Nucleus accumbens dópamín / glutamat samskipti skiptir ham til að búa til löngun á móti ótta: D1 einn fyrir matarlyst en D1 og D2 saman af ótta (2011)

Jocelyn M. Richard og Kent C. Berridge

Höfundarupplýsingar ► Höfundarréttur og Leyfisupplýsingar ►

Medial skel nucleus accumbens (NAc) og dósamín dópamín aðföng þess miðla formi ótta og hvata. Til dæmis myndast annaðhvort matarlyst og / eða virkan óttaleg hegðun í hljómborðsmynstri með staðbundnum truflunum á glútamati í NAc (með örgjöf á AMPA viðtakablokki DNQX) á mismunandi líffærafræðilegum stöðum meðfram rostrocaudal halli innan miðju skelja rottna. Truflanir á glútamati í ristli mynda miklar aukningar á mataræði, en truflanir sem settar eru meira á varfærinn valda sífellt óttalegri hegðun: vanlíðan sem kallast og flýja tilraunir til að snerta menn og ósjálfrátt og bein viðbrögð við geðhvörfum sem kallast varnarbragur / jarða. Staðbundið innræn dópamín er krafist til að hvetja til ákafrar hvata vegna truflana á AMPA. Hér er greint frá því að aðeins er þörf á innrænum staðbundnum merkjagjöf við D1 dópamínviðtaka til að mynda of miklar neyslu á rótral, sem getur haft bein áhrif á framlag til framleiðsluútgangs. Aftur á móti krefst bæði hræðsla á varfæraslóðum bæði D1 og D2 merki samtímis, sem hugsanlega getur haft áhrif á óbeint framlag til framleiðsluleiðar. Að lokum, þegar hvatningargildi sem myndast við truflanir á AMPA á millistöðvum var flett með því að vinna umhverfisumhverfi, frá aðallega lystandi í þægilegu heimaumhverfi til aðallega óttalegt í streituvaldandi umhverfi, hlutverk staðbundinna D1 á móti D2 merki í dópamíni / glútamat samspili við örgjöf. síður skiptust einnig á til að passa við hvatningargildið sem myndast í augnablikinu. Þannig gegna NAc D1 og D2 viðtökur, og tilheyrandi taugakerfi þeirra mismunandi og öflugt hlutverk í því að gera löngun og ótta myndað af staðbundnum truflunum á NAc glútamati í miðlungs skel.

Einstaklingar

Sprague-Dawley karlkyns rottur (alls n = 87; fóðrun og ótti prófunarhópar, n = 51; Fos plume hópar, n = 36), sem vega 300 - 400 grömm við skurðaðgerð, voru hýstir við ~ 21 ° C á bakhlið 12: 12 ljós: dökk hringrás. Allar rottur höfðu ad libitum aðgangur að bæði mat og vatni. Allar eftirfarandi tilraunaaðferðir voru samþykktar af háskólanefnd um notkun og umönnun dýra við háskólann í Michigan.

Húðaðgerð á kraníu

Rottur voru svæfðar með inndælingu ketamínhýdróklóríðs í kviðarhol (80 mg / kg) og xýlasín (5 mg / kg) og meðhöndluð með atrópíni (0.05 mg / kg) til að koma í veg fyrir öndunarörðugleika og síðan sett í stereótaxísk tæki (David Kopf Instruments ). Skurðstöngurinn var stilltur á 5.0 mm yfir núllinu innan augans, sem stangar upp gönguleiðsluna, þannig að forðast að komast í hliðar sleglana. Við skurðaðgerð svæfingu fengu rottur (n = 87) tvíhliða ígræðslu varanlegra kransa í kraníum (14 mm, 23 mál ryðfríu stáli) sem miðuðu að stigum punkta í gegnum rostrocaudal umfang miðlægs skeljar af NAc. Blöðrur voru tvíhliða settar í hnit milli anteroposterior (AP) + 2.4 til + 3.1, miðlungs (ML) +/−. 9 til 1.0 mm og dorsoventral (DV) −5.6 til 5.7 mm frá bregma. Hálka voru fest í höfuðkúpuna með skurðaðgerðarskrúfum og tann akrýl. Ryðfrítt stálúthlífar (28 mál) voru settir í kanínur til að forðast lokun. Eftir skurðaðgerð fékk hver rotta inndælingu af klóramfæru natríumsúkkínati undir húð (60 mg / kg) til að koma í veg fyrir smit og carprofen (5 mg / kg) til að draga úr verkjum. Rottur fengu carprofen aftur 24 klst. Síðar og fengu að jafna sig í að minnsta kosti 7 daga áður en prófun hófst.

