Curr Opin Pharmacol. 2009 Feb; 9 (1): 53-8. Epub 2009 Jan 8.
De Mei C, Ramos M, Iitaka C, Borrelli E.
Heimild
University of California Irvine, Department of Microbiology and Molecular Genetics, 3113 Gillespie NRF, Irvine, CA 92617 USA.
Abstract
Dópamín (DA) merki stjórnar mörgum lífeðlisfræðilegum aðgerðum, allt frá hreyfingu til hormónaseytingar og gegnir mikilvægu hlutverki í fíkn. DA hækkun, til dæmis sem svar við misnotkun lyfja, virkjar samtímis taugafrumur sem tjá mismunandi DA viðtaka; hvernig svör frá fjölbreyttum taugafrumum / viðtökum eru útfærð við myndun hegðunar- og frumuárangurs er enn ekki alveg skilgreint. Merki frá D2 viðtökum (D2Rs) er gott dæmi til að sýna fram á þessa flækju. D2Rs hafa forstillta og póstsynaptískan staðsetning og aðgerðir sem er deilt með tveimur ísóformum in vivo. Nýlegar niðurstöður frá rothöggum músum skýra hlutverk staðsins og D2 sértæk áhrif á ísóform og auka þannig skilning okkar á því hvernig DA mótar taugalífeðlisfræði.
Hvernig gengur lífið dag frá degi? Er það í jafnvægi og allt eins og það á að vera? Er jafnvægi hvort sem litið er á veraldlega stöðu eða andlega? Lífið er eins og það er. Það er ekki alltaf sólskyn. Það koma reglulega lægðir með rok og rigningu. Við vitum að í heildar samhenginu er lægð hluti af vistkerfi að leita að jafnvægi. Stundum erum við stödd í miðju lægðarinnar. Þar er logn og gott veður, sama hvað gengur á þar sem stormurinn er mestur. Sama lögmál gildir varðandi þitt eigið líf. Ef þú ert í þinn miðju, þínum sannleik þá heldur þú alltaf jafnvægi átakalaust. Sama hvað gustar mikið frá þér þegar þú lætur til þín taka. Huldufólk hefur gefið okkur hugleiðslu sem hjálpar okkur að finna þessa miðju, finna kjarna okkar og sannleikann sem í honum býr. Þegar þú veist hver þú ert og hvers vegna þú ert hér, mun líf þitt vera í flæðandi jafnvægi. Hugleiðslan virkjar þekkinguna sem er í vitund jarðar og færir hana með lífsorkunni inn í líkama okkar. Þar skoðar hún hugsana og hegðunar munstrið og athugar hvort það myndar átakalausu flæðandi jafnvægi. Hinn möguleikinn er falskt jafnvægi sem hafa þarf fyrir að viðhalda með tilheyrandi striti, áhyggjum og ótta. Síðan leiðbeinir þessi þekking okkur að því jafnvægi sem er okkur eðlilegt. Við blómstrum átakalaust, líkt og planta sem vex átakalaut frá fræi í fullþroska plöntu sem ber ávöxt.
Viðbrögð við náttúrulegum umbunum (þ.e. mat) og ávanabindandi lyfjum hafa hedonic eiginleika og hækka dópamín (DA) gildi í mesolimbic kerfinu, á svæðum eins og NAcc, sem hefur verið sýnt fram á að er ákjósanlegt anatomískt undirlag til verðlauna [1 – 3] . Misnotkun lyfja nýta dópamínvirka kerfið til að fá fram hegðunar- og frumuáhrif sín og með því að auka viðbrögð DA auðvelda rannsókn kerfisins.
DA áhrif koma fram með samspili við himnaviðtaka sem tilheyra G-prótein tengda viðtakafjölskyldunni [4]. Þannig er DA-merki, stjórnað af einhverjum af fimm DA viðtökum, virkjað við lyfjameðferð, sem er sterkt virkjað sem leiðir til örvunar eða hömlunar á ferlum sem stjórnast af D1-líkum (D1 og D5) og D2-svipuðum viðtaka fjölskyldu (D2, D3 og D4 ), sem þýðir að virkjun / hömlun á sértækum taugafrumum og rafrásum. Í þessari grein munum við einbeita okkur að for- og postsynaptískum DA D2 viðtakanum (D2R) miðluðum merkjum og virka in vivo.
D2R, sem er mikið tjáð í heilanum, er staðbundið bæði á fyrirbyggjandi dópamínvirkum taugafrumum, en einnig á taugafrumum sem miðaðar eru af dópamínvirkum frávikum (mynd.1). Auk þess að hafa tvískipta staðsetningu eru D2 viðtakar misleitir stofnar sem myndast af tveimur sameinda greinilegum ísóformum, nefndir D2S (S = stuttir) og D2L (L = langur) myndaður með annarri samsöfnun á sama geninu [4]. Erfðabreyttar mýs eytt eða breytt [5 – 9] í D2Rs tjáningu hafa skipt sköpum við að bera kennsl á D2R-miðluðu aðgerðum in vivo [10]. Við munum ræða hlutfallslegt framlag for-á móti samstillandi D2R-miðluðum aðferðum til að bregðast við DA hækkun sem myndast af misnotkun lyfja eða DA örvandi með því að bera saman niðurstöður úr villigerð (WT) og rota út mýs.
