Upphafleg D2 dópamínviðtaka viðkvæmni spáir kókain næmi og verðlaun í rottum (2015)

Kathryn E. Merritt,

Tengsl: Sálfræðideild og taugavísindi, Háskólinn í Colorado, Boulder, Colorado, Bandaríkjunum

Ryan K. Bachtell

[netvarið]

Aðildarríki: Sálfræðideild og taugavísindi, Háskólinn í Colorado, Boulder, Colorado, Bandaríkjunum,
Center for Neuroscience, University of Colorado, Boulder, Colorado, Bandaríkjunum,
Institute for Behavioral Genetics, Háskólinn í Colorado, Boulder, Colorado, Bandaríkjunum

PLoS
  • Birt: Nóvember 4, 2013
  • DOI: 10.1371 / journal.pone.0078258

Abstract

Vitað er að virkjun dópamínviðtaka innan mesólimbísks dópamínkerfis tekur þátt í því að hefja og viðhalda notkun kókaíns. Tjáning D2 dópamínviðtaka hefur verið vísað til bæði tilhneigingar og afleiðingar langvarandi kókaínnotkunar. Óljóst er hvort forspá tengsl eru milli D2 dópamínviðtaka og kókaínnæmi sem myndi gera kleift að misnota kókaín. Þess vegna nýttum við okkur einstaklingamun á hegðunarviðbrögðum við D2 örvun dópamínviðtaka til að prófa tengsl þess við hegðun sem miðlað er af kókaíni. Úthreinsaðir, karlkyns Sprague-Dawley rottur einkenndust upphaflega af hreyfibreytileika sínum gagnvart D2 dópamínviðtakaörvi, kíníról, í hækkandi skammtastærð við meðferðarskammta (0, 0.1, 0.3 & 1.0 mg / kg, blöð). Rottur voru flokkaðar sem háir eða lágir kínpiról svörun (HD2 og LD2hvort um sig) með miðgildi skiptingar á hreyfivirkni af völdum quinpirols. Rottur voru síðan prófaðar á mismun á geðörvandi áhrifum kókaíns með því að mæla breytingar á hreyfivirkni af völdum kókaíns (5 og 15 mg / kg, ip). Rottur voru einnig prófaðar með tilliti til munar á þróun á staðbundnum staðbundnum stað frekar en lágum skömmtum af kókaíni (7.5 mg / kg, ip) sem skilar ekki áreiðanlegum kókaínskilyrðum staðvali. Að lokum voru rottur prófaðar með tilliti til sjálfsstjórnunar og viðhalds á kókaíni og svöruðu á föstu hlutfalli 1 og styrkingaráætlana 5. Niðurstöður sýna að HD2 rottur hafa aukið næmni fyrir hreyfiörvandi eiginleikum kókaíns, sýna meiri kókaínsákvörðunarstað, og gefa sjálfan sig meira kókaín samanborið við LD2 dýr. Þessar niðurstöður benda til þess að mismunandi munur á D2 næmi dópamínviðtaka getur verið fyrirsjáanlegt fyrir kókaínnæmi og umbun.

tölur

Mynd 7

Mynd 1

Mynd 2

Mynd 3

Mynd 4

Mynd 5

Mynd 6

Mynd 7

Mynd 1

Mynd 2

Mynd 3

   

Tilvitnun:Merritt KE, Bachtell RK (2013) Upphaf D2 Næmi dópamínviðtaka spáir fyrir kókaínnæmi og umbun hjá rottum. PLOS ONE 8 (11): e78258. doi: 10.1371 / journal.pone.0078258

Ritstjóri: Abraham A. Palmer, háskólinn í Chicago, Bandaríkjunum

Móttekið: Maí 28, 2013; Samþykkt: September 10, 2013; Útgáfuár: Nóvember 4, 2013

Höfundaréttur: © 2013 Merritt, Bachtell. Þetta er grein með opinn aðgang sem dreift er samkvæmt skilmálum Creative Commons Attribution License, sem heimilar ótakmarkaða notkun, dreifingu og fjölföldun á hvaða miðli sem er, að því tilskildu að upprunalegi höfundur og heimildar séu færð.

Fjármögnun:Þessi vinna var studd af R03 DA 029420; Nýsköpun fræstyrks CU. Styrktaraðilarnir höfðu ekkert hlutverk í rannsóknarhönnun, gagnaöflun og greiningu, ákvörðun um útgáfu eða gerð handritsins.

Samkeppnis hagsmunir: Höfundarnir hafa lýst því yfir að engar hagsmunir séu til staðar.

Hvernig gengur lífið dag frá degi? Er það í jafnvægi og allt eins og það á að vera? Er jafnvægi hvort sem litið er á veraldlega stöðu eða andlega? Lífið er eins og það er. Það er ekki alltaf sólskyn. Það koma reglulega lægðir með rok og rigningu. Við vitum að í heildar samhenginu er lægð hluti af vistkerfi að leita að jafnvægi. Stundum erum við stödd í miðju lægðarinnar. Þar er logn og gott veður, sama hvað gengur á þar sem stormurinn er mestur. Sama lögmál gildir varðandi þitt eigið líf. Ef þú ert í þinn miðju, þínum sannleik þá heldur þú alltaf jafnvægi átakalaust. Sama hvað gustar mikið frá þér þegar þú lætur til þín taka. Huldufólk hefur gefið okkur hugleiðslu sem hjálpar okkur að finna þessa miðju, finna kjarna okkar og sannleikann sem í honum býr. Þegar þú veist hver þú ert og hvers vegna þú ert hér, mun líf þitt vera í flæðandi jafnvægi. Hugleiðslan virkjar þekkinguna sem er í vitund jarðar og færir hana með lífsorkunni inn í líkama okkar. Þar skoðar hún hugsana og hegðunar munstrið og athugar hvort það myndar átakalausu flæðandi jafnvægi. Hinn möguleikinn er falskt jafnvægi sem hafa þarf fyrir að viðhalda með tilheyrandi striti, áhyggjum og ótta. Síðan leiðbeinir þessi þekking okkur að því jafnvægi sem er okkur eðlilegt. Við blómstrum átakalaust, líkt og planta sem vex átakalaut frá fræi í fullþroska plöntu sem ber ávöxt.

Skilningur á því hvers vegna sumir einstaklingar þróa vímuefnaneyslu eða mynstur nauðungar eiturlyfjaneyslu á meðan aðrir gera það er ekki einn af lélegustu atriðunum í þróun eiturlyfjafíknar. Faraldsfræðilegar rannsóknir tilkynna að næstum 17% fólks sem notar kókaín muni verða háð kókaíni innan 10 ára frá upphaflegri notkun kókaíns [1]. Þetta bendir til þess að sumir einstaklingar séu viðkvæmir en aðrir eru ónæmir fyrir því að þróa eiturlyfjafíkn þrátt fyrir að hafa sögu um lyfjanotkun. Þó að það séu margir þættir sem geta stuðlað að lyfjafíkn (td framboð lyfja, félagslegur þrýstingur osfrv.), Er einnig hægt að skýra misræmið milli viðkvæmra og ónæmra einstaklinga með einstökum mismun á virkni taugalíffræðilegu kerfanna sem liggja að baki svörun gagnvart lyfjum misnotkun [2]. Skilningur á þessum mismun getur veitt innsýn í einna eftirsóttustu spurningar varðandi þróun ávanabindingar.

Mesólimbískt dópamínkerfi (DA) samanstendur af dópamínfrumum á ventral tegmental svæðinu sem varpar til miðlungs spiny taugafrumna í kjarna accumbens meðal annarra limbískra svæða [3]. Kókaín hækkar hratt utanfrumuvökva DA í endasvæðum mesólimbísks ferils með því að hindra DA flutningafyrirtækið, sem stuðlar að styrkingu kókaíns [4]. Það er víða þekkt að virkjun á mesólimbískum ferli felst í því að hefja og viðhalda notkun kókaíns og notkun annarra misnotkunarlyfja. [5]. Sýnt hefur verið fram á breytingar á mesólimbískum DA rafrásum sem bæði afleiðing af endurtekinni geðörvandi notkun og sem tilhneigingu. Til dæmis er langvarandi notkun kókaíns tengd minni D2 DA viðtakastig í ventral striatum kókaín misnotenda [6], sem bendir til þess að lækkun D2 Tjáning DA viðtaka er afleiðing af langvarandi gjöf kókaíns. Það hefur verið löng umræða um það hvort fækkun D2 DA viðtakatjáning sem sést hjá kókaín misnotendum er afleiðing af langvarandi notkun kókaíns eða hvort þessi breyting er fyrirliggjandi ástand sem getur haft tilhneigingu til að þróa kókaínfíkn.

Nýleg vinna í mönnum og dýrum bendir til þess að minnkað D2 DA viðtakatjáning getur í raun verið varnaratriði. Þannig eru einstaklingar sem ekki eru háðir D, lægri stigum2 DA viðtakar tilkynna meiri „mætur“ á lyfjum vegna geðörvandi lyfsins, metýlfenidats [7]. Stökkbreyttar mýs sem vantar D2 DA viðtakar gefa sjálfir meira af kókaíni samanborið við villtar tegundir [8], meðan of tjáir D2 DA viðtakar í ventral striatum minnka sjálfsstjórnun kókaíns [9]. Saman benda þessar rannsóknir til þess að fyrirliggjandi breytingar á D2 Tjáning DA viðtakanna gæti spáð fyrir um styrkjandi áhrif kókaíns, þó enn séu óvissuþættir varðandi sérstakt hlutverk D2 DA viðtakar sem varnarleysi.

Vaxandi áhugi er á aðgreiningunni milli D2 DA viðtakatjáning og D2 DA viðtakastarfsemi og næmi. Þó að gjöf kókíns í binge eins og hjá rottum minnkaði uppsöfnun D2 DA viðtakatjáning, eins og sést hjá kókaín misnotendum manna, það eru nokkuð þversagnakennd aukning G próteinvirkjunar sem svar við D2 DA viðtakaörvun [10]. Sömuleiðis eykur sjálfsstjórnun kókaíns tjáningu D-sækni2 DA viðtökur [10], [11]. Þessar breytingar benda til þess að þótt tjáning D2 DA viðtakar geta minnkað, næmi D2 DA viðtakar geta aukist í kjölfar endurtekins kókaíns. Þessi hugmynd endurspeglast í nokkrum atferlisþátttökum þar sem langvarandi kókaín framleiðir krossofnæmi fyrir geðörvandi áhrifum D2 DA viðtakaörvar [12], [13], [14], [15], og örvun D2 DA viðtakar framleiða öfluga endurupptöku á kókaínsleit í sjálfum gjöf nagdýra [16], [17], [18], [19], [20], [21]. Ekki er vitað hvort fyrirliggjandi munur á næmi D2 DA viðtakar tengjast hegðunaráhrifum kókaíns.

