eða örvun D1 dópamínviðtaka dregur úr vísbendingum um endurupptöku slökkvaðrar kókaínleitandi atferlis hjá rottum. Psychopharmacology (Berl) 159: 284–293. | Grein | PubMed | ChemPort |
2. Beveridge TJ, Smith HR, Daunais JB, Nader MA, Porrino LJ (2006). Langvinn sjálfstjórnun kókaíns tengist breyttri virkni í tímabundnum lobes hjá frumprímötum sem ekki eru menn. Eur J Neurosci 23: 3109–3118. | Grein | PubMed |
3. Canfield DR, Spealman RD, Kaufman MJ, Madras BK (1990). Sjálfsævisöguleg staðsetning kókaínbindandi staða með [3H] CFT ([3H] WIN 35428) í öpum heila. Synapse 6: 189–195. | Grein | PubMed | ChemPort |
4. De Vries TJ, Schoffelmeer AN, Binnekade R, Vanderschuren LJ (1999). Dópamínvirka verkun sem miðlar hvata til að leita eftir kókaíni og heróíni eftir að langtímalenging hefur verið tekin af sjálfri gjöf IV lyfja. Psychopharmacology (Berl) 143: 254–260. | Grein | PubMed | ChemPort |
5. Farfel GM, Kleven MS, Woolverton WL, Seiden LS, Perry BD (1992). Áhrif endurtekinna inndælingar á kókaíni á bindisíðum ketekólamínviðtaka, bindisvæða dópamínflutningsaðila og hegðun hjá rhesus api. Brain Res 578: 235–243. | Grein | PubMed | ChemPort |
6. Graham J, Porrino LJ (1995). Neuroanatomical undirlag af sjálfsstjórnun kókaíns. CRC: Boca Raton, FL.
7. Hemby SE, Co C, Koves TR, Smith JE, Dworkin SI (1997). Mismunur á þéttni dópamíns utanfrumna í kjarnanum sem byggist á svörunartengdri og svörunartengdri kókaíngjöf hjá rottum. Psychopharmacology (Berl) 133: 7–16. | Grein | PubMed | ChemPort |
8. Henry DJ, White FJ (1991). Endurtekin gjöf kókaíns veldur viðvarandi aukningu á D1 dópamínviðtaka innan rottukjarnans. J Pharmacol Exp Ther 258: 882–890. | PubMed | ChemPort |
9. Jacobsen LK, Staley JK, Malison RT, Zoghbi SS, Seibyl JP, Kosten TR et al (2000). Hækkað framboð miðlægs serótónín flutningsaðila hjá sjúklingum sem eru háðir kókaíni og eru mjög háðir. Er J geðlækningar 157: 1134–1140. | Grein | PubMed | ISI | ChemPort |
10. Khroyan TV, Barrett-Larimore RL, Rowlett JK, Spealman RD (2000). Dópamín D1- og D2-líkar viðtakaaðferðir við bakslag á kókaínleitandi hegðun: áhrif sértækra mótlyfja og örva. J Pharmacol Exp Ther 294: 680–687. | PubMed | ISI | ChemPort |
11. Khroyan TV, Platt DM, Rowlett JK, Spealman RD (2003). Dreifing á bakslagi á kókaíni sem leitað er af dópamíni D1 viðtakaörvum og mótlyfjum hjá prímítum sem ekki eru menn. Psychopharmacology (Berl) 168: 124–131. | Grein | PubMed | ChemPort |
12. Laruelle M (2000). Myndgreining synaptísk taugaboðefna með in vivo bindandi samkeppni tækni: gagnrýnin endurskoðun. J Cereb blóðflæði Metab 20: 423–451. | Grein | PubMed | ISI | ChemPort |
13. Letchworth SR, Nader MA, Smith HR, Friedman DP, Porrino LJ (2001). Framvinda breytinga á þéttleika dópamínflutningabindingsstaðarins vegna sjálfsgjafar kókaíns í rhesus öpum. J Neurosci 21: 2799–2807. | PubMed | ISI | ChemPort |
14. Lidow MS, Goldman-Rakic ​​PS, Gallager DW, Rakic ​​P (1991). Dreifing dópamínvirkra viðtaka í frumheilabarkinu: megindleg greining á myndgreiningu með [3H] raclopride, [3H] spiperone og [3H] SCH 23390. Neuroscience 40: 657–671. | Grein | PubMed | ChemPort |
