Koffein eykur aðgengi fyrir dopamín D2 / D3 viðtaka í heila (2015)

Tilvitnun: Þýðingarmálum (2015) 5, e549; doi: 10.1038 / tp.2015.46

Birt á netinu 14. apríl 2015

ND Volkow1, GJ Wang1, J Logan2, D Alexoff2, JS Fowler2, PK Thanos2, C Wong1, V Casado3, S Ferre4 og D Tomasi1

  1. 1Innra rannsóknaráætlun, National Institute for Alkoholmisnotkun og áfengissýki, Bethesda, MD, Bandaríkjunum
  2. 2Brookhaven National Laboratory, Upton, NY, Bandaríkjunum
  3. 3Lífefnafræði og sameindalíffræði, háskólinn í Barcelona, ​​Barcelona, ​​Spáni
  4. 4Innra rannsóknaráætlun, National Institute for Drug Abuse, Baltimore, MD, USA

Bréfaskipti: Dr ND Volkow, rannsóknaráætlun um innra eftirlit, National Institute for Drug Abuse, 6001 Executive Boulevard, Room 5274, Bethesda, MD 20892, USA. Tölvupóstur: [netvarið]

Móttekið 29. desember 2014; Samþykkt 10. febrúar 2015

Efst á síðunni

Abstract

Koffín, mest neysla geðvirka efnið í heiminum, er notað til að stuðla að vakningu og auka árvekni. Eins og önnur lyf sem vekja örvandi áhrif (örvandi efni og modafinil), eykur koffein dópamín (DA) merki í heila, sem það gerir aðallega með því að hamla gegn adenósíni A2A viðtaka (A2AR). Hins vegar er óljóst hvort koffein, í þeim skömmtum sem menn neyta, eykur losun DA eða hvort það mótar virkni postsynaptískra DA viðtaka með samspili þess við adenósínviðtaka, sem mótar þá. Við notuðum samsöfnun positron-losunar og [11C] raclopride (DA D2/D3 viðtaka geislavirks viðkvæms fyrir innrænu DA) til að meta hvort koffein jók losun DA í striatum í 20 heilbrigðum samanburði. Koffín (300 mg po) jók framboð D2/D3 viðtaka í putamen og ventral striatum, en ekki í caudate, samanborið við lyfleysu. Að auki eykst koffein af völdum D2/D3 aðgengi viðtakanna í ventral striatum tengdist aukningu á árvekni vegna koffíns. Niðurstöður okkar benda til þess að í heila manna auki framboð DA D í koffíum í skömmtum sem venjulega eru neytt2/D3 viðtaka, sem bendir til þess að koffein auki ekki DA í striatum því þetta hefði fækkað D2/D3 viðtæki framboð. Í staðinn túlkum við niðurstöður okkar til að endurspegla aukningu á D2/D3 viðtakastig í striatum með koffeini (eða breytingar á sækni). Sambandið á milli hækkana á D2/D3 aðgengi viðtaka í ventral striatum og árvekni bendir til þess að koffein gæti aukið vakning, að hluta til, með því að setja upp D2/D3 viðtaka.

Efst á síðunni

Hvernig gengur lífið dag frá degi? Er það í jafnvægi og allt eins og það á að vera? Er jafnvægi hvort sem litið er á veraldlega stöðu eða andlega? Lífið er eins og það er. Það er ekki alltaf sólskyn. Það koma reglulega lægðir með rok og rigningu. Við vitum að í heildar samhenginu er lægð hluti af vistkerfi að leita að jafnvægi. Stundum erum við stödd í miðju lægðarinnar. Þar er logn og gott veður, sama hvað gengur á þar sem stormurinn er mestur. Sama lögmál gildir varðandi þitt eigið líf. Ef þú ert í þinn miðju, þínum sannleik þá heldur þú alltaf jafnvægi átakalaust. Sama hvað gustar mikið frá þér þegar þú lætur til þín taka. Huldufólk hefur gefið okkur hugleiðslu sem hjálpar okkur að finna þessa miðju, finna kjarna okkar og sannleikann sem í honum býr. Þegar þú veist hver þú ert og hvers vegna þú ert hér, mun líf þitt vera í flæðandi jafnvægi. Hugleiðslan virkjar þekkinguna sem er í vitund jarðar og færir hana með lífsorkunni inn í líkama okkar. Þar skoðar hún hugsana og hegðunar munstrið og athugar hvort það myndar átakalausu flæðandi jafnvægi. Hinn möguleikinn er falskt jafnvægi sem hafa þarf fyrir að viðhalda með tilheyrandi striti, áhyggjum og ótta. Síðan leiðbeinir þessi þekking okkur að því jafnvægi sem er okkur eðlilegt. Við blómstrum átakalaust, líkt og planta sem vex átakalaut frá fræi í fullþroska plöntu sem ber ávöxt.

Koffín er mest notaða geðlyfja efnið.1 Hegðun þess sem vekur lyfjafræðileg áhrif er svipuð og örvandi lyfja (amfetamín og metýlfenidat) og modafinil, sem eru lyf sem auka merki um dópamín (DA) með því að hindra DA flutningafyrirtæki og / eða auka DA losun frá skautunum.2, 3, 4 DA-auka áhrif þessara lyfja liggja að baki þeim sem vekja áhuga5, 6 og styrkja áhrif.7, 8, 9, 10 Aftur á móti benda forklínískar rannsóknir til þess að lyfjafræðileg áhrif koffíns séu miðluð af mótvægi þess við adenósínviðtökum (A1 og A2A undirgerðir).11 Einkum er mótvægi þess við A2A viðtaka (A2AR) í striatum hefur verið bendlað við dópamínvirk áhrif þess.12 Að sama skapi eykur koffein aukningu á hreyfingu13 og örvun14 virðist hafa milligöngu um A2AR þar sem þeir eru fjarverandi í A2AR rothögg músa og þagga niður tjáningu A2AR með stutt hárnál RNA í kjarna accumbens truflar áhrif koffíns á vökuna.15