Í núverandi rannsóknum notuðum við nagdýra líkan til að bera kennsl á hvernig einstakur munur var á hegðunarnæmi D2 DA viðtakar tengjast hegðun af völdum kókaíns. Stjórn D2 DA viðtakaörvi, kínpíról, framleiðir mikla breytileika í hreyfingarviðbrögðum hjá ónæmum dýrum. Þannig nýttum við þennan einstaka mun á upphafsvörun rottunnar við kínpíróli sem fyrirmynd til að prófa D2 Næmni DA viðtaka sem varnarleysi fyrir síðari meðhöndlun á kókaíni. Þessi dýr sem sýndu öfluga aukningu á virkni af völdum kínpíróls einkenndust sem hafa mikla D2 DA viðtaka næmi (HD2), meðan þessar rottur með hóflegri virkjun voru einkenndar sem að hafa lítið D2 DA viðtaka næmi (LD2). Eftir þessa fyrstu persónusköpun voru rottur úr hvorum hópi bornar saman við hreyfingu af völdum kókaíns, staðbundnum völdum kókaíns og sjálfsstjórnun kókaíns.

Efni og aðferðir

Dýr

Karlkyns Sprague – Dawley rottur (Charles River, Portage, MI) sem vega 275 – 325 g voru hýst sérstaklega við komuna. Rottur voru gefnar ad libitum matur og vatn, nema tilgreint sé. Allar tilraunir voru gerðar á ljós tímabili (12: 12) ljós / dökk hringrás.

Siðareglur Yfirlýsing

Þessar rannsóknir voru gerðar í samræmi við leiðbeiningar sem settar voru fram í leiðbeiningunum um umönnun og notkun á rannsóknarstofudýrum hjá heilbrigðisstofnunum og voru samþykktar af stofnananefnd um dýraumönnun og notkun við háskólann í Colorado í Boulder.

Venja að skáldsöguumhverfi

Vélknúin virkni var skráð í plexíglerhólfum (San Diego Instruments, San Diego, CA, Bandaríkjunum) og mældu 16 × 16 × 15 inn með 16 pörum af ljósgeislum sem voru á milli 1 í sundur á báðum lárétta planunum. Öll hreyfipróf voru framkvæmd í óupplýstum virknihólfum á ljósfasa (12: 12) ljós / dökka hringrás. Dýr voru upphaflega aðsetur í hinum nýju hreyfitilraunarhólfum í 2 klst. Áður en kínpíról olli hreyfitilraun (sjá hér að neðan).

Einkenni á hreyfivirkni af völdum Quinpirole

Upphafleg svörun við hreyfingu við D2 DA viðtakaörvi, kínpíról var notað til að flokka dýr í hópa áður en frekari hegðunarpróf voru gerð. Próf hófust að minnsta kosti 7 dögum eftir að dýrin komu frá söluaðilanum og voru gerð í myrkraðri hreyfihólfum á ljós tímabili (12: 12) ljós / dökk hringrás. Öll dýr voru meðhöndluð í u.þ.b. 5 mín á dag í 4 daga áður en byrjað var á þessum aðferðum til að útrýma hugsanlegri truflun. Öll dýrin voru fyrst notuð við hreyfitilraunartækið í 2 klst daginn fyrir kínpíról próf (sjá hér að ofan). Vöðvavirkjun af völdum kínpíróls var metin í 5 klst. Skammtasvörunarferli innan fundar eins og hér segir: 1 klst. Venja og síðan klukkustundar hækkandi skammtar af örvunni (0, 0.1, 0.3 og 1.0 mg / kg, SC). Miðgildisskipting á heildar hreyfivirkni af völdum quinpirols (reiknuð sem svæði undir ferlinum, sjá hér að neðan) var notuð til að flokka þessar rottur sem annað hvort hátt D2 svarendur (HD2) eða lágt D2 svarendur (LD2). Þessar aðferðir voru gerðar á sama hátt í nokkrum árgangum dýra (hópar rottna sem komu frá sama söluaðilanum á sama aldri og þyngd) fyrir hverja hegðunarráðstöfun sem lýst var (þ.e. kókaín flutning, staðkæling og sjálfsstjórnun). Í hvorum árgangi var dýrið með miðgildi stigs prófað en eytt úr frekari gagnagreiningum. Dreifing skora innan hvers árgangs var eðlislæg svipuð, en við fylgjumst með mismun á bilinu og miðgildum fyrir hreyfingarvirkni af völdum quinpirol-hreyfinga milli árganga dýra. Þess vegna, HD2 og LD2 flokkanir voru gerðar innan hvers árgangs.

Kókaín af völdum locomotor hegðun

Í einum árgangi dýra (N = 39) voru svörun við hreyfingu mæld með því að nota 3 klst. Innan skammtíma kókaínskammta svörunar. Þessi mat voru framkvæmd í myrkvuðum hreyfihólfum á ljós tímabili (12: 12) ljós / dökk hringrás. Dýr voru prófuð 5 – 7 dögum eftir fyrstu einkenningu kínpíról næmi þeirra í sömu virknihólfunum. Á prufudeginum voru dýrin venjubundin við hreyfiskammtann í 1 klst. Og voru síðan gefnir klukkustundir hækkandi skammtar af kókaíni (5 og 15 mg / kg, ip).

Ástand kókaíns

Í öðrum hópi dýra (N = 37) var staðsetningartilbúnaður mældur í óhlutdrægri 3-hólfa tæki með því að nota óhlutdrægan 3 fasa aðferð. Prófun hófst 7 dögum eftir upphaflega einkenningu kínpírólsnæmis. Skurðhólfin tvö (15 cm × 25 cm × 35 cm) voru greinileg í veggjamynstri (grátt samanborið við lóðrétta hvíta og svörtu rönd) og gólf áferð (rist á móti holu). Miðhólfið (15 cm × 10 cm) var með hvítum veggjum og gólf úr plexígleri. Hólf eru með innrautt ljósrit til að greina staðsetningu dýra og hreyfingu í tækinu. Frá 1000 – 1500 klukkustundum daginn fyrir skilyrðingu (forblöndun) fengu rottur aðgang að öllum þremur hólfunum í 20 mín. Til að prófa fyrir upphafskekkju. Eitt dýr var útilokað frá tilrauninni vegna þess að það sýndi upphafsskekkju 92% tíma í einu hólfi. Rottur fengu þrjár 30 mín. Saltuppbótarmeðferðir og þrjár 30 mín. Kókaín (7.5 mg / kg, ip) skurðaðgerðir. Saltlausn kom fram á milli 0800 – 1100 klst., Meðan kókaínsköndun átti sér stað á milli 1500 – 1700 klst. 7.5 mg / kg kókaínskammtur var valinn vegna þess að frumrannsóknir í rannsóknarstofu okkar sýna fram á að hann framleiðir ekki áreiðanlegan stað í öllum rottum. Þess vegna var þessi kókaínskammtur tilvalinn til að bera kennsl á hugsanlegan mun á þróun staðarvals milli hópanna tveggja. Lokaprófunin (eftir konditionun) var framkvæmd á milli 1000 klst. Og 1500 klst. Og rottum var aftur leyft frjáls aðgangur að hólfunum þremur og val var ákvarðað sem tími var eytt í lyfjahólfinu að frádregnum tíma í saltvatnsrýmið (skilyrt staðsetningarval (CPP) stig).

Súkrósa og kókaín Sjálfstjórnun

Annar hópur dýra (N = 29) var prófaður með tilliti til skurðaðgerðar sem svaraði fyrir súkrósapillu í kjölfar fyrstu einkennslu kínpíról næmi. Aðferðir við sjálfstjórnun voru framkvæmdar í skurðaðgerðarhólfum (Med-Associates, St Albans, VT) búin tveimur svörunarstöngum. Sjö dögum eftir fyrstu kínpírólsprófunina voru þessar rottur takmarkaðar við matvæli til að koma í veg fyrir þyngdaraukningu og voru þjálfaðir í að beita pressunni fyrir súkrósa kögglar á föstu hlutfalli 1 (FR1) styrking áætlunarinnar þar til að viðmiðunum um öflun hafði verið náð (50 súkrósa kögglar). Tíminn til að ná þessu viðmiði var notaður sem háð breytu í þessum tilraunum. Allar rottur náðu viðmiðun eftir um það bil 8 daga æfingu og voru gefnar ad libitum eftir það.

Í kjölfar sjálfsstjórnunar súkrósa og að minnsta kosti einn dag af ad libitum fóðrun, dýr voru grædd með júlulaga leggjum undir halótan svæfingu (1 – 2.5%), eins og lýst er annars staðar [22]. Eftir 5 – 7 daga bata eftir skurðaðgerð voru dýr sjálf gefin kókaíni (0.5 mg / kg / 100 µl, iv) samkvæmt FR1, tímalengd styrking áætlunar 20 s á 6 daglegum 2-klst lotum. Dýr voru síðan færð yfir á FR5, tímamörk 20 fyrir styrkingu fyrir 5 daglega 2-h lotur. Kókaíninnrennsli voru afhent yfir 5 s samhliða lokun hússins og lýsing á ljósaljósi fyrir ofan lyfjaparaðan stöng.

Drugs

Kínpíról [(-) - Kínpíról hýdróklóríð] og kókaín hýdróklóríð voru keypt frá Sigma (St. Louis, MO). Öll lyf voru leyst upp í sæfðri síaðri lífeðlisfræðilegri (0.9%) saltvatni.

