Mismunur á aðgengi D2 dópamínsviðtaka og viðbrögð við nýjungum í félagslega hýstum karlkyns öpum meðan á meðferð stendur frá kókaíni (2010)

Athugasemdir: Sýnir að dýr sem eru ríkjandi hafa hærra magn af D2 viðtökum og taka lengri tíma áður en rannsakað er nýjan hlut í búrinu. Í mönnum þýðir yfirráð að líða vel um sjálfan þig og líf þitt. Minni dregist að nýjung þýðir minni líkur á að verða háður og ánægður með það sem þú hefur.

Psychopharmacology (Berl). 2010 Mar;208(4):585-92. doi: 10.1007/s00213-009-1756-4.

Czoty PW1, Gage HD, Nader MA.

Abstract

Forsendur

Rannsóknir á félagslega húðum öpum hafa sýnt áhrif á stöðu í stigveldi um félagslega yfirburði á dópamín D2 viðtaka heilans og styrkingaráhrif kókaíns sem dreifast eftir langvarandi kókaín sjálfsadministration.

Markmið

Markmið rannsóknarinnar var að kanna áhrif lyfjahvarfa af kókaíni á D2 viðtökum í félagslega húðum öpum og að auka hegðunareinkenni við ráðstafanir viðbrögð við skáldsögu.

Efni og aðferðir

Tólf manns með cynomolgus, sem voru með cynomolgus, voru með algengt kókaín sjálfs gjöf reynslu (meðaltal líftíma inntaka ~ 270 og 215 mg / kg fyrir ríkjandi og víkjandi öpum, í sömu röð). Afhendingu stóð í u.þ.b. 8 mánuði, eftir það sem D2 viðtaka framboð var metið með því að nota positron losun tomography og D2 bindið [18F] flúorkókbópríð. Viðbrögð við nýjungum voru einnig metin í þessum greinum ásamt níu einföldum öpum.

Niðurstöður

Á meðan á bindindi var að ræða, var aðgengi D2 viðtaka í kúptum kjarna marktækt hærra hjá ríkjandi móti víkjandi öpum. Meðalhneigð til að snerta skáldsaga var einnig marktækt hærri í ríkjandi öpum samanborið við undirmenn eða einangruð api. Í félagslega upplýstum öpum sást marktæk jákvæð fylgni milli framboðs og tímabundna kjarna D2 viðtaka til að snerta skáldsagan.

Ályktanir

Þrátt fyrir að langvarandi kókaín sjálfs gjöf býr yfir getu félagslegra yfirburða til að breyta aðgengi D2 viðtaka og næmi fyrir styrkandi áhrifum kókaíns, þá hefur þetta áhrif á sér stað meðan á bindindi stendur. Að auki bendir gögnin á að fyrri reynsla með félagslegum yfirburði getur leitt til lengri tíðni í viðbrögðum við nýjungar - persónuleiki eiginleiki sem tengist lítils varnarleysi við kókaín misnotkun.

Leitarorð: Félagsleg staða, Viðbrögð við nýjungar, PET hugsanlegur, Veikleikar, Ómennskir ​​prímatar

Fyrrverandi vinnu hjá félagslegum húsum, sem ekki voru manneskjur, komst að því að aðgengi dopamíns (DA) D2 viðtaka, eins og metið var með tómstundavíkkunartómum (PET), var hærra hjá ríkjandi öpum samanborið við víkjandi dýr (Grant o.fl. 1998; Morgan o.fl. 2002). Í einni af þessum rannsóknum jókst aðgengi D2 viðtaka um u.þ.b. 20% hjá öpum sem náðu yfirburði en var óbreytt hjá undirmönnum (Morgan o.fl. 2002). Þessar breytingar á aðgengi D2 viðtaka höfðu hegðunarafleiðingar þannig að ríkjandi öpum sem fengu sjálfan sig voru marktækt minni kókaíni samanborið við víkjandi dýr. Þannig virðist sem hár D2 viðtaka styrkir "vernda" ríkjandi öpum úr styrkandi áhrifum kókaíns sem er í samræmi við gögn hjá mönnum og rannsóknardýrum (Volkow o.fl. 1999; Thanos et al. 2001; Nader o.fl. 2006; Dalley o.fl. 2007).

Þessar rannsóknir benda til þess að staðan í félagslegu stigveldinu gæti haft áhrif á varnarleysi við styrkandi áhrif kókaíns við snemma útsetningu; Hins vegar er minna vitað um áhrif félagslegrar stöðu í öpum með víðtæka kókaínheimildir. Í hópshúsaðum öpum sem lýst er hér að framan sást ekki félagsleg tengslamunur í aðgengi D2 viðtaka og kókaíns sjálfs gjöf þegar öpum höfðu sjálfstætt kókaín í nokkur ár (Czoty et al. 2004). Þannig dreifðu áhrif félagslegs umhverfis með tímanum, sem líklega stafar af óbeinum lyfjafræðilegum áhrifum kókaíns á D2 viðtaka. Megintilgangur þessarar rannsóknar var að kanna hvort félagsleg tengslaniðurstaða munur á aðgengi D2 viðtaka myndi endurtekna við brottför frá kókaíni eða til skiptis hvort langtímameðferð kókíns breytti heilanum heillega þannig að taugaþol sem tengist félagslegri stöðu væri ekki lengur mögulegt.

