J Neurosci. 2011 Júní 8; 31 (23): 8625-33.
St Onge JR, Abhari H, Floresco SB.
Heimild
Department of Psychology and Brain Research Center, Háskóli Breska Kólumbíu, Vancouver, Breska Kólumbía V6T 1Z4, Kanada
Abstract
Valið hefur verið um val á ákveðnum og óvissum ávinningi af ólíkum stærðargráðum bæði af framhliðunum og mesókorticólimbískum dópamín (DA) kerfinu. Hjá rottum truflar kerfisbundin meðferð á DA-virkni eða óvirkjun á miðlægum heilablóðfalli (PFC) ákvörðun um áhættu og ávinning. Hins vegar er óljóst hvernig PFC DA flutningur stuðlar að þessum ferlum. Við ræddum þetta mál með því að kanna áhrif lyfjafræðilegra meðferða D1 og D2 viðtaka í miðgildi (prelimbic) PFC á milli lítilla, ákveðinna og stóra, en líklegra verðlauna. Rottir voru þjálfaðir í líklegri niðurfallsverkefni þar sem einn lyftistöng skilaði einum pilla með 100% líkur og hinn afhenti fjórir kögglar, en líkurnar á að fá verðlaun lækkuðu yfir prófunarstaði (100, 50, 25, 12.5%). D1 blokkun (SCH23390) í miðlægum PFC minnkaði val fyrir stóra / áhættusama valkostinn. Hins vegar dregur D2 blokkun (etiklóríð) úr líkum á siðferðislegri afleiðingu og aukinni áhættusamlegri ákvörðun. D1 örvandi SKF81297 olli smávægilegri, óveruleg aukning í forgangi fyrir stóra / áhættusöma lyftistöngina. Hins vegar vakti D2 viðtaka örvun (quinpirole) sanna skerðingu í ákvarðanatöku, flettingu afsláttarferilsins og hlutdrægni valið í burtu frá eða í áhættusamari valkostinn þegar það var meira eða minna hagkvæmt í sömu röð. Þessar niðurstöður benda til þess að PFC D1 og D2 viðtökur gera dissociable, en enn viðbót, framlag til áhættu / verðlaun dómar. Með því að slá upp fínt jafnvægi milli D1 / D2 viðtaka virkni getur DA hjálpað til við að lagfæra þessi dóma og kynna annaðhvort nýtingu núverandi hagstæðra aðstæðna eða könnun á arðbærum þegar aðstæður breytast.
Hvernig gengur lífið dag frá degi? Er það í jafnvægi og allt eins og það á að vera? Er jafnvægi hvort sem litið er á veraldlega stöðu eða andlega? Lífið er eins og það er. Það er ekki alltaf sólskyn. Það koma reglulega lægðir með rok og rigningu. Við vitum að í heildar samhenginu er lægð hluti af vistkerfi að leita að jafnvægi. Stundum erum við stödd í miðju lægðarinnar. Þar er logn og gott veður, sama hvað gengur á þar sem stormurinn er mestur. Sama lögmál gildir varðandi þitt eigið líf. Ef þú ert í þinn miðju, þínum sannleik þá heldur þú alltaf jafnvægi átakalaust. Sama hvað gustar mikið frá þér þegar þú lætur til þín taka. Huldufólk hefur gefið okkur hugleiðslu sem hjálpar okkur að finna þessa miðju, finna kjarna okkar og sannleikann sem í honum býr. Þegar þú veist hver þú ert og hvers vegna þú ert hér, mun líf þitt vera í flæðandi jafnvægi. Hugleiðslan virkjar þekkinguna sem er í vitund jarðar og færir hana með lífsorkunni inn í líkama okkar. Þar skoðar hún hugsana og hegðunar munstrið og athugar hvort það myndar átakalausu flæðandi jafnvægi. Hinn möguleikinn er falskt jafnvægi sem hafa þarf fyrir að viðhalda með tilheyrandi striti, áhyggjum og ótta. Síðan leiðbeinir þessi þekking okkur að því jafnvægi sem er okkur eðlilegt. Við blómstrum átakalaust, líkt og planta sem vex átakalaut frá fræi í fullþroska plöntu sem ber ávöxt.
Frávik í mesocorticolimbic dópamín (DA) kerfinu hafa verið tengd djúpum halla við ákvarðanatöku í tengslum við ákveðna geðsjúkdóma. Þar á meðal eru einstaklingar með geðklofa (Hutton o.fl., 2002), Parkinsonsveiki (Pagonabarraga o.fl., 2007) og örvandi fíkn (Rogers o.fl., 1999). Dýralíkön ákvarðanatöku hafa leitt í ljós að meðhöndlun á DA-flutningi getur breytt verulega vali á milli lítilla, auðvelt að fá umbun og stórra, en samt dýrari umbun. Kerfisbundin hindrun á D1 eða D2 viðtökum dregur úr vali á að bíða lengur eða vinna erfiðara með að fá stærri umbun, en aukin DA sending hefur mismunandi áhrif á ákvarðanatöku vegna átaks eða seinkunar, eykur eða minnkar val á stærri umbun sem fylgir meiri kostnaður (Cousins o.fl., 1994; Cardinal o.fl., 2000; Denk o.fl., 2005; van Gaalen o.fl., 2006; Floresco o.fl., 2008a; Bardgett o.fl., 2009). Á sama hátt, þegar rottur velur milli litla, vissa og stóra, en áhættusömra verðlauna á líklegri niðurfallsverkefni, dregur kerfisbundin gjöf D1 eða D2 mótefna við val á stórum áhættusömum valkostum (St. Onge og Floresco, 2009). Hins vegar, D1 eða D2 örvandi hlutdrægni val til stór, áhættusöm valkostur. Hins vegar, þar sem talið hefur verið að fjölmörgum heila svæðum hafi verið falin í áhættumat / dómsúrskurðum (td frontal lobes, ventral striatum, amygdala) (Floresco et al., 2008b), þá er lokasvæðin þar sem DA getur haft áhrif á þessi ferli enn óljós .
DA breytur margvíslegum vitsmunalegum aðgerðum miðlað af mismunandi svæðum prefrontal heilaberki (PFC), svo sem hegðunar sveigjanleika, vinnsluminni og aðdráttarferli (Williams og Goldman-Rakic, 1995; Granon o.fl., 2000; Chudasama og Robbins, 2004; Floresco et al., 2006), oft í "invertered U" -formuðu feril, þar sem of lítið eða of mikið DA virkni skerpar ákveðnar framkvæmdastarfsemi. Hins vegar hafa verið tiltölulega fáir rannsóknir sem rannsaka framlag PFC DA sendingar til mismunandi kostnaðar- og ávinnings ákvarðanatöku. Að draga úr DA virkni í fremri cingulate breytir ákvarðanir byggðar ákvarðanir (Schweimer o.fl., 2005; Schweimer og Hauber, 2006), en blokkun eða örvun miðlægra PFC D1 viðtaka dregur úr forgangi fyrir stærri, seinkað verðlaun (Loos et al., 2010 ). Einkum hafa engar rannsóknir verið gerðar til að rannsaka framlag mismunandi PFC DA viðtaka í áhættumiðaðri ákvarðanatöku.
Nýleg vinna hefur bent á prelimbíska miðlæga PFC sem mikilvægu svæði í miðlun líkindalegrar afsláttar, en virkni í öðrum undirreglum (fremri cingulate, orbitofrontal, eðlisfræðileg) virðist ekki stuðla að þessari hegðun (St. Onge og Floresco, 2010). Óvirkjun á miðlægu PFC jókst frekar fyrir stærri, líklegra verðlaun þegar líkurnar á því að fá þau lækkuðu yfir fundi, en minnkað val þegar hæfileikar líklegra hækkuðu yfir fundi. Niðurstöður þessarar rannsóknar leiddu til þess að ályktunin að miðlæga PFC þjónar að samþætta upplýsingar um breytingu á líkum á líkum til að uppfæra verðmæti sem auðveldar skilvirkari ákvarðanatöku. Í ljósi þess mikilvægu hlutverki sem mesocortical DA spilar í öðru formi vitundar (Floresco og Magyar, 2006), rannsakaði í þessari rannsókn framlag D1 / D2 viðtaka virkni í áhættumiðaðri ákvarðanatöku með því að nota líkanlegt afvöxtunarverkefni.
Efni og aðferðir
Dýr.