Striatum tjáir mikið magn A2AR þar sem þeir eru tjáðir ásamt postsynaptic D2 viðtaka (D2R) mynda A2ARD2R heterómerar.16, 17, 18 Í gegnum milliverkanir með altósterum og öðrum boðberum hindrar adenósín D2R merki. Svona, í striatal taugafrumum, A2AR örvar fækka D2R örvandi bindandi.19 Koffín, með því að hindra A2AR, gæti eflt DA merki í gegnum óopinber D2R.20 Þó að upphaflega hafi verið haldið fram að koffein mótlyf adenósín A1 viðtaka leiddi til aukningar DA í kjarna accumbens,21 þessi niðurstaða var aðeins fengin eftir mjög stóra skammta af koffeini og var ekki staðfestur af öðrum.22, 23 Ennfremur rannsókn á heilaþjónustu með [11C] raclopride, sem er geislablanda sem keppir við innræna DA um bindingu við D2 og D3 viðtaka (D2/D3R), sýndi að koffín til inntöku (200 mg) jók bindingu þess í striatum,24 sem er í ósamræmi við DA hækkanir. Hins vegar er lítil sýnishorn frá rannsókninni (n= 8) útilokar alhæfni þess. Spurningin um hvort koffein eykur streatala DA og verkunarháttinn / verkunarhætti viðvörunaráhrifa koffíns í heila manna er enn óljós.

Til að meta hvort koffín eykur DA í heila manna notuðum við positron emission tomography (PET) og [11C] raclopride25 og prófað 20 heilbrigt eftirlit einu sinni með lyfleysu og einu sinni með koffín til inntöku. 300 mg skammtur af koffíni var valinn til að endurspegla meðalmagn koffíns í 2 – 3 bolla af kaffi. Við komum fram að koffein myndi ekki auka DA í striatum en í staðinn myndi efla DA-merki með fæðingu með því að auka D2R.

Efst á síðunni

Efni og aðferðir

Einstaklingar

Þessi rannsókn tók til 20 heilbrigðra karlkyns eftirlits (38 ± 8 ára aldurs, líkamsþyngdarstuðul 26 ± 3; ára menntun 14 ± 2) ráðnir í auglýsingum í dagblöðum. Útilokunarviðmið voru meðal annars neysla á meira en tveimur koffíndrykkjum á dag, núverandi eða síðasti geðsjúkdómur eins og í DSM IV, þ.mt hvers kyns vímuefnaneyslu (reykingamenn voru útilokaðir); fyrri eða núverandi saga um taugasjúkdóm, hjarta- og æðasjúkdóma og innkirtlaveiki; saga áverka á höfði með meðvitundarleysi sem er meiri en 30 mín. og núverandi læknisfræðileg veikindi. Sautján þátttakenda greindu frá því að þeir hafi ekki drukkið kaffi (eða koffeinbætt drykkjarvöru), einn tilkynnt um einn bolla á dag og tveir greint frá tveimur bolla á dag. Skriflegt upplýst samþykki var fengið frá öllum námsgreinum og rannsóknirnar voru skoðaðar og samþykktar af stofnananefndinni við læknamiðstöð Stony Brook háskólans.

Sjálfsskýrslur og vog og ráðstafanir á hjarta- og æðakerfi

Til að kanna hegðunaráhrif koffíns metum við sjálfskýrslur fyrir huglæga skynjun á „árvekni“, „þreytu“, „syfju“ og „skapi“ með hliðstæðum vog (metin frá 1 til 10) sem fengust fyrir og á 30 og 120 mín. Eftir lyfleysu eða koffein, eins og áður hefur verið lýst.26 Sýnt hefur verið fram á að hliðstæður mælikvarði er gefinn til að meta sjálfskýrslur um lyfjaáhrif og er hægt að spá fyrir um svörun lyfja.27 Við fylgni greininguna notuðum við þær ráðstafanir sem fengust 120 mín. Eftir gjöf koffíns (í lok [11C] raclopride skönnun), sem er innan tímans fyrir hámarks koffínáhrif (60 – 120 mín.).28

Hjartsláttur og blóðþrýstingur voru skráðir þrisvar sinnum með fimm mínútna millibili áður en lyfleysa eða koffein var gefið og reglulega þar til 120 mín. Eftir lyfleysu eða koffín. Aðgerðirnar sem gerðar voru fyrir lyfleysu eða koffein voru að meðaltali (ráðstafanir fyrir lyfið) og þær sem gerðar voru 60 – 120 mín. Eftir gjöf voru að meðaltali sem ráðstafanir eftir lyfjagjöf. Áhrif lyfsins voru metin paruð t-Próf samanburðar milli ráðstafana fyrir og eftir lyfjagjöf.

Mælingar á koffíni í plasma

Æðablóð var dregið fyrir og við 30, 60 og 120 mín. Eftir gjöf koffíns. Koffín í plasma var magngreint með hágæða vökvaskiljun.29

PET skönnun

Við notuðum HR + myndrit (4.5 × 4.5 × 4.5 mm upplausn í fullri breidd við helming að hámarki, 63 sneiðar) með [11C] raclopride 4 – 8 mCi (sértæk virkni 0.5 – 1.5 Ci μM-1 í lok sprengjuárásarinnar). Aðferðir við myndgreiningar voru eins og áður hefur verið lýst.30 Í stuttu máli fengu 20 kraftmiklar losunarskannanir strax eftir inndælingu í samtals 54 mín. Þátttakendur voru skannaðir með [11C] raclopride tvisvar, einu sinni með lyfleysu og einu sinni með koffíni; var lyfleysu skannað 2 klst. áður en koffínskannunin var gerð. Koffín (300 mg) og lyfleysa (sykur tafla) voru gefin til inntöku 60 mín áður en [11C] raclopride innspýting. Við völdum 60 mín þar sem hámarksáhrif af koffíni til inntöku koma fram eftir ~ 60 mín þegar það er gefið sem tafla.28 Helmingunartími koffíns í plasma er ~ 3 – 5 klst.,31 svo þessi tímapunktur tryggði mikið magn koffíns í plasma við PET mælingarnar (60 – 120 mín. eftir koffín).