Annar tilgangur þessarar rannsóknar var að kanna tengslin milli D2 viðtaka framboðs og ráðstafanir persónuleika eiginleika í kókaín-reyndur öpum. Forklínískar rannsóknir hafa komið í veg fyrir tengsl milli einkenni persónuleika og varnarleysi gagnvart misnotkun á efnumDawe og Loxton 2004; Verdejo-Garcia o.fl. 2008). Í rannsóknardýrum geta ráðstafanir af ýmsum þáttum hvatvísi, svo sem viðbrögð við nýjungum, spáð næmi fyrir misnotkunartengdum hegðunaráhrifum geðdeyfandi lyfja (td, Piazza et al. 1989, 2000; Bardo o.fl. 1996; Perry et al. 2005; Dalley o.fl. 2007). Hátt nýjungarannsóknir hafa almennt verið tengd við lægri subcortical D2 viðtaka framboð, hærri utanfrumu DA stig og aukin varnarleysi við sjálfsskömmtun lyfsins (Piazza et al. 1991; Hooks o.fl. 1991; Rouge-Pont et al. 1993; Dalley o.fl. 2007). Í þessari rannsókn metum við sambandið við viðbrögð við nýjungar og D2 viðtaka framboðs í kúptum kjarnanum og putamen af ​​kókaín-reyndum félagslega húsa öpum; Tími til að snerta skáldsaga var borin saman við gögn frá einangruðum kókaíni sem ekki höfðu eftirlit með eftirlitinu. Byggt á sambandi milli D2 viðtaka framboðs og ráðstafana um nýjungarannsóknir á rottum, gerum við ráð fyrir að ríkjandi öpum myndu vera minna viðbrögð en undirmenn (þ.e. lengri tíðni til að snerta skáldsögu) og að félagsleg tengslaniðurstaða í viðbrögðum við nýjungar myndi samsíða munur á aðgengi D2 viðtaka.

Efni og aðferðir

Einstaklingar

Tuttugu og einn fullorðinn karlkyns cynomolgus öpum (Macaca fascicularis) starfaði sem einstaklingar. Tólf af þessum öpum höfðu sögu um að vera til húsa í hópum þriggja eða fjóra í meira en 2 ár (Czoty et al. 2004, 2005b). Í upphafi núverandi tilrauna bjuggu sex öpum í tveimur félagslegum hópum af þremur öpum á hvern hóp og sex öpum voru parfættir við hvert annað. Allir 12 höfðu sjálfgefið kókaín nokkrum dögum á viku í meira en 2 ár undir annaðhvort fasta hlutfall (FR) áætlun um framsetningu kókaíns (Czoty et al. 2004) eða samhliða FR áætlun um mat og kókaín kynningu (Czoty et al. 2005b). Enginn munur var á meðaltali líftíma eða kókaíns inntaka á undanförnum árum milli ríkjandi og víkjandi öpum, þótt fyrrverandi var nokkuð hærri í ríkjandi öpum (Tafla 1). Eftirstöðvar níu aparnir voru einir til húsa og höfðu engin fyrri kókaínáhrif. Þessar dýr voru meðhöndlaðar til að hægt væri að meta áhrif félagslegrar húsnæðis á aðalhegðunarmörkum okkar (viðbrögð við skáldsögu). Hver api var búinn nylon kraga (Primate Products, Redwood City, CA, USA) og þjálfaður til að sitja rólega í venjulegu prímatryggingarstól (Primate Products) með sérstakri hönnuð ryðfríu stáli stöng sem fest er við kragann (Primate Products) . Öpum voru vikaðar vikulega og fengu nóg mat daglega (Purina Monkey Chow og ferskum ávöxtum og grænmeti) til að viðhalda líkamsþyngd við u.þ.b. 95% frjósemis. Líkamsþyngd, sem að meðaltali 5.3 kg (SEM, 0.7 kg), breyttist ekki verulega meðan á bindindi var og það var ekki mismunandi milli ríkjandi og víkjandi öpum. Vatn var í boði ad libitum í heimabýli.

Tafla 1  

Lýsing á kókaínhistoríum öpum (milligrömm á hvert kíló), fráhvarfstími (dagar) og aðgerðarmikill hegðun við fráhvarf, samkvæmt félagslegri stöðu

Öpum bjó í ryðfríu stáli búrum (0.71 × 1.73 × 1.83 m; Allentown Caging Equipment, Co, Allentown, NJ, Bandaríkjunum) með færanlegum vír möskva skipting sem skilaði öpum í quadrants (0.71 × 0.84 × 0.84 m). Samfélagshúsaðar öpum voru aðskildir daglega í nokkrar klukkustundir meðan á hegðunareinkennum og brjósti stóð. skipting var fyrir hendi fyrir einangruð api. Félagsleg staða hafði áður verið ákvörðuð fyrir hverja api samkvæmt niðurstöðum örvandi kynjanna með því að nota verklagsreglur svipaðar og áður lýst (sjá Kaplan o.fl. 1982; Czoty et al. 2005b, 2009). Í stuttu máli áttu tveir áheyrendur sér nokkrar 15-min athugunar fundur á pennanum. Aggressive, submissive og affiliative hegðun voru skráð samkvæmt etómati sem lýst var áður (sjá töflu 1 í Morgan o.fl. 2000) nýta Noldus Observer hugbúnaðinn (Noldus Information Technology, Wageningen, Holland). Í þessum hópefnum voru bæði frumkvöðlar og viðtakendur hegðar skráðar. Apain í hverjum pennanum stóð gegn öllum öðrum og sendi til neins var raðað #1 (mest ríkjandi). Apa sem tilnefnd var mest víkjandi sýndi lágt tíðni árásargjarnrar hegðunar og lagði fyrir alla aðra öpum í pennanum. Í hverjum penni af þremur öpum sendi # 2-raðað api til mest ríkjandi api og stungu í átt að mestu undirliggjandi apa; Þannig voru stigaröðin í pennum sem samanstanda af þremur öpum línulegir og tímabundnar. Fyrir þessar rannsóknir voru # 1-raðað öpum talin ríkjandi (n= 5), og allir aðrir öpum voru talin vera víkjandi (n= 7). Dýralýsingar og meðhöndlun og allar tilraunaverkefni voru gerðar í samræmi við 2003 National Research Council Leiðbeiningar um umönnun og notkun dýra í taugaskoðun og hegðunarrannsóknum og voru samþykktar af dýraverndar- og neyðarnefndum Wake Forest University. Umhverfisaukning var veitt eins og lýst er í dýraverndar- og notkunarnefndum Wake Forest University Non-Human Primate Environmental Enrichment Plan.

