Aukin impulsivity hindrar umbreytingu á dorsolateral Striatal dópamínstjórnun kókínsökunar (2014)

Biological Psychiatry Bindi 76, útgáfu 1, Bls. 15–22, 1. júlí 2014

Móttekið: Maí 21, 2013; Móttekin í endurskoðuðu formi: september 18, 2013; Samþykkt: september 18, 2013; Birt á netinu: október 23, 2013
 
 

Bakgrunnur

Þróun venja sem leita að eiturlyfjum, sem leita eftir eiturlyfjum, á sér stað í tengslum við vöðva-til-bakbendingu í dópamínvirkri stjórnun á hegðun. Þrátt fyrir að þessar venjur þróist auðveldlega þegar eiturlyfjanotkun heldur áfram spáir mikill hvatvísi missi stjórn á eiturlyfjum sem leita og taka. Hvort hvatvísi auðveldar umskipti til dorsolateral striatum (DLS) dópamíns háðra kókaínleitna eða hvort hvatvísi og vöktun kókaíns sem framkallað er utan fæðingar eru aukefni er ekki þekkt.

aðferðir

Hár- og lágþrýstandi rottur sem greindur var í fimm vali seríum viðbragðstíma var þjálfaður í að gefa sjálf kókaín (. 25 mg / innrennsli) með innrennsli sem komu fram í viðurvist áreitunar með hvítum ljósi. Lokað var á dreifingu dópamíns í DLS eftir þriggja þjálfa stig: snemma, umskipti og seint stig, með tvíhliða innrennsli innan æðar af α-flupenthixol (0, 5, 10 eða 15 μg / hlið) meðan á 15-mín kókaínleitandi stóð. prófunartímabil þar sem hvert svar var styrkt með kynningu á kókaíni tengdu skilyrtri áreiti.

Niðurstöður

Í prófunum á fyrstu stigum hafði hvorugur hópurinn áhrif á DLS dópamínviðtaka. Í prófum á umbreytingarstigi sýndu rauðvaxnar rottur verulega skammtaháða minnkun á kókaínsleit, en rottur með há hvatvísi voru enn ekki fyrir áhrifum af innrennsli með α-flupenthixol. Í loka seint stigs leitarprófinu sýndu báðir hópar skammtaháð næmi fyrir dópamínviðtaka blokkun.

Ályktanir

Niðurstöðurnar sýna að mikil hvatvísi tengist seinkun á umbreytingu í DLS-dópamínháð stjórn á kókaínsókn. Þetta bendir til þess að ef hvatvísi veitir aukinni tilhneigingu til fíknar er það ekki einfaldlega með því að þróa venjurnar örar heldur í staðinn með því að hafa samskipti við barkstera- og striato-striatal ferli sem leiða að lokum til vanhæfra eiturlyfjaleitandi venja.

Auknar vísbendingar benda til þess að fíkn sé afleiðing af samleitni ýmissa taugalífeðlisfræðilegra aðlögana hjá viðkvæmum einstaklingum, sem að lokum hefur leitt til þess að stjórnin tapast á að leita eftir vanskapandi lyfjum (1, 2, 3). Útsetning fyrir ávanabindandi lyfjum, svo sem kókaíni, hefur ekki aðeins áhrif á verkferla framkvæmdanna sem leiðir til skorts á höggum og ósveigjanleika í hegðun (4), en það auðveldar einnig þróun venja sem leita að lyfjum (3, 5, 6), þar með framleiddar tæknilegar aðgerðir sem eru ónæmar fyrir afleiðingum þeirra og hvatningarlegu mikilvægi (6, 7). Ávanabindandi lyf kalla fram aðlögun innan barkæða- og fæðingarrásar, þar með talin minnkun á efnaskiptavirkni og D2 dópamínviðtaka, sem upphaflega eru takmörkuð við miðlæga útlimum svæðisins í striatum og forstilltu heilaberki en nær að lokum til dorsolateral, samtengandi og vitsmuna svæða þessara mannvirkja (8, 9, 10). Þessi framsækna tilfærsla frá limbískum og vitsmunalegum fæðingarfóstri sem á sér stað í tengslum við fíkn (11) fer fram samhliða umskiptum frá kjarna accumbens yfir í dorsolateral striatum (DLS) í stað til að stjórna lyfjaleit og taka (12) og tilheyrandi ójafnvægi í framan-striatal og striato-striatal virkni tengingu (13) birt af fyrrverandi og núverandi háður einstaklingum.

Rannsóknir á dýrum hafa enn frekar sýnt að þessi ventral til DLS breyting á eftirliti með lyfjaleit (14, 15) tengist ekki aðeins þróun venjulegs svara fyrir lyfið eins og það er metið með gengisfellingum (3, 6) en endurspeglar einnig tilkomu þvingunar kókaínleitar (16). Hið síðarnefnda, einkennandi einkenni fíknar (17), er spáð af hegðunareinkennum mikillar hvatvísi (18), sem tengist litlu D2 / 3 dópamínviðtaka í ventral striatum (19). Þetta hefur leitt til þess að tilgátur benda til þess að hvatvísi og venja, með dópamínvirku hvarfefni þeirra, hafi samskipti við þróun kókaínfíknar, en taugasálfræðilegur grunnur þessarar milliverkunar er ekki þekktur. Neurocomputational learning theory-based, leikara-gagnrýnandi líkön af basal ganglia function (20) benda til þess að mikil hvatvísi og tilheyrandi lágt D2 dópamínviðtakaaðgengi í ventral striatum auðveldi umskipti til DLS eftirlits með sjálfsstjórnun lyfja. Samt sem áður höfum við og aðrir lagt til að áráttu sem leitast við fíkn í fíkn gæti í staðinn stafað af veikri hamlandi stjórn á fremur sjálfstætt staðfestu, eiturlyfjakenndri, illfærum hvata (4, 21).

Við könnuðum því beint hvort mikil hvatvísi hefur samskipti við ráðningu dópamíns háðs DLS eftirlits með hegðun kókaíns sem leitað hefur að sér í langan tíma sjálfsstjórnunar kókaíns. Til að gera þetta, könnuðum við áhrif tvíhliða innrennslis dópamínviðtakablokka α-flupenthixol í DLS rottna sem voru greind sem há (HI) og lítið hvati (LI) í 5 vali seríum viðbragðstímaverkefni (5-CSRTT ), um bending sem stjórnað er af kókaíni við leit á frumstigi, bráðabirgða- og seint stigum þjálfunar samkvæmt annarri röð áætlunar um styrkingu kókaíns (22). Við þessar aðstæður höfum við áður sýnt að kókaínleitir verða háðir dópamínsendingu í DLS (14, 18, 23), og virk nýliðun þessa dópamínvirka fyrirkomulags er taugalíffræðileg merki um tilkomu vímuefnaleitarvenja (3, 6).