Data Analysis

Gögn um hreyfingu af völdum kókaíns (geislabrot) voru greind með 2-stuðli blandaðri hönnun ANOVA með kínpíról hópi (HD2 og LD2) og kókaín skammt (5 & 15 mg / kg) sem þættir. Línuleg aðhvarf voru einnig gerðar á hreyfigögnum til að bera kennsl á skýringarmátt quinpirols næmni við hreyfingu á kókaíni. Gögn um staðsetningarskilyrði (CPP stig = lyfjapör mínus saltvatnspöruð) voru greind með því að nota 2 þátta blandaða hönnun ANOVA með kínpirólhópi (HD2 og LD2) og ástand (Forkondisjonering og Eftirkondisjonering) sem þættir. Gögn um sjálfa gjöf kókaíns (kókaíninnrennsli) voru bæði greind með 2-stuðli blandaðri hönnun ANOVA með kínpíról hópi (HD)2 og LD2) og daga sem þættir, eða sjálfstætt t-próf ​​milli kínpírólhópa (HD2 og LD2) þegar innrennsli kókaíns var hrunið yfir daga. Í öllum tilvikum var fylgt eftir með marktækum og gagnvirkum áhrifum með einföldum áhrifagreiningum og prófunum eftir hoc (Bonferronis próf á mikilvægi). Tölfræðileg þýðing var forstillt kl p

Niðurstöður

Einkenni háu og lágu kínpírólsnæmishópa

Mikil breytileiki er í svörun milli hvers skammts af quinpirol við skammtasvörun við hreyfingarpróf á hreyfingu (Mynd S1). Almennt dregur lægsti skammtur af kínpíróli (0.1 mg / kg, sc) niður hreyfingu miðað við ökutæki sem svaraði, en stærri skammtar (0.3 og 1.0 mg / kg, SC) virkja hreyfingu. Þetta er frumgerð kínpíról skammtsvörunar þar sem litlir skammtar af kínpíróli örva væntanlega D2 sjálfvirk viðtaka á dópamín skautum og stærri skammtar af kínpíróli metta D2 sjálfvirk viðtaka og örva postsynaptic D2 Viðtaka [23], [24], [25]. Í tilraun til að fanga hegðunarflókið fyrir og eftir samstillt D2 viðtakaörvun, reiknuðum við flatarmál undir ferlinum (AUC) fyrir hvert dýr yfir alla skammta af quinpirol (Mynd S1). AUC stig quinpirols var síðan notað til að aðgreina hvern árgang í hátt quinpirol næmi (HD2) og lágt kínpíról næmi (LD2) hópa sem byggjast á miðgildisdeilu alls árgangsins. Mynd 1A og 1B sýna bæði dreifingu AUC stig quinpirols og hópurinn þýðir að miðgildi skiptist í HD2 og LD2 hópar. Mynd 1C og 1D sýnir dreifingu og hópferli hreyfingar við hvern skammt af kínpíróli. Við þróun hópa var rotta sem samsvaraði miðgildum skorað út með frekari greiningum, en er sýnd á línuritinu til að sýna bæði einstaklinginn og meðaltal frá miðgildum.

smámynd

Sækja:

PowerPoint renna

Stærri mynd (314KB)

upprunaleg mynd (1.66MB)

Mynd 1. Dreifing og meðaltöl af hreyfivirkni af völdum kínpíróls fyrir LD2 og HD2 hópar.

(A) Hópdreifing reiknaðs kínpírólsvæðis undir ferilskora (AUC) stig notuð til að flokka rottur í LD2 og HD2 hópa. Punktalínan táknar miðgildi stigs (M = 15460). (B) Hópmeðaltöl (± sem) af AUC stig quinpirols notuð til að mynda LD2 og HD2 hópa. Punktalínan táknar miðgildi stigs (M = 15460). (C) Dreifing hreyfingarskorana á hreyfingu (geislabrot / klst.) Meðan á stigvaxandi kínpíról skammtasvörunarprófi stóð innan LD2 (gráir hringir) og HD2 (rauðir hringir) hópar. (D) Hópmeðaltöl (± sem) af svörunarferlinum quinpirol skammts fyrir LD2 og HD2 hópar.

doi: 10.1371 / journal.pone.0078258.g001

Í ljósi þess að verkefnin í hópnum eru aðallega undir áhrifum af hreyfingu á hreyfingu framleidd með quinpirol virkjun á postsynaptic D2 viðtaka, við vildum líka greina hvort hóparnir voru mismunandi hvað varðar svörun þeirra gagnvart litlum, hreyfitæknandi bælandi skammti af quinpiroli (0.1 mg / kg). Til að ná fullum þunga af bælandi áhrifum lága kínpíróls skammtsins reiknuðum við út bælandi áhrif kínpíróls sem prósent af grunngildi (saltvatnsvirkni; Mynd S2). Enginn munur var á kínpíról-framkölluðri hreyfingarbælingu framleidd með 0.1 mg / kg kínpíróli (t36 = 1.01, p = 0.3183), sem bendir til að mismunur næmi fyrir kínpíróli á milli HD2 og LD2 dýr endurspegla að mestu leyti næmi postsynaptísks D2 DA viðtökur.

Hátt kínpíról næmi spáir aukinni hreyfingu vegna kókaíns

Við notuðum miðgildis skiptingu hópsins til að svara kínpíróli, prófuðum við hvort næmi fyrir kínpíróli tengdust hreyfitilraunareiginleikum kókaíns. Mynd 2 sýnir að HD2 dýr höfðu meiri hreyfingarvirkni af völdum kókaíns eftir 15 mg / kg kókaínskammt, en ekki eftir 5 mg / kg kókaínskammt. Tvíhliða blandað hönnun ANOVA þessara gagna sýnir veruleg samskipti milli kókaínskammts og kínpírólhóps (F1,36 = 7.17, p = 0.0111), og helstu áhrif kókaíns (F1,36 = 88.43, p <0.0001) og hópur (F1,36 = 6.86, p = 0.0128). Mynd 2 sýnir einnig niðurstöður línulegra aðhvarfs sem framkvæmdar voru við hvern kókaínskammt yfir allan dýrastofninn. Marktækt samband var á milli kínpíról næmi og 15 mg / kg af völdum hreyfingar af völdum kókaíns (F1,36 = 8.62, p = 0.0058), en ekki 5 mg / kg af völdum hreyfingar af völdum kókaíns (F1,36 = 1.91, p = 0.1761). Þannig virðist upphafsnæmi fyrir kínpíróli spá fyrir hreyfingu af völdum kókaíns fyrir háan, hreyfilvirkan skammt af kókaíni.

smámynd

Sækja:

PowerPoint renna

Stærri mynd (279KB)

upprunaleg mynd (1.67MB)

Mynd 2. HD2 dýr sýna meiri næmi fyrir hreyfingu af völdum kókaíns.

(A) Rottur voru prófaðar útfrá tveimur kókaínskömmtum (5 og 15 mg / kg, ip) í aðferðum innan lotu. HD2 dýr sýndu marktækt meiri hreyfingu vegna hreyfingar af völdum kókaíns að 15 mg / kg kókaíni, en ekki 5 mg / kg kókaíni. * HD2 marktækt frá LD2, p <0.05 (B og C) Greiningar á öllum árganginum voru gerðar til að ákvarða tengsl AUC skora quinpirols og hreyfingar vegna kókaíns. Ekki var marktækt jákvætt samband greint vegna virkni kókaíns í litlum skömmtum (B, 5 mg / kg kókaíns) og greint var marktæk jákvæð tengsl vegna virkni kókaíns í stórum skammti (C, 15 mg / kg kókaín ).

doi: 10.1371 / journal.pone.0078258.g002

Fyrri vinna sýnir fram á að hreyfing nýjungar spáir því að kókaín bregðist við í framtíðinni [26], [27]. Þess vegna vildum við meta hvort munur væri á LD2 og HD2 hópar í nýsköpunarvöldum hreyfingarvirkni. Það var enginn munur á HD2 og LD2 hópar í nýbreytni af völdum hreyfingar yfir alla lotuna (Mynd 3A: t36 = 0.44, p = 0.6601) eða innan fyrstu 30 – 60 mínútanna (Mynd 3B), þegar munur á svörun nýjungar er yfirleitt sterkastur. Til að bera kennsl á hvort hreyfingarvirkni nýbreytni var spá fyrir D2 DA viðtaka, einkenndum við rottur okkar sem annaðhvort með hreyfingu eða hreyfingu með litlum eða miklum nýbreytni. Þannig bjuggum við til rottur með litla svörun (LR) og rottur með mikla svörun (HR) sem byggðist á miðgildisskiptingu á upphafsviðbragðshæfni þeirra gagnvart hreyfitækjaprófunarbúnaðinum meðan á venjubundnum stigi prófana stóð. Við tókum þá ákvörðun hvort þessir hópar voru mismunandi hvað varðar hreyfingu af völdum kínpíróls. Eins og sést á Mynd 3, LR og HR rottur voru ekki marktækt frábrugðnar í einum af quinpirol skömmtum (Hópur: F1,108<1, NS; Kínpiról: F3,108 = 69.61, p <0.0001; Samskipti: (F3,108<1, NS), þó að hóparnir hafi verið verulega frábrugðnir hreyfingu vegna kókaíns (Hópur: F1,36 = 10.49, p = 0.0026; Kókaín: F1,36 = 84.86, p <0.0001; Samskipti: (F1,36 = 5.02, p = 0.0313). Saman benda þessar upplýsingar til þess að þótt nýbreytni völdum hreyfingu sé spá fyrir svörun kókaíns, þá geta aðferðirnar sem tengjast þessu sambandi verið frábrugðnar þeim sem tengjast D2 DA viðtaka næmi.

smámynd

Sækja:

PowerPoint renna

Stærri mynd (313KB)

upprunaleg mynd (1.61MB)

Mynd 3. Næmni kínpíróls tengist ekki hreyfingu á nýjungum.