MR og PET hugsanlegur

Líffærafræðileg framsetning heilans var keypt fyrir hverja félagslega húðuðu api með segulómun (MRI). U.þ.b. 20 mín. Fyrir skönnun voru einstaklingar svæfðir með ketamíni (15 mg / kg, im) og fluttar til Hafrannsóknastofnunin. Svæfing var viðhaldið meðan á skönnunaraðferðinni stóð og ketamín viðbót þegar þörf krefur. 3D spilla eftirlifandi endurtekin kaup á stöðugum heila myndum var keypt (echo tími 5, endurtekningartíma 45, flip horn 45, móttakara bandbreidd 15.6 kHz, sýnissvið (FOV) 18 cm, 256 × 192 fylki, sneiðþykkt 2 mm, fjöldi excitations 3) með 1.5-T GE Signa NR skanni (GE Medical Systems). T1-vegin heilmyndar myndir voru notaðir til að skilgreina kjarnaþætti svæðisbundinna svæðisbundinna svæðis, þar með talin hægri og vinstri kúptar kjarna, putamen (0.5 mm radíus) og heilahimnubúnaður (0.8 mm radíus) til að skrá sig í síðar með PET myndir. Einstök húsdýr voru ekki rannsakað með PET.

Á brottför voru PET-skannanir gerðar í hverri apa til að mæla D2 viðtaka framboð með D2 viðtaka geislalokanum [18F] flúorkóbópríð (FCP), sem ekki átta sig á undirflokkum D2-svipaðrar fjölskyldunnar (þ.e. D2, D3, og D4 viðtaka; Mach et al. 1996). Lengd fráhvarfs frá kókaíni var ekki marktækur munur á milli ríkjandi og víkjandi öpum (Tafla 1). Fyrir hverja rannsókn voru svæfingar svæfðar með 10 mg / kg ketamíns og fluttar til PET Center. Upplýsingar um [18F] FCP-myndun, PET-gagnaheimildir siðareglur, blóðsýni aðferð og umbrotsefni greining hefur verið að fullu lýst áður (Mach o.fl. 1993a, b, 1996, 1997; Nader o.fl. 1999). Í stuttu máli var sett í slagæð og bláæðasegarefni með stungustað til að taka blóðsýni og sprautuaðferð, í sömu röð. Lyfjameðferð (0.07 mg / kg vecuronium Br, iv) var gefin og loftræsting var viðhaldið af öndunarvél um 3-h PET skönnun. Viðbótarskammtur af vecuronium (0.1 mg / klst.) Var gefinn í rannsókninni. Líkamshiti var haldið við 40 ° C og fylgst var með lífsmörkum (hjartsláttartíðni, blóðþrýstingi, öndunarhraði og hitastig) meðan á skönkunarferlinu stóð.

Myndir voru keyptir á General Electric Advance NXi PET skanni. Í einum grannskoðun veitti Advance NXi 35 þverstæða sneið með 4.25-mm miðju að miðju bili yfir 15.2-cm axial sjónarhorn. Vaxtaupplausn skannans er á bilinu 3.8 mm í miðju FOV til 7.3 mm radial og 5.0 mm tangential við radíus 20 cm þegar endurgerð með skíflusíu. Axial upplausn hennar er frá 4.0 mm í miðju 6.6 mm í radíus 20 cm þegar endurgerð með skíflusíu. Fyrir frekari upplýsingar um árangur þessa skanna sjá DeGrado o.fl. (1994). Í upphafi skönnunarinnar, u.þ.b. 5 mCi af [18F] FCP var sprautað, fylgt eftir af 3 ml af heparínskert saltvatni. Skannar voru gerðar og myndir voru skráðar í hverja MRT (sjá Czoty o.fl. 2005a). Vísbendingar um vefi-tíma-virkni voru myndaðir fyrir þéttni geislavirkni í ROIs sem eru skilgreindar á samsettri MRI í hverju lyfi. Dreifingarrúmmálshlutfall (DVR) fyrir caudate kjarnann og putamen voru reiknuð með því að nota heilahimnuna sem viðmiðunarsvæði og grafísku aðferð við Logan o.fl. (1996). Svona, DVR þjónaði sem vísitölu tiltekinna [18F] FCP bindandi í hverri arðsemi.