Mynd 1
For- og póstsynaptísk merki miðluð af D2L og D2S
Merkisfærsla D2L og D2S hefur mismunandi áhrif á fyrirfram andstæða samstillingarviðbrögð
Besta einkennandi áhrif innanfrumuvökva DA eru virkjun cAMP ferilsins [4]. Þessi leið er virkjuð í gegnum D1-eins viðtaka og hindrað af D2-viðtökum. Í stígandi miðlungs spiny taugafrumum (MSNs) leiðir hækkun á stigi cAMP til að virkja próteinið Kinase A (PKA) [11] og þar af leiðandi til fosfórýleringu í stórum röð frumumarkmiða og er það mikilvægast af DA- og cAMP-stjórnuðu fosfópróteini af 32 kDa (DARPP-32), [12] (mynd.1). Blokkun D2R örvar PKA-háð fosfórýleringu DARPP-32. Þessi áhrif eru líklega miðluð með bælingu á hömluninni sem D2R hefur haft á adenylyl hringrásina. Fosfórýlering hvött af PKA á Thr34 breytir DARPP-32 í öflugan hemil á PP-1 og magnar þar með svörin framkölluð með því að virkja cAMP / PKA leiðina. Mikilvægt er að hömlun á D2R-miðluðum merkjagjöf framleiðir hreyfiþunglyndisáhrif, sem dregur úr í DARPP-32 núllmúsum [13]. Virkjun D1R eykur Thr34 fosfórýleringu með Golf-miðluðum örvun [14]. Aftur á móti dregur virkjun D2Rs úr DARPP-32 fosfórýleringu við Thr34 með Gi-miðluðu hömlun á framleiðslu cAMP [11]. Að auki örva D2R örvar örvandi virkni próteinsfosfatasa-2B og auka þannig fosfórýleringu DARPP-32 við Thr34 [11].
Athyglisvert er að SKF81297, D1R örvi, framleiðir tífalt aukningu á fosfórýleringu DARPP-32 við Thr34, í WT músum, D2R - / - og D2L - / - músum [15]. Kínpíról, D2 sértækur örvi, vinnur gegn aukningu á fosfórýleringu DARPP-32 við Thr34 framleitt af dópamíni D1 örva, í WT, en ekki í D2R - / - eða D2L - / - vefjum [15]. Þetta bendir til þess að D2L ísóformið sé ábyrgt fyrir D2-líkum viðtakamiðluðum stjórnun DARPP-32 fosfórýleringu í MSN, og sýnir þannig fram á sérstaka þátttöku þessa viðtaka ísóforms í postsynaptískum D2R-miðluðum merkjasendingum.
Aftur á móti í dópamínvirkum taugafrumum í substantia nigra (SN) og ventral tegmental area (VTA), tapast fækkun fosfórýleringu tyrosinhýdroxýlasa (TH) á Ser40, af völdum dópamíns D2 sértækra örva, í D2R - / - músum, en varðveitt í D2L - / - eins og í WT vefjum [15]. Bendir til meiriháttar D2S-sértækrar forstillingaráhrifa.
Sérhæfileikinn í isoform-miðluðum forstillingaraðgerðum og postsynaptískum aðgerðum stafar líklega af D2L og D2S getu til að hafa samskipti við mismunandi G-prótein og merkjaslóða [16,17] eða í gegnum isoform-sértækar og samt til að afhjúpa prótein-prótein milliverkanir.
Nýlega hefur verið greint frá afleiðingum serín / þreónín kínasa AKT í merkjasendingunum sem miðlað er af DA í gegnum D2-eins viðtaka [18]. Virkjun þessarar ferlis er cAMP-óháð og miðluð við myndun makrómúlulaga flokks sem inniheldur að minnsta kosti þrjú prótein, vinnupallaprótínið β-arrestin 2, AKT og fosfatasa PP-2A [18]. Athyglisvert er að virkni geðörvandi lyfja í striatum framkallar skjótt lækkun á AKT fosfórýleringu og virkni, í gegnum D2-líkan viðtakavirkni [18]. Mikilvægt er að AKT fosfórýleringu er ekki stjórnað niður eftir geðörvandi meðferð í D2R - / - og D2L - / - striata [19], sem sýnir sérstök D2R-miðluð áhrif sem mjög líklega eru háðir virkjun D2L.
Framtíðargreiningar ættu að meta hvort tilkynnt áhrif D2R-miðlaðra merkjasendinga á AKT og PKA brautir séu samsíða og hvort þau séu virkjuð í sömu taugafrumum.