Long-Evans rottur (Charles River Laboratories) sem vógu 275–300 g í upphafi atferlisþjálfunar voru notaðar við tilraunina. Við komu var rottum gefin 1 vika til að aðlagast nýlendunni og fæða var takmörkuð við 85–90% af frystifóðri þeirra í viku til viðbótar fyrir atferlisþjálfun. Rottur fengu ad libitum aðgang að vatni meðan á tilrauninni stóð. Fóðrun átti sér stað í búrum rottanna í lok tilraunardagsins og líkamsþyngd var vöktuð daglega til að tryggja stöðugt þyngdartap meðan á takmörkun og viðhaldi matar eða þyngdaraukningar stóð restina af tilrauninni. Allar prófanir voru í samræmi við kanadíska ráðið um umönnun dýra og umönnunarnefnd dýra við Háskólann í Bresku Kólumbíu.
Tæki.
Hegðunartruflanir voru gerðar í 12 operant chamber (30.5 × 24 × 21 cm, Med Associates) meðfylgjandi hljóðdækkandi kassa, hver búin með viftu til að veita loftræstingu og til að hylja óviðkomandi hávaða. Hvert hólf var búið tveimur retractable stangir, einn staðsett á hvorri hlið miðlægrar matarskammta þar sem maturstyrking (45 mg, Bio-Serv) var afhent með pilla skammtari. Herbergin voru upplýst með einu 100 mA húsaljósi sem staðsett er í miðju veggsins sem er á móti stöngunum. Fjórir innrauðar myndarbeinar voru festir á hliðum hvers hólfs. Locomotor virkni var verðtryggð með fjölda photobeam hléum sem áttu sér stað meðan á fundi stendur. Allar tilraunagögn voru skráðar af IBM einkatölvu sem var tengd við herbergin með tengi.
Höggþrýstingsþjálfun.
Upphaflegar áætlanir okkar um þjálfun voru eins og St Onge og Floresco (2009), eins og aðlagað er frá Cardinal et al. (2000). Daginn fyrir fyrstu útsetningu þeirra fyrir herbergin voru rottur gefnir N xNUMX sykurverðlaunakúlur í búrinum sínum. Á fyrsta degi þjálfunar voru 25-2 smápillur afhentir í matarbikarinn og möldu smápillurnar voru settir á lyftistöng áður en dýrið var komið fyrir í hólfið. Rottir voru fyrst þjálfaðir undir 3 áætlun með fastri kvóti að viðmiðunarmörkum 1 þrýstinga í 60 mín, fyrst fyrir einn lyftistöng, og síðan endurtekin fyrir hina lyftistöngina (jafnvægi milli vinstri / hægri milli einstaklinga). Rottum var síðan þjálfað í einfölduðu útgáfu af öllu verkefnum. Þessar 30 prófanir hefðu byrjað með lyftistöngunum og dregið í hendina í myrkri. Sérhver 90 s, rannsókn var hafin með lýsingu á húsaljósinu og innsetningu einnar af tveimur stöngunum í hólfið. Ef rottan tókst ekki að bregðast við handfanginu innan 40 s, var handfanginu dregið inn, hólfinu myrkkt og rannsóknin var skorin sem aðgerðaleysi. Ef rottan svaraði innan 10 s var handfanginu dregið inn og eitt pilla var afhent með 10% líkum. Þessi aðferð var notuð til að kynna rotturnar með því líklega að fullu verkefni. Í hverju par af rannsóknum var vinstri eða hægri handfangið kynnt einu sinni og röðin innan rannsóknarferlisins var af handahófi. Rottum var þjálfað fyrir ~50-5 d að viðmiðun 6 eða árangursríkari rannsóknum (þ.e., ≤80 aðgerðaleysi).
Probabilistic discounting verkefni.
Helstu verkefni sem notuð eru í þessum rannsóknum hefur verið lýst áður (Floresco og Whelan, 2009; Ghods-Sharifi o.fl., 2009; St. Onge og Floresco, 2009, 2010; St. Onge et al., 2010) og var upphaflega breytt frá því sem lýst er með Cardinal og Howes (2005) (mynd. 1). Í stuttu máli fengu rottur daglega fundi sem samanstóð af 72 rannsóknum, aðskilin í 4 blokkum 18 rannsóknum. Allan fundur tók 48 mín til að ljúka og dýr voru þjálfaðir 6-7 d á viku. A fundur hófst í myrkrinu með báðum stöngum afturkölluð (intertrial ástand). Prófun hófst á hverjum 40 s með lýsingu á húsaljósinu og 3 s síðar, innsetning einnar eða báðar stangir í hólfið (sniðið á einni rannsókn er sýnt á mynd. 1). Einn lyftistöng var tilnefndur stór / áhættusöm lyftistöng, hinn lítill / ákveðinn lyftistöng, sem hélt áfram í samræmi við þjálfun (jafnvægi vinstri / hægri). Ef rottan svaraði ekki með því að ýta á lyftistöng innan 10 s af lyftistöng kynningu var hólfið endurstillt í millitíðina til næsta prófunar (aðgerðaleysi). Þegar lyftistöng var valið dregðu báðar stangirnar. Val á litlum / ákveðnum lyftistönginni skilaði alltaf einu pilla með 100% líkur; val á stórum / áhættusömum lyftistöngum sem fengu 4 kögglar en með sérstökum líkum. Þegar maturinn var afhentur hélt húsljósið áfram á annan 4 s eftir að svörun var tekin, en síðan hélt kammertónlistin aftur til hagsbóta. Margar pellets voru afhentir 0.5 s í sundur. 4-blokkirnar voru samanstendur af 8 neyðarvaldarannsóknum þar sem aðeins einn lyftistöng var kynnt (4 rannsóknir fyrir hvern lyftistöng, slembiraðað í pörum) og leyfa dýrum að læra um hlutfallslegan líkur á að fá stærri eða minni laun í hverri blokk. Þetta var fylgt eftir með 10 frjálst val, þar sem báðar stíflurnar voru kynntar og dýrin valið annaðhvort lítið / ákveðið eða stórt / áhættusamt handfang. Líkurnar á því að fá 4 kögglar eftir að hafa ýtt á stóra / áhættusöma lyftistöngið var mismunandi yfir blokkir: upphaflega var 100%, þá 50%, 25% og 12.5%, í sömu röð, fyrir hverja röð. Líkurnar á að taka á móti stórum umbun á hverri rannsókn voru dregin frá ákveðinni líkindadreifingu. Með því að nota þessar líkur gætu val á stórum / áhættusömum lyftistönginni verið hagstæður í fyrstu tveimur blokkunum og óhagstæð í síðasta blokkinni, en rottur gætu fengið jafngildan fjölda matfrumna eftir að hafa brugðist við annaðhvort lyftistöng í 25% blokkinni. Þess vegna, í síðustu þremur prufunum af þessu verkefni, veldur val á stærri verðlaunamöguleikanum með því að felast í "áhættu" að ekki fá nein laun á tiltekinni rannsókn. Leiðbeiningar um að hefja val og heildarvirkni hreyfimynda (myndhjólshlé) voru einnig skráð. Rottir voru þjálfaðir í verkefninu þar sem þeir (1) valdu stóran / áhættusöman lyftistöng meðan á fyrsta rannsóknarglugganum stóð (100% líkur) á að minnsta kosti 80% af árangursríkum rannsóknum og (2) sýndi stöðugan grunnþéttni val, metið með aðferð eins og lýst er af Winstanley et al. (2005) og St. Onge og Floresco (2009). Í stuttu máli voru gögn úr þremur samfelldum fundum greindar með endurteknum ráðstöfunum ANOVA með tveimur innanþáttaþáttum (dag og prófunarblokk).
Mynd 1.
Verkefni hönnun. Kostnaðarhagsmunir sem tengjast því að bregðast við annaðhvort lyftistöng (A) og formi einnar frjálst valrannsóknar (B) á líkanlegri afrakstur.
Reward magnitude mismunun verkefni.
Eins og við höfum gert áður (Ghods-Sharifi o.fl., 2009; Stopper og Floresco, 2011) ákváðum við að ef sérstakur meðferð sérstaklega minnkaði val á stórum / áhættusömum lyftistönginni á því líklega afsláttarverkefni, aðskildu hópar dýra yrði þjálfað og prófað á mismunargreiðslum til að meta hæfileika til að ákvarða hvort þessi áhrif hafi stafað af skerðingu á mismunun milli launahækkana sem tengjast þeim tveimur stöngum. Í þessum tilraunum voru rottar þjálfaðir til að þrýsta á retractable stangir eins og í líklega afsláttarverkefninu, eftir það sem þeir voru þjálfaðir í mismununarverkefninu. Hér valið rottur á milli einnar lyftistöng sem skilaði einum kötlum og annarri sem afhent fjórum kögglum. Bæði lítil og stór verðlaun voru afhent strax eftir eitt svar við 100% líkur. Fundur samanstóð af fjórum blokkum af rannsóknum, með hverri blokk sem samanstóð af 2 neyðarvali, ásamt 10 frjálst vali.