Mat á hreyfingu sem framkallar nýjungar meðan á venjubundinni stigi prófana leiddi í ljós enginn marktækur munur á LD2 og HD2 hópa. (A) Dreifing skreyttra hreyfigetuvirkja á nýjungum yfir prófunartímabilið 2 klst. (B) Tímabraut sem lýsir hreyfingarvirkni nýjungar milli LD2 og HD2 hópa. Dýr úr þessum árgangi voru flokkuð aftur í hóp með lága svörun (LR) og hásvörunarhóp (HR) miðað við nýsköpunar hreyfivirkni þeirra. (C) LR og HR rottur spáðu ekki fyrir um mun á hreyfingu á hreyfingu yfir kíníróls skammtapróf. (D) HR rottur sýndu marktækt meiri hreyfingu á hreyfingu á kókaíni í báðum kókaínskömmtum. * HR marktækur frá LR, p <0.05.

doi: 10.1371 / journal.pone.0078258.g003

Þar sem einnig hefur verið sýnt fram á að einstakur munur á fyrstu svörun við hreyfingu við kókaíni samsvaraði breytingum á þróun kókaínnæmis, kókaínlaun og sjálfsstjórnun kókaíns, einkenndum við rottur okkar sem annaðhvort með litla eða mikla hreyfingu af völdum kókaíns. [28], [29], [30], [31]. Þessi endurpersónun var byggð á útreikningi á AUC fyrir hreyfingu vegna kókaíns af völdum kókaínskammta meðan á svörunarprófi kókaínskammta stóð yfir. Rottur sem höfðu AUC gildi undir miðgildi voru settar í hópinn sem var með lágt kókaín svörun (LCR) en þeir sem voru með AUC gildi yfir miðgildi voru settir í hópinn með háa kókaín svörun (HCR). Við komumst síðan að því hvort fyrstu hreyfing af völdum kókaíns var spá fyrir um virkni af völdum kínpíróls. HCR rottur höfðu meiri heildarvirkni af völdum quinpirols samanborið við LCR rottur sem notuðu AUC stig quinpirols (t36 = 3.585, p <0.0010, gögn ekki sýnd). Greining á virkni yfir kíníróls skammtaprófun bendir til þess að þessi munur hafi komið fram fyrst og fremst við hreyfingu sem virkjar kínpirólskammta (Mynd 4). Þannig leiddi greining á svörun quinpirol skammta milli hópanna í ljós veruleg megináhrif hóps (F1,108 = 14.05, p = 0.0006), quinpirol skammtur (F3,108 = 85.93, p <0.0001) og víxlverkunin (F3,108 = 7.64, p = 0.0001). Við metum einnig sambandið milli heildar næmni kókaíns og kínpíróls næmi með því að nota AUC stig fyrir hvert lyf þar sem marktæk fylgni var milli tveggja virkni skora (Mynd 4). Saman benda þessar niðurstöður til þess að veruleg skörun sé á milli upphaflegrar kókaínnæmi og upphafsnæmi fyrir kínpíróli.

smámynd

Sækja:

PowerPoint renna

Stærri mynd (191KB)

upprunalega mynd (850KB)

Mynd 4. Upphaf kókaínnæmi samsvarar mismun D2 DA viðtaka næmi.

Svæðið undir ferlinum (AUC) var reiknað fyrir hreyfingu á kókaíni vegna rottu í bæði 5 og 15 mg / kg skammta. Með því að nota þessa útreiknuðu einkunn fyrir upphaflega hreyfingu á kókaíni, voru rottur flokkaðar aftur í lágan kókaín svörunarhóp (LCR) og háan kókaín svörunarhóp (HCR). (A) HCR rottur sýndu marktækt meiri hreyfingu á hreyfingu kínpiróls við 0.3 og 1.0 mg / kg skammta. * HCR marktækur frá LCR, p <0.05. (B) Greining á öllum árganginum var gerð til að ákvarða tengslin milli AUC stigs quinpirols og AUC stigs kókaíns. Marktæk jákvæð tengsl voru greind milli upphafs næmni kínópíróls og upphafs næmni kókaíns.

doi: 10.1371 / journal.pone.0078258.g004

Hátt kínpírólsnæmi spáir aukinni kókaínlaun

Í aðskildum árgangi dýra voru miðgildis skiptingu hópsins fyrir kínpíról svörun búin (gögn ekki sýnd) og staðsetning á kókaíni (7.5 mg / kg) var prófuð. Þessi skammtur var notaður í þessu prófi vegna þess að hann framleiðir ekki áreiðanlegan staðhreinsun hjá öllum dýrum. Mynd 5 sýnir bæði salt og kókaín völdum hreyfingu á 30 mín. Ekki var marktækur hópamunur á hreyfingu með saltvatni (F1,66 = 0.51, p = 0.4784). Veruleg lækkun var á hreyfingu vegna saltvatns á hverri hreinsunartíma (F2,66 = 10.91, p <0.0001) þó engin marktæk samskipti hafi verið milli hópa og funda (F2,66 = 0.59, p = 0.5567). HD2 rottur höfðu verulega hærri hreyfingu af völdum kókaíns á meðan á skurðaðgerðum stóð samanborið við LD2 rottur (F1,66 = 4.29, p = 0.0462). Það voru engin aðaláhrif fundarins (F2,66 = 0.77, p = 0.4595) og engin marktæk gagnvirk áhrif (F2,66 = 0.60, p = 0.5535), þó að eðlisfræðilega virtist það vera aukin hreyfing af völdum kókaíns á fyrstu tveimur skilyrkjunum (Mynd 5). Aukin hreyfing af völdum kókaíns í HD2 dýr á meðan á skurðaðgerðum stendur samanstendur fyrri niðurstöður okkar (Mynd 2) og gefur til kynna að HD2 dýr eru næmari fyrir hreyfingu örvandi eiginleika kókaíns og það getur verið spá fyrir umbun kókaíns. Þegar allur árgangurinn var greindur til þróunar á skilyrtri staðvali fyrir kókaín, varð veruleg aukning á tíma í kókaínpöruðu hólfinu eftir kælingu (t36 = 2.27, p = 0.0295). Þegar hópur var tekinn með í greininguna voru marktæk megináhrif skilyrða (F1,34 = 6.31, p = 0.0169), sem bendir aftur til þess að í heild hafi dýr þróað val um kókaínpöruðu hólfið. Engin hópáhrif voru (F1,34 = 3.27, p = 0.0793), en marktæk samskipti voru milli skilyrða og hóps (F2,34 = 4.36, p = 0.0443). Síðari greiningar leiddu í ljós að HD2 dýr sýndu meiri staðbundna stöðu en 7.5 mg / kg kókaín samanborið við LD2 dýr í prófuninni eftir skilyrðingu (t34 = 2.33, p = 0.0258), en gerðist ekki munur á prófunaraðstoð (t34 = 0.31, p = 0.7619). Þessar niðurstöður benda til þess að fyrstu næmi kínpíróls tengist aukinni kókaínlaun.

smámynd

Sækja:

PowerPoint renna

Stærri mynd (219KB)

upprunaleg mynd (1.44MB)

Mynd 5. HD2 dýr sýna meiri næmi fyrir gefandi áhrifum kókaíns.

(A) Enginn hópamunur var á saltvöðvavirkni saltvatns meðan á skurðaðgerðum stóð. (B) Marktækur hópamunur var á virkni af völdum kókaíns í skurðaðgerðarrannsóknum þar sem HD2 dýr sýndu marktækt meiri hreyfihreyfingu af völdum kókaíns yfir alla lotuna. * HD2 marktækt frá LD2, p <0.05. (C) Greining á öllum dýrum í árganginum sýndi fram á verulegan, hóflegan stað af völdum kókaíns í stað eftir skilyrðingu. † Eftirskilyrðing marktæk frá forskilyrðingu, t36 = 2.27, p = 0.0295. (D) Hópgreiningar sýndu fram á að aðeins dýr í HD2 hópur þróaði verulegan val á kókaínpöruðu hólfinu samanborið við dýr í LD2 hópur sem þróaði ekki marktæka skilyrðingu við kókaínpöruðu hólfið. * HD2 marktækt frá LD2, p <0.05.

doi: 10.1371 / journal.pone.0078258.g005

Mikið kínpíról næmi spáir aukinni sjálfsstjórnun kókaíns

Í aðskildum árgangi dýra voru miðgildis skiptingar hóps til að svara kínpíróli og búið til sjálfstjórnun á annað hvort súkrósa eða kókaíni. Mynd 6 sýnir að enginn hópamismunur var í öflun sjálfstjórnunar á súkrósa (F1,176 = 0.39, p = 0.5406) og báðir hóparnir aflað jafngildis (Sessions: F8,176 = 18.00, p <0.0001; Hópur × Samskipti við setur: F8,176 = 1.81, p = 0.0775), sem bendir til þess að þessir hópar séu ekki ólíkir í styrktu námi á svörum óperunnar. Þessi sömu dýr voru síðan ígrædd með langvinnri legg og bjó til að gefa sjálf kókaín. Dýr eignuðust upphaflega sjálfsstjórnun kókaíns samkvæmt FR 1 áætlun. Það var stefna fyrir HD2 að gefa sjálfan sig meira kókaín en LD2 dýr á FR 1 áætlun greind yfir allar lotur (F1,95 = 3.31, p = 0.0846). Þegar fundir voru að meðaltali á öllum FR 1 fundum, HD2 dýr sem eru sjálf gefin marktækt meira kókaín en LD2 dýr (t19 = 2.63, p = 0.0164, gögn eru ekki sýnd). Þegar áætlunin var þróuð yfir í FR 5 áætlun um styrkingu HD2 dýr sem eru sjálf gefin meira kókaíni yfir lotur eins og kom í ljós með verulegu milliverkunum (F4,76 = 3.465, p = 0.0118), þó að þessi áhrif hafi ekki sést þegar meðaltal var í öllum FR 5 fundum (t19 = 1.51, p = 0.1484, gögn eru ekki sýnd). Þannig tengist aukin upphafsnæmi fyrir kínpíróli með aukinni kókaínneyslu.

smámynd

Sækja:

PowerPoint renna

Stærri mynd (141KB)

upprunalega mynd (882KB)

Mynd 6. HD2 dýr gefa sjálf meira kókaín en LD2 dýr.

(A) Enginn hópamunur var á kaupum á svari við aðgerð til að eignast súkrósapillu. (B) Marktækur hópamunur var á fjölda kókaíninnrennslis sem voru gefnar bæði á fast hlutfall 1 og fast hlutfall 5 styrkingaráætlun. #veruleg þróun milli HD2 og LD2 hópa, p = 0.08, * HD2 marktækt frá LD2, p <0.05.