15. Little KY, Elmer LW, Zhong H, Scheys JO, Zhang L (2002). Kókaín örvun mansals með dópamínflutning í plasma himna. Mol Pharmacol 61: 436–445. | Grein | PubMed | ISI | ChemPort |
16. Little KY, Krolewski DM, Zhang L, Cassin BJ (2003). Tjón af ristilblöðru mónóamín flutningspróteini (VMAT2) hjá kókaín notendum manna. Er J geðlækningar 160: 47–55. | Grein | PubMed |
17. Little KY, Zhang L, Desmond T, Frey KA, Dalack GW, Cassin BJ (1999). Dópamínvirkt óeðlilegt við kókaínnotendur hjá mönnum. Er J geðlækningar 156: 238–245. | PubMed | ChemPort |
18. Malison RT, Best SE, van Dyck CH, McCance EF, Wallace EA, Laruelle M et al (1998). Hækkaðir dópamín flutningsmenn á bráðum meðan bráð kókaínföstun var mæld með [123I] beta-CIT SPECT. Er J geðlækningar 155: 832–834. | PubMed | ChemPort |
19. Martinez D, Broft A, Foltin RW, Slifstein M, Hwang DR, Huang Y et al (2004). Kókaínfíkn og framboð d2 viðtaka í hagnýtum undirdeildum striatum: samband við hegðun sem leitað er eftir kókaíni. Neuropsychopharmacology 29: 1190–1202. | Grein | PubMed | ISI | ChemPort |
20. Martinez D, Narendran R, Foltin RW, Slifstein M, Hwang DR, Broft A et al (2007). Losun dópamíns af völdum amfetamíns: verulega slöppuð í kókaínfíkn og spá fyrir um valið um að gefa sjálf kókaín. Er J geðlækningar 164: 622–629. | Grein | PubMed | ISI |
21. Mash DC, Pablo J, Ouyang Q, Hearn WL, Izenwasser S (2002). Aðgerð dópamínflutninga er aukin hjá kókaínnotendum. J Neurochem 81: 292–300. | Grein | PubMed | ChemPort |
22. Mateo Y, Skortur CM, Morgan D, Roberts DC, Jones SR (2005). Skert starfsemi dópamíns og ónæmi fyrir kókaíni í kjölfar sjálfsstjórnunar og sviptingar kókaíns. Neuropsychopharmacology 30: 1455–1463. | Grein | PubMed | ISI | ChemPort |
23. Melega WP, Jorgensen MJ, Lacan G, Way BM, Pham J, Morton G et al (2008). Langtíma gjöf metamfetamíns í vervet apanum líkar þætti útsetningar fyrir mönnum: taugareitranir í heila og hegðunarsnið. Neuropsychopharmacology 33: 1441–1452. | Grein | PubMed | ChemPort |
24. Moore RJ, Vinsant SL, Nader MA, Porrino LJ, Friedman DP (1998a). Áhrif sjálfsgjafar kókaíns á dópamín D1 viðtökur í rhesus öpum. Synapse 28: 1–9. | Grein | PubMed | ChemPort |
25. Moore RJ, Vinsant SL, Nader MA, Porrino LJ, Friedman DP (1998b). Áhrif sjálfstjórnunar kókaíns á dópamín D2 viðtaka í rhesus öpum. Synapse 30: 88–96. | Grein | PubMed | ChemPort |
26. Morgan D, Grant KA, Gage HD, Mach RH, Kaplan JR, Prioleau O et al (2002). Félagsleg yfirráð hjá öpum: dópamín D2 viðtaka og sjálfsstjórnun kókaíns. Nat Neurosci 5: 169–174. | Grein | PubMed | ISI | ChemPort |
27. Nader MA, Czoty PW (2008). Hugargerð um heila hjá ómennskum prímötum: innsýn í eiturlyfjafíkn. ILAR J 49: 89–102. | PubMed | ChemPort |
28. Nader MA, Daunais JB, Moore T, Nader SH, Moore RJ, Smith HR et al (2002). Áhrif sjálfsgjafar kókaíns á dópamínkerfi í statali hjá rhesus öpum: fyrstu og langvarandi útsetningu. Neuropsychopharmacology 27: 35–46. | Grein | PubMed | ISI | ChemPort |
29. Nader MA, Morgan D, Gage HD, Nader SH, Calhoun TL, Buchheimer N et al (2006). PET-myndgerð af Dopamine D2 viðtökum við langvarandi lyfjagjöf kókaíns í öpum. Nat Neurosci 9: 1050–1056. | Grein | PubMed | ChemPort |