Maturhaldið svarar

Þegar hann var hjá kókaíni fengu átta apar engin önnur lyf. Þrír apar (C-6528, C-6628 og C-6629) fengu inndælingar af serótónín 1A viðtakaörvandi 8-OH-DPAT (<0.4 mg / kg samtals á nokkrum vikum) fyrir hegðunartíma þar sem þeir svöruðu undir samhliða FR áætlun um fæðu og saltvatn (Czoty et al. 2005b). Í nokkrum mánuði hafði C-6526 útsetningu fyrir 4.7 mg / kg af benzódíazepínmídasólami undir samhliða áætlun um mat og mídazólam aðgengi (óútgefnar rannsóknir). Að minnsta kosti 4.5 mánuði liðin eftir þetta lyfjaskammt fyrir PET skönnun. Á þeim tíma og meðan á brottfalli stóð hjá öllum dýrum, tóku öpum þátt í hegðunarrannsóknum u.þ.b. einu sinni í viku til að viðhalda virkum hegðun eftir að meðferð með sjálfsafgreiðslu var hætt. Á hverjum degi voru öpum aðskilin með skiptingu búrinnar í kvendýrum. Næst var hver api settur í aðhaldsstól og settur í loftræst, hljóðdæmið hólf (1.5 × 0.74 × 0.76 m, Med Associates, East Fairfield, VT, USA). Á fundinum leiddu 50 svörun við operant lever (FR50) við afhendingu á 1-g matpilla. Sessions stóð þar til 30 reinforcers höfðu verið fengnar eða 60 mín hafði liðið, hvort sem það kom fyrst.

Svar við nýjung

Meðan áminning var frá kókaíni í félagslega húðum öpum og í öllum einangruðum dýrum var leyni til að snerta skáldsögu mótast. Í fyrsta lagi var api í búrinu sem liggur að baki heimilisburðarins fjarri, skiptingin fjarlægð milli búranna og efnið var flutt í aðliggjandi búr. Næst var skiptingin skipt út og skáldsagan, kassi sem mælti 30.5 × 20.3 × 20.3 cm úr svörtum plexiglasi, var settur í tómt búr í apa. Að lokum var skiptingin aftur fjarlægð og tímabundin api til að snerta hlutinn var skráður. Ef api snerti ekki hlutinn innan 15 mín, var einkunn 900 s úthlutað. Öllum fundum var tekin upp og skoraði af áheyrnarfulltrúa sem var blindur í félagslegri stöðu api. Þó nokkuð handahófskennt var hámarkslengd 900-s byggt á forsenduupplýsingum (A Bennett og P Pierre, óútgefinn) og var stofnaður fyrir upphaf þessa tilraunar.

Gagnagreining

DVR í kúptum kjarna og putamen voru borin saman milli ríkjandi og víkjandi öpum með því að nota t prófanir. Að því er varðar nýjungarviðbrögð, vegna þess að sumir ríkjandi öpum sneru ekki hlutinn innan 900 s og fengu þannig stig af 900, var notaður einföldunargreining (ANOVA) (nonparametric) Kruskal-Wallis og síðan eftir Mannsson -Whitney U prófanir. Að lokum, í félagslega húsa öpum, fylgni milli tíðni til að snerta skáldsagan mótmæla og [18F] FCP DVRs í caudate kjarnanum og putamen voru reiknuð með (nonparametric) Spearman stöðu tengsl stuðlinum. Í öllum tilvikum var mismunur talinn tölfræðilega marktækur þegar p

Niðurstöður

PET hugsanlegur meðan á bindindi stendur

Meðaltal DVR í kúptum kjarna var marktækt hærra hjá ríkjandi öpum samanborið við víkjandi öpum (t10= 2.96, p<0.05; Fig. 1). Yfirvofandi öpum höfðu einnig hærri meðaltal DVR í putamen, en þessi munur náði ekki tölfræðilega þýðingu (p= 0.121).

Fig. 1  

D2 viðtaka framboð ([18F] FCP DVR) í kúptum kjarnanum og putamen í fimm ríkjandi (D) og sjö víkjandi (S) öpum. Letters benda til einstakra apa (sjá Tafla 1). Lárétt lína gefur til kynna meðaltal [18F] FCP DVR. *p<0.05

Maturhaldið svarar við fráhvarfseinkenni

Meðaltal (± SEM) fjöldi styrkja og meðal (± SEM) svörunarhlutfall (svör á sekúndu) á síðustu fimm atferlisþáttunum áður en PET-skannarnir í öpum eru sýndar í Tafla 1. Hvorki þessar breytur voru mismunandi á röðum eins og þau voru ákvörðuð með t prófanir.

Svar við nýjung

Kruskal-Wallis ANOVA benti til aðaláhrifa hóps um tíðni til að snerta skáldsöguna (K= 8.73, p<0.05). Eins og sést á Fig. 2, leyndardóm ríkjandi öpum til að snerta skáldsagan mótmæla voru marktækt lengri en hinna víkjandi (Mann-Whitney U= 3.00, p<0.05) og öpum sem eru til húsa sérstaklega (Mann – Whitney U= 2.00, p<0.01). Tveir síðastnefndu hóparnir voru ekki marktækt frábrugðnir hver öðrum. Ennfremur, hjá félagslega reyndum öpum, kom fram marktæk jákvæð fylgni milli leyndar til að snerta nýjan hlut og framboð D2 viðtaka í caudate kjarna (Fig. 3; Spearman rho = 0.663, p<0.05) en ekki í putamen (Spearman rho = 0.4718, p= 0.122).