D2R-miðluð for-synaptic aðgerðir í postsynaptic taugafrumum
Nigrostriatal og mesolimbic afferences, hver um sig frá SN og VTA, hlið skynjunar, mótor og umbun upplýsinga til striatum. Til að bregðast við áberandi atburðum eru umbunarmerki glútamats upprunnin í heilabarka utan svigrúm og basolateral amygdala nær ventral striatum þar sem DA er hliðvörður þessara aðföng. Á svipaðan hátt, mótar DA glútamat aðföngum í ristilhrygginn frá skynjunar- og vélknúnum barkalögsvæðum [1], þar sem það síar hávaða sem magnar áhrif áberandi áreitis í gegnum D2R-miðlað fyrirkomulag [20].
Til viðbótar við MSN eru D2R einnig tjáðir með innfæddum innbyrðis legum [21] með mikilvægar lífeðlisfræðilegar afleiðingar [22,23]. Þessar frumur eru aðeins 5% af taugafrumum úr fæðingu, þó er hlutverk þeirra mikilvægt í lífeðlisfræðilegri vinnslu upplýsinga sem eru fluttar frá barksterum, talamíum og mesencephal afferences. Þátttaka kólínvirkra ónæmisvaka við mótun á MSN virkni með D2R háðri merkjasendingum hefur verið skýrt sýnt [22,23]. Forstillta D2R-miðluð verkunarháttur hefur einnig verið þátttakandi í losun GABA og glútamats [20,24,25] frá striatal og cortical taugafrumum. Þannig, auk DA-losunar mótunaraðgerðar á dópamínvirkum taugafrumum, móta D2Rs sem starfa sem heteró-viðtökur, losa taugaboðefna losun frá postsynaptískum taugafrumum. Þar með hefur forstillingarvirkni losunar-mótandi hlutverk D2R áhrif ekki aðeins á svörun dópamínvirkra taugafrumna, heldur einnig breytt djúpstæð áhrif markfrumna.
Forstillta D2R-miðluð virkni á dópamínvirkum taugafrumum
Rannsóknir á D2R - / - músum hafa komist að því að D2 viðtakar eru „bona fide“ sjálfvirkar viðtökur sem stjórna myndun DA og sleppa [26 – 29]. Athyglisvert er að þó að grunngildi styrks DA í kviðarholsskilgreiningum sé svipað hjá WT og D2R - / - systkinum, þá er losun DA vakin með kókaínsprautun verulega hærri hjá D2R - / - stökkbrigði samanborið við WT dýr og vel yfir sviðinu af DA aukningu venjulega sést hjá WT dýrum [27]. Svipaðar niðurstöður fengust einnig sem svar við morfíni [27].
Athugunin að D2R-miðluð sjálfvirk hömlun gegnir stórt hlutverki við að hafa stjórn á losun DA við aðstæður með háu utanfrumuvökva DA-stigi gæti skýrt mikil áhrif D2R á breytingar af völdum misnotkunarlyfja og einkum með kókaíni vegna hindrunar DA flutningsaðila ( DAT). Við venjulegar aðstæður eru D2R sjálfvirkar viðtökur, sem hindra skothríð og losun DA, eini þátturinn sem er eftir til að vinna gegn kókaínáhrifum.
Mikilvægt er að sértæk brottnám D2L ísóforms í D2L - / - músum, sem enn tjáir D2S viðtaka, skerðir ekki D2R-miðlaða viðtaka virka, til stuðnings sérstöku forstillta hlutverki D2S ísóformsins in vivo [8].
Þess vegna gæti afnám aðgerða D2R sjálfvirkra viðtaka, miðlað af D2S, gegnt mikilvægu hlutverki í meinafræði eiturlyfjaneyslu og einnig til að miðla varnarleysi gagnvart lyfjum. Þessi tilgáta er óbeint studd af athugunum á dýrum sem eru sjálfkrafa berskjaldaðir vegna vímuefna. Þessi dýr einkennast af aukinni losun DA til að bregðast við ávanabindandi lyfjum [30] sem og af lægri fjölda D2R bindistaða [31] og minni hömlun á DA útskriftarvirkni sem stafar af minni sumatodendritic autoreceptor næmi [32].
Einnig hefur verið greint frá því að virkjun D2Rs stjórni mansali DAT við plasmahimnuna, með því að virkja MAPK leið [33], og að D2R hafi samskipti líkamlega við DAT sem mótar virkni þess [34]. Þannig taka D2R, og mjög líklega D2S ísóformið, auk þess að stjórna myndun DA, mjög þátt í stjórnun losunar þess með mismunandi aðferðum þar sem samspilið við DAT er vissulega mjög þýðingarmikið.