Aðferðir og efni

Einstaklingar

Fjörutíu karlkyns Lister húddar rottur (Charles River Laboratories, Kent, Bretland) sem vógu um það bil 300 g við komu voru til húsa eins og áður hefur verið lýst (23). Tilraunir voru gerðar í samræmi við 1986 Animals (Scientific Procedures) lög í Bretlandi.

5-CSRTT

Tæki og verklag. 5-CSRTT tækinu hefur verið lýst í smáatriðum annars staðar (24, 25) (Viðbót 1). Þjálfunarferlið var eins og áður hefur verið lýst (18). Hver þjálfun hófst með lýsingu á aðgerðaklefanum með húsaljósi og afhendingu matarpillu í tímaritinu. Með því að ýta á tímaritspjaldið og safna þessum pillu hófst fyrsta réttarhöldin. Eftir fast millibili (ITI) var ljós stutt að aftan á einni svörunaropinu lýst upp. Svör í þessu ljósopi innan takmarkaðs tíma (5 sek.) Voru styrkt með afhendingu matarpillu í tímaritinu (rétt svör). Svör í ljósopuðu ljósopi voru skráð sem röng svör og var refsað með 5 sekúndna frest. Mistókst að bregðast við innan tímabilsins sem var í takmörkuðum tíma var talið aðgerðaleysi og var sömuleiðis refsað. Viðbótarviðbrögð í hvaða ljósopi sem var fyrir fæðusöfnun (viðvarandi svör) voru skráð en ekki refsað. Svörum, sem gerð voru í hvaða ljósopi sem er áður en markmiðsörvunin hófst, eða ótímabær svörun, var refsað með 5 sekúndna frest. Í gegnum æfingar var ITI smám saman aukið og lengd örvunar smám saman (25). Einstaklingar voru taldir hafa öðlast verkefnið þegar nákvæmni var> 75% og aðgerðaleysi var færri en 20% á meðan áreynslutíminn var 5 sek með 5 sek ITI.

Eftir 2 vikna stöðug svörun fóru rottur í þrjár 60 mín. Áskoranir 7-sekúndna ITI (langt millibili [LITI]) lotur, aðskildar með grunnlínu 5-sek ITI lotur (18, 26). LITI-lyfin auka verulega ótímabæra svörun og auðvelda þannig að greina á milli einstaklinga sem eru mismunandi á hvatvísi. Fjöldi ótímabærra svara meðan á LITI fundum stendur gefur vísitölu stjórnunar á höggum (18, 19, 24, 25, 26), sem er notað til að bera kennsl á HI eða LI rottur. Þátttakendum var raðað í samræmi við meðalfjölda ótímabærra svara á síðustu tveimur LITI fundum (10, 18). Þeir sem höfðu <20 eða> 50 ótímabær svörun voru valdir sem LI og HI rottur, í sömu röð (n = 8 / hópur) (Mynd S1 in Viðbót 1).

Að auki voru ótímabær svör, ýta á tímaritið, rétt og röng svör, sleppt rannsóknum og söfnunartími (millisekúndur til að safna matarpillunni) að meðaltali yfir grunnlotatímabilin sem voru á undan hverju síðustu tveimur LITI fundum til að bera saman frammistöðu í grunnlínu í LI og HI rottur

Skurðaðgerðir

Rottur gengust síðan undir venjulegar skurðaðgerðir í bláæð og í legi undir svæfingu (Viðbót 1). Hálkana voru ígrædd tvíhliða 2 mm fyrir ofan borsolateral striatum (fremri / aftari + 1.2, miðlungs / hlið ± 3, bak / ventral-3 [15]; AP og ML hnit mæld út frá bregma, DV hnit frá yfirborði höfuðkúpunnar, sniðstöng við −3.3 mm [27]).

Drugs

Kókaínhýdróklóríð (Macfarlan-Smith, Edinborg, Bretlandi) var leyst upp í sæfðu. 9% saltvatni. α-Flupenthixol (Sigma Aldrich, Poole, Bretlandi) var leyst upp í tvöföldu eimuðu vatni. Tilkynnt er um lyfjaskammta á saltforminu.

Sjálf stjórnun kókaíns

Tæki. Tólf venjulegir rekstraraðskápar sem lýst er í smáatriðum annars staðar (15) voru notaðar (Aðferðir í Viðbót 1).

Málsmeðferð. Tímalína aðferða við sjálfstjórnun er sýnd í Mynd 1. Í stuttu máli hófust æfingar fyrir sjálfsstjórnun kókaíns 7 dögum eftir aðgerð. Kókaín (.25 mg / innrennsli; .1 ml / 5 sek.) Var fáanlegt með föstu hlutfalli 1 (FR1) (stöðug styrking) styrkingaráætlun þar sem ein virk stöng ýta leiddi til innrennslis og byrjaði 20 sek. . Á þeim 20 sekúndum var lýsingarljósið (skilyrt áreiti [CS]) fyrir ofan virku stöngina lýst, húsljósið slokknað og báðar stangirnar dregnar til baka. Ef ýtt var á óvirkan stöng var tekið upp til að fá vísitölu yfir almenna virkni en hafði enga forritaða afleiðingu. Að hámarki 30 innrennsli kókaíns var fáanlegt á þessu stigi. Jafnvirkt og óvirkt lyftistöng.

Smámyndir í mynd 1. Opnar stóra mynd

Mynd 1

Tímalína tilrauna með sjálfsstjórnun. Einstaklingar fóru í æðalegg og skurðaðgerð í miðju leggöngum viku áður en þeir hófu atferlisþjálfun. Það voru fimm lotur af fasthlutfalli 1 (FR1) þjálfunar og síðan prófanir á fyrstu öflun. Frá dögum 13 til 17 var svarþörfin aukin á milli funda yfir á miðja stigs þjálfunaráætlun FR10 (FR4: S). Rottur héldust áfram á þeirri áætlun í fimm lotur áður en þær fóru í miðpróf. Viðbragðskrafan var aftur aukin á dögum 30 og 31 í lokaþjálfunaráætlun annarrar röðar, FI15 (FR10: S). Rottur voru aftur prófaðar eftir 15 æfingu frá dögum 32 til 46 á lokaáætlun styrkingar. Síðprófun hófst á 37 degi. d, dagur; FI, fast bil.

Eftir fimm æfingar samkvæmt FR1 styrkingartímabilinu voru prófuð skammtaháð áhrif strípísks dópamínviðtaka á kókaínleitni á fyrstu stigum. Tvíhliða innrennsli af α-flupenthixol voru gerð í DLS. Þessar 15-mínútu prufutímar [FI15 (FR10: S)] komu á framfæri breytingum á viðbrögðum að því að hver virk lyftistöng ýtti af sér 1-sek léttar CS kynningar og kókaín var aðeins afhent á fyrstu lyftistönginni eftir 15-mín bil (23). Þannig voru fyrstu frammistöðuprófin framkvæmd áður og voru þannig ekki áhrif á sjálf-gefið kókaín á þessum fundum, vegna þess að þau voru beinlínis metin með tilliti til kókaíns sem leitað var innan fösts tímabils frekar en fast hlutfalls. Hverri prófun var strax fylgt eftir með FR1 sjálfsstjórnunaræfingu með kókaíni (30 styrkingartæki yfir 2 klukkustundir) og rottur fengu æfingu milli prufudaga til að staðfesta og viðhalda stöðugu upphafsgildi kókaíns.