30. Nolan EB, Harrison LM, Lahoste GJ, Ruskin DN (2007). Hegðunarvirkni milli D (1) og D (2) dópamínviðtaka hjá músum er ekki háð gatamótum. Synapse 61: 279–287. | Grein | PubMed | ChemPort |
31. Porrino LJ, Lyons D, Miller MD, Smith HR, Friedman DP, Daunais JB et al (2002). Kortlagning á efnaskiptum á áhrifum kókaíns í upphafi sjálfstætt lyfjagjafar í ómanneskjulegu höfði. J Neurosci 22: 7687–7694. | PubMed | ChemPort |
32. Porrino LJ, Lyons D, Smith HR, Daunais JB, Nader MA (2004). Sjálfsstjórnun kókaíns framleiðir smám saman þátttöku í limbískum, samtökum og skynjunarstærðasvæðum. J Neurosci 24: 3554–3562. | Grein | PubMed | ISI | ChemPort |
33. Ruskin DN, Bergstrom DA, Walters JR (1999). Margskuldar sveiflur í hleðsluhraða í globus pallidus: samverkandi mótun eftir D1 og D2 dópamínviðtaka. J Pharmacol Exp Ther 290: 1493–1501. | PubMed | ISI | ChemPort |
34. Samuvel DJ, Jayanthi LD, Manohar S, Kaliyaperumal K, Sjá RE, Ramamoorthy S (2008). Aðgreining á dópamínflutningafyrirtæki og virkni eftir bindindi frá sjálfsstjórnun kókaíns hjá rottum: vísbendingar um mismunastjórnun í caudate putamen og nucleus accumbens. J Pharmacol Exp Ther 325: 293–301. | Grein | PubMed | ChemPort |
35. Schmidt HD, Anderson SM, Pierce RC (2006). Örvun D1-líkra eða D2 dópamínviðtaka í skelinni, en ekki kjarnanum, í kjarna accumbens setur aftur upp kókaínleitandi hegðun hjá rottunni. Eur J Neurosci 23: 219–228. | Grein | PubMed |
36. Self DW, Barnhart WJ, Lehman DA, Nestler EJ (1996). Andstæða mótun á hegðun sem leitast við kókaíni af D1- og D2-líkum dópamínviðtakaörvum. Vísindi 271: 1586–1589. | Grein | PubMed | ISI | ChemPort |
37. Staley JK, Hearn WL, Ruttenber AJ, Wetli CV, Mash DC (1994). Kókaínviðurkenningarstaðir með mikla sækni í dópamín flutningafyrirtækinu eru hækkaðir hjá banvænum ofskömmtum kókaíns. J Pharmacol Exp Ther 271: 1678–1685. | PubMed | ChemPort |
38. Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Hitzemann R, Logan J, Schlyer DJ et al (1993). Skert dópamín D2 viðtaki tengist minni efnaskiptum að framan hjá kókaín misnotendum. Synapse 14: 169–177. | Grein | PubMed | ISI | ChemPort |
39. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Gatley SJ, Gifford A et al (1999). Spá um að styrkja viðbrögð við geðörvandi lyfjum hjá mönnum með D2 viðtakastigi í heila. Er J geðlækningar 156: 1440–1443. | PubMed | ISI | ChemPort |
40. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Gatley SJ, Hitzemann R et al (1997). Minnkaði dópamínvirk svörun við afeitrun kókaínháðra einstaklinga. Nature 386: 830–833. | Grein | PubMed | ISI | ChemPort |
41. Walters JR, Bergstrom DA, Carlson JH, Chase TN, Braun AR (1987). D1 virkjun dópamínviðtaka er krafist til tjáningar á samstillingu D2 örvandi áhrifa eftir samstillingu. Vísindi 236: 719–722. | Grein | PubMed | ChemPort |
42. Weiss F, Martin-Fardon R, Ciccocioppo R, Kerr TM, Smith DL, Ben-Shahar O (2001). Varanlegur viðnám gegn útrýmingu á hegðun kókaíns sem leitast við af völdum lyfjatengdra vísbendinga Neuropsychopharmacology 25: 361–372. | Grein | PubMed | ISI | ChemPort |
43. Wong DF, Kuwabara H, Schretlen DJ, Bonson KR, Zhou Y, Nandi A et al (2006). Aukið umgengni dópamínviðtaka í manna stríði við kúkaþrá eftir vísbendingum. Neuropsychopharmacology 31: 2716–2727. | Grein | PubMed | ChemPort |