Mótorísk örvandi áhrif kókaíns eru skert vegna fjarveru D2S
Að mestu misnotað af mönnum dregur kókaín fram sálmótísk áhrif og frumuáhrif með því að hindra virkni DAT á dópamínvirkum taugafrumum [35]. Glútamat og dópamínvirkar hemlar afnema transkriptiverkun strax snemma gena (IEGs) af völdum kókaíns [36,37]. Að þessu leyti er virkjun D1R alger krafa til að örva frumu- og hegðunarviðbrögð við kókaíni, eins og sýnt var í rannsóknum á D1R - / - músum [38]. Nýlegar rannsóknir, þar sem notaðar voru erfðabreyttar mýs, þar sem D1R og D2R sem innihalda frumur eru sjónrænt með tjáningu flúrljómandi próteina, hafa frekar betrumbætt og stutt þessar niðurstöður með því að sýna fram á að bráð frumusvörun við kókaíni virkar aðallega D1R-, en ekki D2R-tjáandi taugafrumur [ 39].
Í þessari atburðarás væri búist við því að erfðabreyting D2R, ef eitthvað, magnaði kókaínáhrif in vivo, vegna tilkynntra D2R háðra hamlandi hlutverka við DA merki. En það er ekki það sem það hefur komið fram.
Kókaínáhrif á D2R - / - mýs hafa nú verið metin eftir bráða og langvarandi meðhöndlun sem og í sjálfsstjórnunarrannsóknum með þeim árangri að D2R - / - mýs hafa skert viðbrögð við lyfinu. Mikilvægt er að þetta stafar ekki af gölluðum D1R-miðluðum merkjasendingum þar sem frumu- og hegðunarviðbrögð D2R - / - músa til beinnar örvunar D1Rs eru til staðar [40,41]. Í samræmi við ótilkomnar D1R-miðlaðar merkjasendingar í D2R - / - músum, virkjaði IEG c-fos af D1R-sértækum örvum við styrk D1R bindla sem eru árangurslausir til að örva genið í WT músum, leiddi til virkjunar á þessu geni í striatum D2R - / - músa [40].
Engu að síður er örvun hreyfiaðgerðar með kókaíni mjög dregin úr í D2R - / - músum með tilliti til WT stjórna og það eykst ekki á skammtaháðan hátt [40,42]. Furðu, gjöf kókaíns í D2R - / - músum framkallar ekki c-fos (mynd. 2). Þetta leiðir til þess að tilgáta að í fjarveru D2Rs verði hamlandi hringrás, venjulega stjórnað af D2R, afhjúpuð sem leiðir til tilkynntrar bælingar á c-fos örvun í MSN. GABA og asetýlkólín eru fulltrúar góðra frambjóðenda í þessu samhengi þar sem tap á D2R-miðluðu stjórnun á losun þeirra gæti leitt til yfirfalls á einum eða báðum taugaboðefnum [25] á MSN sem hindra framkalla c-fos (mynd.2). Að öðrum kosti hefur tap á D2R áhrif á myndun macromolecular fléttna milli D2R og annarra próteina, sem venjulega stjórna frumu- og hegðunarviðbrögðum við kókaíni [43].
Mynd 2
Frumuáhrif kókaíns á kvæmdar taugafrumur.
Verðlauna og styrkja eiginleika ávanabindandi lyfja í fjarveru D2R
Verðmætir eiginleikar kókaíns í D2R - / - músum, metnir með skilyrtri staðval (CPP), eru mildaðir [40]. Rannsóknir á sjálfsstjórnun sýndu hins vegar að D2R - / - mýs sjálfir gefa meira af kókaíni en WT músum [44]. Ekki er hægt að útiloka framlag annarra taugamótara (þ.e. noradrenalíns, serótóníns) [45] í tjáningu CPP og sjálfsgjafar til kókaíns í D2R - / - og bíður frekari greiningar. Þetta atriði er sérstaklega mikilvægt í ljósi fjölmargra gagna sem sýna að engin gefandi áhrif margra annarra misnotkandi lyfja í D2R - / - músum eru til staðar. Nánar tiltekið, D2R - / - stökkbrigði svara ekki gefandi og styrkjandi eiginleikum morfíns [46 – 48] og áfengis [49,50]. Þannig gefur til kynna að ósnortinn D2R-miðluð merkja er nauðsynleg til að vekja ábætandi og styrkjandi áhrif flestra lyfja.
Mikilvægt er að D2L - / - mýs, sem enn tjá D2S og viðhalda D2R-miðluðum virkni viðtaka [8,9,27], hafa hreyfitæki og gefandi svör við kókaíni svipað og WT dýr [40]. Þannig hefur það áhrif á ríkjandi hlutverk D2S í hegðun og frumuviðbrögðum við misnotkun lyfja.
Þetta bendir til þess að forstillta D2R-miðluð áhrif, sem virka ekki aðeins við losun DA, heldur einnig á GABA [25,51,52], glútamat [20] og asetýlkólín [22] gætu gegnt hlutverki í svörun við misnotkun lyfja.
Að lokum, sérstök þátttaka D2S og D2L hver um sig í for- og postsynaptískri starfsemi skilur eftir sig spurninguna um hlutverk hins ísóformsins á báðum stöðum, þar sem báðir ísóformin eru samhliða tjáðir í D2R sem tjáir taugafrumur. Ein ögrandi tilgáta er að mansal báða ísóformanna við himnuna gæti ekki verið jafnstýrt [53]. Þróun músartækninnar og kynslóð nýrra dýralíkana og tækja ætti að hjálpa til við að skýra þetta atriði.