Fig. 2  

Leyfi í sekúndum til að snerta skáldsögu í fimm ríkjandi (DOM), sjö víkjandi (SUB) og níu einstaklingshúsa (IND) öpum. Letters benda til einstakra apa (sjá Tafla 1), *p<0.05
Fig. 3  

Tengsl milli D2 viðtaka framboðs ([18F] FCP DVR) í caudate kjarnanum eða putamen og viðbrögð við nýjungum (seinkun á sekúndum til að snerta skáldsögu) í félagslega húðum öpum

Discussion

Fyrri rannsóknir á öpum hafa sýnt að árangur félagslegrar yfirráðs tengist aukinni aðgengi D2 viðtakablokka í basalganglia og minni næmi fyrir styrkandi áhrifum kókaíns samanborið við víkjandi öpum (Morgan o.fl. 2002). Gögnin sýndu frekar andhverf tengsl á milli D2 viðtaka framboðs og næmni til að styrkja áhrif kókaíns, eins og sést í öðrum rannsóknum á rannsóknardýrum og mönnum (Volkow o.fl. 1999; Thanos et al. 2001; Nader o.fl. 2006; Dalley o.fl. 2007). Eftir að öpum höfðu sjálfstætt kókaín í nokkur ár, var D2 viðtaka framboðs í kjálka kjarna og putamen ekki lengur frábrugðið ríkjandi og víkjandi öpum þrátt fyrir áframhaldandi félagslegt húsnæði (Czoty et al. 2004). Í þessari rannsókn var staðbundin munur á aðgengi D2 viðtaka endurtekin meðan öpum haldist félagslega á meðan á meðferðinni var hætt við sjálfstjórn kókaíns. Eftir u.þ.b. 8 mánaða fráhvarf frá kókaíni var meðalgengi D2 viðtaka í kúptum kjarna dominanta apa 26% hærra en hjá undirmönnum-tölfræðilega marktæk áhrif. D2 framboð í putamen var 15% hærra hjá ríkjandi öpum samanborið við undirmenn, en breytileiki einstaklinga var nógu stór til að útiloka tölfræðilega þýðingu. Þessar upplýsingar gefa vísbendingar um taugakvilla þannig að þrátt fyrir nokkurra ára útsetningu fyrir sjálfstætt kókaín 5 dögum / viku, höfðu D2 viðtökur viðbrögð við umhverfisþáttum þegar útsetning fyrir kókaíni var hætt. Að auki voru ríkjandi öpum minna viðbrögð við nýjung en undirmenn, og þessi mæla var jákvæð í tengslum við aðgengi D2 viðtaka í kúptakjarna.

Upprunaleg rannsókn okkar benti til þess að aðgengi D2 viðtaka aukist hjá öpum sem varð ríkjandi en var óbreytt hjá undirmönnum (Morgan o.fl. 2002). Við höfum hugsað yfirburðarhæfileika sem samfellda samfélagsreynslu, allt frá ótvíræðu streitu sem víkjandi öpum upplifa í umhverfismálum sem ríkjandi dýr hafa reynslu af (Nader og Czoty 2005). Þannig er ein túlkun á niðurstöðum þessarar staðreyndar að staðsetningartengd mismunur á D2 viðtaka framboð eftir 8 mánaða fráhvarf var vegna útsetningar fyrir umhverfismengun í ríkjandi öpum. Við upphaf þessara tilrauna ætluðum við að meta þessa tilgátu meira beint með því að ákvarða hlutfall breytinga á einstökum öpum "18F] FCP DVRs rétt áður (þ.e. Czoty et al. 2005b) og á brottför. Því miður, þessi samanburður var flókinn af breytingum á félagslegri stöðu sem átti sér stað við fráhvarf hjá sumum öpum. Það er mögulegt að þessar niðurstöður verði fyrir áhrifum af einstaklingsbundnum munur á hlutfalli eða umfangi bata frá minnkandi D2 viðtaka framboðs sem stafar af langvarandi kókaíns sjálfs gjöf, fyrirbæri sem við sýntum áður í einangruðum rhesus öpumNader o.fl. 2006). Það er þó rétt að átta sig á að meðaltali á síðasta ári kókaíns inntaka öpum í Nader o.fl. (2006) rannsókn var næstum tíu sinnum hærri en öpum í þessari rannsókn (787.8 ± 128.0 mg / kg á móti 84.4 ± 29.7 mg / kg). Þrátt fyrir að þessi mál hafi flókið skilning á þeim aðferðum sem ríkjandi og víkjandi öpum komu til greina í aðgengi D2 viðtaka, eftir u.þ.b. 8 mánaða fráhvarf, voru DVR-ríkjandi öpum verulega hærri en hjá undirmönnum. Klínískt mikilvægi þessarar niðurstöðu liggur í sýnileika á plasticity heilans DA viðtakakerfi sem ekið er af umhverfinu og bendir til þess að heilinn af kókaínsaldri einstaklingi geti verið móttækilegur fyrir jákvæðum breytingum á umhverfinu.