Eftir að prófin voru metin á fyrstu frammistöðu kókaínsóknar var svarkrafan aukin á daglegum æfingum með eftirfarandi styrkingaráætlunum: FR1; FR3; FR5 (FR2: S); FR10 (FR2: S); síðan til FR10 (FR4: S). Undir hverri millistig annarrar röðunaráætlunar leiddi einingaáætlunin (gefin innan sviga) til 1-sekúndu CS ljósakynningar; kókaíninnrennsli og 20 sekúndna tími var gefinn aðeins að lokinni heildaráætlun. Þess vegna, fyrir mat á stigi stigsins, höfðu rottur verið þjálfaðar við aðstæður sem stuðla að tengslum milli tæknilegra svara og skilyrðra styrkinga: óviljandi kynningar á kókaíntengdum kalsíum kom fram eftir 4 svör (FR4: S); og kókaíni var afhent þegar 10th sett af fjórum stöngpressum var lokið. Rottur héldust áfram á þessari áætlun í fimm æfingar áður en þeir hófu próf á kókaínsleit. Á hverri 15-mín prófunartíma með α-flupenthixol innrennsli í DLS hélt hver fjögurra virka stangarpressa áfram og leiddi til 1 sekúndna léttar CS kynningar og kókaín var aðeins afhent á fjórða lyftistönginni eftir 15-mín bilið [ þ.e. FI15 (FR4: S)]. Þannig voru frammistöðuprófin á aðlögunarstigum aftur gerð áður og höfðu ekki áhrif á daglegt sjálf-gefið kókaín. Hverri prófun var strax fylgt eftir með FR10 (FR4: S) sjálfsstjórnunaræfingu kókaíns (30 styrkingartæki yfir 2 klukkustundir), og rottur fengu æfingu milli prufudaga til að staðfesta og viðhalda stöðugu grunnlínu töku kókaíns .

Eftir að prófunum var lagt mat á kókaínleit á umbreytingarstiginu voru kröfur um svörun auknar með daglegum æfingum yfir eftirfarandi styrkingaráætlanir: FR10 (FR6: S); FR10 (FR10: S); og að lokum til heildar fast tímabils (fast hlutfall) áætlun FI15 (FR10: S) sem notuð var í fyrri rannsóknum (23, 28). Meðan á lokaáætluninni FI15 (FR10: S) stóð var svörun viðhaldið með skilyrðum kynningu á kókaíntengdum kókaínmeðferð eftir 10 svör (FR10: S); kókaín var afhent þegar fyrsta 10 stöngpressunni var lokið eftir lok hvers 15 mín. fastra tímabils. Á þessu lokastigi voru fimm takmörkuð kókaíninnrennsli í boði. Rottur voru þjálfaðar samkvæmt þessari FI15 (FR10: S) styrkingaráætlun fyrir 15 lotur áður en vel þekkt eða seint stig próf voru gerð, þar sem áhrif α-flupenthixol innrennslis í DLS voru aftur metin. Fyrsta bilið (FI15) annarrar röðar áætlunarinnar veitir tímabil þar sem ekkert kókaín hefur verið gefið, en rottur leita virkan að lyfinu. Tvær rottur voru fjarlægðar fyrir lokapróf, vegna gallaðra legleggja. Rottur fengu að minnsta kosti eina æfingu í FI15 (FR10: S) skilyrðum milli hvers α-flupenthixol innrennslisprófs til að tryggja stöðugt grunngildi svara.

Innrennsli í legi

Í öllum þremur prófunarstigum voru innrennslisgjöf í æð (.5 μL / hlið) af α-flupenthixol (0, 5, 10 og 15 μg / innrennsli í jafnvægi, rómínískri röð meðferðar) gerð með 28-mál stál undirstungu sprautur (Plastics One, Roanoke, Virginia) lækkaðir niður á stungustaði 2 mm ventral til enda leiðarskálar (þ.e. DV-5 mm). Tvíhliða innrennsli voru gerð yfir 90 sekúndur með sprautudælu (Harvard Apparatus, Holliston, Massachusetts) og var fylgt eftir með 60 sekúndna dreifingartímabili áður en sprautur voru fjarlægðar og skipt var um sprautur. Prófstundir hófust 5 mín síðar.

Histology

Í lok tilraunarinnar var vefjafræði gerð eins og áður hefur verið lýst (23) (Viðbót 1).

Tölfræðilegar greiningar

Ótímabær svörun í 5-CSRTT var greind með 2-leiðar greining á dreifni (ANOVA) með fundi sem þáttur innan viðfangsefnis og hópur (HI eða LI) sem þáttur milli einstaklinga. Ótímabær svör voru síðan í tengslum við valda þjálfunaraðgerðir frá 5-CSRTT og marktæk fylgni voru staðfest með milli einstaklinga t prófanir.

Ráðning á DLS dópamínvirkri þátttöku í kókaínsókn var staðfest með þriggja leiða ANOVA með stigi (snemma, umskipti og vel staðfest), skammtur (0, 5, 10 og 15 μg) og hendill (virkur og óvirkur) sem þættir innan viðfangsefnisins. Mismunandi nýliðun DLS dópamínvirkrar þátttöku í kókaíni sem leitaði að HI og LI rottum var rannsökuð með þriggja vega ANOVA með fyrirhuguðum andstæðum (29) með lotu (lóð á lotu 2 samanborið við lotu 1) og skammtur (lóð á skömmtum af 10 og 15 µg / hlið samanborið við farartæki) sem þættir innan viðfangsefnisins og hópur (HI eða LI) sem þáttur milli einstaklinga. Mismunur á HI og LI rottum fyrir hvert stig var síðan rannsakaður með ANOVA með skömmtum og lyftistöng sem þættir innan viðfangsefna. Mikilvægar milliverkanir voru greindar nánar með heiðarlegum marktækum munum Tukey prófanna (HSD). Mikilvægi var stillt á α = .05.

Niðurstöður

5-CSRTT

Rottur valdar sem HI (n = 8) í 5-CSRTT sýndi meiri næmi fyrir aukinni lengd ITI en LI (n = 8) rottur studdar með aukningu á ótímabærum svörum fyrir þrjár LITI rannsóknir fyrir HI samanborið við LI rottur (Mynd 2) (aðaláhrif hóps: F1,14 = 65.20, p <.001, þing: F14,196 = 59.34, p <.001, og hópur × Session interaction: F14,196 = 25.44, p <.001). Post hoc greining leiddi í ljós að munur á hópum kom fram vegna lengingar á ITI (HSD = 14.477).