PET myndgreining

Við greindum möguleikana á óbætandi bindingu (BP)ND) myndir sem nota Statistical Parametric Kortlagning (SPM8; Wellcome Trust Center for Neuroimaging, London, UK), sem gerði okkur kleift að gera samanburð á pixel-fyrir-pixla grunni.32 Nánar tiltekið áætluðum við fyrir hvert voxel dreifingarrúmmálshlutfallið, sem samsvarar jafnvægismælingu á hlutfalli styrkgeisla vefjaþéttni í striatum og það í heila, sem er notað sem viðmiðunarsvæði.33 Þessar myndir voru síðan staðbundnar í staðalímyndum Neurological Institute í Montreal með því að nota umbreytingu 12-breytu og 2-mm samsætu voxels. Sérsniðið sniðmát Neurological Institute í Montreal, sem áður var þróað með því að nota myndir frá 34 heilbrigðum einstaklingum sem fengnar voru með [11C] raclopride og sömu PET skannaröð,34 var notað við staðbundna staðalmyndun á myndum dreifingarrúmmálshlutfallsins. Röddin á myndum dreifingarrúmmálshlutfallsins samsvarar BPND + 1.

Óháður greiningardeild (ROI) greining var framkvæmd með því að nota fyrirfram valin arðsemi fjárfestingar í caudate, putamen og ventral striatum (VS) eins og áður hefur verið lýst25 til að staðfesta niðurstöður SPM. Arðsemi ráðstafanirnar voru notaðar við fylgigreininguna með atferlisráðstöfunum sem höfðu veruleg áhrif á koffein og til að meta fylgni við magn koffíns í plasma.

Tölfræðilegar greiningar

Heilakortin (BPND) voru jafnar út landfræðilega í SPM8 með því að nota 8-mm samsætu Gauss-kjarna til að lágmarka áhrifin sem tengjast breytileika líffærafræði heilans milli einstaklinga. Striða gríma (riddarastratum og VS) var búin til með stafrænu líffærafræðilegum heila atlasum sem fylgja MRIcro hugbúnaðinum (www.cabiatl.com/mricro/). Nánar tiltekið voru voxels sem samsvara striatum (caudate, putamen og VS) skilgreindar í stereotactic rými Montreal með því að nota Automated Anatomical Labeling atlas.35 Ein leið (innan einstaklinga) á dreifni var notuð til að meta áhrif lyfsins (lyfleysa og koffein) á BPND með SPM8. Tölfræðileg þýðing var sett eftir ströngum þröskuld PFWE<0.05, leiðrétt fyrir margfeldi samanburð á voxel stigi (innan striatal grímu) með því að nota handahófi sviðskenninguna með fjölskylduleysi villuleiðréttingu. Í sjónrænum tilgangi varðandi MRI staðsetningu svæðanna sem voru verulega mismunandi milli lyfleysu og koffíns notuðum við óleiðréttan þröskuld P

Fyrir óháða arðsemi greiningar var tölfræðileg þýðing sett á P<0.05, ef það staðfesti niðurstöður SPM.

Hvað varðar hegðun og hjarta- og æðasjúkdóma, bárum við saman hvert tímapunkt milli lyfleysu og koffein með endurteknum greiningum á dreifni. Fylgnagreiningar voru gerðar til að meta samband svæðanna þar sem koffein breytti BPND og hegðunarráðstafanir sem koffein hafði veruleg áhrif á. Mikilvægi var sett kl P

Efst á síðunni

Niðurstöður

Áhrif koffíns á sjálfsskýrslur og á aðgerðir á hjarta- og æðakerfi

Samanburður á koffíni og lyfleysu fyrir samsvarandi tímamælingar sýndi marktækt hærri sjálfsskýrslur um 'árvekni' bæði við 30 '(P= 0.05) og á 120 '(P= 0.01) og lægri stig í 'syfja' við 120 '(P= 0.04) en lyfleysa. Mismunur á koffíni og lyfleysu fyrir stig á skap og þreytu náði aðeins til áhrifa á þróun (P> 0.06 <0.09; Mynd 1).

Mynd 1.

Mynd 1 - Því miður getum við ekki veitt aðgengilegan annan texta fyrir þetta. Ef þú þarft aðstoð til að fá aðgang að þessari mynd skaltu hafa samband við help@nature.com eða höfundinn

Hegðunaráhrif lyfleysu og koffein áður og 30 og 120 mín. Eftir gjöf þeirra. Mikilvægi samsvarar samanburði milli lyfleysu (grá tákn) og koffein (svört tákn) og gildi samsvara leiðum og stöðluðum villum.

Full mynd og goðsögn (54K)

 

Meðaltal hjarta- og æðasjúkdóma var ekki marktækt fyrir áhrifum af koffíni (fyrir vs. Sérstaklega fyrir hjartsláttartíðni, fyrir vs eftir lyfleysu (70 ± 10 vs 64 ± 9) eða fyrir á móti koffíni (66 ± 9 vs 65 ± 11); fyrir slagbilsþrýsting, fyrir og eftir lyfleysu (124 ± 6 vs 122 ± 7) eða fyrir á móti koffíni (128 ± 11 vs 129 ± 9); eða við þanbilsþrýstingi, fyrir samanburði við lyfleysu (67 ± 10 vs 65 ± 9) eða fyrir samanburð við koffínmeðferð (71 ± 12 vs 69 ± 11); engin þeirra eru verulega frábrugðin hvert öðru.