doi: 10.1371 / journal.pone.0078258.g006

Kókaín eykur næmi kínpíróls í báðum HD2 og LD2 Dýr

Það er vel staðfest að langvarandi kókaínmeðferðir auka næmi D2 DA viðtökur [12], [13], [14], [15]. Þess vegna prófuðum við kínpíról næmi hjá öllum dýrum í kjölfar sjálfsmeðferðar kókaíns til að greina hvort fyrirliggjandi munur á D2 DA viðtaka var viðvarandi eftir langvarandi gjöf kókaíns. Þetta var framkvæmt hjá öllum nema 3 dýrum sem týndust vegna bilunar í legginn. Mynd 7 sýnir að sjálfsstjórnun kókaíns eykur hreyfingu af völdum kínpíróls í samanburði við svörun hjá sömu dýrum áður en sjálfsstjórnun kókaíns var gefin. Tvíhliða blandað ANOVA leiðir í ljós að aðaláhrif voru á útsetningu fyrir kókaíni (F1,104 = 17.46, p <0.0001) og kínírólskammtur (F2,104 = 66.73, p <0.0001). Það var einnig verulegt samspil (F2,104 = 10.61, p <0.0001). Svipaðar niðurstöður fengust með því að nota AUC stigin fyrir quinpirol sem mynduðust fyrir og eftir útsetningu fyrir kókaíni (t24 = 5.56, p <0.0001). Við greindum einnig muninn á HD2 og LD2 hópar á kínpírólsnæmi fyrir og eftir gjöf sjálfs kókaíns (Mynd 7). Athyglisvert er að munur á hópnum sem var til staðar var áfram þrátt fyrir aukningu vegna kókaíns í D2 viðtaka næmi í báðum hópum. Þannig sýna greiningar helstu áhrif hóps (F3,98 = 24.21, p <0.0001), kínírólskammtur (F2,98 = 117.50, p <0.0001) og víxlverkunin (F6,98 = 16.03, p <0.0001). Á sama hátt náðust einnig niðurstöður með því að nota AUC skorin fyrir quinpirol sem mynduðust fyrir og eftir útsetningu fyrir kókaíni. Greining sýnir helstu áhrif hópsins (F1,23 = 46.05, p <0.0001) og útsetning fyrir kókaíni (F1,23 = 36.26, p <0.0001), en ekki víxlverkunin (F1,23 = 3.45, p = 0.0760). Þessar niðurstöður benda til þess að þrátt fyrir að kínpíról næmi fyrir sjálfsstjórnun kókaíns spái því að kókaín bregðist við í framtíðinni, þróa báðir íbúar kínpíról krossofnæmi í kjölfar sjálfsstjórnunar kókaíns.

smámynd

Sækja:

PowerPoint renna

Stærri mynd (214KB)

upprunaleg mynd (1.17MB)

Mynd 7. Sjálf stjórnun kókaíns eykur D2 DA viðtaka í báðum LD2 og HD2 rottur.

(A) AUC stig Quinpirole voru aukin yfir allan árganginn af dýrum sem prófuð voru eftir gjöf kókaíns sjálfs. * Eftir að kókaín var marktækt frá Áður en kókaín, p <0.05 (B) Sömuleiðis sást þessi aukning yfir alla skammta af kíníróli. * Eftir kókaín marktækt frá Áður kókaín, p <0.05. (C og D) Kókaín framkölluð aukahlutir í D2 DA viðtaka var ljós bæði hjá LD2 og HD2 hópar sem nota bæði quinpirol AUC stig og hrátt hreyfi-stig yfir kínpiról skammtasvörunarkúrfu. * Eftir kókaín marktækt frá Áður kókaín, p <0.05. Athyglisvert er að munurinn á hópnum var viðvarandi jafnvel eftir útsetningu fyrir kókaíni. † HD2 marktækt frá LD2, p <0.05.

doi: 10.1371 / journal.pone.0078258.g007

Discussion

Niðurstöðurnar sem greint er frá hér sýna fram á að mismunandi munur á svörun hreyfis við kínpíról er spá fyrir um stjórnun hegðunar af völdum kókaíns. Þetta er fyrsta sýningin sem munur á næmi D2 DA viðtakar spá fyrir um breytta hreyfingu af völdum kókaíns, val á stað og sjálfstjórnun. Rotturnar flokkaðar sem HD2, hafa mikla hreyfingu til að hreyfast til að bregðast við kínpírólsmeðferð, sýna aukna hreyfingu hreyfingar af völdum kókaíns, aukinni umbun kókaíns og gefa sjálfan sig kókaín í meira magni samanborið við rottur flokkaðar sem LD2 sem hafa dregið úr virkjun hreyfingar í svörun við kínpíróli. Mikilvægt er að flokka HD2 og LD2 gerðist ekki samhliða munur á könnun á skáldsöguumhverfi, sem sýnt hefur verið fram á að spáði fyrir svörun kókaíns. Að flokka rottur út frá upphaflegri kókaínnæmi (HCR og LCR) samsvaraði þó mismuninum á kínpíról næmi sem benti til þess að það gætu verið sameiginlegir aðferðir sem liggja að baki einstaklingsmuninum á þessum tveimur atferliseinkennum. Það var ákveðið að flokkun HD2 og LD2 samsvaraði ekki kínpíról völdum bælingu á hreyfingu sem er væntanlega miðluð af forstillta D2 DA viðtakaörvun [23], [24], [25]. Þess vegna grunar okkur að HD2 og LD2 flokkun einkenna í quinpirole hreyfingu endurspeglar líklega mun á næmi postsynaptic D2 DA viðtökur. Hins vegar er einnig vitað að kínpíról hefur áhrif á ákveðna sértækni hjá D3 DA viðtökur [32]. Reyndar hefur verið fullyrt að litlir skammtar af kínpíróli valda aukinni inntöku og geispa hegðun hjá karlkyns rottum með samspili þess við D3 DA viðtökur [33], [34]. Þannig að meðan við veltum því fyrir okkur að hreyfing af völdum kínpíróls endurspegli endurspeglun D-samstillingar2 DA viðtakaörvun, það er mögulegt að D3 DA viðtakar geta gegnt hlutverki í hegðunarsvörun gagnvart kínpíróli.

Breytingar í mesocorticolimbic DA rafrásum hafa verið löngum bundnar við bæði tilhneigingu til að stuðla að geðörvandi notkun og sem afleiðing af endurtekinni notkun á geislameðferð. D2 DA viðtaki hefur fengið óvenju mikla athygli vegna athugana að langvarandi gjöf margra misnotkunarlyfja dregur úr D2 DA viðtakabinding í striatum, sem bendir til þess að lyfjanotkun valdi þessum breytingum [6]. Hins vegar benda aðrar vísbendingar til þess að D2 Tjáning DA viðtaka getur einnig samsvarað viðkvæmniþætti. Þannig voru einstaklingar sem ekki voru háðir fíkn og greindu frá hærri stigum „metra“ lyfja fyrir metýlfenidat, einnig með lægra magn D2 DA viðtakar innan striatum [7]. Með því að nota dýralíkan kom fram að of tjáning D2 DA viðtaki í ventral striatum dregur úr sjálfsstjórnun kókaíns [9]. Þessar niðurstöður benda til þess að tjáning D2 DA viðtakar geta spáð fyrir um notkun kókaíns í framtíðinni, þó að hvorug rannsóknin fjalli um hvernig næmi D2 Viðtakandi DA gæti verið í samræmi við svörun við geðörvandi lyfjum.

Það eru nokkrar línur af vísbendingum sem benda til þess að hægt sé að aðskilja tjáningarstig metabótrópískra viðtaka frá næmi viðtakans til að hefja merki innanfrumna og hafa áhrif á virkni frumna. Til dæmis sást aðgreining hjá rottum í kjölfar binge-eins gjöf kókaíns. Þannig lækkar í D2 DA viðtakandi Bmax komu fram sem bentu til lækkunar á D2 DA viðtaka tjáningu í kjölfar gjafar á kókaíni, meðan samtímis aukning á virkni G-próteina sást sem svar við D2 DA viðtakaörvun hjá þessum sömu dýrum [10]. Þetta samsvarar þeirri hugmynd að sjálfsstjórnun kókaíns auki tjáningu D-sækni2 DA viðtaka án þess að hafa endilega áhrif á heildar tjáningu D2 DA viðtökur [11]. Rannsóknir okkar benda til þess að einstakur munur sé á hegðunarnæmi fyrir D2 DA-viðtakaörvun spáir svörun við hreyfingu, völdum og styrkingu af kókaíni. Nánar tiltekið dýr með hærri D2 Hegðunarnæmi DA viðtaka, hvort sem það er vegna meiri tjáningar á mikilli sækni D2 DA viðtakar, aukin örvun G-próteina eða annar frumuvirkni, tilhneigir dýr fyrir meiri kókaínnæmi, umbun og styrkingu. Það er óákveðið hvort HD2 og LD2 rottur eru ólíkar í tjáningu D2 DA viðtaka og / eða G prótein örvun.

Að kanna einstaka mun sem spá um næmi lyfja, umbun og þróun ávanabindandi líkra hegðunarbreytinga hefur verið löng aðferð til að ákvarða viðkvæmniþætti. Eitt þekktasta dýralíkanið notar viðbragðssvörun við nýjum umhverfi til að flokka dýr sem annað hvort lágt eða hátt svörun (LR eða HR, hvort um sig); [26]). Í þessu líkani sýna HR-rottur meiri svörun við hreyfingu við bráðu kókaíni og auðveldara að gefa sjálfan sig litla skammta af geðörvandi lyfjum samanborið við LR-rottur [26], [27], [35], [36]. Athyglisvert er að HR og LR rottur sýna einnig mun á D2 DA viðtakatjáning þar sem HR rottum hefur fækkað Bmax of 3H-raclopride bindandi og í D2 DA viðtaka mRNA í kjarna accumbens [37]. Þessi munur endurspeglast ekki í hegðunarnæmi fyrir D2 DA viðtakaörvun þar sem við sáum ekki mun á HR og LR rottum í hreyfingu af völdum quinpirols sem staðfesti fyrri niðurstöður [38]. Aftur á móti, hliðstæð rannsókn þar sem rottur voru valnar ræktaðar fyrir mismun á svörun gagnvart nýjungum, sýndu hátt svarendur nýjungar meira hlutfall af mikilli sækni D2 Viðtaka [39], [40]. Rottur, ræktaðar fyrir mikla svörun á nýjungum, sýndu einnig meiri kínpíról næmi, aukna svörun við vísbendingum sem tengjast kókaíni og aukinni hegðunarhömlun, niðurstöður sem eru svipaðar sumum athugunum okkar. Ekki liggur fyrir hvort munurinn á HR og LR rottum í D2 DA viðtakatjáning endurspeglar breytingar á for-synaptic eða post-synaptic breytingum eða breytingum hjá báðum stofnum D2 DA viðtökur. Ein rannsókn skýrir frá því að HR-rottur hafi ofnæmi fyrir D2 sjálfvirkum viðtökum á ventral tegmental svæðinu, en það er ekki vitað hvort næmi D-samstillingar2 DA viðtakar í landlægum endasvæðum eru mismunandi á milli HR og LR rottna [41]. Í ljósi nokkurs ósamræmis í athugasemdum okkar og fyrri athugunum grunar okkur að D2 Lýsing DA viðtakahóps samsvarar líklega aðferðum sem eru aðgreindar frá almennum svörum við hreyfingum við nýjungar og rannsóknarhegðun.