Smámyndir í mynd 2. Opnar stóra mynd 

Mynd 2

Hátt hvatandi rottur einkennast af miklum fjölda ótímabærra svara sem gerðar voru fyrir upphaf markörvunar á löngum milliverkunum (LITI) en ekki meðan á grunngöngum stóð (BL). *Verulegur munur á rottum með lítið hvatvísi á sama LITI.

Meiri hvatvísi (mæld sem stigi ótímabærra svara síðustu tvö LITI loturnar) tengdist meira mæli markmiðsporunar (mælt sem spjaldið ýtir inn í tímaritið) og leynd til að safna áunnum kögglum eins og kom í ljós með jákvæðum tengslum milli ótímabærra svara og pallborð ýtir á meðan á æfingu stendur (τ = .481, p = .010) (Mynd 3A); þetta var enn frekar staðfest með eftirfylgni t próf þar sem borinn er saman fjöldi þvingana í HI og LI rottum (t14 = 2.36, p = .033). Hvatvísi var þó ekki tengd hvatningu til styrkingarinnar, eins og í ljós kom bæði skortur á tengslum milli fjölda ótímabærra svara og töf til að safna kögglum eftir rétta rannsókn (τ = −.211, p = .259) (Mynd 3B) og skortur á mismun á þessum síðarnefnda mælingu á HI og LI rottum (t14 = 1.14, p = .273). Grunnhegðunarmælingar sem skráðar voru á æfingum strax á undan LITI 2 og 3 eru sýndar í Tafla S1 in Viðbót 1.

Smámyndir í mynd 3. Opnar stóra mynd 

Mynd 3

Ótímabær svörun á löngum millitímaritum (LITI) fundunum var samsvarað ýtum tímaritsins (markmiðssporun) (A) og leynd til að safna styrkjum (hvatning) (B) á æfingum. Hátt hvatvís rottur sýndu meiri samspil við tímaritið en voru ekki áhugasamari um að fá verðlaunin en rottur með litla hvatvís.

Vefjafræðilegt mat

Allar rottur voru með kanúlur staðsettar tvíhliða innan DLS (Mynd 4) (27).

Smámyndir í mynd 4. Opnar stóra mynd 

Mynd 4

Ritræn framsetning staðsetningar á stungustaði í mikilli hvatvísi (A) og lítið hvatvís (B) rottur með leiðsluskipum settar í fremra bólstrautt stratum. Endurprentað frá Paxinos og Watson (27) með leyfi Elsevier, höfundarrétt 1998.

Ráðning DLS dópamíneftirlits við leit að kókaíni

Framsækin nýliðun dópamínháðra DLS ferla við eftirlit með vel staðfestu, venjulegu, kúkaínsóknarhegðun sem stýrði kúaíni, sást frá fyrstu og seint stigum prófum eins og sýnt er fram á með stigvaxandi áhrifum tvíhliða innan DLS α-flupenthixol innrennsli á virkan stangarþrýsting á 15 mín. lyfjalausu kókaín-leitandi bili (Stig × Skammtur × Samspil lyftistöng: F6,78 = 3.50, p = .004), staðfestir fyrri niðurstöður okkar (15, 23). Þannig að þó að dópamínviðtakahömlun í DLS hafi verið árangurslaus á fyrstu stigum kókaínleitar (Mynd 5A) (áhrif skammts: F3,45 = 1.03, p =. 389 og stangir × Samspil skammta: F3,45 = 1.06, p =. 375), það minnkaði skammtaháð kókaínleit þegar það var framkvæmt á aðlögunarstiginu (Mynd 5B) (aðaláhrif skammts, F3,45 = 3.41, p = .025; og stangir × Skammta samspil, F3,45 = 3.45, p = .024). Eftir hoc greiningar leiddi í ljós að þessi áhrif voru rakin til 10- og 15-μg / hliðarskammta af α-flupenthixol (HSD = 26.59). Þegar leit að kókaínstýringu var staðfest, leiddi tvíhliða innrennsli DLS α-flupenthixol til enn meira áberandi lækkunar á svörum við leit að kókaíni sem mældust á 15-mínútu lyfjalausu millibili (Mynd 5C) (aðaláhrif skammts: F3,39 = 9.69, p <.001 og Lever × Skammtamyndun: F3,39 = 9.01, p <.001). Á þessu stigi minnkuðu allir skammtar af α-flúpentixól kókaínleit marktækt miðað við burðarefni (HSD = 40.30).

Smámyndir í mynd 5. Opnar stóra mynd 

Mynd 5

Framsækin ráðning dópamíns háð dorsolateral striatum eftirliti með kúkaínstýrðu kúakínsleit. Virkur og óvirkur stangarþrýstingur (± 1 SEM) meðan á (kókaínfríum) prófum á lyfjaleit með α-flúftentixól sprautum stóð í dorsolateral striatum há- og lág-hvatandi rottna saman snemma (A), umskipti (B), og vel staðfest (C) stigum þjálfunar. *Verulegur munur á virkri lyftistöng sem svaraði úr 0 μg prófinu. +Verulegur munur á virkum og óvirkum svörum við stöng fyrir hvern skammt sem prófaður er. FI, fast millibili; FR, fast hlutfall.

Hvatvísi er tengd seinkun umskipti í DLS dópamíneftirlit með kókaínsleit

Smátt og smátt ráðning DLS dópamíneftirlits á kókaínsókn sem sást hjá öllum íbúunum var breytt eftir hvatvísi. Þannig sýndu HI og LI rottur mismunandi tímanámskeið í næmi sínu fyrir DLS dópamínviðtaka blokkun yfir umbreytingunni frá snemma yfir í vel staðfest, venjuleg, bending með stjórnun kókaíns (Session × Dose × Group andstæður: F1,12 = 8.07, p <.05). Þannig að DLS α-flupenthixol innrennsli hafði engin marktæk áhrif á virkan lyftistöng í HI (Mynd 6A) og LI rottur (Mynd 6B) í fyrstu prófunum (aðaláhrif skammts eða skammts × samspil lyftistöng: Fs ≤ 2.83, p ≥. 063), þeir minnkuðu skammtaháð kókaínleit hjá LI rottumMynd 6C) (aðaláhrif skammts: F3,21 = 3.89, p =. 023 og skammtur × stöng samspil: F3,21 = 3.86, p = .024) en ekki í HI rottum (Mynd 6D) (Fs <1) meðan á prófunum stendur til að leita að umskipti. Eftir hoc greiningar kom í ljós að kókaínleit í hegðun LI rottna minnkaði eftir innrennsli 10- og 15 μg / hliðarskammta af α-flupenthixól miðað við ökutæki og óvirka lyftistöng (HSD = 40.62).