Mælingar á koffíni í plasma

Engin greinanleg magn koffíns var í blóðsýnum sem tekin voru áður en koffein var gefið. Mælingar á styrk koffíns í plasma voru 4.7 ± 2 μg ml-1 við 30 mín., 5.2 ± 1 μg ml-1 við 60 mín. og 4.8 ± 0.6 μg ml-1 klukkan 120 mín. Þetta staðfesti að við vorum með hámarksgildi koffíns í plasma á þeim tíma sem [11C] raclopride stungulyf (60 mín. Eftir koffín) og mikið magn á þeim tíma sem hegðunarráðstafanirnar voru gerðar (30 og 120 mín. Eftir koffín).

Áhrif koffíns á D2/D3R framboð

SPM leiddi í ljós að koffín jók D2/D3R framboð (sést sem hækkun á BPND) í hægri og vinstri striatum (þ.m.t. riddarasótt og VS) eins og sést bæði með meðaltölum tölfræðiskorta sem og einstökum gildum sem eru dregin út úr miðju verulegra þyrpinga (Mynd 2, Tafla 1).

Mynd 2.

Mynd 2 - Því miður getum við ekki veitt aðgengilegan annan texta fyrir þetta. Ef þú þarft aðstoð til að fá aðgang að þessari mynd skaltu hafa samband við help@nature.com eða höfundinn

(a) Heilakort fengin með Statistical Parametric Maping (SPM) sem sýndu marktækan mismun á D2/D3R framboð, sem var metið sem óbreytanleg bindandi möguleiki (BPND), milli lyfleysu og koffíns vegna andstæðunnar koffín> lyfleysa. Þröskuldur fyrir þýðingu samsvarar Pu<0.01, klös> 100 raddefni. (b) Einstök gildi fyrir BPND úr aðgerðum sem unnar voru í riddarasótt og í ventral striatum eftir lyfleysu og eftir koffín.

Full mynd og goðsögn (133K)

 

Tafla 1 - Tölfræðileg þýðing fyrir breytingar á BPND fyrir andstæða koffein meiri en lyfleysa.

Tafla 1 - Tölfræðileg þýðing fyrir breytingar á BPND fyrir andstæða koffein meiri en lyfleysa - Því miður getum við ekki veitt aðgengilegan valtexta um þetta. Ef þú þarft aðstoð til að fá aðgang að þessari mynd, vinsamlegast hafðu samband við help@nature.com eða höfundinnFullt borð

 

Óháðu arðsemisgreiningin staðfesti það koffein samanborið við lyfleysu af völdum lítillar en marktækrar hækkunar á BPND, í putamen (lyfleysa: 2.84 ± 0.37 vs koffein: 2.97 ± 0.35; P= 0.05) og í VS (lyfleysa: 2.69 ± 0.31 vs koffein: 2.84 ± 0.39, P= 0.05) en ekki í caudate.

Fylgni milli breytinga á koffíni af völdum D2/D3R framboð og hegðun og plasmaþéttni

Fylgnagreiningin við arðsemi arðsemi og atferlismælinga sýndi marktæk jákvæð fylgni milli VS og árvekni (r= 0.56, P= 0.01) þannig að það eykst í D2/D3R framboð með koffíni tengdist auknu árvekni.

Fylgnigreiningin milli breytinga á koffíni af völdum D2/D3Framboð R í striatum og magni koffíns í plasma voru ekki marktæk.

Efst á síðunni

Discussion

Hér sýnum við að koffín eykur D2/D3R framboð í striatum (sést sem aukning á BPND í bakpúða og VS) í hópi heilbrigðra eftirlits með litlu magni af daglegu koffínneyslu. Þessar niðurstöður eru í samræmi við niðurstöður fyrri PET [11C] rannsókn á raclopride sem gerð var í litlum hópi einstaklinga (átta venjulegir kaffidrykkjarar) sem einnig greindu frá aukningu á D2/D3R framboð í striatum með koffíni (200 mg).24 Niðurstöður þessara tveggja rannsókna benda þannig til þess að koffein í skömmtum sem venjulega eru neytt af mönnum gæti aukið merki DA með því að auka D2/D3R stig eða skyldleiki þeirra frekar en með því að auka DA losun í striatum.

Hér túlkum við niðurstöður okkar um hækkun á BPND (í BPND framboð) með koffíni til að benda til þess að þau endurspegli aukningu á D2/D3R stig frekar en að endurspegla lækkun á innrænu DA, sem er leiðin sem hækkar venjulega í BPND eru túlkaðir (minni samkeppni frá DA um að bindast D2/D3R). Ástæðurnar fyrir þessari túlkun fylgja. Í fyrsta lagi er viðurkennt að viðvörunarlyf (amfetamín, metýlfenidat og modafinil) auka losun DA í striatum.3, 25, 36 Í öðru lagi hafa klínískar rannsóknir sýnt að aukning á DA í striatum af völdum örvandi lyfja tengist aukinni árvekni.5 Að lokum hafa forklínískar rannsóknir sýnt að aukning á DA fæðingu af völdum örvandi lyfja og módafíníls er nauðsynleg til að vekja athygli þeirra.6 Ef koffein hefði dregið úr DA í striatum hefði þetta leitt til aukinnar þreytu og syfju í stað aukningar á árvekni sem kom fram eftir gjöf koffíns. Túlkun okkar á því að aukningin á dauðsföllum D2/D3R framboð í VS með koffíni endurspeglar aukningu á D2/D3R stig eru einnig í samræmi við niðurstöður okkar um að niðurlæging D2 / D3R í VS eftir sviptingu tengist minni árvekni.5

Striato-pidalidal taugafrumur aðlagar spennu þeirra með því að breyta D2R stig í himnunni.37 Þannig hefur D2R lækka með DA örvun38 og uppstýra með minni DA merki.39, 40 DA örvun D2R kallar fram innleiðingu þeirra,38 sem síðan er hægt að endurvinna eða niðurbrjóta.38, 41 Innöndun D2R er stjórnað af A2AR,42 örvar auðvelda innbyggingu þess með bindingu ß-arrestin 2 við A2ARD2R viðtaka heterómerar43 en A2AR mótlyf trufla D2R innvortis í kviðarhols taugafrumum.44 Þannig gæti koffein truflað tonic A2AR-háð innvæðing D2R miðlað af innrænu adenósíni, sem gæti stuðlað að geðörvandi áhrifum þess.14, 19, 45, 46 Reyndar, niðurstöður okkar ásamt þeim sem áður var greint frá sýna að koffein jók D2R framboð í striatum,24 styðja þessa túlkun. Eins og koffein mótar DA merki, að hluta, með mótvægi þess A2AR,47 koffein af völdum D2R hækkun á striatum væri í samræmi við mótefni koffíns A2Amilligöngu D2R innleiðing. Reyndar, A2A músar viðtakanáttu sýna aukna D2R stig í striatum;48 þó að við getum ekki endilega jafnað langvarandi rothögg við áhrifin af bráðum útsetningu fyrir koffeini.