Til viðbótar við þessar rannsóknir var að kanna tengslin milli félagslegrar reynslu, D2 viðtaka framboðs og viðbrögð við nýjungum - einkenni sem hafa verið tengd aukinni varnarleysi við aukin áhrif af misnotuðu lyfjum (td, Piazza et al. 1989, 2000; Bardo o.fl. 1996). Í þessari rannsókn var meðaltali seinkun dominanta apa til að snerta skáldsögu sem var settur í heimilisburðinn marktækt lengri en hjá víkjandi öpum sem höfðu að geyma, og bendir til þess að reynslan af því að vera ríkjandi (þ.e. umhverfisaukning) minnkaði þessa mælikvarða á Viðbrögð við nýjungum. Það er mikilvægt að hafa í huga að fyrri rannsóknir rannsökuðu upphaflega reynslu einstaklingsins með kókaíni, en öpum í þessari rannsókn höfðu mikla reynslu af kókaíni sem stýrði sjálfum sér. Þannig er mikilvægt afleiðing þessara niðurstaðna að áhrifum félagslegra yfirburða á viðbrögðum við nýjungum var ekki útilokað vegna sögu öpum um kókaín inntöku. Ein annar skýring er sú að einstaklingur muni hafa fyrirhugað félagslegt húsnæði og haft áhrif á stofnun endanlegrar stöðu. Það er líklegt að öpum sem hafa tilhneigingu til að sýna meiri virkni við nýjung eru líklegri til að verða víkjandi. Stuðningur við þessa möguleika var að láta tíðni kvenkyns cynomolgus apa til að snerta skáldsögu sem var metin fyrir félagslegt húsnæði voru fyrirsjáanleg um efnafræðilega stöðu og áhrif áhrif voru svipuð þeim sem fram komu í þessari rannsókn (Riddick o.fl. 2009). Í þessari rannsókn voru hins vegar tíðni einstaklingsins karlkyns öpum lágt með litlum breytileika milli einstaklinga sem benda til þess að þeir gætu sagt fyrir um framtíðar félagslega stöðu. Reyndar, þegar þessar öpum voru að lokum settar í félagslegan hópa, var ekki hægt að spá fyrir um lokastig með því að láta tjá sig um snertingu við skáldsöguna (ekki sýnd). Hins vegar ber að hafa í huga að í þessari rannsókn er bein samanburður á öpum með og án félagslegrar reynslu, til skammar með reynslu af kókaíni sem stýrir sjálfum sér. Þættir sem liggja að baki munurinn á niðurstöðum í karlkyns og kvenkyns öpum má enn kanna en geta verið vegna tiltölulega lítið sýnishornastærð í þessari rannsókn.

Að teknu tilliti til þess að ríkjandi öpum höfðu marktækt hærri kjarna D2 viðtaka framboðs og meiri tíðni til að snerta skáldsagan, er það ekki á óvart að síðari tvær aðgerðirnar voru jákvæðar tengdar. Þessar upplýsingar eru í samræmi við PET gögn hjá mönnum sem benda til þess að það sé óeðlilegt samband milli nýjungar og D2 viðtaka framboðs (Zald et al. 2008) og styðja enn frekar tengslin milli D2 dópamínsviðtaka og geðhvarfafræðilegra breytinga sem endurspeglast í mati á rannsóknarstofu á ýmsum stærðum hvatvísi, þ.mt nýjungarleit. Geislameðferðin sem notuð er í þessari rannsókn, FCP, binst við D2, D3, og D4 undirgerðir D2 fjölskyldunnar viðtaka; Erfðafræðilegar rannsóknir hafa haft í för með sér þessar undirgerðir til að miðla viðbrögðum við nýjungar og aðrar aðgerðir sem tengjast impulsivity (td, Retz et al. 2003; Mufano o.fl. 2008). Þar að auki, Dalley og samstarfsmenn (2007) greint tiltölulega lægri D2 viðtaka framboð í kjarnanum accumbens af rottum sem voru talin vera meira hvatandi og síðan sjálfstætt gefið meiri magn af kókaíni. Þrátt fyrir að vitsmunalegum ferlum sem mældar eru með ýmsum rannsóknarprófum á "hvatvísi" og skörun á milli þessara þætti geðslaga sem metin eru hjá mönnum og dýrum er óljóst (Dellu o.fl. 1996; Stoffel og Cunningham 2007), benda til þess að þessar fyrirbyggjandi aðgerðir mæli fyrir um að þeir séu áreiðanlegar hegðunarfíkjur sem endurspegla aukna varnarleysi vegna misnotkunartengdra áhrifa geðdeyfandi lyfja. Þar að auki, núverandi og fyrri rannsóknir í félagslega húsa öpum (Morgan o.fl. 2002; Czoty et al. 2004, 2005b) sýna að þessi þrjú einkenni geta haft áhrif á umhverfisbreytur. Sérstaklega styðja þau heillandi tilgátu um að félagsleg yfirráð sé form umhverfisvænar auðgunar sem getur leitt til aukinnar aðgengi D2 viðtaka, minnkað viðbrögð við nýjungum (þ.e. lengri tíðni að nálgast og snerta nýjan hlut) og minnkað næmi fyrir Misnotkunartengd áhrif kókaíns. Til læknanna benda þessar rannsóknir til þess að jákvæðar breytingar á umhverfismálum bata á fíkniefnaneyslu geta verið árangursríkur þáttur í meðferð gegn lyfjaeftirliti.

Acknowledgments

Þessi rannsókn var studd af National Institute on Drug Abuse styrk R37 DA10584. Höfundarnir tilkynna enga hagsmunaárekstra og viljum viðurkenna aðstoð við nýjungarviðbrögð við mati Drs. Allyson Bennett og Peter Pierre og tæknilega aðstoð Kimberly Black, Robert W. Gould og Michelle Icenhower.