Lyf og ör inndælingar í heila

Staðbundnar truflanir á glútamati í miðlungs skel voru framkallaðar áður en hegðunarpróf voru gerð með tvíhliða örtækni DNQX, AMPA / kainat viðtakaglútamat mótlyfja (6,7-dínótrókínoxalín-2,3 (1H, 4H) -díón; Sigma, St. Louis, MO) í skammti af 450 ng / 0.5 μl á hlið. Annaðhvort var DNQX eða bifreið (0.5 μl á hlið) örsprautuð ein, eða í samsettri meðferð með a) sértækum D1 mótlyfinu SCH23390 (R(+) - 7-klór-8-hýdroxý-3-metýl1-fenýl-2,3,4,5, -tetrahydro-1H-3-benzazepin, Sigma) í skammti af 3 μg / 0.5 μl á hlið; eða b) sértækur D2 mótlyfið raclopride (3,5-dichloro-N - {[(2S) -1-etylpyrrolidin-2-yl] metýl} -2-hydroxy-6-methoxybenzamide) í skammti af 5UM x g / g hlið, eða c) bæði SCH0.5 og raclopride. Lyfjaskammtar voru valdir út frá Faure o.fl. (2008) og Reynolds og Berridge (2003). Öll lyfin voru leyst upp í bifreið með 50% DMSO blandað við 50% 0.15 M saltvatni og örsprautað með rúmmáli 0.5 μl á hlið. Sýrustigið var normaliserað í 7.0 til 7.4 með því að nota HCI fyrir bæði lyfjameðferð og ör inndælingu. Á prófunardögum voru lausnir færðar í stofuhita (~ 21 ° C), skoðaðar til að staðfesta skort á úrkomu og innrennsli tvíhliða á 0.3 μl / mínútu með sprautudælu um PE-20 rör með ryðfríu stáli sprautur ( 16 mm, 29 mál) sem nær 2 mm út fyrir leiðarskálina til að ná NAc markmiðum. Inndælingartæki voru látin vera á sínum stað í 1 mínútu eftir örgjöf til að leyfa dreifingu lyfja, en eftir það var skipt um oftur og rottur settar strax í prófunarhólfið.

Hegðunarpróf á ósjálfráða hvata

Eftir 3 daga meðhöndlun voru allar rottur prófaðar með tilliti til hvata (n = 51) notaðar við prófunaraðferðina og búnaðinn á 4 dögum í 1 klukkustund hver. Á 4^th dagur aðsetur, fengu rottur spotta örtækar inndælingar á ökutæki áður en þær fóru inn í prófunarhólfið, til að venja þá við örgjafaraðgerðina. Á hverjum prófdegi fengu rottur eitt af lyfjaskilyrðum sem lýst er hér áður og voru sett strax í gegnsæja prófunarhólfið (23 × 20 × 45 cm) sem innihélt fyrirfram vegið mat (~ 20g rottuskot) og ad libitum vatn, til að leyfa tjáningu matarlystunar. Hólfið innihélt einnig kornóttan sængurfat sem dreifðist á gólfið ~ 3 cm djúpt til að leyfa tjáningu varnar þreytuhegðun. Hegðun í hólfinu var tekin upp í 60 mínútur til að skora seinna án nettengingar til greiningar. Í lok hverrar lotu voru rottur fjarlægðar með hönskuðum hendi tilraunaraðila með stöðluðu hreyfingu fyrir hægfara nálgun til að mæla öll óttaleg neyðarkall, flóttatilraunir eða varnarbita sem fengin voru með mannlegri snertingu. Eftir ~ 5 sekúnduaðferð í átt að prófunarbúinu náði tilraunarmaðurinn hægt að rottunni og tók ~ 2 sekúndur. Við snertingu burstaði tilraunaraðili léttu hliðina á rottunni með hönskuðum fingurgómum og tók ~ 1 sek., Áður en hann lyfti rottunni úr hólfinu í blíðri hreyfingu sem stóð í ~ 2 sek. Áheyrnarfulltrúinn skráði allar tilraunir rottunnar til að flýja þegar þeir voru snertir, svo og bíta og heyranlegar kvillar.

Öll hegðunarpróf fyrir ofangreinda hópa (n = 41) voru gerðar í „Standard“ rannsóknarstofuumhverfi (Reynolds og Berridge, 2008), í kjölfar stuttra flutninga frá heimahúsinu. Hið staðlaða umhverfi var ætlað að vera svipað flestum atferlisfræðilegum taugavísindarannsóknarstofum við lýsingu, hljóð og lykt og vera tiltölulega hlutlaust umhverfi (á milli jákvæðs heima og neikvæðs stressandi í næstu tilraun). Þetta staðlaða umhverfi samanstóð af hefðbundnu rannsóknarstofu á rannsóknarstofu (lýsingarskilyrði dags hvítra flúrljómandi ljósstyrk 550 – 650 lux, hljóðstyrkur hljóðstyrks 65 - 70 desíbel) eins og áður hefur verið lýst (Reynolds og Berridge, 2008).

