Dopamín D2 viðtökur og striatopallidal flutningur í fíkn og offitu (2013)

Tjón á eftirliti með matvælum í offitu einstaklingum sem eru í baráttu við og hafa ekki stjórn á líkamsþyngd þeirra er svipuð að mörgu leyti vegna þunglyndislyfja sem tekið er fram hjá fíkniefnum [1,2]. Á grundvelli þessara líkt hefur verið gert ráð fyrir að hliðstæðar eða jafnvel samhljóðar aðferðir geta stuðlað að þessum þvingunaraðferðum [1,3-6]. Athyglisvert er að rannsóknir í mönnum hafa sýnt að aðgengi dopamíns D2 viðtaka (D2R) er almennt lægra í striatum offitu miðað við maga einstaklinga [7 ••, 8 ••, 9]. Svipaðar skortur á aðgengi D2R er einnig að finna hjá þeim sem þjást af misnotkun á misnotkun [10-12]. Einstaklingar sem hýsa TaqIA A1 allel, sem veldur því að ~ 30-40% lækkun á striatal D2R sé borið saman við þá sem ekki bera alleliðið [13-15], eru yfir fulltrúa í offitu og ofnæmisþolnum íbúum [7 ••, 8 ••, 9, 16-18]. Þess vegna gæti breyting á striatal D2Rs hugsanlega stuðlað að því að koma í veg fyrir kúgun eða fíkniefni í offitu og fíkn, í sömu röð.

Dopamín D2 viðtaka í fíkn og offitu

Undanfarið rannsakaðum hvort áráttuþrjótandi hegðun, eins og mælt er með matvælaframleiðslu, sem er ónæmur fyrir bælinguáhrifum refsingarinnar (eða vísbendingar sem spá fyrir um refsingu) koma fram hjá rottum með langan aðgang að góðu mataræði sem veldur ofvöxt og of mikilli þyngdaraukningu. Við veittum rottum með næstum ótakmarkaðan daglegan aðgang að "mötuneyti mataræði" sem samanstendur af úrvali af mjög góða orkuþéttum matvörum sem eru fáanlegar á flestum kaffihúsum og sjálfsölum til manneldis, svo sem ostakaka og beikon sem valda offitu í nagdýrum mikið eins og jafngildir þeirra manna rottum [19,20]. Þegar þessi rottur urðu þyngd sýndu þeir aðferðarhegðun sem var ónæmur fyrir bælinguáhrifum vísbendinganna sem spáðu fyrir um upphaf hnefaleysa [21 ••]. Svipuð áráttuþrýstingur er fram hjá rottum sem svara fyrir innrennsli kókaíns eftir langvarandi aðgang að lyfinu [22,23 ••].

IN viðbót við óhóflega fitu þeirra og þráhyggju-eins og borða, mataræði rottur með mötuneyti hafði einnig minnkað D2R tjáningu í striatum [21 ••]. Við metum því hvort knattspyrna af striatal D2R gæti aukið tilkomu áráttuþrýstings í mataræði rottum. Með hliðsjón af því að lentivirus gangast undir mjög lágt hlutfall af retrograde flutningum, tryggt þessi nálgun að postsynaptic D2Rs á taugafrumum í striatuminu, en ekki þeim sem eru presynaptically á dópamín inntakum, áhrifum við þessa meðferð [21 ••]. Striatal D2R knockdown örugglega flýtt fyrirkomulagi þvingunar eins og neyslu á kalorískt þéttum viðkvæma mat. Hins vegar barðist striatal D2R knockdown ekki með þvingandi viðbrögðum við hefðbundna chow, sem bendir til þess að dýr þurfti að upplifa samsetta D2R knockdown og jafnvel mjög takmörkuð útsetning fyrir sæðisfæðinu áður en þrávirkni kom fram [21 ••]. Furðu, áhrifin af truflandi striatal D2R merkingu á áráttu-eins mynstur lyfja neyslu hefur ekki enn verið metin.

Striatopallidal sending og eiturlyf verðlaun

Helstu MSN vörpun taugafrumurnar grein fyrir milli 90-95% af taugafrumum í striatum. MSNs eru almennt aðgreindar í tveimur einstæðum hópum, sem kallast bein og óbein leið taugafrumur, þrátt fyrir að þessi einkenni séu nánast örugglega einföldun á tengslum striatal MSNs; til dæmis, sjá Refs. [24-26]. THann beinir MSN-ferli, einnig þekktur sem stígræðilegir taugafrumur, tjá dopamín D1 viðtaka (D1R) og verkefni beint frá striatuminu til substantia nigra pars reticulata (SNr) og innri hluti af globus pallidus (GPi). MSN-óbeinar leiðir, einnig þekktir sem striatopallidal taugafrumur, tjá D2R og eru óbeinir frá striatuminu til SNr / GPi um ytri hluti af globus pallidus (GPe) og subthalamic kjarnanum (STN).