Ályktanir
Niðurstöður fengnar úr greiningu á D2R stökkbrigði hafa gefið vísbendingar um mismunandi þátttöku D2L og D2S í D2R-miðluðu merki sem vakt var með misnotkun lyfja og beinum örvum. Skortur á D2L-miðluðum merkjagjöfum hefur áhrif á stjórnun PKA og AKT ferla með D2R, en það hefur ekki áhrif á mótor og gefandi viðbrögð við kókaíni. Hins vegar virðist D2S-miðlað merki vera alger krafa um mótor og gefandi áhrif kókaíns og mjög líklegt fyrir önnur lyf. Framtíðargreiningar og líkön eru nauðsynleg til að greina frekar hvaða forstillta íhluti er þátttakandi í þessum svörum, hvort sem það er til staðar á dópamínvirku eða á postsynaptic taugafrumum.
Þakkir
Vinna á rannsóknarstofu E Borrelli tengd þessari endurskoðun var studd af sjóðum frá NIDA (DA024689) og Evrópubandalaginu (EB LSHM-CT-2004-005166).
Meðmæli
1. Vitur RA. Framheila undirlag umbunar og hvatning. J Comp Neurol. 2005; 493: 115 – 121. [Ókeypis grein PMC] [PubMed]
2. Di Chiara G, Bassareo V. Verðlaunakerfi og fíkn: hvað dópamín gerir og gerir ekki. Curr Opin Pharmacol. 2007; 7: 69–76. [PubMed]
3. Koob GF. Taugasjúkdómafræði fíknar: taugaaðlögunarviðhorf sem skiptir máli fyrir greiningu. Fíkn. 2006; 101 Suppl 1: 23 – 30. [PubMed]
4. Tan S, Hermann B, Borrelli E. Dópamínvirka músastökkbrigði: rannsaka hlutverk mismunandi dópamínviðtaka undirtegunda og dópamín flutningsaðila. Int séra Neurobiol. 2003; 54: 145 – 197. [PubMed]
5. Baik JH, Picetti R, Saiardi A, Thiriet G, Dierich A, Depaulis A, Le Meur M, Borrelli E. Parkinsonian líkamsræktarskerðingu í músum sem skortir Dopamine D2 viðtaka. Náttúran. 1995; 377: 424 – 428. [PubMed]
6. Kelly MA, RM, Asa SL, Zhang G, Saez C, Bunzow JR, Allen RG, Hnasko R, Ben-Jonathan N, Grandy DK, Low MJ. Mergfæðasjúkdómur í heiladingli og langvarandi prólaktínhækkun hjá músum í dópamíni D2 viðtaka. Neuron. 1997; 19: 103 – 113. [PubMed]
7. Jung MY, Skryabin BV, Arai M, Abbondanzo S, Fu D, Brosius J, Robakis NK, Polites HG, Pintar JE, Schmauss C. Styrking D2 stökkbreyttar mótor svipgerð í músum sem skortir dópamín D2 og D3 viðtaka. Taugavísindi. 1999; 91: 911 – 924. [PubMed]
8. Usiello A, Baik JH, Rouge-Pont F, Picetti R, Dierich A, LeMeur M, Piazza PV, Borrelli E. Einkennandi aðgerðir tveggja isoforma Dopamine D2 viðtaka. Náttúran. 2000; 408: 199 – 203. [PubMed]
9. Wang Y, Xu R, Sasaoka T, Tonegawa S, Kung þingmaður, Sankoorikal EB. Dopamín D2 langar móttökur skortar mýs sýna breytingar á striatum háðum aðgerðum. J Neurosci. 2000; 20: 8305 – 8314. [PubMed]
10. Bozzi Y, Borrelli E. dópamín við eiturverkunum á taugar og taugavörn: hvað hafa D2 viðtakar að gera með það? Þróun Neurosci. 2006; 29: 167 – 174. [PubMed]
11. Nishi A, Snyder GL, Greengard P. Tvíátta reglugerð um DARPP-32 fosfórýlering með dópamíni. J Neurosci. 1997; 17: 8147 – 8155. [PubMed]
12. Bateup HS, Svenningsson P, Kuroiwa M, Gong S, Nishi A, Heintz N, Greengard P. Frumu-sértæk reglugerð um DARPP-32 fosfórýlering með geðörvandi lyfjum og geðrofslyfjum. Nat Neurosci. 2008; 11: 932 – 939. [Ókeypis grein PMC] [PubMed]
13. Fienberg AA, Hiroi N, Mermelstein PG, Song W, Snyder GL, Nishi A, Cheramy A, O'Callaghan JP, Miller DB, Cole DG, et al. DARPP-32: eftirlitsstofn með virkni dópamínvirkra taugaboðefna. Vísindi. 1998; 281: 838–842. [PubMed]
14. Herve D, Le Moine C, Corvol JC, Belluscio L, Ledent C, Fienberg AA, Jaber M, Studler JM, Girault JA. Stærð Galpha (ólfs) er stjórnað af viðtaka notkun og stjórnun dópamíns og adenósínvirkni í striatum. J Neurosci. 2001; 21: 4390 – 4399. [PubMed]