Skurðaðgerð.
Rottur voru færðir til skurðaðgerða þegar hópurinn sýndi stöðugt mynstur eftir vali fyrir 3 samfellt daga. Eftir að stöðugleiki var náð var rottum veitt ad libitum matvæli og 2 d síðar fór í stað staðalímyndunar. Rottir voru svæfðar með 100 mg / kg ketamínhýdróklóríð og 7 mg / kg xylazín og síðan ígrædd með tvíhliða 23 gauge ryðfrítt stál leiðsluloki í prelimbic svæðinu á miðlægum PFC (flatskull, anteroposterior, + 3.4 mm, miðgildi hliðar, ± 0.7 mm frá bregma og dorsoventral, -2.8 mm frá dura). Thirty gauge obdurators, skola með enda stýripinnanna, hélst til staðar þar til innrennslin voru gerðar. Rottum var gefið að minnsta kosti 7 d til að endurheimta úr skurðaðgerð fyrir prófun. Á þessu bata tímabili voru dýrin meðhöndluð í að minnsta kosti 5 mín á hverjum degi og matur var takmarkaður við 85% af frjósemisþyngd þeirra. Líkamsþyngd var stöðugt fylgt daglega til að tryggja stöðugt þyngdartap á þessu endurheimtartíma.
Samstillt siðareglur.
Eftir endurheimt frá aðgerð voru rottum síðan endurmenntuð á annaðhvort líkum á mismununarferli eða launagreiningu fyrir að minnsta kosti 5 d og þangað til þeir sýndu stöðugt stig af valhegðun. Fyrir 3 d fyrir fyrsta örvunarprófunardegi voru hindranir fjarlægðar og munninn innrennslisaðferð var gefinn. Ryðfrítt stálinntakarar voru settir í stýripinnann fyrir 2 mín, en engin innrennsli átti sér stað. Þessi aðferð hófst á rottum í venjubundnum innrennsli til að draga úr streitu á síðari prófadögum. Dagurinn eftir að sýna stöðugan afsláttur fékk hópurinn fyrsta örvunarprófadaginn.
Innanhúss hönnun var notuð fyrir allar tilraunir. Eftirfarandi lyf voru notuð: D1 mótefnið R - (+) - SCH23390 hýdróklóríð (1.0 μg, 0.1 μg; Sigma-Aldrich), D2 mótefnið etýklóríð hýdróklóríð (1.0 μg, 0.1 μg; Sigma-Aldrich), D1 viðtakaörvi SKF81297 (0.4 μg, 0.1 μg; Tocris Bioscience) og D2 örva quinpirole (10 μg, 1 μg; Sigma-Aldrich). Öll lyf voru leyst upp í lífeðlisfræðilegum 0.9% saltlausn, sonicated þar til þau voru leyst og varin gegn ljósi. Valdar skammtar hafa allir verið vel skjalfestar bæði af hópnum okkar og öðrum til að vera hegðunarvaldandi þegar þau eru gefin samhliða (Seamans o.fl., 1998; Ragozzino, 2002; Chudasama og Robbins, 2004; Floresco og Magyar, 2006; Floresco et al. 2006; Haluk og Floresco, 2009; Loos et al., 2010).
Innrennsli D1 og D2 blokkar, örvandi lyfja og saltvatns voru gefin tvíhliða inn í miðlungs PFC með örsprautu sem tengdur var PE-pípu og 30-mælisnúra sem stóð frammi fyrir 0.8 mm framhjá leiðarljósinu, með hraða 0.5 μl / 75 s. Stungulyfsstofn voru eftir í viðbót til viðbótar 1 mín til að leyfa dreifingu. Hvert rottur var í búrinum sínum í annan 10 tíma fyrir hegðunartruflanir.
Fjórir aðskildir hópar af rottum voru notaðir til að prófa áhrif hvers og eins af fjórum efnasamböndunum (D1 mótlyf, D2 mótlyf, D1 örvi, D2 örvi). Röðun meðferða (saltvatns, lítilla skammta, stórra skammta) var mótvægi milli rottna innan tiltekins meðferðarhóps. Eftir fyrsta innrennslisprófdaginn fengu rottur grunnþjálfunardag (ekkert innrennsli). Ef val á stóru / áhættusömu lyftistönginni hjá einhverjum rottum á þessum degi vék um> 15% frá grunnlínu fyrir innrennsli, fékk rottan þjálfun í viðbót fyrir seinna innrennslisprófið. Næsta dag fengu rottur annað innrennsli í mótvægi, síðan fylgdi annar upphafsdagur og loks síðasti innrennslið.
Histology.
Eftir að allir hegðunarprófanir voru lokið, voru rottur drepnir í koldíoxíðshólfi. Heila var fjarlægt og fastur í 4% formalínlausn. Gáfurnar voru frystir og sneiddar í 50 μm köflum áður en þær voru festar og litaðar með cresyl fjólubláu. Staðsetningar voru staðfestar með vísan til taugakrabbameinslasa Paxinos og Watson (1998). Staðsetningar ásættanlegra innrennslis í miðlægum PFC eru kynntar á hægri spjöldum á mynd 2.
Mynd 2.
Histology. Skýringarmynd á kransæðahlutum rottumheilans sem sýnir fjölda ásættanlegra staða innrennslis í gegnum rostral-caudal stærð miðgildi PFC fyrir alla rottur.
Gagnagreining.
Aðalháði áhugamælirinn var hlutfall valkosta sem beint var að stóru / áhættusömu lyftistönginni fyrir hverja blokk með frjálsa valprófanir, með hliðsjón af prófunarleysi. Fyrir hverja blokk var þetta reiknað með því að deila fjölda kosta stóru / áhættusömu lyftistöngarinnar með heildarfjölda árangursríkra tilrauna. Valgögn fyrir hvern lyfjahóp voru greind með því að nota tvíhliða ANOVA innan einstaklingsins, með meðferð (saltvatni, litlum skömmtum, stórum skömmtum) og rannsóknarblokk (100, 50, 25, 12.5%) sem þættir innan einstaklingsins. Helstu áhrif blokkar fyrir valgögnin voru marktæk í öllum afsláttartilraunum (p <0.05), sem bentu til þess að rottur hafi dregið úr vali á stóru / áhættusömu lyftistönginni þar sem líkurnar á stóru umbuninni breyttust yfir fjórar blokkir. Þessi áhrif verða ekki nefnd frekar. Svörunartímabil, hreyfimyndunarvirkni (ljósgeislabrot) og fjöldi aðgerðaleysis var greindur með einstefnu ANOVA.
Fyrri hlutaNæsta kafla
Niðurstöður
Fjórir hópar dýra voru upphaflega þjálfaðir í aðskildar tilraunir og úthlutað til einum af fjórum lyfjaflokkunum. Fyrstu tveir hóparnar 16, hver tilnefndar fyrir D1 og D2 mótlyfja tilraunir, þurftu að meðaltali 28 d af þjálfun áður en þeir náðu stöðugu valárangri og fengu mótteknar prófanir á örverumælingum. Næstu tvær hópar af 14 og 14 rottum fyrir D1 og D2 örvarnar þurftu að meðaltali 34 d af þjálfun áður en þeir náðu stöðugu valárangri. Svörun við svörun, hreyfileikum og niðurstöðum úr rannsóknargögnum sem fengust á prófunardögum fyrir alla fjóra hópa eru kynntar í töflu 1.
Tafla 1.
Leiðsagnarleysi, rannsóknargreining og upplýsingar um svörun við svörun sem fengin eru með saltvatni eða innrennsli lyfja í miðlæga PFC
D1 og D2 viðtaka mótmæla og líkindalegrar afsláttar
D1 blokkun
Upphaflega voru 16 rottur þjálfaðar fyrir þessa tilraun. Eitt dýr dó við skurðaðgerð og gögnum frá þremur öðrum var útrýmt vegna ónákvæmra staðsetningar, sem leiddi til loka n = 12. Greining á gögnum um val leiddi í ljós að innrennsli innan PFC af D1 mótlyfinu SCH23390 leiddi til marktækra aðaláhrifa meðferðar (F (2,22) = 3.26, p = 0.05) en engin meðferð × lokunarsamspil (F (6,66) = 0.92, ns). Stóri skammturinn af SCH23390 (1 μg) dró verulega úr vali á stóru / áhættusömu lyftistönginni í seinni þremur blokkunum (p <0.05; mynd 3A), en litli skammturinn (0.1 μg) olli engum áreiðanlegum breytingum á valhegðun. D1 hindrun hafði engin áhrif á svörunartöf (F (2,22) = 0.18, ns), aðgerðaleysi (F (2,22) = 0.54, ns) eða hreyfifjöldi (F (2,22) = 1.66, ns ).