Samt sem áður, óháð því hvaða fyrirkomulagi er ábyrgt fyrir aukningu D-fæðingar2/D3R framboð, niðurstöður okkar benda til þess að hjá mönnum auki koffein í skömmtum sem venjulega er neytt, ekki DA í striatum. Þetta er í samræmi við niðurstöður úr microdialysis rannsóknum á nagdýrum sem sýndu að koffein (0.25 – 5 mg kg-1 í bláæð eða 1.5 til 30 mg kg-1 í kviðarholi) jókst ekki DA í nucleus accumbens,22, 23 þó rannsókn sem greint var frá aukist með stórum (10 mg kg-1 í kviðarhol) en ekki lægri koffínskammtur (3 mg kg-1 í kviðarhol).21 Þannig á grundvelli núverandi og fyrri niðurstaðna24 og forklínískar niðurstöður, koffein í skömmtum sem skipta máli fyrir manneldi virðist ekki auka DA í kjarna accumbens. Þar sem geta misnotkunarlyfja til að auka DA er nauðsynleg fyrir gefandi áhrif þeirra og fyrir taugaaðlögunina sem tengist svipgerðinni,49 þetta gæti skýrt hvers vegna koffein framkallar ekki áráttu og stjórnun tap sem einkennir fíkn.50

Koffín völdum aukningu á D2/D3R í VS tengdist aukinni árvekni. Þetta samband milli árvekni og D2/D3R endurtekur fyrri niðurstöður okkar með svefnleysi en í gagnstæða átt, þar sem við sýndum að fækkunin í D2/D3R framboð í VS með svefnleysi tengdist skerðingu á árvekni.5 Í fyrri PET rannsókninni jókst koffein af völdum aukningar á streatali D2/D3R framboð tengdist minni þreytu.24 Þannig gefur þetta vísbendingar um að aukin merki í gegnum D2/D3R á svæðum á dreifbýli gæti aukið árvekni eða minnkað þreytu en skert merki gæti dregið úr árvekni eða aukið þreytu.

Rannsóknarmörk

Hefð er fyrir aukningu á D2/D3R framboð með [11Eins og fram hefur komið hefur C] raclopride verið túlkað til að endurspegla lækkun á losun DA. Þess í stað leiðir fyrirmynd okkar okkur til að túlka þau sem fjölgun í D2/D3R stig og / eða hækkun á skyldleika. Líkan okkar getur þó ekki útilokað hugsanlegt rugl að fleiri en einn þáttur gæti haft áhrif á bindingu [11C] raclopride. Að þessu leyti ætti að framkvæma forklínískar tilraunir sem nota sértækari efnasambönd til að kanna hvort áhrif koffíns á [11C] raclopride binding endurspeglar breytingar á tjáningu eða í skyldleika D2/D3R og hvort þessi áhrif endurspegla mótvægi koffíns við A2AR. Einnig vegna þess að [11C] raclopride binst báðum D2R og D3R,51 við getum ekki greint hvort aukning á koffíni af völdum koffíns hefur aukist á BPND endurspeglar aðeins aukningu D2R eða einnig í D3R. Hins vegar í putamen þar sem hlutfallslegur þéttleiki D3R er miklu lægra en D2R,52 áhrif koffíns geta líklega endurspeglað D2R. Önnur hugsanleg rugling í rannsókn okkar er sú að koffein dregur verulega úr blóðflæði heila,53 sem gæti truflað BPND aðgerðir þar sem áhrif á blóðflæði eru mjög mismunandi á heila og striatum.54 Vegna þess að koffein dregur úr blóðflæði í heila í striatum í meira mæli en í heila,54 þetta myndi leiða til lækkunar á fósturskemmdum BPNDEn við sýndum hið gagnstæða; það er aukning á stígandi BPND með koffíni, sem bendir til þess að niðurstöður okkar séu ekki af völdum breytinga á koffíni í blóðflæði í heila. Þó að raclopride PET aðferðin geti ekki greint á milli forstillta og postsynaptíska D2 / D3R, þá staðreynd að koffein er mótlyf við A2A viðtaka, sem eru tjáð í miðlungs spiny taugafrumum sem tjá D2R en ekki í DA taugafrumum. Annað rugl í rannsóknum okkar er röðunaráhrif þar sem lyfleysa var alltaf gefin 2 klst. Fyrir koffein. Rannsóknir sem hafa metið endurskoðunarpróf og endurprófun á bindingu racloprid (þ.m.t.55, 56 hafa greint frá engum marktækum mun á aðgerðum, jafnvel þegar endurteknar ráðstafanir voru gerðar sama dag57 samkvæmt núverandi rannsókn sem bendir til þess að ólíklegt sé að pöntunaráhrifin geri grein fyrir niðurstöðum okkar. Við getum ekki metið hvort þátttakendur hafi getað ákvarðað hvort þeir fengu koffein eða lyfleysu þar sem við spurðum ekki þá í lok rannsóknarinnar. Að lokum söfnum við ekki blóðsýnum fyrir adrenalín og noradrenalín, sem er aukið með koffíni.58 Þannig getum við ekki útilokað hvaða áhrif koffein hefur í sjálfstjórnarkerfinu á hegðunaráhrif koffíns. Engu að síður bendir marktæk tengsl milli aukningar á D2R framboði í VS og árvekni að áhrif koffein á D2R merki stuðli að viðvörunaráhrifum þess.