Annað, nýlega þróað dýralíkan af einstökum mismun, notar upphafsvörun við kókaíni til að ákvarða HCR og LCR rottur [28]. Þetta líkan hefur staðfest að LCR rottur sýna meiri þróun á kókaínnæmi [29], aukin skilyrt staðsetningarkost frekar en kókaín [30], og hafa hærri stigahækkunarhlutfallsbrotthlutfall en HCR rottur [31]. Þessar niðurstöður benda til þess að dýr með litla fyrstu svörun við kókaíni geti verið viðkvæmari fyrir kókaínfíkn. Við fylgjumst með því að HD2 rottur hafa meiri upphafssvörun við kókaíni, þróa frekar kókaínskertan staðbundinn val og auðveldara að gefa meira af kókaíni á föstum hlutfalli miðað við LD2 rottur. Í tilraun til að tengja niðurstöður okkar við þá sem nota HCR / LCR lýsingu, einkenndum við dýrin okkar aftur á grundvelli upphafs svörunar kókaín hreyfingar. Með því að nota þessa aðferð sáum við að HCR rottur höfðu marktækt hærri D2 DA viðtaka næmi miðað við LCR rottur. Þó þessar niðurstöður séu nokkuð misvísandi þar sem við finnum að hærri D2 Næmni DA viðtaka samsvarar hegðun sem minnir meira á LCR rottur í fyrri rannsóknum (td hærri hreyfingu kókaíns, kókaín CPP, aukin sjálfsstjórnun kókaíns), þau eru í samræmi við niðurstöður rómversku rottulínanna með mikla forðast rottu þar sem rottur sem sýna meiri bráða hreyfitækni svörun sjálfstjórnun á meira kókaíni [42], [43].

Það geta verið óákveðin stoðefnafræðileg undirstaða sem samsvara þessu misræmi eða það getur verið endurspeglun á nokkrum tilraunamun. Í fyrsta lagi afrituðum við ekki nákvæmlega útgefnar verklagsreglur fyrir einkenni HCR / LCR. Við notuðum víðtækari lýsingu fyrstu svörunar kókaíns. Þannig rákumst við saman yfir 2 kókaínskammta (5 og 15 mg / kg) og prófunin var framkvæmd á tveimur klukkustundum. Þetta er verulega frábrugðið 30 mínútu matinu í kjölfar 10 mg / kg kókaíns sem notað var í fyrri HCR / LCR rannsóknum. Í öðru lagi voru kókaínvélarprófanir gerðar eftir upphafsmat kínpírólsnæmismats í sömu hreyfivirkjunum. Ekki liggur fyrir hvernig þessi reynsla gæti ruglað síðari hreyfingarprófanir á kókaíni. Að lokum notuðum við mismunandi aðferðir við mat á staðbundnum staðbundnum stað (ip vs iv kókaín stungulyf) og rannsóknir okkar á sjálfsstjórnun voru gerðar eftir verulega sjálfstjórnun súkrósa. Reyndar, önnur nýleg rannsókn, sem notaði matarþjálfun fyrir sjálfsstjórnun kókaíns, sá áhrif sem minntu meira á niðurstöður okkar sem bentu til þess að þetta gæti verið mikilvægt málsmeðferð. [44]. Alls getur þessi mismunur á málsmeðferð skert getu okkar til að bera saman rannsóknir okkar beint við þá sem nota HCR / LCR-lýsinguna.

Burtséð frá, aukinni fyrstu næmi fyrir D2 Örvun DA viðtaka kann að endurspegla varnarleysi sem stuðlar að aukinni notkun geðlyfja. Athuganir okkar nýta mismun D2 DA viðtaka næmi hjá úthreinsuðum, lyfjaheppnum íbúa rottna. Hugsanlegt er að erfða- eða umhverfisþættir gætu haft áhrif á D2 DA viðtaka næmi sem gerir suma einstaklinga viðkvæma eða ónæmir fyrir hegðunaráhrifum geðörvandi lyfja. Til dæmis hefur verið sýnt fram á að uppeldisskilyrði og félagsleg stigveldi hafa áhrif á tjáningu D2 DA viðtökur. Einangrunarhúsnæði tengist minnkaðu D2 DA viðtakatjáning [45]þrátt fyrir að aðrir tilkynni enga breytingu á tjáningu viðtaka og enga breytingu á hegðunarnæmi D2 DA viðtökur [46]. Hjá dýrum með félagslega vistun getur félagsleg yfirráð haft áhrif á tjáningu D2 DA viðtakar þar sem ráðandi dýr sýna aukna D2 DA viðtakatjáning og eru ónæm fyrir gjöf sjálfs kókaíns [47], [48]. Í ljósi þess að dýrin okkar voru hýst hvert fyrir sig, voru félagsleg stigveldi líklega ekki þáttur í því þó félagsleg reynsla snemma í lífinu og / eða streituvaldandi hafi haft áhrif á D2 DA viðtaka næmi [49], [50], [51], [52], [53], [54], [55].

Í stuttu máli sýnum við fram á að rottur með mikla upphafsnæmi fyrir hreyfiáhrifum D2 DA viðtakaörvun, HD2 rottur, samsvara meiri næmni fyrir hreyfi næmi fyrir kókaíni, umbun kókaíns og töku kókaíns samanborið við LD2 rottur sem hafa litla næmni fyrir hreyfiáhrifum framleidd af D2 DA viðtakaörvun. Þetta er fyrsta sýningin sem D2 Næmni DA viðtaka er svipgerð sem táknar meiri næmi fyrir notkun kókaíns í ljósi versnunar á hegðunaráhrifum kókaíns. Framtíðarannsóknir munu miða að því að greina hvort D2 Næmni DA viðtaka er tengd meiri þróun á hegðunarnæmni og svipbrigðum kókaíns, svo og tengdum breytingum innan taugalífeðlisfræði í mesocorticolimbic DA kerfinu.

Stuðningsupplýsingar

Figure_S1.tif

http://s3-eu-west-1.amazonaws.com/previews.figshare.com/1267025/preview_1267025.jpg

  • 1 / 2
  •  
  •  
  •  

MyndHlutur

sækja

Dreifing hreyfingar af völdum kínpíróls í einum árgangi dýra. (A) Dreifing staðbundinna virkni (geislabrot / klst.) Meðan á stigvaxandi kínpíról skammtasvörunarprófi stóð yfir. Dökkgrár lárétta línur innan gagnaklasanna sýna miðgildi skora í hverjum skammti. (B) Dreifing reiknaðs svæðis undir ferlinum (AUC) fyrir hvert dýr yfir kínpírólskammtana þrjá. Dökkgrátt fyllti gagnapunkturinn og punktalínan tákna miðgildi stigs (M = 15460).

Mynd S1.

Dreifing hreyfingar af völdum kínpíróls í einum árgangi dýra. (A) Dreifing staðbundinna virkni (geislabrot / klst.) Meðan á stigvaxandi kínpíról skammtasvörunarprófi stóð yfir. Dökkgrár lárétta línur innan gagnaklasanna sýna miðgildi skora í hverjum skammti. (B) Dreifing reiknaðs svæðis undir ferlinum (AUC) fyrir hvert dýr yfir kínpírólskammtana þrjá. Dökkgrátt fyllti gagnapunkturinn og punktalínan tákna miðgildi stigs (M = 15460).

doi: 10.1371 / journal.pone.0078258.s001

(TIF)

Mynd S2.

LD2 og HD2 hópar voru ekki ólíkir í D þeirra2 næmi dópamíns viðtaka. (A) Dreifing reiknaðra skora (% grunnlínu) fyrir 0.1 mg / kg kínpíról innan LD2 og HD2 hópa. Grunnvirkni samsvarar hreyfingu með saltvatni sem hreyfist hreyfingu klukkutímann fyrir 0.1 mg / kg kínpíról gjöf í svörunarprófunarferlinu innan lotu. (B) Hópmeðaltöl (± sem) fyrir D2 skortur á viðkvæmni sjálfvirkra viðtaka leiddi ekki í ljós marktækur munur á hópnum.

doi: 10.1371 / journal.pone.0078258.s002

(TIF)

Höfundur Framlög

Hugsuð og hannað tilraunirnar: RKB KEM. Framkvæmdu tilraunirnar: KEM. Greindi gögnin: RKB. Framlög hvarfefni / efni / greiningartæki: RKB KEM. Skrifaði blaðið: RKB.