Mynd 3.
Áhrif meðferðar DA viðtaka í miðlungs PFC á líkamsafslátt. Gögn eru teiknuð með tilliti til prósentuvals stóru / áhættusömu lyftistöngarinnar við frjálsa valprófanir með líkindablokk (x-ás). Tákn tákna meðaltal + SEM. Gráar stjörnur tákna veruleg megináhrif (saltlausn miðað við stóran skammt, p <0.05). Svartar stjörnur tákna verulegan mun (p <0.05) á meðferðaraðstæðum við tiltekna líkur á aðaláhrifum. A, Innrennsli af 1.0 μg skammti af D1 mótlyfi SCH23390 flýtti fyrir líkamsafslætti og dró úr áhættusömu vali. B, Öfugt, innrennsli af 1.0 μg skammti af D2 mótefninu etiklopríði seinkaði afslátt og aukið áhættusamt val. C, D1 örva SKF81297 olli lítilsháttar, óverulegri aukningu á áhættusömu vali. D, innrennsli af 10 μg skammti af D2 örva quinpiroli afnumið afslátt, minnkað áhættusamt val við upphafsblokkun og aukið val meðan á lokablokk stendur.
D2 blokkun
Upphaflega voru 16 rottur þjálfaðar fyrir þessa tilraun. Eitt dýr dó við skurðaðgerð og gögnum frá þremur öðrum var útrýmt vegna ónákvæmra staðsetningar, sem leiddi til loka n = 12. Greining á valgögnum leiddi einnig í ljós veruleg megináhrif meðferðar (F (2,22) = 3.76, p <0.05) en engin meðferð × hindra samspil (F (6,66) = 0.84, ns). Hins vegar, öfugt við áhrif D1 viðtaka hindrunar, jók stóri skammturinn af eticlopride (1 μg) marktækt val á stóru / áhættusömu lyftistönginni yfir allar blokkir (p <0.05; mynd 3B), með litla skammtinum (0.1 μg ) framleiða smávægilega, en óverulega aukningu í vali. Etíklopríð hafði engin áhrif á svörunartöf (F (2,22) = 0.63, ns), tilraunaleyfi (F (2,22) = 1.45, ns) eða hreyfifjölda (F (2,22) = 0.99, ns) . Þannig hafði hindrun á D1 eða D2 viðtökum í miðlungs PFC mjög öfug áhrif á líklegan afslátt. Með því að draga úr virkni D1 viðtaka jókst afsláttur af stærri, óvissum umbun, en D2 viðtaka mótþrói minnkaði afslátt, sem endurspeglast eins og augljóst minnkar og eykur áhættusamt val, í sömu röð.
D1 og D2 viðtaka örvun og líklega afsláttur
D1 örvun
Upphaflega voru 14 rottar þjálfaðir í þessari tilraun. Eitt dýr lést meðan á skurðaðgerð stendur og gögn úr einum rottum voru útilokaðir vegna þess að upphafsgögnin hans voru 2 SD undir helmingi hópsins, sem leiðir til endanlegrar n = 12. Eftir gjöf D1 örva SKF81297 í miðgildi PFC, höfðu rottar haft tilhneigingu til að sýna áhrif á móti því sem D1 mótlyfið valdi, og sýndi í meðallagi aukningu á forgangi fyrir stóra / áhættusöma lyftistöngina, en þessi áhrif voru töluvert meiri eftir meðferð með lægri skammtur af 0.1 μg. Þrátt fyrir þessa tilhneigingu, sýndu greining á valgögnum ekki veruleg áhrif meðferðar (F (2,22) = 2.05, ns) eða meðferð × blokkasamskipti (F (6,66) = 0.10, ns; Mynd 3C), þótt bein samanburður á lágskammta og saltvatnsmeðferðarskilyrðum sýndi tilhneigingu til tölfræðilegra þýðinga (p = 0.086). D1 örvunaraðgerðin hafði einnig engin áhrif á svörun við svörun (F (2,22) = 0.67, ns), rannsóknardeildir (F (2,22) = 0.06, ns) eða stökkbreytingar (F (2,22) = 0.36, ns).
D2 örvun
Aftur voru 14 rottur þjálfaðir fyrir þessa tilraun. Gögnin frá einni rottu voru útilokuð vegna þess að gögn um grunnval hans sýndu engan áberandi afslátt eftir 34 d þjálfunina, en gögnum sem lutu að annarri rottu var útrýmt vegna ónákvæmrar staðsetningu, sem leiddi til loka n = 12 í þessum hópi. Meðferð með D2 örva kínpirólinu olli áhrifum á val sem voru einstök þegar borið var saman við það sem framkallað var af annað hvort DA viðtakablokki eða D1 örva. Greining á valgögnum leiddi í ljós engin marktæk megináhrif meðferðar (F (2,22) = 0.05, ns), en marktæk meðferð var × blokka milliverkun (F (6,66) = 2.33, p <0.05, Dunnett's p <0.05). Einfaldar greiningar á helstu áhrifum sýndu ennfremur að á meðan lágur skammtur (1 μg) af kíníróli hafði engin áhrif á val, þá gaf hái skammturinn (10 μg) áberandi „fletjun“ á afsláttarkúrfunni. Nánar tiltekið minnkaði þessi skammtur marktækt (p <0.05) val á stóru / áhættusömu lyftistönginni í upphaflegu 100% blokkinni, en jók verulega áhættusamt val við síðustu blokk (12.5%) miðað við saltvatnsinnrennsli (mynd 3D). Ennfremur, eftir innrennsli af annaðhvort saltvatni eða 1.0 μg skammti af kíníróli, sýndu rottur verulegan afslátt af stóra / áhættusama kostinum þar sem líkurnar á að fá stærri umbun minnkuðu yfir lotu (p <0.005). Aftur á móti breyttist hlutfall val þessa valkosts ekki marktækt yfir fjórar blokkir eftir meðferð með 10 μg af kíníróli (p> 0.25). Kínpiról hafði engin áhrif á aðgerðaleysi (F (2,22) = 0.84, ns) eða hreyfifjölda (F (2,22) = 1.72, ns), þó að stóri skammturinn hafi aukið valkosti umtalsvert yfir fjórar blokkir (F ( 2,22) = 3.54, p <0.05 og Dunnett, p <0.05; tafla 1).
Vinna-dvöl / missa-vakt greiningu
Innrennsli sértækra D1 eða D2 viðtakaörva eða mótlyfja í miðlungs PFC olli hver greinileg áhrif á ákvarðanatöku. Til að fá frekari innsýn í það hvernig þessar meðferðir höfðu áhrif á mynstur valsins og afleiðingar breytingar á afslætti gerðum við viðbótargreiningu á gögnum um val. Nánar tiltekið gerðum við greiningu fyrir val til að greina hvort breytingar á hegðun væru vegna breytinga á líkum á að velja áhættusaman lyftistöng eftir að hafa fengið meiri umbun (árangur vinningsdvalar) eða breytingar á neikvæðum viðbrögðum viðkvæmni (tap-vakt flutningur) (Bari o.fl., 2009; Stopper og Floresco, 2011). Val dýra á meðan á verkefninu stóð var greind í samræmi við niðurstöðu hverrar frelsisprófunar á undan (umbun eða ekki umbun) og gefin upp sem hlutfall. Hlutfall win-stay rannsókna var reiknað út frá því hversu oft rottan valdi stóru / áhættusömu lyftistöngina eftir að hafa valið áhættusaman valkost í fyrri rannsókninni og fengið mikla umbun (vinning), deilt með heildarfjölda frjálsa valsins tilraunir þar sem rottan fékk hærri umbun. Hins vegar var frammistaða með tapvakt reiknuð út frá því hversu oft rottur færðu val yfir á litla / ákveðna lyftistöngina eftir að hafa valið áhættusaman valkost í fyrri rannsókn og voru ekki verðlaunaðir (tap), deilt með heildarfjölda frjálsa valprófana sem leiðir til taps.