Virkjun storknaflægra taugafrumna auðveldar almennt frammistöðu hreyfingar, þar sem striatopallidal taugafrumurnar hafa gagnstæða hamlandi áhrif. Í viðbót við striatopallidal taugafrumurnar, kólínvirka interneurons í striatum tjá einnig D2Rs [27, 28 ••, 29]. Þessi ólíkleiki D2R tjáningar í striatum hefur flókið tilraun til að skilja leiðirnar sem D2R geta stuðlað að við þróun á þunglyndislyfjum og mataræði. Hins vegar er þróun músa sem tjá Cre recombinasa innan skilgreindra hópa taugafrumna, ásamt tilkomu Cre-háðar aðferða til að stjórna virkni Cre-expressing taugafrumum, svo sem örvandi lyfjum [30 •] og hönnuðarviðtökur sem eru eingöngu virkjaðar með hreinsiefni (DREADDs)31,32 •], er byrjað að skilgreina framlag tiltekinna hópa af striatalfrumum í lyfjameðferð og mataræði. Eins og er að finna hér að neðan eru þessar nýju aðferðir sem sýna helstu framlag D2-tjáningar taugafrumna í striatum til að andmæla örvandi og gefandi eiginleika ávanabindandi lyfja og einnig andstæða tilkomu ósveigjanlegrar, þráhyggjulíkrar mynstur mats eða neyslu neyslu.

Striatopallidal taugafrumur en ekki kólínvirkir internúronar tjá adenósín 2A viðtaka (A2AR). Á grundvelli þessarar staðreyndar notuðu Durieux og samstarfsmenn A2AR-Cre mýs til að keyra tjáningu eitlaæxla viðtaka í DTR-vítamíni í fjaðrandi taugafrumum og síðan sprautuðu dýrin með eituræxli til að örva mjög sértækar skemmdir þessara taugafrumna [33 ••]. Þessi meðferð leiddi til djúpstæðrar aukakvilla og marktæk aukning á næmi fyrir umbunandi áhrifum amfetamíns [33 ••]. Lobo og samstarfsmenn tilkynnti síðan að markvisst eyðing á Tropomyosin-tengdum kínasa B (TrkB), viðtaka fyrir taugaþrýstingsþáttur (brain-derived neurotropic factor) (BDNF), í striatonigral minnkaði verðandi eiginleika kókaíns, en TrkB knockout í D2-tjáandi MSNs aukið kókaínverðlaun [34 ••]. Þar að auki jókst TrkB knockout í D2-tjáandi MSNs spennu þeirra, með sjónrænum örvun þessara þessara taugafrumna, svipað minnkandi kókaínverðlaun [34 ••]. Nýlega, Neumeier og samstarfsmenn notuðu DREADDs til að sýna fram á að hömlun á taugafrumum í stöngunum stífluðu tilkomu næmdar staðbundnar svörunar við amfetamíni, en hömlun á striatopallidal taugafrumum aukið næmi [35 •]. Þessar niðurstöður benda til þess að striatopallidal merkingin andmælir launatengdum ferlum og getur varið gegn fíkniefnandi taugaveiklun.

Striatopallidal sending og þunglyndi lyfjameðferð

Nýlegri niðurstaðan hefur haft í för með sér striatopallidal merkingu í "sveigjanlegri" viðbrögðum - hæfni til að hætta að svara þegar viðvarandi í hegðuninni getur leitt til neikvæðar afleiðingar - truflun sem líklega rekur tilkomu þráhyggju. Kravitz og samstarfsmennirnir komust að því að örvandi örvun taugakvilla taugafrumna leiddi til refsiverðra svörunar hjá dýrum sem endurspeglast í því að koma í veg fyrir sjónrænt örvun [36 •]. Nakanishi og samstarfsmennirnir komu að því að nota klefi-sértæk tjáningu stífkrampeitrunar til að hindra losun taugaboðefna og sá að truflun á striatopallidal merkingu dregur úr getu dýra til að læra hindrandi forðast hegðun (koma í veg fyrir umhverfi þar sem rafmagnshreyfingar voru afhentir)37 ••]. Með því að nota sömu meðferð með tetanus-eiturefnum komu Nakanishi og samstarfsmennirnir einnig að því að truflun á streitopallidal flutningi olli ósveigjanlegum hegðun í músum þar sem þeir voru ófær um að breyta hegðun sinni til að bregðast við viðvörunartilvikum [38]. Þessar niðurstöður eru í samræmi við hlutverk streatopallidal taugafrumna við að stjórna hegðunarsveiflu, lykilhlutverki sem gerir kleift að skipta á milli mismunandi hegðunaraðferða til að hámarka launatækifæri [38]. Þess vegna myndast eiturverkunartengd plasticity í striatopallidal taugafrumum sem leiða til minnkaðrar virkni þeirra, hugsanlega geta komið í veg fyrir ósveigjanlegar, þvingunaraðgerðir, mynstur lyfjahegðunar. Í samræmi við þessa möguleika hafa Alvarez og samstarfsmenn nýlega sýnt fram á að synaptísk styrkleiki á D2-tjáandi MSNs í kjarna accumbens á sér stað hjá músum sem hafa sögu um sjálfsskammt kókaín í bláæð [39 ••]. Þessi aukning í samstillingu var í öfugri tengslum við tilkomu áráttuþrenginnar kókaíns viðbrögð [39 ••]. Ennfremur jókst eða minnkaði drepið-miðlað hömlun eða sjónörvun á taugafrumum taugafrumum, hver um sig, þráhyggjandi svörun við kókaíni í músum [39 ••].