Meðmæli

  1. 1. Wagner FA, Anthony JC (2002) Frá fyrsta lyfjanotkun til fíkniefna; þroskatímabil þar sem hætta er á háð marijúana, kókaíni og áfengi. Neuropsychopharmacology: opinber útgáfa American College of Neuropsychopharmacology 26: 479 – 488. doi: 10.1016 / s0893-133x (01) 00367-0
  2. 2. Piazza PV, Le Moal ML (1996) Meðlisfræðilegur grunnur varnarleysi gagnvart fíkniefnamisnotkun: Hlutverk samspils streitu, sykurstera og dópamínvirkra taugafrumna. Árleg úttekt á lyfjafræði og eiturverkunum 36: 359 – 378. doi: 10.1146 / annurev.pa.36.040196.002043
  3. Skoða grein
  4. PubMed / NCBI
  5. Google Scholar
  6. Skoða grein
  7. PubMed / NCBI
  8. Google Scholar
  9. Skoða grein
  10. PubMed / NCBI
  11. Google Scholar
  12. Skoða grein
  13. PubMed / NCBI
  14. Google Scholar
  15. Skoða grein
  16. PubMed / NCBI
  17. Google Scholar
  18. Skoða grein
  19. PubMed / NCBI
  20. Google Scholar
  21. Skoða grein
  22. PubMed / NCBI
  23. Google Scholar
  24. Skoða grein
  25. PubMed / NCBI
  26. Google Scholar
  27. Skoða grein
  28. PubMed / NCBI
  29. Google Scholar
  30. Skoða grein
  31. PubMed / NCBI
  32. Google Scholar
  33. Skoða grein
  34. PubMed / NCBI
  35. Google Scholar
  36. Skoða grein
  37. PubMed / NCBI
  38. Google Scholar
  39. Skoða grein
  40. PubMed / NCBI
  41. Google Scholar
  42. Skoða grein
  43. PubMed / NCBI
  44. Google Scholar
  45. Skoða grein
  46. PubMed / NCBI
  47. Google Scholar
  48. Skoða grein
  49. PubMed / NCBI
  50. Google Scholar
  51. Skoða grein
  52. PubMed / NCBI
  53. Google Scholar
  54. Skoða grein
  55. PubMed / NCBI
  56. Google Scholar
  57. Skoða grein
  58. PubMed / NCBI
  59. Google Scholar
  60. Skoða grein
  61. PubMed / NCBI
  62. Google Scholar
  63. Skoða grein
  64. PubMed / NCBI
  65. Google Scholar
  66. Skoða grein
  67. PubMed / NCBI
  68. Google Scholar
  69. Skoða grein
  70. PubMed / NCBI
  71. Google Scholar
  72. Skoða grein
  73. PubMed / NCBI
  74. Google Scholar
  75. Skoða grein
  76. PubMed / NCBI
  77. Google Scholar
  78. Skoða grein
  79. PubMed / NCBI
  80. Google Scholar
  81. Skoða grein
  82. PubMed / NCBI
  83. Google Scholar
  84. Skoða grein
  85. PubMed / NCBI
  86. Google Scholar
  87. Skoða grein
  88. PubMed / NCBI
  89. Google Scholar
  90. Skoða grein
  91. PubMed / NCBI
  92. Google Scholar
  93. Skoða grein
  94. PubMed / NCBI
  95. Google Scholar
  96. Skoða grein
  97. PubMed / NCBI
  98. Google Scholar
  99. Skoða grein
  100. PubMed / NCBI
  101. Google Scholar
  102. Skoða grein
  103. PubMed / NCBI
  104. Google Scholar
  105. Skoða grein
  106. PubMed / NCBI
  107. Google Scholar
  108. Skoða grein
  109. PubMed / NCBI
  110. Google Scholar
  111. Skoða grein
  112. PubMed / NCBI
  113. Google Scholar
  114. Skoða grein
  115. PubMed / NCBI
  116. Google Scholar
  117. Skoða grein
  118. PubMed / NCBI
  119. Google Scholar
  120. Skoða grein
  121. PubMed / NCBI
  122. Google Scholar
  123. Skoða grein
  124. PubMed / NCBI
  125. Google Scholar
  126. Skoða grein
  127. PubMed / NCBI
  128. Google Scholar
  129. Skoða grein
  130. PubMed / NCBI
  131. Google Scholar
  132. Skoða grein
  133. PubMed / NCBI
  134. Google Scholar
  135. Skoða grein
  136. PubMed / NCBI
  137. Google Scholar
  138. Skoða grein
  139. PubMed / NCBI
  140. Google Scholar
  141. Skoða grein
  142. PubMed / NCBI
  143. Google Scholar
  144. Skoða grein
  145. PubMed / NCBI
  146. Google Scholar
  147. Skoða grein
  148. PubMed / NCBI
  149. Google Scholar
  150. Skoða grein
  151. PubMed / NCBI
  152. Google Scholar
  153. Skoða grein
  154. PubMed / NCBI
  155. Google Scholar
  156. Skoða grein
  157. PubMed / NCBI
  158. Google Scholar
  159. Skoða grein
  160. PubMed / NCBI
  161. Google Scholar
  162. Skoða grein
  163. PubMed / NCBI
  164. Google Scholar
  165. 3. Swanson LW (1982) Spár um miðlæga tegmental svæðið og aðliggjandi svæði: sameinað flúrljómandi afturgrautarannsókn og ónæmisflúrljómunarrannsókn hjá rottum. Rannsóknarblað heila 9: 321 – 353. doi: 10.1016 / 0361-9230 (82) 90145-9
  166. 4. Ritz MC, Lamb RJ, Goldberg SR, Kuhar MJ (1987) Kókaínviðtökur á dópamínflutningatækjum tengjast sjálfsstjórnun kókaíns. Vísindi 237: 1219 – 1223. doi: 10.1126 / vísindi.2820058
  167. 5. Anderson SM, Pierce RC (2005) Breytingar af völdum kókaíns í merkjum dópamínviðtaka: afleiðingar fyrir styrkingu og endurupptöku. Lyfjahvörf Ther 106: 389 – 403. doi: 10.1016 / j.pharmthera.2004.12.004
  168. 6. Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Baler R, Telang F (2009) Mynda hlutverk dópamíns í eiturlyfjaneyslu og fíkn. Neuropharmacology 56 Suppl 13 – 8. doi: 10.1016 / j.neuropharm.2008.05.022
  169. 7. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Gatley SJ, o.fl. (1999) Spá um að styrkja viðbrögð við geðörvandi lyfjum hjá mönnum með D2 viðtakagildi í heila. Bandaríska tímaritið um geðlækninga 156: 1440 – 1443.
  170. 8. Caine SB, Negus SS, Mello NK, Patel S, Bristow L, o.fl. (2002) Hlutverk dópamíns D2-eins viðtaka í sjálfsstjórnun kókaíns: rannsóknir á D2 viðtakamútum músum og nýjum D2 viðtakablokkum. Tímarit um taugavísindi: opinbert tímarit Society for Neuroscience 22: 2977 – 2988.
  171. 9. Thanos PK, Michaelides M, Umegaki H, Volkow ND (2008) D2R DNA flutningur í kjarna accumbens minnkar sjálfsstjórnun kókaíns hjá rottum. Synapse 62: 481 – 486. doi: 10.1002 / syn.20523
  172. 10. Bailey A, Metaxas A, Yoo JH, McGee T, Eldhús I (2008) Lækkun D2 viðtaka bindandi en aukning í D2 örvuðum örvun G-próteina, bindingu dópamínflutnings og hegðun næmni í heila músa sem meðhöndlaðir eru með langvarandi stigmagnandi skammti “ fyrirferðarmikill kókaíngjöf. Eur J Neurosci 28: 759 – 770. doi: 10.1111 / j.1460-9568.2008.06369.x
  173. 11. Briand LA, Flagel SB, Seeman P, Robinson TE (2008) Sjálf stjórnun kókaíns framleiðir viðvarandi aukningu á dópamíni D2 High viðtaka. European neuropsychopharmacology: dagbók European College of Neuropsychopharmology 18: 551 – 556. doi: 10.1016 / j.euroneuro.2008.01.002
  174. 12. Bachtell RK, Choi KH, Simmons DL, Falcon E, Monteggia LM, o.fl. (2008) Hlutverk tjáningar GluR1 í kjarna býr taugafrumur við kókaínnæmi og hegðun vegna kókaíns. Eur J Neurosci 27: 2229 – 2240. doi: 10.1111 / j.1460-9568.2008.06199.x
  175. 13. Collins GT, Truong YN, Levant B, Chen J, Wang S, o.fl. (2011) Hegðunarnæmi fyrir kókaíni hjá rottum: vísbendingar um tímabundinn mun á dópamíni D3 og D2 viðtaka. Psychopharmaology 215: 609 – 620. doi: 10.1007 / s00213-010-2154-7
  176. 14. Edwards S, Whisler KN, Fuller DC, Orsulak PJ, Self DW (2007) Breytingar tengdar fíkn í hegðunarviðbrögðum D1 og D2 dópamínviðtaka í kjölfar langvinnrar sjálfsstjórnunar kókaíns. Neuropsychopharmology 32: 354 – 366. doi: 10.1038 / sj.npp.1301062
  177. 15. Ujike H, Akiyama K, Otsuki S (1990) D-2 en ekki D-1 dópamínörvar framleiða aukið hegðunarviðbrögð hjá rottum eftir undirsamstillta meðferð með metamfetamíni eða kókaíni. Psychopharmaology (Berl) 102: 459 – 464. doi: 10.1007 / bf02247125
  178. 16. Bachtell RK, Whisler K, Karanian D, Self DW (2005) Áhrif gjafar dópamínörva og andstigs í kjarna af legum skelja á kókaíntöku og kókaínleitandi hegðun hjá rottum. Psychopharmaology (Berl) 183: 41 – 53. doi: 10.1007 / s00213-005-0133-1
  179. 17. De Vries TJ, Schoffelmeer AN, Binnekade R, Vanderschuren LJ (1999) Dópamínvirkar aðferðir sem miðla hvatningu til að leita að kókaíni og heróíni eftir langtímaleyfi til inntöku sjálfra lyfjagjafar í IV. Psychopharmaology (Berl) 143: 254 – 260. doi: 10.1007 / s002130050944
  180. 18. Dias C, Lachize S, Boilet V, Huitelec E, Cador M (2004) Mismunandi áhrif dópamínvirkra efna á næmingu hreyfinga og á endurupptöku kókaínleitar og matarleitandi hegðunar. Psychopharmaology 175: 105 – 115. doi: 10.1007 / s00213-004-1839-1
  181. 19. Khroyan TV, Barrett-Larimore RL, Rowlett JK, Spealman RD (2000) Dópamín D1- og D2-eins viðtakakerfi í tengslum við kókaínleitandi hegðun: Áhrif sértækra mótlyfja og örva. J Pharmacol Exp Ther 294: 680 – 687.
  182. 20. Schmidt HD, Pierce RC (2006) Samstarf virkjun D1-líkra og D2-líkra dópamínviðtaka í kjarna accumbens skeljarinnar er nauðsynleg til að setja aftur upp kókaínleitandi hegðun hjá rottunni. Taugavísindi 142: 451 – 461. doi: 10.1016 / j.neuroscience.2006.06.004
  183. 21. Self DW, Barnhart WJ, Lehman DA, Nestler EJ (1996) Andstæða mótun á hegðun kókaínleitar hjá D1- og D2-líkum dópamínviðtakaörvum. Vísindi 271: 1586 – 1589. doi: 10.1126 / vísindi.271.5255.1586