15. Lindgren N, Usiello A, Goiny M, Haycock J, Erbs E, Greengard P, Hokfelt T, Borrelli E, Fisone G. Einkennandi hlutverk dópamíns D2L og D2S viðtaka eru ísóform í stjórnun próteinsfosfórleringu á forstillta og póstsynaptískum stöðum. Proc Natl Acad Sci US A. 2003; 100: 4305 – 4309. [Ókeypis grein PMC] [PubMed]
16. Senogles SE. D2 dópamínviðtakinn samsætir merki í gegnum mismunandi Gi alfa prótein til að hindra adenylyl cyclase. Rannsókn með vefstýrð stökkbreytt Gi alfa prótein. J Biol Chem. 1994; 269: 23120 – 23127. [PubMed]
17. Guiramand J, Montmayeur JP, Ceraline J, Bhatia M, Borrelli E. Önnur sundrun á dópamíni D2 viðtaka beinir sérstöðu tengingar við G-prótein. J Biol Chem. 1995; 270: 7354 – 7358. [PubMed]
18. Beaulieu JM, Sotnikova TD, Marion S, Lefkowitz RJ, Gainetdinov RR, Caron MG An Akt / beta-arrestin 2 / PP2A merkjasamstæða miðlar dópamínvirka taugaboð og hegðun. Hólf. 2005; 122: 261 – 273. [PubMed] Þessi grein greinir frá nýjum G-prótein óháðum dópamínleiðingarleið sem stjórnar AKT virkni og miðluð af D2-eins viðtökum. Merki að AKT ferli er framkölluð með myndun makrómúlulaga fléttu sem inniheldur AKT, ß-arrestin2 og próteinfosfatasa PP2A. Þetta er fyrsta rannsóknin sem sýnir tengsl milli dópamíns og AKT-miðlaðra merkjasendinga.
19. Beaulieu JM, Tirotta E, Sotnikova TD, Masri B, Salahpour A, Gainetdinov RR, Borrelli E, Caron MG Reglugerð um Akt-merki eftir D2 og D3 dópamínviðtaka in vivo. J Neurosci. 2007; 27: 881 – 885. [PubMed] Með því að nota dópamínviðtaka stökkbrigði, bera þessir höfundar kennsl á D2R sem aðalaðila í stjórnun AKT ferilsins.
20. Bamford NS, Zhang H, Schmitz Y, Wu NP, Cepeda C, Levine MS, Schmauss C, Zakharenko SS, Zablow L, Sulzer D Heterosynaptic dópamín taugaboð velur mengi barkstoppa. Neuron. 2004; 42: 653 – 663. [PubMed] Með ljósfræðilegum, rafefnafræðilegum og raf-lífeðlisfræðilegum aðferðum, sýna þessir höfundar að dópamín í gegnum forsynaptískan D2R-miðlaðan búnað stýrir losun glútamats frá barkæða-brjóstholsstöðvum. Þessari fyrirkomulag er lagt til að virka sem sía til að draga úr hávaða af völdum minna virkra skautanna.
21. Delle Donne KT, Sesack SR, Pickel VM. Ónæmisfrumuefnafræðileg staðsetning í umbroti á dópamíni D2 viðtaka innan GABAergic taugafrumna í rottu striatum. Brain Res. 1997; 746: 239 – 255. [PubMed]
22. Wang Z, Kai L, Day M, Ronesi J, Yin HH, Ding J, Tkatch T, Lovinger DM, Surmeier DJ. Dópamínvirkt eftirlit með langvarandi synaptic þunglyndi í miðlungs spiny taugafrumum er miðlað af kólínvirkum interneurons. Neuron. 2006; 50: 443 – 452. [PubMed]
23. Surmeier DJ, Ding J, Day M, Wang Z, Shen W. D1 og D2 dópamínviðtaka mótun á stíflum glutamatergic merkjasendingum í stríðsmiðlum, miðlungs spiny taugafrumum. Þróun Neurosci. 2007; 30: 228 – 235. [PubMed]
24. Centonze D, Gubellini P, Usiello A, Rossi S, Tscherter A, Bracci E, Erbs E, Tognazzi N, Bernardi G, Pisani A, o.fl. Mismunandi framlag dópamíns D2S og D2L viðtaka við mótun glútamats og GABA smits í striatum. Taugavísindi. 2004; 129: 157 – 166. [PubMed]
25. Centonze D, Picconi B, Baunez C, Borrelli E, Pisani A, Bernardi G, Calabresi P. Kókaín og amfetamín niðurdrepandi GABAergic synaptic transmission í gegnum D2 dópamínviðtaka. Taugasjúkdómalækningar. 2002; 26: 164 – 175. [PubMed]