Meðmæli

  1. Bardo MT, Donohew RL, Harrington NG. Psychobiology nýjungar leit og eiturlyf leita hegðun. Behav Brain Res. 1996; 77: 23-43. [PubMed]
  2. Czoty PW, Morgan D, Shannon EE, Gage HD, Nader MA. Einkenni á dopamín D1 og D2 viðtaka virka í félagslega hýddum cynomolgus öpum sem gefa sjálfstætt kókaín. Psychopharmacology. 2004; 174: 381-388. [PubMed]
  3. Czoty PW, Gage HD, Nader MA. PET hugsanlegur af dopamín D2 viðtaka af striatalum í ómennsku frumum: aukning á aðgengi sem framleitt er með langvarandi meðferð með raclopridi. Synapse. 2005a; 58: 215-219. [PubMed]
  4. Czoty PW, McCabe C, Nader MA. Mat á styrkleiki styrkur kókaíns í félagslega húsa öpum með valferli. J Pharmacol Exp Ther. 2005b; 312: 96-102. [PubMed]
  5. Czoty PW, Gould RW, Nader MA. Samband milli félagslegrar stöðu og cortisols og testósteróns í karlkyns cynomolgus öpum (Macaca fascicularis) J Neuroendókrinól. 2009; 21: 68-76. [PMC ókeypis grein] [PubMed]
  6. Dalley JW, Fryer TD, Brichard L, Robinsin ES, Theobald DE, Laane K, Pena Y, Murphy ER, Shah Y, Probst K, Abakumova I, Aigbirhio FI, Richards HK, Hong Y, Baron JC, Everitt BJ, Robbins TW . Nucleus accumbens D2 / 3 viðtökur spá eiginleikum hvatvísi og kókaín styrking. Vísindi. 2007; 315: 1267-1270. [PMC ókeypis grein] [PubMed]
  7. Dawe S, Loxton NJ. Hlutverk hvatvísi við þróun misnotkunar á efnunum og matarlystum. Neurosci Biobehav Rev. 2004; 28: 343-351. [PubMed]
  8. DeGrado TR, Turkington TG, Williams JJ, Stearns CW, Hoffman JM, Coleman RE. Afköst einkenni PET skanni í heild sinni. J Nucl Med. 1994; 35: 1398-1406. [PubMed]
  9. Dellu F, Piazza PV, Mayo W, Le Moal M, Simon H. Nýsköpun-leitandi í rottum-hegðunar einkenni og hugsanlegt samband við skynjun-leitandi eiginleiki í manni. Neuropsychobiology. 1996; 34: 136-145. [PubMed]
  10. Grant KA, Shively CA, Nader MA, Ehrenkaufer RL, Line SW, Morton TE, Gage HD, Mach RH. Áhrif félagslegra staða á bindandi einkenni dopamins D2 viðtaka í cýtómolgus öpum sem metin eru með jákvæðum losunartómum. Synapse. 1998; 29: 80-83. [PubMed]
  11. Krókar MS, Jones GH, Smith AD, Neill DB, Justice JB., Jr. Viðbrögð við nýjung spáir staðbundnum og kjarnorkusömum viðbrögðum við kókaíni. Synapse. 1991; 9: 121-128. [PubMed]
  12. Kaplan JR, Manuck SB, Clarkson TB, Lusso FM, Taub DM. Félagsleg staða, umhverfi og æðakölkun í cynomolgus öpum. Arteriosklerosis. 1982; 2: 359-368. [PubMed]
  13. Logan J, Fowler JS, Volkow ND, Wang GJ, Ding YS, Alexoff DL. Dreifingarrúmmálhlutfall án blóðsýnis úr grafísku greiningu á PET-gögnum. J Cereb blóðflæði Metab. 1996; 16: 834-840. [PubMed]
  14. Mach RH, öldungur ST, Morton TE, Nowak PA, Evora PH, Scripko JG, Luedtke RR, Unsworth CD, Filtz T, Rao AV, o.fl. Notkun [18F] 4-flúorbensýljódíðs (FBI) við myndun á DNA-geislavirkni: líkanalyfjunarrannsóknir og notkun þess við hönnun á myndun dopamín D1 og D2 viðtaka sem byggjast á myndun. Nucl Med Biol. 1993a; 20: 777-794. [PubMed]
  15. Mach RH, Luedtke RR, Unsworth CD, Boundy VA, Nowak PA, Scripko JG, öldungur ST, Jackson JR, Hoffman PL, Evora PH, o.fl. 18F-merkt bensamíð til að kanna dopamín D2 viðtakann með tómstundavökunotkun. J Med Chem. 1993b; 36: 3707-3720. [PubMed]
  16. Mach RH, Nader MA, Ehrenkaufer RL, Lína SW, Smith CR, Luedtke RR, Kung MP, Kung HF, Lyons D, Morton TE. Samanburður á tveimur flúor-18 merktum benzamíð afleiðum sem bindast afturkræf við dópamín D2 viðtaka: in vitro bindandi rannsóknir og tómatrófunar tomography. Synapse. 1996; 24: 322-333. [PubMed]
  17. Mach RH, Nader MA, Ehrenkaufer RL, Lína SW, Smith CR, Gage HD, Morton TE. Notkun jógúrtunarhraða til að kanna virkni dopamín losunar með geðhvarfasjúkdómi. Pharmacol Biochem Behav. 1997; 57: 477-486. [PubMed]
  18. Morgan D, Grant KA, Prioleau OA, Nader SH, Kaplan JR, Nader MA. Predictors af félagslegri stöðu í cynomolgus öpum (Macaca fascicularis) eftir myndun hóps. Er J Primatol. 2000; 52: 115-131. [PubMed]