Vegna líklegra eðlis verkefnisins voru að minnsta kosti 4-5 tilvik þar sem einstök dýr höfðu hvorki valið stórt / áhættusamt handfang (og því gat ekki "verið" eða "skift" eftir sigur eða tap) eða fékk ekki stóra umbun á öllum meðan á ákveðnum líkum er að ræða (einkum síðari tvo blokkirnar). Þannig, í einni af þessum tilvikum, er nefnin í jöfnuninni sem notuð var til að reikna þessi hlutföll myndu vera núll í að minnsta kosti einum blokkunum, sem útilokaði okkur að framkvæma blokkagreiningargreiningu á þessum gögnum. Til að sigrast á þessu var gerð grein fyrir öllum rannsóknum á fjórum blokkunum, eins og við höfum gert áður (Stopper og Floresco, 2011). Breytingar á vinnustöðu voru notuð sem almenn vísitölu áhrifanna sem fengu stóra áhættusöman verðlaun á síðari valhegðun, en breytingar á losunarfærni skiluðu sér sem vísitölu neikvæð næmni næstu prófana meðan á prófinu stóð fundur.
Í ljósi þess að hvert fjögur efnasambönd olli sérstökum áhrifum á valhegðun, höfðum við sérstakan áhuga á að bera beint saman áhrif hvers efnasambands miðað við saltvatnsmeðferð. Við þessa greiningu notuðum við gögn sem fengust í kjölfar meðferðar með áhrifaríkustu skömmtum hvers lyfs og samsvarandi inndælingum á ökutæki (fyrir SKF81297 notuðum við gögn sem fengust eftir meðferð með lægri 0.1 μg skammti). Greining á win-stay og tap-shift vakt rannsóknum leiddi í ljós marktækt fjögurra vega víxlverkun tegundar tilrauna (win-stay vs tap-shift) × meðferð (saltvatn vs lyf) × viðtaka (D1 vs D2) × lyfjategund (andstæðingur vs agonist ) (F (1,44) = 11.92, p <0.05; mynd 4, tafla 2). Eins og kom fram við greiningu á almennri valhegðun, var þessi fjórgangs milliverkun knúin áfram af því að hvert lyf olli sérstökum áhrifum á tilhneigingu til að halda sig / missa vakt. Með tilliti til árangurs í vinnudvöl, við stjórnunaraðstæður, sýndu rottur sterka tilhneigingu (á milli 80 og 90%) til að velja áhættusama lyftistöng eftir að hafa valið þessa lyftistöng í fyrri rannsókn og fengið verðlaun, eins og við höfum áður komið fram (Stopper og Floresco , 2011). Öfugt, dýr höfðu tilhneigingu til að skipta yfir í litla / ákveðna lyftistöngina eftir „tap“ eftir að hafa valið stóru / áhættusömu lyftistöngina á ~ 25-30% þessara rannsókna við stjórnunarskilyrði.
Mynd 4.
Áhrif PFC DA viðtaka meðhöndlun á vinnustöðu (gráum börum) og töffum (hvítum bars) tilhneigingum. Til að sýna skýrleika og samanburðargildi eru gögnin kynnt hér með tilliti til mismunandi skora á milli hlutfalla sem fengust við lyfjameðferð gegn saltvatnsmeðferð (jákvæð gildi gefa til kynna aukið hlutfall, neikvæð gildi lækkun eftir lyfjameðferð miðað við innrennslisstjórn). Hrá gögn sem notuð eru í heildargreiningunni sem þessi gildi voru fengin eru sett fram í töflu 2. Win-stay hlutfall sýnir hlutfall prófsins þar sem rottur völdu stóra / áhættusöma lyftistöngina eftir að hafa fengið stærri laun á fyrri rannsókninni. Veltuskiptahlutfall vísitölu hlutfall prófana þar sem rottur breyttu vali í litla / tiltekna lyftistöngina eftir óverðtryggða val á stóra / áhættusömum lyftistönginni. Stjörnur tákna verulegan mun á saltlausn á 0.05 stigi. ns, ekki marktækur.
Tafla 2.
Vinnustaðir / losunarskiptingarhlutföll fyrir rottur sem framkvæma líkanatryggingarráðstafanir eftir innrennsli saltvatns og hæsta eða árangursríkasta skammt af D1 og D2 blokkum eða örvandi lyfjum
Einföld aðaláhrifagreining fjögurra vega víxlverkunar leiddi í ljós að D1 mótefnið SCH23390 hafði ekki áhrif á árangur vinnudvalar en jók marktækt tilhneigingu til að missa vaktina (Dunnett, p <0.05), sem bendir til þess að fækkun áhættusamt val valdið af þessum meðferðum má að hluta rekja til aukinnar næmni fyrir neikvæðum endurgjöfum (þ.e.; verðlauna sleppa). Aftur á móti jók D2 hindrun með etiklopríði (1 μg) verulega líkurnar á því að velja áhættusaman valkost eftir „vinning“ (p <0.05), en olli óverulegri lækkun á tilhneigingum sem tapa vakt. Þannig virðist aukningin í áhættusömu vali af völdum D2-hindrunar fyrst og fremst rekja til aukinna áhrifa af því að fá mikil umbun á síðari valinu.
D1 örvandi SKF81297 (0.1 μg) jók verulega árangur vinnudvalar samanborið við saltvatn (p <0.05) en hafði einnig þveröfug áhrif frá SCH23390 og dró úr tilhneigingu til að breytast eftir tap frá stóru / áhættusömu lyftistönginni (p <0.05) . Hins vegar hafði kínpiról (10 μg) þveröfug áhrif D1 örva á tilhneigingu til að dvelja og dregur verulega úr líkum á að velja stóru / áhættusömu lyftistöngina eftir „vinning“ (p <0.05), sem bendir til minni næmni fyrir móttöku af stærri, en þó óvissum umbun. Þessi meðferð hafði engin marktæk áhrif á hlutfall taps og dvalar. Þessar niðurstöður benda til þess að D1 vs D2 viðtaka mótun valdi mismunarbreytingum á valframmistöðu sem virðast einkennast af greinilegum breytingum á áhrifum annaðhvort að fá meiri umbun eða neikvæð viðbrögð næmi.
Reward stærðargráðu mismunun
Slökun á D1 viðtökum eða örvun D2 viðtaka minnkaði frekar fyrir stærri, óvissu umbun á ákveðnum prófunarstöðvum afsláttarverkefnisins. Til að meta hvort þessi áhrif væru rekja til almennrar röskunar á mismunun ávinnings af ólíkum stærðargráðum, gerðum við aðra tilraun, þar sem tveir aðskildar hópar rottum voru þjálfaðir í einfaldara verkefni. Rottur valdi á milli tveggja stangir sem afhentu annaðhvort einn eða fjórir kögglar, bæði með 100% líkum. Fimmtán rottur voru þjálfaðir fyrir 11 d í þessu verkefni áður en þeir fengu mótspyrna örfrumur í stórum skammti af SCH23390 (1 μg) eða quinpirole (10 μg) og saltvatni. Gögnin fyrir eitt dýr voru fjarlægð vegna ónákvæmrar staðsetningar, þar sem endanlegt n af 6 var í SCH23390 hópnum og 8 í quinpirole hópnum.
D1 blokkun
Í kjölfar innrennslis með saltvatni sýndu rottur mjög sterka hlutdrægni gagnvart stærri umbuninni og völdu þennan valkost í næstum 100% tilrauna (mynd 5A). Í kjölfar innrennslis með SCH23390 (1 μg) var engin breyting á vali í átt að fjögurra pillukosti (F (1,5) = 1.72, ns). Öfugt við valið sáum við lítillega aukningu á svörunartöfum í kjölfar D1 hindrunar (saltlausn = 0.81 ± 0.1 s, SCH23390 = 0.98 ± 0.1 s; F (1,5) = 7.18, p <0.05). Hreyfivirkni (F (1,5) = 4.86, ns) og tilraunaleyfi (F (1,5) = 1.0, ns) höfðu ekki áhrif á SCH23390. Þannig að þrátt fyrir að innrennsli af þessum skammti af SCH23390 hafi dregið úr vali á stærri umbunarmöguleikanum meðan á líkamsafsláttarverkefni stendur, virðast þessi áhrif ekki rekja til almennrar lækkunar á huglægu gildi stærri umbunar.
Mynd 5.
Áhrif DA viðtaka mótvægis í miðgildi PFC á laun stærðargráðu mismunun. Rottir voru þjálfaðir til að velja á milli tveggja stangir sem afhentu annaðhvort fjóra eða einn pilla verðlaun strax eftir einn þrýsting með 100% líkur. A, D1 blokkun (SCH23390, 1 μg) hafði ekki marktæk áhrif á val á stærri fjórum pilla verðlaunum meðan á frjálst valstímum var að ræða. B, D2 viðtaka örvun (quinpirole, 10 μg) breytti ekki frekar fyrir stóra umbun.