26. Dickinson SD, Sabeti J, Larson GA, Giardina K, Rubinstein M, Kelly MA, Grandy DK, Low MJ, Gerhardt GA, Zahniser NR. Dópamín D2 móttækilegir músar sýna skertri virkni dópamínflutnings en engar breytingar á losun dópamíns í ristli á bakinu. J Neurochem. 1999; 72: 148 – 156. [PubMed]
27. Rouge-Pont F, Usiello A, Benoit-Marand M, Gonon F, Piazza PV, Borrelli E. Breytingar á utanfrumu dópamíni af völdum morfíns og kókaíns: mikilvægt eftirlit með D2 viðtaka. J Neurosci. 2002; 22: 3293 – 3301. [PubMed]
28. Benoit-Marand M, Borrelli E, Gonon F. Hömlun á losun dópamíns með forstillta D2 viðtaka: tímaferli og virkni einkenna in vivo. J Neurosci. 2001; 21: 9134 – 9141. [PubMed]
29. Schmitz Y, Schmauss C, Sulzer D. Breytt losun dópamíns og upptöku hreyfiorka hjá músum sem skortir D2 viðtaka. J Neurosci. 2002; 22: 8002 – 8009. [PubMed]
30. Rouge-Pont F, Piazza PV, Kharouby M, Le Moal M, Simon H. Meiri og lengri streituvaldandi aukning á þéttni dópamíns í kjarna safna dýra sem hafa tilhneigingu til sjálfsgjafar amfetamíns. Rannsókn á örskiljun. Brain Res. 1993; 602: 169 – 174. [PubMed]
31. Hooks MS, Jones GH, Juncos JL, Neill DB, Justice JB. Einstakur munur á framköllunarástandi og skilyrtri hegðun. Behav Brain Res. 1994; 60: 199 – 209. [PubMed]
32. Marinelli M, White FJ. Aukin varnarleysi gagnvart sjálfsstjórnun kókaíns tengist aukinni höggvirkni dópamíns taugafrumna. J. Neurosci. 2000; 20: 8876 – 8885. [PubMed]
33. Bolan EA, Kivell B, Jaligam V, Oz M, Jayanthi LD, Han Y, Sen N, Urizar E, Gomes I, Devi LA, o.fl. D2 viðtakar stjórna virkni dópamínflutnings með utanfrumu merkisstýrðum kínasa 1 og 2 háðri og fosfínósósíð 3 kínasa óháð fyrirkomulagi. Mol Pharmacol. 2007; 71: 1222 – 1232. [PubMed]
34. Lee FJ, Pei L, Moszczynska A, Vukusic B, Fletcher PJ, Liu F Dopamine flutningsfrumu staðsetning auðvelduð með beinum samskiptum við Dopamine D2 viðtakann. Embo J. 2007; 26: 2127 – 2136. [PubMed] Þessi grein greinir frá því í fyrsta skipti um tengsl milli D2Rs og DAT, sem mótar DAT virkni og dópamínstyrk við samstillingu.
35. Gainetdinov RR, Caron MG. Mónóamín flutningsmenn: frá genum til hegðunar. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 2003; 43: 261 – 284. [PubMed]
36. Konradi C. Sameindargrundvöllur milliverkana dópamíns og glútamats í striatum. Adv Pharmacol. 1998; 42: 729 – 733. [PubMed]
37. Valjent E, Pascoli V, Svenningsson P, Paul S, Enslen H, Corvol JC, Stipanovich A, Caboche J, Lombroso PJ, Nairn AC, o.fl. Með því að stjórna próteinfosfatasa hylki geta samsett dópamín og glútamatmerki virkjað ERK í striatum. Proc Natl Acad Sci US A. 2005; 102: 491 – 496. [Ókeypis grein PMC] [PubMed]
38. Xu M, Hu XT, Cooper DC, Moratalla R, Graybiel AM, White FJ, Tonegawa S. Brotthvarf ofvirkni af völdum kókaíns og dópamín-miðluð taugalífeðlisfræðileg áhrif í Dopamine D1 stökkbreyttum músum. Hólf. 1994; 79: 945 – 955. [PubMed]
39. Bertran-Gonzalez J, Bosch C, Maroteaux M, Matamales M, Herve D, Valjent E, Girault JA Andstæður mynstri merkjavirkjunar í dópamíni D1 og D2 viðtakatjáning strípalyfja sem svar við kókaíni og halóperidóli. J Neurosci. 2008; 28: 5671 – 5685. [PubMed] Með nýstofnuðum músum sem tjá flúrperur undir stjórn dópamínsins D1R eða D2R verkefnisstjóra, gera þessir höfundar glæsilegar greiningar á sameindarsvörun við kókaíni og halóperidóli in vivo. Niðurstöðurnar sýna að brátt kókaín virkjar aðallega D1R sem tjáir MSN sem hlífa D2R tjáandi frumum.