Efst á síðunni

Niðurstaða

Við sýnum verulega aukningu á D2/D3R framboð í striatum með koffíngjöf, sem bendir til þess að koffein í skömmtum sem menn neyta auki ekki DA í striatum. Í staðinn túlkum við niðurstöður okkar til að gefa til kynna að DA-auka áhrif koffein í heila manna séu óbein og miðluð með aukningu á D2/D3R stig og / eða breytingar á D2/D3R skyldleiki.

Efst á síðunni

Hagsmunaárekstur

Höfundarnir lýsa yfir engum hagsmunaárekstrum.

Efst á síðunni

Meðmæli

  1. Mitchell DC, Knight CA, Hockenberry J, Teplansky R, Hartman TJ. Inntaka koffein í drykk í bandarísku Food Chem Toxicol 2014; 63: 136–142. | Grein | PubMed | ISI |
  2. Cardenas L, Houle S, Kapur S, Busto UE. D-amfetamín til inntöku veldur langvarandi tilfærslu á [11C] raclopride eins og það er mælt með PET. Synapse 2004; 51: 27–31. | Grein | PubMed | ISI | CAS |
  3. Volkow ND, Fowler JS, Logan J, Alexoff D, Zhu W, Telang F et al. Áhrif módafíníls á flutning dópamíns og dópamíns í heila karla manna: klínísk áhrif. JAMA 2009; 301: 1148–1154. | Grein | PubMed | ISI | CAS |
  4. Volkow ND, Wang G, Fowler JS, Logan J, Gerasimov M, Maynard L et al. Lækningaskammtar af metýlfenidat til inntöku auka marktækt dópamín í heila mannsins. J Neurosci 2001; 21: RC121. | PubMed | CAS |
  5. Volkow ND, Tomasi D, Wang GJ, Telang F, Fowler JS, Logan J et al. Vísbending um að svefnleysi stýrir dópamíni D2R í ventral striatum í heila mannsins. J Neurosci 2012; 32: 6711–6717. | Grein | PubMed | ISI |
  6. Wisor JP, Nishino S, Sora I, Uhl GH, Mignot E, Edgar DM. Dópamínvirkt hlutverk í örvandi vöku. J Neurosci 2001; 21: 1787–1794. | PubMed | ISI | CAS |
  7. Abi-Dargham A, Kegeles LS, Martinez D, Innis RB, Laruelle M. Dopamín miðlun jákvæðra styrkandi áhrifa amfetamíns hjá örvandi barnalegum heilbrigðum sjálfboðaliðum: niðurstöður úr stórum árgangi. Eur Neuropsychopharmacol 2003; 13: 459–468. | Grein | PubMed | ISI |
  8. Nguyen TL, Tian YH, Þú IJ, Lee SY, Jang CG. Modafinil framkallað skilyrt staðsetning í gegnum dópamínvirkt kerfi hjá músum. Synapse 2011; 65: 733–741. | Grein | PubMed | ISI |
  9. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Gatley SJ, Wong C et al. Styrktaráhrif geðörvandi lyfja hjá mönnum tengjast aukningu á dópamíni í heila og umráð D (2) viðtaka. J Pharmacol Exp Ther 1999; 291: 409–415. | PubMed | ISI | CAS |
  10. Wuo-Silva R, Fukushiro DF, Borcoi AR, Fernandes HA, Procopio-Souza R, Hollais AW et al. Fíkniefni modafinils og krossnæmis við kókaín: forklínísk rannsókn. Addict Biol 2011; 16: 565–579. | Grein | PubMed | ISI |
  11. Banerjee D, Vitiello MV, Grunstein RR. Lyfjameðferð við of miklum syfju á daginn. Sleep Med Rev 2004; 8: 339–354. | Grein | PubMed | ISI |
  12. Chen JF, Xu K, Petzer JP, Staal R, Xu YH, Beilstein M et al. Taugavernd með koffíni og A (2 A) adenósínviðtaka óvirkjun í líkani af Parkinsonsveiki. J Neurosci 2001; 21: RC143. | PubMed | CAS |
  13. El Yacoubi M, Ledent C, Menard JF, Parmentier M, Costentin J, Vaugeois JM. Örvandi áhrif koffíns á hreyfingarhegðun músa eru miðluð með hindrun þess á adenósín A (2A) viðtökum. Br J Pharmacol 2000; 129: 1465–1473. | Grein | PubMed | ISI | CAS |
  14. Huang ZL, Qu WM, Eguchi N, Chen JF, Schwarzschild MA, Fredholm BB et al. Adenósín A2A, en ekki A1, viðtakar miðla örvunaráhrifum koffíns. Nat Neurosci 2005; 8: 858–859. | Grein | PubMed | ISI | CAS |
  15. Lazarus M, Shen HY, Cherasse Y, Qu WM, Huang ZL, Bass CE et al. Örvunaráhrif koffíns veltur á adenósín A2A viðtökum í skel kjarnans. J Neurosci 2011; 31: 10067–10075. | Grein | PubMed | ISI | CAS |
  16. Ferre S, Ciruela F, Woods AS, Lluis C, Franco R. Hagnýtt mikilvægi taugaboðefnaviðtaka heterómera í miðtaugakerfinu. Þróun Neurosci 2007; 30: 440–446. | Grein | PubMed | ISI | CAS |
  17. Azdad K, Gall D, Woods AS, Ledent C, Ferre S, Schiffmann SN. Dópamín D2 og adenósín A2A viðtakar stjórna NMDA miðlun örvunar í taugafrumum í kring um A2A-D2 viðtaka heteromerization. Neuropsychopharmacology 2009; 34: 972–986. | Grein | PubMed | ISI |
  18. Trifilieff P, Rives ML, Urizar E, Piskorowski RA, Vishwasrao HD, Castrillon J et al. Greining á víxlverkun milliverkana ex vivo með nálægðarbandsgreiningu: innrænt dópamín D2-adenósín A2A viðtakafléttur í striatum. Líftækni 2011; 51: 111–118. | PubMed | ISI |