D2 viðtaka örvun
Svipað val val kom fram hjá rottum sem fengu háan skammt (10 μg) af kíníróli í miðlungs PFC. Aftur, rottur völdu fjögurra köggla valkostinn í næstum öllum frjálsa valprófunum eftir saltvatnsinnrennsli. Þessu vali var ekki breytt með örvun D2 viðtaka (F (1,6) = 0.53, ns; mynd 5B). Kínpiról hafði heldur engin marktæk áhrif á töf, hreyfingu eða aðgerðaleysi (öll F gildi <1.76, ns). Athugaðu að svipaðar meðferðir drógu úr vali stærri umbunar á líkamsafsláttarverkefninu við fyrsta, 100% líkindablokkina (mynd 3B). Möguleg skýring á þessum mun er að ólíkt rottum sem þjálfaðir voru í mismunun umbunar um umbun, höfðu þeir sem þjálfaðir voru í afsláttarverkefninu lært að hlutfallsleg notagildi stóra / áhættusama valkostsins minnkar yfir lotu. Þannig væri gert ráð fyrir að framsetning þeirra á hlutfallslegu gildi stóra umbunarkostsins yrði læsilegri en hjá rottum sem þjálfaðir voru í einfaldara verkefninu og því næmari fyrir truflun. Samanlagt sýna niðurstöður þessarar tilraunar að jafnvel þó að hindrun á D1 viðtökum og örvun D2 viðtaka breyti verulega vali á milli lítilla, ákveðinna og stórra líklegra umbuna, þá virðast þessi áhrif ekki rekja til grundvallar skerðingar á getu til að mismuna milli stærri og minni umbunar.
Discussion
Hér er greint frá því að D1 og D2 viðtökur í miðlægum PFC hafa gagnrýninn áhrif á val á milli líkindamála gagnvart tilteknum umbunum. Ennfremur sýndu minnkandi eða aukin virkni hvers þessara viðtaka mismunandi, og stundum andstæða, breytingar á vali, sem bendir til þess að þeir hafi hvert á sig greinarmikið, en samtímis viðbótarmálandi stjórnandi stjórn á þessum ákvörðunarferlum.
Áhrif D1 / D2 viðtaka blokkunar
Til okkar vitneskju er þetta fyrsta sýnin á að blokkun D1 eða D2 viðtaka í miðlægum PFC veldur andstæðum áhrifum á hegðun. Fyrstu rannsóknir af þessu tagi hafa leitt í ljós að D1, en ekki D2, hindrar mótvægi á virkni eins og athygli eða vinnsluminni (Williams og Goldman-Rakic, 1995, Seamans o.fl., 1998; Granon et al., 2000) eða að bæði viðtökur virka í samvinnu við að auðvelda breytileika eða hlutdrægni hegðun í burtu frá skilyrtum refsingum (Ragozzino, 2002, Floresco og Magyar, 2006). Niðurstöður okkar að SCH23390 og etýprópíð valda óhóflegum áhrifum á val benda til þess að eðlileg ákvarðanataka sé háð mikilvægum jafnvægi D1 og D2 viðtaka virkni á framhlið og að breyting á þessu jafnvægi veldur dissociable breytingum við val á ákveðnum / óvissum ávinningi.
PFC D1 blokkun lækkaði val á stórum / áhættusömum valkosti á skammtaháðan hátt, mest áberandi á síðustu þremur líkum blokkum. SCH23390 jók líkur á niðurstöðum, sem líkjast áhrifum þessarar efnasambands þegar það er gefið almennt (St. Onge og Floresco, 2009). Athyglisvert er að draga úr DA flutningi á einstaklingum með týrósíndrepi leiðir einnig til meiri íhaldssamt og lélegrar ákvarðanatöku á gæðum í Cambridge fjárhættuspilinu (McLean et al., 2004). Niðurstöður okkar benda til þess að þessi áhrif megi miðla að hluta með minni D1 virkjun. Valgreiningargreining leiddi einnig í ljós að þessi minni áhersla á áhættusöman valkost var tengd aukinni tilhneigingu til að velja litla / ákveðna möguleika í kjölfar óverðtryggðs áhættusamlegs vals, sem bendir til þess að áhrif á ákvarðanatöku geti stafað af aukinni næmi fyrir neikvæðum athugasemdum. Á svipaðan hátt, hindrar blokkun D1 viðtaka í prelimbic eða fremri cingulate val fyrir stærri umbun þegar þau eru annaðhvort seinkuð (Loos et al., 2010) eða tengjast meiri átakskostnaði (Schweimer og Hauber, 2006). Samanlagt benda þessar niðurstöður til þess að PFC D1 merkingar hafi mikil áhrif á kostnað / ávinning mat, auðvelda getu til að sigrast á kostnaði sem getur tengst meiri verðlaun í því skyni að hámarka langtímahagnað.
Í áþreifanlegu móti hefur PFC D2 viðtakablokkun aukið val fyrir stóra / áhættusama valkostinn, hægja á breytingunni í valhlutdrægni þar sem líkurnar á launum lækkuðu yfir fundi. Einkum lítur þessi áhrif á það sem valdið er af PFC óvirkjun við svipaða vinnuskilyrði (St. Onge og Floresco, 2010). Hins vegar trúum við ekki að þetta endurspegli almenna aukningu á "áhættusöm" hegðun í sjálfu sér. Fremur, fyrri niðurstöður okkar leiddu okkur til að álykta að miðlungs PFC gegnir mikilvægu hlutverki við að fylgjast með breytingum á líkum á líkum til að breyta hegðun í samræmi við það. Núverandi niðurstöður stækka á þessu og sýna að D2 viðtökur eru mikilvægur þáttur í PFC reglugerð þessari þáttar ákvarðanatöku. Þessi augljós aukning á áhættusömum vali var knúinn áberandi með aukinni tilhneigingu til að velja áhættusöman valkost eftir að hafa fengið mikla umbun á fyrri rannsókninni. Þannig, frekar en að samþætta upplýsingar um líkurnar á því að fá stærri umbun yfir margar rannsóknir olli D2 blokkun móttöku stærri umbun til að hafa meiri og meiri áhrif á stefnu síðari val. Þetta er í samræmi við nýleg rannsókn á mönnum, þar sem D2 mótsögn aukið bæði val á valkostum í tengslum við hærra verðlaunagildi og samsvarandi breytingar á hreyfitengdum PFC virkni (Jocham et al., 2011). Samanlagt sýna þessar niðurstöður að PFC D1 og D2 viðtökur mynda greinarmiklar, en viðbótargjafir til ákvarðanatöku. D1 viðtaka virkni stuðlar að vali á stærri, en óvissum eða kostnaðarlegri ávinningi en D2 viðtökur draga úr þeim skjótum áhrifum sem stærri, líklegra ávinningur hefur yfir vali hlutdrægni og auðveldar getu til að stilla hegðun á langan tíma þegar líkurnar á því að fá þessi verðlaun breytingar.
Áhrif D1 / D2 viðtaka örvunar
Innrennsli í DFNUMX viðtaka D1 viðtakaörva SKF81297, innan skammta sem hafa verið sýnt fram á að hafa mismunandi áhrif á aðra tegundir vitundar (athygli, vinnsluminni) breytti ekki marktækum áhættumöguleika, þótt þessar meðferðir hafi aðeins aukið val á stórum / áhættusöm lyftistöng, mest áberandi við lágskammtinn. Gæta skal varúðar við túlkun á þessari ónæmisáhrifum, þar sem þessar aukaverkanir sem ekki eru einmælalausar benda til þess að SKF81297 megi hafa skilvirkt skammtabil sem er þrengra en það kann að vera til annarra vitrænna aðgerða. Þar að auki breytti 0.1 μg skammtinn marktækt valmynstur, aukin vinnustaða og minnkandi losunarhreyfileika, þar sem rottur voru líklegri til að velja stóra / áhættusama lyftistöng eftir bæði verðlaun og launatryggingar. Engu að síður bendir sú staðreynd að aukin skammtur af SKF81297 hafi ekki marktæk áhrif á valið gefur til kynna að supranorm örvun PFC D1 viðtaka valdi ekki verulegu leyti ákvörðunum um áhættu og ávinning. Hins vegar lækka svipaðar meðferðir val á stærri, seinkuðu ávinningi (Loos et al., 2010) og veita frekari stuðning við að hægt sé að greina mismunandi gerðir kostnaðar- og hagsmunaákvörðunar lyfjafræðilega.