Smámyndir í mynd 6. Opnar stóra mynd 

Mynd 6

Seinkun á yfirfærslu yfir í dorsolateral streatum stjórn á hegðun kókaíns sem leitað var að hjá rauðkenndum rottum. Virkur og óvirkur stangarþrýstingur (± 1 SEM) meðan á (kókaínfríum) prófum á lyfjaleit með α-flúftentixól sprautum stóð í dorsolateral striatum lága og mikla hvatvísra rottna snemma (A, B, hver um sig), umskipti (C, D, hvort um sig), og vel staðfest (E, F, hver um sig) stig þjálfunar. *Verulegur munur á virkri lyftistöng sem svaraði úr 0 μg prófinu. +Verulegur munur á virkum og óvirkum svörum við stöng fyrir hvern skammt sem prófaður er. FI, fast millibili; FR, fast hlutfall.

Í rótgrónum leitaprófum, eftir að rottur höfðu verið þjálfaðir í að leita að kókaíni undir stjórn óviljandi kynninga á lyfjatengdum lyfjum, á FI15 (FR10: S) stigi annarrar röðar áætlunarinnar, var svara minnkað skammtaháð með tvíhliða innrennsli af α-flupenthixol í DLS í bæði HI og LI rottum. LI-rottur sýndu áfram skammtaháð áhrif innrennslis innrennsli α-flupenthixols í DLS (Mynd 6E), meðan þessi næmi fyrir DLS dópamínviðtakablokkun kom nú fram í HI rottum (Mynd 6F) (aðaláhrif skammts: F3,15 = 5.23, p = .011 og F3,21 = 4.11, p =. 019, í sömu röð, skammtur × samspil lyftistöng: F3,15 = 5.20, p = .012 og F3,21 = 3.59, p =. 031, hver um sig). Þannig minnkuðu 10 og 15 μg / hliðarskammtar af α-flupenthixol verulega þrýstingi á virkum stöngum miðað við ökutæki þannig að marktækur munur var á virkum og óvirkum ýta á stönginni (HSD = 69.58 og HSD = 55.62 fyrir LI og HI rottur , hver um sig).

Þrátt fyrir að breyting hafi orðið á tímaferli ráðningar dópamíns háðs DLS eftirlits með leynistýrðum kókaínsóknum milli HI og LI rottna, voru hóparnir tveir ólíkir hvor í því skyni að hefja sjálfsstjórnun kókaíns á fimm FR1 öflunarstundum. (Helstu áhrif þingsins: F4,56 = 3.124, p = .022 en engin áhrif af hópnum: F1,14 = 1.606, p =. 226 eða Group × fundur samspil: F <1) né í frammistöðu sinni við vaxandi hegðunarkröfur sem tengjast hverju stigi við stofnun annarrar röðar áætlunar um styrkingu lyfsins. Reyndar sást enginn munur á kókaínleitandi svörum milli HI og LI rottna heldur á fimm FR10 (FR4: S) lotunum sem fóru á undan mati á miðstigi (allt Fs <1) eða meðan á FI15 (FR10: S) fundunum stóð sem fóru fram á seint stigamatinu (aðaláhrif hópsins: F1,12 = 1.367, p =. 265 og Group × fundur samspil: F14,168 = 1.167, p =. 305), þrátt fyrir aukningu í virkum stöngum ýtir yfir fundina, sem bendir til framsækinnar aukningar á áhrifum óvissra kynninga á CS á tæknileg viðbrögð við kókaíni í gegnum tíðina (megináhrif þingsins: F14,168 = 1.872, p = .033).

Discussion

Kókaín af völdum geðrofsferla sem að lokum hafa leitt til DLS dópamínháðra vímuefnaleitunar (3, 14, 15, 23, 30, 31) eru í auknum mæli talin vera lykilatriði við þróun fíknar (16). Þrátt fyrir að hvatvísi einkennist af litlu ventralri statal D2 / 3 dópamínviðtaka (19) hefur verið skilgreind sem lykilmerki fyrir tilhneigingu einstaklingsins til að skipta úr stjórnaðri yfir í áráttu lyfjanotkun18), leiðir sem hvatvísi og undirliggjandi tauga undirlag þess hafa í samskiptum við aðlögun að völdum í legi í legi eru óþekktar. Samkvæmt eldri vangaveltum okkar (28) og reiknilíkan um fíkn sem byggist á fósturhlutfalli (20), eiginleiki mikils hvatvísis og tilheyrandi lág dópamín D2 / 3 ventral striatal dópamínviðtaka (19) hefur verið lagt til að auðvelda nýtingu lyfja af völdum DLS-háðs vanabundinna stjórnunar á hegðun sem leitað er eftir kókaíni. Aftur á móti benda samþættar tilgátur til þess að fíkn þróist þegar taugasálfræðileg undirstaða skertra framkvæmdavalds, barkstýrða, háðri hemlunarstjórnun, liggur í kjarna hvatvísi, bæta við og saman við þau sem tengjast lyfjavöldum vöktun í leggöngum sem lúta þróun bending- stjórnað lyf-leita venja (6, 7, 21, 32, 33).

Niðurstöðurnar í þessari rannsókn styðja síðarnefndu skoðunina með því að leggja fram vísbendingar um að aukin hvatvísi hvetji ekki til eða flýti fyrir framsækinni ráðningu dópamíns háðs DLS eftirlits með hegðun sem hefur verið sýnt fram á að liggi bæði undir eiturlyfjaleitandi venjum og þvingunar kókaínsleit (3, 6, 15, 16, 23). Þess í stað var mikil hvatvísi tengd seinkun á striato-striatal taugaaðlögun sem leiddi til smám saman niðurbrots stjórnunar á kókaíni sem leitaði að DLS dópamínháðum ferlum. Þetta bendir þar með til þess að samspil hvatvísi og nýtingar kókaíns af völdum dópamíns háðs dorsolateral stýrilegrar stjórnunar á hegðun sem liggur til grundvallar lokinni yfirfærslu í áráttu lyfjaleitar (16) gæti verið háð gagnvirkum, samverkandi barksteralyf og striato-striatal ferlum. Því gæti verið velt upp að þvingunarlyf leitist af því að þróa eðlislæg frávik, stífa, vanhæfða venja hjá viðkvæmum einstaklingum sem einkennast af fyrirbyggjandi breytingum á barkstera- og fæðingarháðri hindrunarferli.

Í HI rottum varð því breyting á tímaferli áhrifa tvíhliða innrennslis DLS innrennslis dópamínviðtaka mótlyfsins α-flupenthixol til að draga úr virkum stangarpressum í 15-mín lyfjaleitandi áskorunarprófunum. Þrátt fyrir að DLS dópamínviðtakahömlun hafi ekki haft nein áhrif á svör við kókaínstýrandi kúakínsóknum á fyrstu stigum prófunarstigsins, minnkaði það verulega virkan stangarpressu á síðara, venjulega prófunarstiginu, prófunarstigunum tveimur þegar enginn marktækur munur var á HI og LI rottur. Þessi gögn, í samræmi við fyrri störf okkar (23), þar með að sýna fram á að - óháð mismun á höggstjórnun - allir einstaklingar þróa að lokum DLS dópamínháðan kókaínsleit venja eftir langvarandi árangur í leit að lyfjum (3, 8, 15, 23). Á millistig æfingarinnar voru svör við kókaínsleit sem minnkuðu hins vegar með DLS dópamínviðtakablokkun sérstaklega í LI en ekki HI rottum.