Striatopallidal sending og tvöfaldandi borða

TÞessar niðurstöður hér að ofan gefa til kynna bein sönnunargögn til stuðnings lykilhlutverki fyrir D2-tjáð MSNs í svörun kókaíns. Þetta vekur mikilvæga spurninguna um hvort striatopallidal taugafrumur eru einnig þátt í þvingunar neyslu matsmats í offitu. Furðu, þessi möguleiki hefur ekki enn verið rannsökuð og þetta er stórt bil í þekkingu. Engu að síður eru spennandi vísbendingar um að þetta gæti verið raunin. Eins og fram kemur hér að framan eru A2AR tæplega gefin af striatopallidal taugafrumum [40]. Sem slíkar eru búast má við lyfjafræðilegum lyfjum sem mæta A2AR virkni, með því að hafa áhrif á beinmergsmörkum A2AR örvandi lyfja, sem auka fjölgun á beinhimnufrumum, minnkað neyslu bæði mjög góða og hefðbundna kúgu í rottum [41], og minnkað lyftistöng fyrir matvælaverðlaun [42]. Hins vegar jókst lyfjafræðileg blokkun á A2A viðtökum við góða matvæla neyslu þegar þau voru gefin ein og aukin munnsleg inntaka í matvælum sem komu fram með gjöf lyfja sem fengu μ-ópíóíð viðtaka (DAMGO)43]. TÞessar niðurstöður endurspegla hindrandi áhrif óbeinrar örvunar á lyfjameðferð sem lýst er hér að ofan og benda til þess að D2-tjáð óbein leið MSN-lyf geti stjórnað fæðutegundum á svipaðan hátt og þau stjórna lyfjameðferð.

Ályktanir og framtíðarstefnur

Ofangreindar niðurstöðir styðja samhengisramma þar sem langvarandi notkun lyfja eða þyngdaraukninga dregur aðlögunarhæfni við taugakvilla taugafrumum, sem leiðir til ósveigjanlegra inntöku mynstur sem verða smám saman meira bindandi í náttúrunni. Þess vegna er stórt svæði framtíðarstarfs í rannsóknum á offitu líklegt að skilgreina nákvæma hlutverk streitopallidal taugafrumna við að koma í veg fyrir þvagræsingu. Það mun einnig vera mikilvægt að ákvarða hvort hægt sé að draga úr þessari ósveigjanlegu borða á grundvelli árangursríkra aðferða til að ná langtímaþyngdartapi. Annað svið rannsókna sem líklegt er að hafi verulegan áhuga á bæði fíkn og offitu verði betur að skilgreina hlutverk D2 viðtaka sem staðsettir eru á kólínvirka internúronum. Optical hömlun á kólínvirkum internúronum í striatum afnemar umbunandi áhrif kókaíns [44]. D2 viðtökur á kólínvirkum internúronum stjórna einkennandi hlébragðsmynstri sem hleypa af þessum frumum til að bregðast við mikilvægum örvum með milliverkunum við nikótín acetýlkólínviðtaka (nAChR) sem er presynaptically á dópamínskautum [28]. Athyglisvert er að blokkun á nAChR-blokkum hindrar kókínín inntöku hjá rottum með langvarandi aðgang að lyfinu [45]. Þess vegna verður mikilvægt að ákvarða hvort D2 viðtaka merki í storkum kólínvirkum internúronum stuðli einnig að þvagsýrugigt og fóðrun.

Þakkir

Neðanmálsgreinar

Tilvísanir og mælt með lestri