  19. Morgan D, Grant KA, Gage HD, Mach RH, Kaplan JR, Prioleau O, Nader SH, Buchheimer N, Ehrenkaufer RL, Nader MA. Félagsleg yfirráð í öpum: Dopamín D2 viðtaka og kókaín sjálfs gjöf. Nat Neurosci. 2002; 5: 169-174. [PubMed]
  20. Mufano MR, Yalcon B, Wills-Owen SA, Flint J. Samtaka dopamín D4 viðtaka (DRD4) genið og nálgunartengd einkenni: meta-greining og ný gögn. Biol geðdeildarfræði. 2008; 63: 197-206. [PubMed]
  21. Nader MA, Czoty PW. PET-myndvinnslurannsóknir á dópamín D2 viðtökum í mótefnum af kókaíns misnotkun: erfðafræðileg tilhneiging á móti umhverfisfræðilegum mótum. Er J geðlækningar. 2005; 162: 1473-1482. [PubMed]
  22. Nader MA, Grant KA, Gage HD, Ehrenkaufer RL, Kaplan JR, Mach RH. PET hugsanlegur dópamín D2 viðtaka með [18F] flúorkóbópríð í öpum: Áhrif svæfingar á isoflurani og ketamíni. Neuropsychopharmacology. 1999; 21: 589-596. [PubMed]
  23. Nader MA, Morgan D, Gage HD, Nader SH, Calhoun T, Buchheimer N, Ehrenkaufer R, Mach RH. PET hugsanlegur dópamín D2 viðtaka við langvarandi kókaín sjálfs gjöf hjá öpum. Náttúra. 2006; 9: 1050-1056. [PubMed]
  24. Perry JL, Larson EB, þýska JP, Madden GJ, Carroll ME. Impulsivity (tafarlausn) sem spá fyrir um kaup á IV kókaíni sjálfs gjöf hjá kvenkyns rottum. Psychopharmacology. 2005; 178: 193-201. [PubMed]
  25. Piazza PV, Deminiere JM, Le Moal M, Simon H. Þættir sem spá fyrir um einstaka varnarleysi við sjálfsstjórnun amfetamíns. Vísindi. 1989; 245: 1511-1513. [PubMed]
  26. Piazza PF, Rouge-Pont F, Deminiere JM, Kharoubi M, Le Moal M, Siman H. Dópamínvirkni er minnkað í framkvartalinu og aukin í kjarnanum sem fylgir rottum sem eru ætlaðir til að þróa amfetamín sjálfs gjöf. Brain Res. 1991; 567: 169-174. [PubMed]
  27. Piazza PV, Deroche-Gamonet V, Rouge-Pont F, Le Moal M. Lóðrétta breyting á skammtaaðlögunaraðgerðum með sjálfsskömmtum spá fyrir um eiturlyfjasvörun sem er háð fíkn. J Neurosci. 2000; 20: 4226-4232. [PubMed]
  28. Retz W, Rosler M, Supprian T, Retz-Junginger P, Thome J. Dópamín D3 viðtaka gen fjölmorfun og ofbeldi hegðun: tengsl við hvatvísi og ADHD tengd geðrofsfræði. J taugabreytingar. 2003; 110: 561-572. [PubMed]
  29. Riddick NV, Czoty PW, Gage HD, Kaplan JR, Nader SH, Icenhower M, Pierre PJ, Bennett A, Garg PK, Nader MA. Hegðunar- og taugafræðileg einkenni sem hafa áhrif á félagslega stigveldismyndun í kvenkyns cynomolgus öpum. Neuroscience. 2009; 158: 1257-1265. [PMC ókeypis grein] [PubMed]
  30. Rouge-Pont F, Piazza PV, Kharouby M, Le Moal M, Simon H. Hærri og lengri streituvaldandi aukning á dópamínþéttni í kjarnanum sem fylgir dýrum sem eru ætlaðar til sjálfsnáms amfetamíns. Örfræðilegur rannsókn Brain Res. 1993; 602: 169-174. [PubMed]
  31. Stoffel EC, Cunningham KA. Sambandið milli staðbundinnar svörunar við skáldsögu og hegðunarvandamálum hjá rottum. Lyf Alkóhól Afhending. 2007; 92: 69-78. [PubMed]
  32. Thanos PK, Volkow ND, Freimuth P, Umrgaki H, Ikari H, Roth G, Ingram DK, Hitzemann R. Yfirþynning dópamín D2 viðtaka dregur úr sjálfstýringu áfengis. J Neurochem. 2001; 78: 1094-1103. [PubMed]
  33. Verdejo-Garcia A, Laerence AJ, Clark L. Impulsivity sem varnarmerki fyrir efnaskiptavandamál: Endurskoðun á niðurstöðum mynda áhættusóknir, vandamálaleikarar og rannsóknir á erfðafræðilegum tengslum. Neurosci Biobehav Rev. 2008; 32: 777-810. [PubMed]
  34. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Gatley SJ, Gifford A, Hitzemann R, Ding YS, Pappas N. Spá um að styrkja svör við geðdeyfandi lyfjum hjá mönnum með D2 dópamínviðtaka í heila. Amer J geðlækningar. 1999; 156: 1440-1443. [PubMed]
  35. Zald DH, Cowan RL, Riccardi P, Baldwin RM, Ansari MS, Li R, Shelby ES, Smith CE, McHugo M, Kessler RM. Midbrain dópamínviðtaka framboð er inversely í tengslum við nýjungar leita eiginleika í mönnum. J Neurosci. 2008; 28: 14372-14378. [PMC ókeypis grein] [PubMed]