Þessi seinkaða ráðning DLS við eftirlit með kókaínsókn bendir til þess að lítið framboð á ventral striatum dópamíni viðtaka D2 gæti haft áhrif á aðlögun af völdum lyfja sem liggja til grundvallar framsækinni vöðva að ristli vöðva sem kemur fram við fíkn hjá mönnum (12, 34) og í langan tíma sjálfsstjórnunar kókaíns í ómennskum prímötum (8, 9, 11, 35) og rottur (10). Við og fleiri höfum lagt til að þessi vöðvi til baklægs legubreytingar velti á dópamínháðum stigvaxandi hringrás (36, 37) tengir virkni legsins með björgunarhringnum (13, 15, 31, 38), jafnvel þó að enn verði komið á fót fyrirkomulagi þar sem þessi rafrás er ráðin. Bætt við þá nýlegu sýnikennslu að framsækin kósín af völdum kókaíns í ristilsstratum lækkaði á dópamíni D2 viðtökum og stigum boðbera RNA (mRNA) sem sýnt var í prímítum (39, 40, 41) og rottur (10) er einnig seinkað á HI samanborið við LI rottur (10), þrátt fyrir lægri grunngildi D2 mRNA í kjarna accumbens skeljar og dópamínvirkra taugafrumna fyrrum (10), þessar niðurstöður benda til þess að lítið D2 viðtakaaðgengi í ventral striatum hafi afturkallað kókaínframkallað kókaínframleiðslu innan stríðsins. Þetta er í samræmi við þá sýningu að viðkvæmni einstaklinga við að þróa fíkn eins og hegðun fyrir kókaíni, sem við höfum sýnt fram á að sé mjög spáð af mikilli hvatvísi (18), tengist skertri kókaínvökvaðri plastleiki í ventral striatum (42).

Þrátt fyrir að langvarandi útsetning fyrir kókaíni hafi í för með sér verulega lækkun á D2 dópamínviðtaka og mRNA í stríði, benti aðlögun til þess að stuðla að þróun fíknar (39, 43, 44, 45), sjálfsstjórnun kókaíns í HI rottum sem sýna ósjálfrátt lágt D2 mRNA og viðtakagildi í ventral striatum, leiðir til normaliseringu D2 viðtakagilda (46) sem samsvarar minnkun hvatvísi. Þessi athugun bendir því til þess að hugsanleg seinkun á nýliðun á fósturláti eftir kókaínútsetningu, sem sést hefur á HI rottum, gæti verið rakin til kókaíns af völdum úrbóta á lágum D2 dópamínviðtökum í ventral striatum og tilheyrandi hvatvísi sem kemur fram snemma eftir sjálfsstjórnun kókaíns. Reyndar, þessi tilgáta er studd af nýlegri rannsókn á örpositronlosunarmyndun á LI og HI rottum (46). Þetta hefur mikilvægar afleiðingar á sálfræðilegu stigi að því leyti að það bendir til þess að fyrir HI rottur geti hjálparaðgerðir vegna kókaíns verið markmiðsbundnar lengur en hjá LI rottum, sem afleiðing er að hluta ákvörðuð af dópamínskorti í ventral striatum. Þetta er í samræmi við þá staðreynd að HI rottur einbeita sér betur að matarmarkmiði en LI rottur og eyða meiri tíma í matarboðinu þegar þeir eru þjálfaðir í 5-CSRTT. Ennfremur voru markvörður í Pavlovian-skilyrtri nálgun verkefnis sem var hvattur til matar hvatvísari í seinkunarverkefni en skilti-rekja spor einhvers47), vídd hvatvísis sem er einnig tjáð með HI rottum sem valdar eru í 5-CSRTT (48). Þessar athuganir benda til þess að hvatvísi tengist yfirburði markmiðsstýrðrar hegðunar á fyrstu reynslu í tæknilegum verkum og Pavlovian verkefnum.

Núverandi niðurstöður sýna að sálfræðilegir aðferðir þar sem hvatvísi og venja stuðla að fíkn eru ekki háð því að auðvelda þróun þess síðarnefnda af hinu fyrra. Hins vegar er lykilatriði að aðgreina tilhneigingu til að þróa venja, sem í sjálfu sér er ekki afbrigðilegt ferli, frá vanhæfni til að ná aftur stjórn á vanhæfum venjum sem hafa orðið ósveigjanlegar, eins og þær sem sjást hjá fíknum einstaklingum sem vilja nauðugur leita og taka eiturlyf. Þetta bendir ennfremur til þess að varnarleysi gagnvart fíkn liggi ekki í tilhneigingu einstaklings til að þróa venja heldur í staðreynd eðlis eiturlyfjaleitunarvenja og vanhæfni einstaklings til að ná aftur stjórn á þessum vanhæfu venjum. Þessi ósveigjanleiki í venjum sem leita að lyfjum gæti stafað af báðum barksterum (49) eða stígandi hluti með veikt hamlandi stjórn eða viðvarandi afbrigðilegrar taugasálfræðilegrar aðlögunar sem hafa safnast við ráðningu dorsolateral streatal eftirlits með hegðun til að vinna bug á augljósum skorti á fósturþroska sem er einkennandi fyrir HI rottur (10).

Þessi vinna var studd af styrkjum Medical Research Council (MRC) til BJE og JWD (G1002231, G0701500) og með sameiginlegum kjarnaverðlaunum MRC og Wellcome Trust (MRC) G1000183; WT 093875 / Z / 10 / Z) til stuðnings hegðunar- og klínískum taugavísindastofnun við Cambridge háskóla.

Við viðurkennum stuðning við fjármögnun innan MRC Imperial College-Cambridge University-Manchester University (ICCAM) stefnumótandi fíknarklasa (G1000018). DB er meðlimur í Groupe de Recheche (DDR) 3557 og er studdur af INSERM AVENIR styrk, ANR „heraddictstress“, IREB og University of Poitiers. Við þökkum Emily Jordan, David Theobald og Alan Lyon fyrir tæknilega aðstoð þeirra.

Höfundarnir sögðu frá engum lífeðlisfræðilegum fjárhagslegum hagsmunum eða hugsanlegum hagsmunaárekstrum.