D2 örvandi quinpirole vakti raunverulegt "skerðingu" í ákvarðanatöku, sem var mjög flatt á afsláttarferlinu, þar sem rottur sýndu enga greinanlegan afslátt á breytingum á líkum á líkum á launum. Val á valkostinum fjórum pilla var minnkað í 100% blokknum (þegar það var hagstæðasta) en jókst í 12.5% blokknum (þegar það er að minnsta kosti hagkvæmt). Eftir D2 örvun breyttist heildarhlutfall stórra / áhættusamra valbreytinga miðað við saltvatn (~73%) en dýrin voru algjörlega ónæm fyrir breytingum á þessum líkum. Þannig truflaðist óhófleg virkjun D2 viðtaka alvarlega með getu til að stilla val, sem virðist valda rottum að nota einfaldari víxlstefnu yfir blokkir, en viðhalda hlutdrægni gagnvart stórum / áhættusömum lyftistönginni. Þessi niðurstaða, í samsetningu með áhrifum etýprópíðs, bendir til þess að hlutfallslegt magn D2 (frekar en D1) viðtaka tónn í miðlægum PFC hefur mikil áhrif á þessa þætti ákvarðanatöku og annað hvort að auka eða minnka þessa virkni getur truflað árangur.
Ókostur valmynstrið, sem framleitt er af quinpirole, hefur sláandi líkingu við það sem valdið er með því að draga úr áhættu fyrir matvæli með langtímameðferð (St. Onge og Floresco, 2009). Þessar viðbótarrannsóknir gera það freistandi að geta sér til um að þau gætu verið tengd fyrirbæri. Reyndar hafa breytingar á miðlægum PFC DA útstreymi verið lagðar til að endurspegla almennt matvælaframlag eða hvatning hvatningarmerki (Ahn og Phillips, 1999; Winstanley o.fl., 2006). Þannig má breyta breytingum á upphæð verðlaunanna með tímanum, tilsvarandi sveiflur í mesocortical DA stigum sem hægt er að nota með aðgerðum á D2 viðtökum til að greina breytingar á fjárhæð verðlauna sem fæst með tímanum og auðvelda breytingar á val hlutdrægni. Það leiðir af því að flóð D2 viðtaka getur truflað þetta breytilega merki, sem gæti á endanum valdið truflanir myndefni.
Dissociable framlög PFC D1 og D2 viðtaka í áhættumiðaðri ákvarðanatöku
Spurningin liggur ennfremur fyrir því að blokkun D1 eða D2 viðtaka ætti að beita andstæðum áhrifum á áhættusamlegt val, þar sem innrætt DA virkjar bæði viðtaka. Samtímis kenning um hvernig þessar viðtökur hafa mismunandi áhrif á PFC taugaverkefni geta veitt innsýn í þetta mál (Durstewitz o.fl., 2000; Seamans og Yang, 2004). D1 viðtökum hefur verið lagt til að draga úr áhrifum veikburða inntaka, stöðugleika netvirkni þannig að einum fulltrúa ríki PFC framleiðsla. Hins vegar dregur D2 virkni hindrandi áhrif, sem gerir PFC-taugaþáttum kleift að vinna úr mörgum örvum / framsetningum og setja þær í netum sem geta leyft breytingar á framsetningum.
Á mismunandi stigum sennilegrar afsláttarverkefnisins, sem notuð eru hér, verða dýr á einhverjum stöðum annaðhvort að viðhalda (innan líkindadreifingar) eða breyta (yfir blokkir) framsetning þeirra á hlutfallslegu gildi stórs / áhættusöms valkostar. Þannig geta andstæð áhrif D1 / D2 mótefna sem lýst er hér endurspegla mismunandi framlag þessara viðtaka á mismunandi stigum verkefnisins. D1-virkni getur komið á stöðugleika á framsetningu hlutfallslegs langtímaverðs áhættusöms valkostar innan ákveðins blokkar, viðhalda valréttarsjónarmiðum jafnvel þegar áhættusamt val leiðir til þess að verðlaunin verði ekki skilin (með því að halda "auga á verðlaunin"). Slökkt á þessum viðtökum myndi gera dýrum næmari til að endurgreiða vanrækslu (þ.e. að auka losunarlíkön) og draga úr áhættusömum valkostum. Hins vegar, þar sem stór / áhættusamur valkosturinn veldur færri ávinningi yfir blokkir, geta D2 viðtökur (hugsanlega á mismunandi taugafrumum) auðveldað breytingar á gildi framsetninga. Þannig að draga úr virkni þeirra myndi trufla uppfærslu þessara framsetninga og samsvarandi breytinga á vali hlutdrægni. Þetta líkan getur einnig að hluta til tekið tillit til áhrifa vaxandi D1 og D2 viðtaka virkni sem búist er við að leiða til annaðhvort viðvarandi val á stórum / áhættusömum valkostinum eða framkalla "ósveigjanlegt" ástand, í sömu röð. Þannig benda niðurstöður okkar að PFC DA tónn skili mikilvægum og flóknum framlagi til að meta áhættu / umbun. Með því að slá upp fínt jafnvægi milli D1 / D2 viðtaka virkni getur mesocortical DA hjálpað til við að fínstilla kostnað / ávinning ákvarðanir milli valkosta af mismunandi stærð og óvissu og stuðla að því að nýta núverandi hagstæð skilyrði eða kanna meira arðbærar aðstæður þegar aðstæður breytast.
Neðanmálsgreinar
Þessi vinna var studd af styrk frá kanadískum stofnunum heilbrigðisrannsókna (MOP 89861) til SBFSBF er Michael Smith stofnunin fyrir heilbrigðisrannsóknir. Háskólakennari og JRSO er viðtakandi styrkja frá Náttúruvísindasviði og verkfræðistofnun Kanada og Michael Smith Foundation for Health Research.
Bréfaskipti skal beint til Dr. Stan B. Floresco, Department of Psychology and Brain Research Center, Háskóli Breska Kólumbíu, 2136 West Mall, Vancouver, BC V6T 1Z4, [netvarið]
Höfundarréttur © 2011 höfundar 0270-6474 / 11 / 318625-09 $ 15.00 / 0
Meðmæli
1. ↵
1. Ahn S,
2. Phillips AG
(1999) Dópamínvirka fylgist með skynjunarsértækri mæði í miðgildi framhliðshrörsins og kjarnanum sem fylgir rottum. J Neurosci 19: RC29, (1-6).
Útdráttur / FREE Full Text
2. ↵
1. Bardgett ME,
2. Depenbrock M,
3. Downs N,
4. Stig M,
5. Grænn L
(2009) Dópamín breytur á ákvarðanatöku á ákvarðanatöku í rottum. Behav Neurosci 123: 242-251.
CrossRefMedline
3. ↵
1. Bari A,
2. Eagle DM,
3. Mar AC,
4. Robinson ES,
5. Robbins TW
(2009) Dissociable áhrif af noradrenalíni, dópamín og serótónín upptöku blokkun á stöðvun verkefni árangur í rottum. Psychopharmacology 205: 273-283.
CrossRefMedline
4. ↵
1. Cardinal RN,
2. Howes NJ
(2005) Áhrif skaða á kjarnanum eru áberandi kjarninn um val á litlum ákveðnum umbunum og mikilli óvissu í rottum. BMC Neurosci 6: 37.
CrossRefMedline
5. ↵
1. Cardinal RN,
2. Robbins TW,
3. Everitt BJ
(2000) Áhrif d-amfetamíns, klórdíazepoxíðs, alfa-flúpenthixols og hegðunaraðgerða við val á táknuð og ósvarað seinkun styrking hjá rottum. Psychopharmacology 152: 362-375.
CrossRefMedline
6. ↵
1. Chudasama Y,
2. Robbins TW
(2004) Dópamínvirk mótun sjónrænna athygli og vinnsluminnis í hnúðabólgu í nagdýrum. Neuropsychopharmacology 29: 1628-1636.
CrossRefMedline
7. ↵
1. Frændur MS,
2. Wei W,
3. Salamone JD
(1994) Lyfjafræðileg einkenni á frammistöðu á samhliða handfangi / brjósti valferli: Áhrif dópamínviðtaka, kólínmimetískra, róandi og örvandi lyfja. Psychopharmacology 116: 529-537.
CrossRefMedline
8. ↵
1. Denk F,
2. Walton ME,
3. Jennings KA,
4. Sharp T,
5. Rushworth MF,
6. Bannerman DM
(2005) Mismunandi þátttaka serótónín- og dópamínkerfa í kostnaðarákvæðum ákvarðanir um tafir eða áreynslu. Psychopharmacology 179: 587-596.
CrossRefMedline
9. ↵
1. Durstewitz D,
2. Seamans JK,
3. Sejnowski TJ
(2000) Neurocomputational módel af vinnsluminni. Nat Neurosci 3 (Suppl): 1184-1191.