40. Welter M, Vallone D, Samad TA, Meziane H, Usiello A, Borrelli E Skortur á dópamíni D2 viðtökum greinir frá hindrandi stjórnun á heilarásunum sem eru virkjaðar af kókaíni. Proc Natl Acad Sci US A. 2007; 104: 6840 – 6845. [PubMed] Notkun D2R - / - og D2L - / - músa, þessir höfundar sýna að svörun hreyfils og frumna við kókaíni er verulega skert ef ekki er um bæði ísóform að ræða. af D2R. Þessar óvæntu niðurstöður benda til þess að D2R-miðluð merkjasending hafi hömlunaráhrif á enn að ákvarða heilarásir. Mikilvægt er að nærveru aðeins D2S, eins og í D2L - / - músum, er fær um að endurheimta eðlilegt svar mjög líklega með varðveittum forstillta aðgerðum.
41. Kelly MA, Rubinstein M, Phillips TJ, Lessov CN, Burkhart-Kasch S, Zhang G, Bunzow JR, Fang Y, Gerhardt GA, Grandy DK, o.fl. Vöðvavirkni í D2 músum með dópamínviðtaka er ákvörðuð með genaskömmtum, erfðafræðilegum bakgrunni og aðlögun þroska. J Neurosci. 1998; 18: 3470 – 3479. [PubMed]
42. Chausmer AL, Elmer GI, Rubinstein M, Low MJ, Grandy DK, Katz JL. Kókaínvöldum hreyfivirkni og mismunun kókaíns í dópamíni D2 viðtakamútum músum. Psychopharmaology (Berl) 2002; 163: 54 – 61. [PubMed]
43. Liu XY, Chu XP, Mao LM, Wang M, Lan HX, Li MH, Zhang GC, Parelkar NK, Fibuch EE, Haines M, o.fl. Aðlögun D2R-NR2B milliverkana sem svar við kókaíni. Neuron. 2006; 52: 897 – 909. [PubMed]
44. Caine SB, Negus SS, Mello NK, Patel S, Bristow L, Kulagowski J, Vallone D, Saiardi A, Borrelli E. Hlutverk dópamín D2-eins viðtaka í sjálfsstjórnun kókaíns: rannsóknir á D2 viðtakamútum músum og nýjum D2 viðtaka andstæðinga. J Neurosci. 2002; 22: 2977 – 2988. [PubMed]
45. Rocha BA, Fumagalli F, Gainetdinov RR, Jones SR, Ator R, Giros B, Miller GW, Caron MG. Sjálf gjöf kókaíns í knockout-músum í dópamíni-flutningsaðila. Nat Neurosci. 1998; 1: 132 – 137. [PubMed]
46. Maldonado R, Saiardi A, Valverde O, Samad TA, Roques BP, Borrelli E. Skortur á ópíat gefandi áhrifum hjá músum sem skortir dópamín D2 viðtaka. Náttúran. 1997; 388: 586 – 589. [PubMed]
47. Elmer GI, Pieper JO, Rubinstein M, Low MJ, Grandy DK, Wise RA. Misbrestur á morfíni í bláæð þjónar sem áhrifaríkt burðarefni í Dopamine D2 viðtaka músa. J Neurosci. 2002; 22: RC224. [PubMed]
48. Elmer GI, Pieper JO, Levy J, Rubinstein M, Low MJ, Grandy DK, Wise RA. Heilaörvun og morfín umbunarskort hjá músum með dópamín D2 viðtaka. Psychopharmaology (Berl) 2005; 182: 33 – 44. [PubMed]
49. Phillips TJ, Brown KJ, Burkhart-Kasch S, Wenger CD, Kelly MA, Rubinstein M, Grandy DK, Low MJ. Val áfengis og næmi minnkar verulega hjá músum sem skortir dópamín D2 viðtaka. Nat Neurosci. 1998; 1: 610 – 615. [PubMed]
50. Risinger FO, Freeman PA, Rubinstein M, Low MJ, Grandy DK. Skortur á sjálfri gjöf etanóls í aðgerð í dópamíni D2 viðtaka músum. Psychopharmaology (Berl) 2000; 152: 343 – 350. [PubMed]
51. Cepeda C, Hurst RS, Altemus KL, Flores-Hernandez J, Calvert CR, Jokel ES, Grandy DK, Low MJ, Rubinstein M, Ariano MA, o.fl. Auðveldari glutamatergic miðlun í striatum D2 músa með dópamínviðtaka. J Neurophysiol. 2001; 85: 659 – 670. [PubMed]
52. Chesselet MF, Plotkin JL, Wu N, Levine MS. Þróun GATAergic interneurons, sem er hröð stígandi. Prog Brain Res. 2007; 160: 261 – 272. [PubMed]
53. Tirotta E, Fontaine V, Picetti R, Lombardi M, Samad TA, Oulad-Abdelghani M, Edwards R, Borrelli E. Merki með dópamíni stjórnar D2 viðtökum sem eiga viðskipti við himnuna. Frumuhringrás. 2008; 7: 2241 – 2248. [PubMed]
;