Viðauki A. Upplýsingar sem styðja

Meðmæli

  1. Chen, BT, Yau, HJ, Hatch, C., Kusumoto-Yoshida, I., Cho, SL, Hopf, FW, og Bonci, A Með því að bjarga kókaínvöldum ofvirkni í forstilltu heilaberki kemur í veg fyrir þvingunar kókaínleit. Náttúran. 2013; 496: 359 – 362
  2. Pelloux, Y., Dilleen, R., Economidou, D., Theobald, D., og Everitt, BJ Minni serótónín flutningur í heila er orsakafullur þáttur í þróun þvingunar kókaíns hjá rottum. Taugasjúkdómalækningar. 2012; 37: 2505 – 2514
  3. Skoða í grein
  4. Skoða í grein
  5. Skoða í grein
  6. Skoða í grein
  7. Skoða í grein
  8. Skoða í grein
  9. Skoða í grein
  10. Skoða í grein
  11. Skoða í grein
  12. Skoða í grein
  13. Skoða í grein
  14. Skoða í grein
  15. Skoða í grein
  16. Skoða í grein
  17. Skoða í grein
  18. Skoða í grein
  19. Skoða í grein
  20. Skoða í grein
  21. Skoða í grein
  22. Skoða í grein
  23. Skoða í grein
  24. Skoða í grein
  25. Skoða í grein
  26. Skoða í grein
  27. Skoða í grein
  28. Skoða í grein
  29. Skoða í grein
  30. Skoða í grein
  31. Skoða í grein
  32. Skoða í grein
  33. Skoða í grein
  34. Skoða í grein
  35. Skoða í grein
  36. Skoða í grein
  37. Skoða í grein
  38. Skoða í grein
  39. Skoða í grein
  40. Skoða í grein
  41. Skoða í grein
  42. Skoða í grein
  43. Skoða í grein
  44. Skoða í grein
  45. Skoða í grein
  46. Skoða í grein
  47. Skoða í grein
  48. Skoða í grein
  49. Skoða í grein
  50. Skoða í grein
  51. Zapata, A., Minney, VL, og Shippenberg, TS Skiptu úr markmiði sem beint er að venjulegu kókaíni sem leitar eftir langvarandi reynslu af rottum. J Neurosci. 2010; 30: 15457 – 15463
  52. Jentsch, JD og Taylor, JR Hvatvísi sem stafar af vanstarfsemi framan við fæðingu við vímuefnaneyslu: afleiðingar fyrir stjórnun hegðunar með umbunartengdu áreiti. Sálarlækningafræði. 1999; 146: 373 – 390
  53. Dickinson, A., Wood, N., og Smith, J. Áfengisleit hjá rottum: Aðgerð eða venja ?. QJ Exp Psychol B. 2002; 55: 331 – 348
  54. Corbit, LH, Nie, H. og Janak, PH Venjulegt áfengisleit: tímanámskeið og framlag undirsvæða í riddarahryggnum. Líffræðileg geðlækningar. 2012; 72: 389 – 395
  55. Everitt, B. og Robbins, T. Taugakerfi styrking vegna eiturlyfjafíknar: Frá aðgerðum til venja til nauðungar. Nat Neurosci. 2005; 8: 1481 – 1489
  56. Porrino, LJ, Daunais, JB, Smith, HR og Nader, MA Vaxandi áhrif kókaíns: Rannsóknir á ómanneskjulegu frumgerð af sjálfsstjórnun kókaíns. Neurosci Biobehav séra 2004; 27: 813 – 820
  57. Porrino, L. Sjálfsstjórnun kókaíns framleiðir smám saman þátttöku í limbískum, samtökum og skynjunarstærðasvæðum. J Neurosci. 2004; 24: 3554 – 3562
  58. Besson, M., Pelloux, Y., Dilleen, R., Theobald, D., Belin-Rauscent, A., Robbins, TW o.fl. Kókaín mótun á framanstroða tjáningu zif268, D2 og 5-HT2c viðtaka í háum og lágum hvatvísum rottum. Taugasjúkdómafræði. 2013; 38: 1963 – 1973
  59. Porrino, L., Smith, HR, Nader, MA og Beveridge, TJ Áhrif kókaíns: Breytt markmið miðað við fíknina. Prog neuropsychopharmacol Biol geðlækningar. 2007; 31: 1593 – 1600
  60. Vollstadt-Klein, S., Wichert, S., Rabinstein, J., Buhler, M., Klein, O., Ende, G. o.fl. Upphafleg, venjuleg og áráttu áfengisnotkunar einkennast af breytingu á vinnslu á bendingum frá legi yfir í ristil. Fíkn. 2010; 105: 1741 – 1749
  61. Xie, C., Shao, Y., Ma, L., Zhai, T., Ye, E., Fu, L. o.fl. Ójafnvægi hagnýtur tenging milli verðmatsneta hjá hjágreindum heróínháðum einstaklingum [birt á netinu á undan prenti 4 desember]. Mol geðlækningar. 2012;
  62. Vanderschuren, LJ, Di Ciano, P., og Everitt, BJ Þátttaka í riddarastríði í leit að stjórnun kókaíns. J Neurosci. 2005; 25: 8665 – 8670
  63. Belin, D. og Everitt, BJ Venja sem leitað er að kókaíni er háð dópamínháðri raðtengingu sem tengir leggið við ristilstrenginn. Neuron. 2008; 57: 432 – 441
  64. Jonkman, S., Pelloux, Y., og Everitt, BJ Mismunandi hlutverk dorsolateral og midlateral striatum í refsiverðu kókaínsleit. J Neurosci. 2012; 32: 4645 – 4650
  65. American Psychiatric Association. Greiningar- og tölfræðileg handbók um geðraskanir, 4. útg. American Psychiatric Press, Washington, DC; 1994
  66. Belin, D., Mar, A., Dalley, J., Robbins, T., og Everitt, B. Mikil hvatvísi spáir því að skipta yfir í áráttu kókaíntöku. Vísindi. 2008; 320: 1352 – 1355
  67. Dalley, JW, Fryer, T., Brichard, L., Robinson, E., Theobald, D., Laane, K. o.fl. Nucleus accumbens D2 / 3 viðtakar spá fyrir hvatvísi eiginleika og styrkingu kókaíns. Vísindi. 2007; 315: 1267 – 1270
  68. Piray, P., Keramati, MM, Dezfouli, A., Lucas, C. og Mokri, A. Einstakur munur á dopamínviðtaka í kjarna accumbens spáir fyrir um þróun fíknarlíkrar hegðunar: Reikniaðferð. Taugatölvu. 2010; 22: 2334 – 2368
  69. Belin, D., Belin-Rauscent, A., Murray, JE og Everitt, BJ Fíkn: Bilun í stjórn á hvata sem eru óaðfinnanleg. Curr Opin Neurobiol. 2013; 23: 564 – 572
  70. Everitt, B. og Robbins, T. Önnur röð tímasetningar á styrkingu lyfja hjá rottum og öpum: Mæling á styrkingu verkunar og hegðun eiturlyfja. Sálarlækningafræði. 2000; 153: 17 – 30
  71. Murray, JE, Belin, D., og Everitt, BJ Tvöföld aðgreining á dorsomedial og dorsolateral streatal eftirliti með öflun og frammistöðu kókaínleitar. Taugasjúkdómalækningar. 2012; 37: 2456 – 2466