  19. Ferre S. Hlutverk miðlægra taugaboðefnakerfa í geðdeyfandi áhrifum koffíns. J Alzheimers Dis 2010; 20 (viðbót 1): S35 – S49. | PubMed | ISI |
  20. Fredholm BB, Battig K, Holmen J, Nehlig A, Zvartau EE. Aðgerðir koffíns í heilanum með sérstakri tilvísun til þátta sem stuðla að víðtækri notkun þess. Pharmacol Rev 1999; 51: 83–133. | PubMed | ISI | CAS |
  21. Solinas M, Ferre S, You ZB, Karcz-Kubicha M, Popoli P, Goldberg SR. Koffein veldur losun dópamíns og glútamats í skel kjarnans. J Neurosci 2002; 22: 6321–6324. | PubMed | ISI |
  22. Acquas E, Tanda G, Di Chiara G. Mismunandi áhrif koffíns á smit af dópamíni og asetýlkólíni á heila svæði hjá rottum sem eru fíkniefnalausir og með koffein. Neuropsychopharmacology 2002; 27: 182–193. | Grein | PubMed | ISI |
  23. De Luca MA, Bassareo V, Bauer A, Di Chiara G. Koffein og accumbens skel dópamín. J Neurochem 2007; 103: 157–163. | PubMed | ISI |
  24. Kaasinen V, Aalto S, Nagren K, Rinne JO. Dópamínvirk áhrif koffíns í striatum og thalamus. Taugahöfn 2004; 15: 281–285. | Grein | PubMed | ISI |
  25. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Schlyer D, Hitzemann R et al. Myndgreining á innrænu dópamínkeppni við [11C] raclopride í heila mannsins. Synapse 1994; 16: 255–262. | Grein | PubMed | ISI | CAS |
  26. Wang GJ, Volkow ND, Hitzemann RJ, Wong C, Angrist B, Burr G et al. Hegðunar- og hjarta- og æðasjúkdómar metýlfenidat í bláæð hjá venjulegum einstaklingum og kókaín ofbeldi. Eur fíkill Res 1997; 3: 49–54. | Grein |
  27. Fischman MW, Foltin RW. Gagnsemi huglægra áhrifamælinga við mat á misnotkunarábyrgð lyfja hjá mönnum. Br J fíkill 1991; 86: 1563–1570. | Grein | PubMed |
  28. Liguori A, Hughes JR, Grass JA. Frásog og huglæg áhrif koffíns úr kaffi, kóki og hylkjum. Pharmacol Biochem Behav 1997; 58: 721–726. | Grein | PubMed | ISI |
  29. Tanaka E. Samtímis ákvörðun á koffíni og aðalummetýleruðu umbrotsefnum þess í plasma í mönnum með afkastamikilli vökvaskiljun. J Chromatogr 1992; 575: 311–314. | Grein | PubMed |
  30. Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Hitzemann R, Logan J, Schlyer DJ et al. Minni framboð dópamín D2 viðtaka tengist minni efnaskiptum að framan hjá kókaín ofbeldismönnum. Synapse 1993; 14: 169–177. | Grein | PubMed | ISI | CAS |
  31. Lelo A, Birkett DJ, Robson RA, Miners JO. Samanburðar lyfjahvörf koffeins og aðal demetýleruðu umbrotsefna þess paraxanthine, theobromine og theophyllline hjá mönnum. Br J Clin Pharmacol 1986; 22: 177–182. | Grein | PubMed | ISI | CAS |
  32. Friston KJ, Holmes AP, Poline JB, Grasby PJ, Williams SC, Frackowiak RS et al. Greining á fMRI tímaröð endurskoðuð. Neuroimage 1995; 2: 45–53. | Grein | PubMed | ISI | CAS |
  33. Logan J, Fowler JS, Volkow ND, Wang GJ, Ding YS, Alexoff DL. Dreifingarhlutfall án blóðsýnatöku úr grafískri greiningu á gögnum PET. J Cereb Blood Flow Metab 1996; 16: 834–840. | Grein | PubMed | ISI | CAS |
  34. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Tomasi D, Telang F. Fíkn: handan dópamín umbunar hringrásar. Proc Natl Acad Sci USA 2011; 108: 15037–15042. | Grein | PubMed |
  35. Tzourio-Mazoyer N, Landeau B, Papathanassiou D, Crivello F, Etard O, Delcroix N et al. Sjálfvirk líffærafræðileg merking virkjana í SPM með því að nota stórsýni líffærafræðilega útstrikun á heila MNI MRI eins einstaklinga. Neuroimage 2002; 15: 273–289. | Grein | PubMed | ISI | CAS |
  36. Martinez D, Slifstein M, Broft A, Mawlawi O, Hwang DR, Huang Y et al. Myndgreining á mesolimbískum dópamíni manna með positron losunar skurðaðgerð. Hluti II: losun dópamíns af völdum amfetamíns í hagnýtum undirdeildum striatum. J Cereb Blood Flow Metab 2003; 23: 285–300. | Grein | PubMed | ISI | CAS |
  37. Iizuka Y, Sei Y, Weinberger DR, Straub RE. Vísbendingar um að BLOC-1 prótein dysbindínið valdi dópamín D2 viðtaka innra með sér og merki en ekki D1 innri. J Neurosci 2007; 27: 12390–12395. | Grein | PubMed | ISI | CAS |
  38. Bartlett SE, Enquist J, Hopf FW, Lee JH, Gladher F, Kharazia V et al. Svörun dópamíns er stjórnað með markvissri flokkun D2 viðtaka. Proc Natl Acad Sci USA 2005; 102: 11521–11526. | Grein | PubMed | CAS |
  39. Ginovart N, Wilson AA, Hussey D, Houle S, Kapur S. D2-viðtaka uppstýring er háð tímabundinni umgengni D2: langvarandi [11C] -raklopríð PET rannsókn á köttum. Neuropsychopharmacology 2009; 34: 662–671. | Grein | PubMed | ISI |