  184. 22. O'Neill CE, LeTendre ML, Bachtell RK (2012) Adenósín A2A viðtakar í kjarnanum accumbens tvíátta breytir kókaíni í rottum. Neuropsychopharmacology: opinber útgáfa American College of Neuropsychopharmacology 37: 1245 – 1256. doi: 10.1038 / npp.2011.312
  185. 23. Hvítur FJ, Wang RY (1986) Rafgreiningarfræðilegar vísbendingar um tilvist D-1 og D-2 dópamínviðtaka í rottum kjarna accumbens. Tímarit um taugavísindi: opinbert tímarit Society for Neuroscience 6: 274 – 280.
  186. 24. Hu XT, Wang RY (1988) Hömlun á kjarna býr taugafrumur af dópamíni D2 viðtakaörva LY-141865: komið í veg fyrir 6-OHDA formeðferð. Heilarannsóknir 444: 389 – 393. doi: 10.1016 / 0006-8993 (88) 90953-5
  187. 25. Eilam D, Szechtman H (1989) Tvífasa áhrif D-2 örvandi kínpíróls á hreyfingu og hreyfingar. Evrópsk tímarit fyrir lyfjafræði 161: 151 – 157. doi: 10.1016 / 0014-2999 (89) 90837-6
  188. 26. Piazza PV, Deminiere JM, Le Moal M, Simon H (1989) Þættir sem spá fyrir um einstaka viðkvæmni fyrir sjálfri gjöf amfetamíns. Vísindi 245: 1511 – 1513. doi: 10.1126 / vísindi.2781295
  189. 27. Piazza PV, Deroche-Gamonent V, Rouge-Pont F, Le Moal M (2000) Lóðréttar tilfæringar á skammtaviðbragðsaðgerðum við sjálfa lyfjagjöf spá fyrir um eiturlyf sem er viðkvæm fyrir svip og tilhneigingu til fíknar. J Neurosci 20: 4226 – 4232.
  190. 28. Gulley JM, Hoover BR, Larson GA, Zahniser NR (2003) Einstakur munur á hreyfivirkni af völdum kókaíns hjá rottum: hegðunareinkenni, lyfjahvörf kókaíns og dópamín flutningafyrirtækisins. Neuropsychopharmacology: opinber útgáfa American College of Neuropsychopharmacology 28: 2089 – 2101. doi: 10.1038 / sj.npp.1300279
  191. 29. Sabeti J, Gerhardt GA, Zahniser NR (2003) Einstakur munur á kókaínvöldum næmri hreyfingu fyrir hreyfingum í litlum og háum kókaínvöðvum svara er tengd mismunadreifingu á úthreinsun dópamíns í kjarnaofnum. Tímarit um lyfjafræði og tilraunameðferð 305: 180 – 190. doi: 10.1124 / jpet.102.047258
  192. 30. Allen RM, Everett CV, Nelson AM, Gulley JM, Zahniser NR (2007) Lág og mikil svörun við hreyfingum fyrir kókaíni spáir kókínskammti í bláæð í staðinn hjá karlkyns Sprague-Dawley rottum. Lyfjafræði, lífefnafræði og hegðun 86: 37 – 44. doi: 10.1016 / j.pbb.2006.12.005
  193. 31. Mandt BH, Schenk S, Zahniser NR, Allen RM (2008) Einstakur munur á hreyfingu af völdum kókaíns sem hreyfist af völdum Sprague-Dawley rottna og öflun þeirra og hvata til að gefa sjálfan sig kókaín. Psychopharmaology 201: 195 – 202. doi: 10.1007 / s00213-008-1265-x
  194. 32. Sokoloff P, Giros B, Martres MP, Bouthenet ML, Schwartz JC (1990) Sameind klónun og einkenni nýrrar dópamínviðtaka (D3) sem markmið fyrir taugadrepandi lyf. Náttúra 347: 146 – 151. doi: 10.1038 / 347146a0
  195. 33. Kostrzewa RM, Brus R (1991) Er dópamínörvandi framkölluð geðhegðun hegðunar D3? Lífvísindi 48: PL129. doi: 10.1016 / 0024-3205 (91) 90619-m
  196. 34. Kurashima M, Yamada K, Nagashima M, Shirakawa K, Furukawa T (1995) Áhrif líktrar dópamín D3 viðtakaörva, 7-OH-DPAT og kínpíról, á geispa, staðalímynd og líkamshita hjá rottum. Lyfjafræði, lífefnafræði og hegðun 52: 503 – 508. doi: 10.1016 / 0091-3057 (95) 00103-4
  197. 35. Deminiere JM, Piazza PV, Le Moal M, Simon H (1989) Tilraunaaðferð varðandi einstaka varnarleysi vegna geðveikra fíkna. Rannsóknir á taugavísindum og lífshegðun 13: 141 – 147. doi: 10.1016 / s0149-7634 (89) 80023-5
  198. 36. Hooks MS, Jones GH, Smith AD, Neill DB, Justice JB Jr (1991) Einstakur munur á hreyfingu og hreyfingu í hreyfi. Lyfjafræði, lífefnafræði og hegðun 38: 467 – 470. doi: 10.1016 / 0091-3057 (91) 90308-o
  199. 37. Hooks MS, Juncos JL, Justice JB Jr, Meiergerd SM, Povlock SL, o.fl. (1994) Viðbrögð einstaklings við hreyfingu við nýjung spáir sértækum breytingum á D1 og D2 viðtökum og mRNA. Tímarit um taugavísindi: opinbert tímarit Society for Neuroscience 14: 6144 – 6152.
  200. 38. Hooks MS, Jones DN, Holtzman SG, Juncos JL, Kalivas PW, o.fl. (1994) Einstakur munur á hegðun eftir amfetamín, GBR-12909 eða apómorfín en ekki SKF-38393 eða kínpíról. Psychopharmaology 116: 217 – 225. doi: 10.1007 / bf02245065
  201. 39. Flagel SB, Robinson TE, Clark JJ, Clinton SM, Watson SJ, o.fl. (2010) Dýralíkan af erfðafræðilegu varnarleysi fyrir hegðunarhömlun og svörun gagnvart umbunartengdum vísbendingum: afleiðingar fyrir fíkn. Neuropsychopharmacology: opinber útgáfa American College of Neuropsychopharmacology 35: 388 – 400. doi: 10.1038 / npp.2009.142
  202. 40. Seeman P, Weinshenker D, Quirion R, Srivastava LK, Bhardwaj SK, o.fl. (2005) Ofnæmi dópamíns er í samræmi við D2High ástand, sem bendir til margra leiða til geðrofs. Proc Natl Acad Sci USA 102: 3513 – 3518. doi: 10.1073 / pnas.0409766102
  203. 41. Marinelli M, White FJ (2000) Aukin varnarleysi fyrir sjálfsstjórnun kókaíns tengist aukinni áreynsluvirkni dópamín taugafrumna. J Neurosci 20: 8876 – 8885.
  204. 42. Fattore L, Piras G, Corda MG, Giorgi O (2009) Rómversku rottulínurnar með háu og lágu forðastu eru ólíkar við öflun, viðhald, útrýmingu og endurupptöku sjálfsgjafar kókaíns í bláæð. Neuropsychopharmacology: opinber útgáfa American College of Neuropsychopharmacology 34: 1091 – 1101. doi: 10.1038 / npp.2008.43
  205. 43. Giorgi O, Piras G, Corda MG (2007) Sálfræðilega valin rómversk há- og lágvörn rotta línur: fyrirmynd til að kanna einstaka varnarleysi vegna eiturlyfjafíknar. Rannsóknir á taugavísindum og lífshegðun 31: 148 – 163. doi: 10.1016 / j.neubiorev.2006.07.008
  206. 44. Schramm-Sapyta NL, Cauley MC, Stangl DK, Glowacz S, Stepp KA, o.fl. (2011) Hlutverk mismunandi og þroska munur á frjálsum neyslu kókaíns hjá rottum. Psychopharmaology 215: 493 – 504. doi: 10.1007 / s00213-011-2216-5
  207. 45. Rilke O, May T, Oehler J, Wolffgramm J (1995) Áhrif húsnæðisskilyrða og etanólneyslu á bindiseinkenni D2, 5-HT1A og bensódíazepín viðtaka rottna. Lyfjafræði, lífefnafræði og hegðun 52: 23 – 28. doi: 10.1016 / 0091-3057 (95) 00093-c
  208. 46. Del Arco A, Zhu S, Terasmaa A, Mohammed AH, Fuxe K (2004) Ofvirkni gagnvart nýjung af völdum félagslegrar einangrunar er ekki í tengslum við breytingar á D2 viðtakastarfsemi og bindingu í striatum. Psychopharmaology 171: 148 – 155. doi: 10.1007 / s00213-003-1578-8
  209. 47. Grant KA, Shively CA, Nader MA, Ehrenkaufer RL, Line SW, et al. (1998) Áhrif félagslegrar stöðu á striatal dópamín D2 viðtaka bindandi einkenni hjá cynomolgus öpum metin með skurðaðgerð á positron. Synapse 29: 80–83. doi: 10.1002 / (sici) 1098-2396 (199805) 29: 1 <80 :: aid-syn7> 3.0.co; 2-7
  210. 48. Morgan D, Grant KA, Gage HD, Mach RH, Kaplan JR, o.fl. (2002) Félagsleg yfirráð hjá öpum: dópamín D2 viðtaka og sjálfsstjórnun kókaíns. Nat Neurosci 5: 169 – 174. doi: 10.1038 / nn798
  211. 49. Papp M, Muscat R, Willner P (1993) Ofnæmi fyrir gefandi og hreyfiörvandi áhrifum dópamínörva eftir langvarandi vægt streitu. Psychopharmaology 110: 152 – 158. doi: 10.1007 / bf02246965
  212. 50. Papp M, Klimek V, Willner P (1994) Samhliða breytingum á dópamíni D2 viðtakabindingu í útlimum í útlimum í tengslum við langvarandi vægt streituvaldandi anedonia og afturhvarf þess með imipramini. Psychopharmaology 115: 441 – 446. doi: 10.1007 / bf02245566
  213. 51. Puglisi-Allegra S, Kempf E, Schleef C, Cabib S (1991) Endurteknar streituvaldandi upplifanir hafa mismunandi áhrif á undirgerð dópamínviðtaka í heila. Lífvísindi 48: 1263 – 1268. doi: 10.1016 / 0024-3205 (91) 90521-c
  214. 52. Henry C, Guegant G, Cador M, Arnauld E, Arsaut J, o.fl. (1995) Stræti fyrir fæðingu hjá rottum auðveldar ofnæmi af völdum amfetamíns og veldur langvarandi breytingum á dópamínviðtökum í kjarnanum. Heilarannsóknir 685: 179 – 186. doi: 10.1016 / 0006-8993 (95) 00430-x
  215. 53. Cabib S, Giardino L, Calza L, Zanni M, Mele A, o.fl. (1998) Streita stuðlar að miklum breytingum á þéttleika dópamínviðtaka innan mesóbóluefnanna og nigrostriatal kerfanna. Taugavísindi 84: 193 – 200. doi: 10.1016 / s0306-4522 (97) 00468-5
  216. 54. Dziedzicka-Wasylewska M, Willner P, Papp M (1997) Breytingar á tjáningu mRNA dópamínviðtaka í kjölfar langvarandi vægs streitu og langvarandi þunglyndismeðferðar. Lyfjafræðileg hegðun 8: 607 – 618. doi: 10.1097 / 00008877-199711000-00017
  217. 55. Carr KD, Kim GY, Cabeza de Vaca S (2001) Verðlaun og hreyfingarvirkni beinna dópamínviðtakaörva auka við langvarandi fæðutakmörkun hjá rottum. Psychopharmaology 154: 420 – 428. doi: 10.1007 / s002130000674