  72. Robbins, T. 5 valið seríumviðbragðstímaverkefni: Lyfjafræðileg hegðun og starfandi taugakemi. Sálarlækningafræði. 2002; 163: 362 – 380
  73. Bari, A., Dalley, J., og Robbins, T. Notkun 5 valmöguleika raðviðbragðstíma til að meta sjónræn viðbragðsferli og höggstjórnun hjá rottum. Náttúruvernd. 2008; 3: 759 – 767
  74. McNamara, R., Dalley, JD, Robbins, TW, Everitt, BJ, og Belin, D. Eiginleikar eins og hvatvísi spáir ekki aukningu sjálfsstjórnunar heróíns hjá rottum. Sálarlækningafræði. 2010; 212: 453 – 464
  75. Paxinos, G. og Watson, C. Rottuheilinn í stereótaxískum hnitum, 4. útg. Academic Press, San Diego; 1998
  76. Everitt, BJ, Belin, D., Economidou, D., Pelloux, Y., Dalley, J., og Robbins, TW Taugakerfi sem liggja til grundvallar varnarleysi til að þróa áráttuvenjur og leita fíkniefna. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2008; 363: 3125 – 3135
  77. Hedges, LV Líkön með föst áhrif. í: H. Cooper, LV Hedges (Eds.) handbook of Research Synthesis. Russell Sage Foundation, New York; 1994: 301 – 321
  78. Ito, R., Dalley, J., Robbins, T., og Everitt, BJ Losun dópamíns í ristli á bakinu við kókaínleitandi hegðun undir stjórn lyfjatengdra vísbendinga. J Neurosci. 2002; 22: 6247 – 6253
  79. Willuhn, I., Burgeno, LM, Everitt, BJ, og Phillips, PE Stjórnsýsluleg ráðning fasísks dópamínmerkja í striatum við framvindu kókaínnotkunar. Proc Natl Acad Sci US A. 2012; 109: 20703 – 20708
  80. Belin-Rauscent, A., Everitt, BJ, og Belin, D. Vöktun í legslímu miðlar umskiptin frá aðgerðum sem leita að eiturlyfjum til venja. Líffræðileg geðlækningar. 2012; 72: 343 – 345
  81. Everitt, BJ og Robbins, TW Frá dreifbýli til riddarahryggsins: Að leysa úr skoðunum á hlutverkum sínum í eiturlyfjafíkn [birt á netinu á undan prenti 21.]. 2013; Neurosci Biobehav séra 2013;
  82. Volkow, N., Wang, GJ, Telang, F., Fowler, JS, Logan, J., Childress, AR o.fl. Kókaín vísbendingar og dópamín í dorsal striatum: Verkunarháttur í kókaínfíkn. J Neurosci. 2006; 26: 6583 – 6588
  83. Letchworth, SR, Nader, MA, Smith, HR, Friedman, DP og Porrino, L. Framvinda breytinga á þéttleika dópamínflutningabindingsstaðarins vegna sjálfsgjafar kókaíns í rhesus öpum. J Neurosci. 2001; 21: 2799 – 2807
  84. Haber, S., Fudge, JL og McFarland, NR Striatonigrostriatal leið í frumum mynda stigandi spíral frá skelnum til dorsolateral striatum. J Neurosci. 2000; 20: 2369-2382
  85. Ikemoto, S. Dópamín umbunarbrautir: Tvö vörpunarkerfi frá miðlæga leginu að kjarnanum accumbens – lyktarbrjóstfléttunni. Brain Res séra 2007; 56: 27 – 78
  86. Keramati, M. og Gutkin, B. Ójafnvægi ákvörðunarstigveldi hjá fíklum sem koma úr dópamínsnafnandi hringrás dópamíns. PLoS Einn. 2013; 8: e61489
  87. Volkow, N., Fowler, J., Wang, G., og Hitzemann, R. Skert dópamín D2 viðtaki tengist minni efnaskiptum að framan hjá kókaín misnotendum. Synapse. 1993; 14: 169 – 177
  88. Moore, RJ, Vinsant, SL, Nader, MA, Porrino, L. og Friedman, DP Áhrif sjálfstjórnunar kókaíns á dópamín D2 viðtaka í rhesus öpum. Synapse. 1998; 30: 88 – 96
  89. Nader, M., Morgan, D., Gage, H., Nader, S., Calhoun, T., Buchheimer, N. o.fl. PET-myndgerð af Dopamine D2 viðtökum við langvarandi lyfjagjöf kókaíns í öpum. Nat Neurosci. 2006; 9: 1050 – 1056
  90. Kasanetz, F., Deroche-Gamonet, V., Berson, N., Balado, E., Lafourcade, M., Manzoni, O., og Piazza, PV Umskipti yfir í fíkn tengist viðvarandi skerðingu á synaptískri plastleika. Vísindi. 2010; 328: 1709 – 1712
  91. Volkow, ND, Fowler, JS, Wang, GJ, og Goldstein, RZ Hlutverk dópamíns, framhluta heilaberkis og minnisrásir í eiturlyfjafíkn: innsýn úr myndgreiningarrannsóknum. Neurobiol Lærðu Mem. 2002; 78: 610 – 624
  92. Volkow, ND, Fowler, JS, Wang, GJ, Baler, R. og Telang, F. Myndgreining á hlutverki dópamíns í fíkniefnamisnotkun og fíkn. Neuropharmology. 2009; 56: 3 – 8
  93. Asensio, S., Romero, MJ, Romero, FJ, Wong, C., Alia-Klein, N., Tomasi, D. o.fl. Aðgengi dópamíns D2 viðtakans við spá segir til um svörun thalamic og medial forrontontal við umbun hjá kókaín misnotendum þremur árum síðar. Synapse. 2010; 64: 397 – 402
  94. Caprioli, D., Hong, YT, Sawiak, SJ, Ferrari, V., Williamson, DJ, Jupp, B. o.fl. Grunnháð áhrif af útsetningu fyrir kókaíni á hvatvísi og D2 / 3 viðtaka við rottuþráði: Hugsanlegt máli fyrir ofvirkniheilkenni heilkenni. Neuropsychopharmology. 2013; 38: 1460 – 1471
  95. Flagel, SB, Robinson, TE, Clark, JJ, Clinton, SM, Watson, SJ, Seeman, P. o.fl. Dýralíkan af erfðabólgu viðkvæmni vegna hindrunarhömlunar og svörun gagnvart umbunartengdum vísbendingum: Afleiðingar fyrir fíkn. Neuropsychopharmology. 2010; 35: 388 – 400
  96. Robinson, ES, Eagle, DM, Economidou, D., Theobald, DE, Mar, AC, Murphy, ER o.fl. Hegðunareinkenni mikillar hvatvísar í 5 vali raðviðbragðstímaverkefnis: Sérstakur halli á 'bið' á móti 'stöðvun'. Behav Brain Res. 2009; 196: 310 – 316
  97. Jupp, B., Caprioli, D., Saigal, N., Reverte, I., Shrestha, S., Cumming, P. o.fl. Dópamínvirka og GABA-ergíska merki um hvatvísi hjá rottum: Vísbending um líffærafræðileg staðsetning í ventral striatum og prefrontal heilaberki. Eur J Neurosci. 2013; 37: 1519 – 1528