CrossRefMedline
10. ↵
1. Floresco SB,
2. Magyar O
(2006) Mesókortísk dópamín mótun framkvæmdar aðgerðir: utan vinnsluminni. Psychopharmacology 188: 567-585.
CrossRefMedline
11. ↵
1. Floresco SB,
2. Whelan JM
(2009) Perturbations í mismunandi formi ákvarðanatöku kostnaðar og ávinnings af völdum endurtekinnar amfetamínsáhrifa. Psychopharmacology 205: 189-201.
CrossRefMedline
12. ↵
1. Floresco SB,
2. Magyar O,
3. Ghods-Sharifi S,
4. Vexelman C,
5. Tse MT
(2006) Margar undirflokkar dópamín viðtaka í miðgildi framhliðshrörnunar í rottum stjórna regluverki. Neuropsychopharmacology 31: 297-309.
CrossRefMedline
13. ↵
1. Floresco SB,
2. Tse MT,
3. Ghods-Sharifi S
(2008a) Dópamínvirka og glutamatergic reglur um átak og seinkun ákvarðanatöku. Neuropsychopharmacology 33: 1966-1979.
CrossRefMedline
14. ↵
1. Floresco SB,
2. St Onge JR,
3. Ghods-Sharifi S,
4. Winstanley CA
(2008b) Krabbamein-limbic-striatal hringrás undir mismunandi gerðir kostnaðar-ávinning ákvarðanatöku. Cogn áhrif Behav Neurosci 8: 375-389.
CrossRefMedline
15. ↵
1. Ghods-Sharifi S,
2. St Onge JR,
3. Floresco SB
(2009) Grundvallarframlag af basolateral amygdala til mismunandi ákvarðanatöku. J Neurosci 29: 5251-5259.
Útdráttur / FREE Full Text
16. ↵
1. Granon S,
2. Passetti F,
3. Thomas KL,
4. Dalley JW,
5. Everitt BJ,
6. Robbins TW
(2000) Aukin og skert athyglisbrestur eftir innrennsli D1 dópamínvirkra viðtakamanna í upphafsháskammta í rottum. J Neurosci 20: 1208-1215.
Útdráttur / FREE Full Text
17. ↵
1. Haluk DM,
2. Floresco SB
(2009) Ventral striatal dópamín mótun mismunandi gerðir hegðunar sveigjanleika. Neuropsychopharmacology 34: 2041-2052.
CrossRefMedline
18. ↵
1. Hutton SB,
2. Murphy FC,
3. Joyce EM,
4. Rogers RD,
5. Cuthbert ég,
6. Barnes TR,
7. McKenna PJ,
8. Sahakian BJ,
9. Robbins TW
(2002) Ákvörðunartilvik hjá sjúklingum með fyrstu þætti og langvarandi geðklofa. Schizophr Res 55: 249-257.
CrossRefMedline
19. ↵
1. Jocham G,
2. Klein TA,
3. Ullsperger M
(2011) Dópamín-miðluð styrkleiki til að læra í striatum og ventromedial prefrontal heilaberki undirliggjandi gildi sem byggjast á vali. J Neurosci 31: 1606-1613.
Útdráttur / FREE Full Text
20. ↵
1. Loos M,
2. Pattij T,
3. Janssen MC,
4. Counotte DS,
5. Schoffelmeer AN,
6. Smit AB,
7. Spijker S,
8. van Gaalen MM
(2010) Dópamínviðtaka D1 / D5 genþrýstingur í miðgildi framhliðarlífsins spáir hvatvísi í rottum. Cereb Cortex 20: 1064-1070.
Útdráttur / FREE Full Text
21. ↵
1. McLean A,
2. Rubinsztein JS,
3. Robbins TW,
4. Sahakian BJ
(2004) Áhrif tósínhleðslu hjá eðlilegum heilbrigðum sjálfboðaliðum: Áhrif unipolar þunglyndis. Psychopharmacology 171: 286-297.
CrossRefMedline
22. ↵
1. Pagonabarraga J,
2. García-Sánchez C,
3. Llebaria G,
4. Pascual-Sedano B,
5. Gironell A,
6. Kulisevsky J
(2007) Stýrð rannsókn á ákvarðanatöku og vitrænni skerðingu á Parkinsonsveiki. Mov Disord 22: 1430–1435.
CrossRefMedline
23. ↵
1. Paxinos G,
2. Watson C
(1998) Rottaheilinn í staðalímyndum (Academic, San Diego), Ed 4.
24. ↵
1. Ragozzino ME
(2002) Áhrif dopamín D (1) viðtaka blokkunar á prelimbic-infralimbic sviðum á hegðunar sveigjanleika. Lærðu Mem 9: 18-28.
Útdráttur / FREE Full Text
25. ↵
1. Rogers RD,
2. Everitt BJ,
3. Baldacchino A,
4. Blackshaw AJ,
5. Swainson R,
6. Wynne K,
7. Baker NB,
8. Hunter J,
9. Carthy T,
10. Booker E,
11. London M,
12. Deakin JF,
13. Sahakian BJ,
14. Robbins TW
(1999) Dissociable deficits í ákvarðanatöku vitneskju um langvarandi amfetamínabörn, ónæmissjúklingar, sjúklingar með brennivídd á framhliðshneigð og tryptophan-tæma eðlilegu sjálfboðaliðar: vísbendingar um einlyfjameðferð. Neuropsychopharmacology 20: 322-339.
CrossRefMedline
26. ↵
1. Schweimer J,
2. Hauber W
(2006) dópamín D1 viðtökur í fremri heilablóðfalli stjórna reglubundinni ákvarðanatöku. Lærðu Mem 13: 777-782.
Útdráttur / FREE Full Text
27. ↵
1. Schweimer J,
2. Saft S,
3. Hauber W
(2005) Þátttaka katekólamíns taugabreytinga í rottum fremri beinagrindar í tengslum við ákvarðanatöku. Behav Neurosci 119: 1687-1692.
CrossRefMedline
28. ↵
1. Seamans JK,
2. Yang CR
(2004) Helstu eiginleikar og aðferðir við dópamín mótun í framhliðinni. Prog Neurobiol 74: 1-58.
CrossRefMedline
29. ↵
1. Seamans JK,
2. Floresco SB,
3. Phillips AG
(1998) D1 viðtaka mótun hippocampal-prefrontal cortical hringrás að samþætta staðbundna minni með framkvæmdarstarfsemi í rotta. J Neurosci 18: 1613-1621.
Útdráttur / FREE Full Text
30. ↵
1. St Onge JR,
2. Floresco SB
(2009) Dópamínvirk mótun áhættumengdar ákvarðanatöku. Neuropsychopharmacology 34: 681-697.
CrossRefMedline
31. ↵
1. St Onge JR,
2. Chiu YC,
3. Floresco SB
(2010) Mismunandi áhrif dopamínvirkra áhrifa á áhættusöm val. Psychopharmacology 211: 209-221.
CrossRefMedline
32. ↵
1. St Onge JR,
2. Floresco SB
(2010) Prefrontal cortical framlag til áhættumiðaðrar ákvarðanatöku. Cereb Cortex 20: 1816-1828.
Útdráttur / FREE Full Text
33. ↵
1. Stopper CM,
2. Floresco SB
(2011) Framlag kjarnains og undirreglna þess að mismunandi þætti áhættumiðaðrar ákvarðanatöku. Cogn áhrif Behav Neurosci 11: 97-112.
CrossRefMedline
34. ↵
1. van Gaalen MM,
2. van Koten R,
3. Schoffelmeer AN,
4. Vanderschuren LJ
(2006) Mikilvæg þátttaka dopamínvirkra taugabreytinga í hvatvísi ákvarðanatöku. Biol geðsjúkdómur 60: 66-73.
CrossRefMedline
35. ↵
1. Williams GV,
2. Goldman-Rakic PS
(1995) Modulation af minni sviðum með dópamín D1 viðtaka í prefrontal heilaberki. Náttúran 376: 572-575.
CrossRefMedline
36. ↵
1. Winstanley CA,
2. Theobald DE,
3. Dalley JW,
4. Robbins TW
(2005) Milliverkanir á milli serótóníns og dópamíns við stjórn á hvatvísi í rottum: meðferðaráhrif vegna truflunar á truflunum á hvati. Neuropsychopharmacology 30: 669-682.
Medline
37. ↵
1. Winstanley CA,
2. Theobald DE,
3. Dalley JW,
4. Cardinal RN,
5. Robbins TW
(2006) Tvöfalt sundurliðun á milli serótónvirkra og dópamínvirkra mótunar á miðlægum fyrirfram- og sporbotnalegu heilaberki af hvatvísi. Cereb Cortex 16: 106-114.
Útdráttur / FREE Full Text
;