  40. Xu ZC, Ling G, Sahr RN, Neal-Beliveau BS. Ósamhverfar breytingar á dópamínviðtökum í striatum eftir einhliða tæmingu dópamíns. Brain Res 2005; 1038: 163–170. | Grein | PubMed | ISI |
  41. Li Y, Roy BD, Wang W, Zhang L, Zhang L, Sampson SB et al. Auðkenning á tveimur virkum aðskildum endosomal endurvinnsluleiðum fyrir dópamín D (2) viðtaka. J Neurosci 2012; 32: 7178–7190. | Grein | PubMed | ISI |
  42. Hillion J, Canals M, Torvinen M, Casado V, Scott R, Terasmaa A et al. Samsöfnun, myntvæðing og kóðavitnun adenósín A2A viðtaka og dópamíns D2 viðtaka. J Biol Chem 2002; 277: 18091–18097. | Grein | PubMed | ISI | CAS |
  43. Borroto-Escuela DO, Romero-Fernandez W, Tarakanov AO, Ciruela F, Agnati LF, Fuxe K. Um tilvist hugsanlegrar A2A-D2-beta-Arrestin2 flækju: A2A örvandi mótun á D2 örva-framkölluð beta-arrestin2 nýliðun. J Mol Biol 2011; 406: 687–699. | Grein | PubMed | ISI | CAS |
  44. Huang L, Wu DD, Zhang L, Feng LY. Mótun A (2) viðtaka mótlyfja við D (2) innri viðtaka og ERK fosfóration. Acta Pharmacol Sin 2013; 34: 1292–1300. | Grein | PubMed | ISI |
  45. Biaggioni I, Paul S, Puckett A, Arzubiaga C. Koffein og teófyllín sem mótefni gegn adenósínviðtaka hjá mönnum. J Pharmacol Exp Ther 1991; 258: 588–593. | PubMed | ISI | CAS |
  46. Schwierin B, Borbely AA, Tobler I. Áhrif N6-sýklópentýladenósíns og koffíns á svefnreglu hjá rottum. Eur J Pharmacol 1996; 300: 163–171. | Grein | PubMed | ISI | CAS |
  47. Ferre S, Ciruela F, Borycz J, Solinas M, Quarta D, Antoniou K et al. Adenósín A1-A2A viðtaka heterómerar: ný markmið fyrir koffein í heila. Front Biosci 2008; 13: 2391–2399. | Grein | PubMed | ISI |
  48. Dassesse D, Massie A, Ferrari R, Ledent C, Parmentier M, Arckens L et al. Hagnýt striatal hypodopaminergic virkni hjá músum sem skortir adenosín A (2A) viðtaka. J Neurochem 2001; 78: 183–198. | Grein | PubMed | ISI | CAS |
  49. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Tomasi D. Fíknibraut í heila mannsins. Annu Rev Pharmacol Toxicol 2012; 52: 321–336. | Grein | PubMed | ISI |
  50. Dews PB, O'Brien CP, Bergman J. Koffein: hegðunaráhrif fráhvarfs og tengdra mála. Food Chem Toxicol 2002; 40: 1257–1261. | Grein | PubMed | ISI |
  51. Levant B, Grigoriadis DE, De Souza EB. Hlutfallsleg skyldleiki dópamínvirkra lyfja við dópamín D2 og D3 viðtaka. Eur J Pharmacol 1995; 278: 243–247. | Grein | PubMed | ISI |
  52. Searle G, Beaver JD, Comley RA, Bani M, Tziortzi A, Slifstein M et al. Mynda dópamín D3 viðtaka í heila mannsins með positron losunar skurðaðgerð, [11C] PHNO og sértækur D3 viðtakablokki. Biol geðlækningar 2010; 68: 392–399. | Grein | PubMed | ISI |
  53. Cameron OG, Modell JG, Hariharan M. Koffein og blóðflæði í heila hjá mönnum: rannsókn á skurðaðgerð á positron. Life Sci 1990; 47: 1141–1146. | Grein | PubMed | ISI | CAS |
  54. Vidyasagar R, Greyling A, Draijer R, Corfield DR, Parkes LM. Áhrif svart te og koffein á svæðisbundið heilablóðflæði mælt með merkingu slagæðasnúnings. J Cereb Blood Flow Metab 2013; 33: 963–968. | Grein | PubMed | ISI |
  55. Kodaka F, Ito H, Kimura Y, Fujie S, Takano H, Fujiwara H et al. Próftökuprófun á dópamíni D2 / 3 viðtakabindingu í heila manna mæld með PET með [11C] MNPA og [11C] raclopride. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2013; 40: 574–579. | Grein | PubMed | ISI |
  56. Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Dewey SL, Schlyer D, MacGregor R et al. Endurtekjanleiki endurtekinna mælinga á bindingu kolefnis-11-raklopríðs í heila mannsins. J Nucl Med 1993; 34: 609–613. | PubMed | ISI | CAS |
  57. Alakurtti K, Aalto S, Johansson JJ, Nagren K, Tuokkola T, Oikonen V et al. Endurvinnanleiki striatal og thalamic dópamíns D2 viðtaka bindandi með [11C] raclopride með háupplausn positron losunar tomography. J Cereb Blood Flow Metab 2011; 31: 155–165. | Grein | PubMed | ISI |
  58. Riksen NP, Rongen GA, Smits P. Bráð og langtíma hjarta- og æðaáhrif kaffis: afleiðingar fyrir kransæðasjúkdóma. Pharmacol Ther 2009; 121: 185–191. | Grein | PubMed | ISI | CAS |

Efst á síðunni

Þakkir

Við þökkum Colleen Shea, Pauline Carter, Karen Apelskog og Ruben Baler fyrir framlag þeirra. Þessar rannsóknir voru studdar af innra rannsóknaráætlun NIH (NIAAA).