Rottur í umhverfisskiptahópnum voru prófaðar í 2 umhverfi með gagnstæðu gífurlegu gildi: 1) „Heimili“ umhverfið, sem samanstóð af venjulegri dimmri rauðri lýsingu (5-10 lúx) og hljóðlátu umhverfishljóði (65–70 desíbel, aðallega rottuhljóð og truflanir frá loftræstikerfum), svo og kunnuglegur lykt og útsýni í heimahúsi rottunnar; á móti 2) „Stressandi“ skynörvunarumhverfi með mikilli áreynslu, sem var framkvæmt á venjulegu rannsóknarstofu nema að viðbótar glóperum var beint að prófunarklefanum (1000–1300 lúx innan búrsins) og hátt, óútreiknanlegt hljóð var stöðugt sett fram í gegnum allt prófið (hrífandi rokktónlist frá samfelldri hljómplötu „Raw Power“ eftir Iggy & The Stooges [1973; endurútgáfa Iggy Pop 1997]; 80–86 desibel). Í forgangsrannsóknum hefur verið sýnt fram á að rottur kjósa frekar heimilisumhverfið fram yfir staðalinn og kjósa Standard rannsóknarstofuumhverfið umfram stressandiReynolds og Berridge, 2008).

Hegðunarkóðun

Tíðni framkallaðra hræðilegra vandræða, flóttaglata og bitatilrauna beint að hendi tilraunaraðila var skorað þegar rottan var varlega sótt í lok prufuþingsins (Reynolds og Berridge, 2003), en eftir það voru skráð heildargrömm af chow-kögglum sem neytt var. Hegðun sem send var út af sjálfu sér og myndmiðluð meðan á 1 klukkustundarprófinu stóð var síðan skorað af tilraunum sem voru blindir á meðferð í heildar uppsafnaðan tíma (sekúndur) fyrir hvert af eftirfarandi: átatferli (sem felur í sér bæði lystandi nálgun og valfrjálst upphaf neyslu auk fullgildrar tyggingar og kyngingar matur), drykkjuhegðun (sleikja úr vatnsrennibraut) og óttaleg varnaregund / grafa hegðun (skilgreint sem virk úða eða ýta á rúmföt með skjótum skiptisleggjum framhjá sér, sem staðbundið beinist almennt að bjartri framhlið eða hornum búrsins ). Að auki var fjöldi lota af matarlyst eins og matareldi og matarsniffur, svo og minna metinn hegðun eins og uppeldi, búrkross og snyrtiaðferð, einnig skráður.

Histology

Eftir atferlispróf voru rottur svæfðar djúpt með ofskömmtun natríum pentobarbital. Rottur þar sem Fos-plómur voru mældar voru blandaðar og heila meðhöndluð eins og áður hefur verið lýst (Reynolds og Berridge, 2008). Þar á meðal voru rottur sem hegðaðar voru í umhverfisvaktarhópnum (n = 10; sem fékk því 7^th loka lyfjameðferð eða örvuminnsprautun og hegðunarpróf 90 mínútum fyrir flæðingu) og sérstakur sérstakur Fos hópur (n = 36; sem voru sagnfræðilega metnir eftir aðeins eitt lyf eða örvun stungulyfs á staði sem dreifðir voru í gegnum miðla skel, gefnir við sömu aðstæður og fyrsta dag prófunar á hegðunarrottum). Tilgangurinn með sérstökum Fos-hópnum var að meta hámarks staðbundna áhrifa radíus og forðast hættu á að meta stærð plummeta smám saman vegna smám saman dreps / glíósis yfir röð örskammta sem gætu dregið úr endanlegum plum. Ef samdráttur átti sér stað hjá hópnum sem hegðað var til atferlis gæti það aftur leitt til of nákvæmra áætlana um staðsetningu virkni í heilakortum. Koma var í veg fyrir þessa hugsanlegu röskun á mati á áhrifum vegna rýrnunar á plómu hjá þeim hollur hópi sem fékk aðeins eina örgjöf.

Allar rottur, sem notaðar voru við Fos-greiningu, voru svæfðar og parefnuðu í gegnum hjartalínurit 90 mínútum eftir loka eða eina tvíhliða örgjöf á ökutæki (n = 10), DNQX eitt og sér (n = 13), DNQX auk SCH23390 (n = 6), DNQX plús raclopride (n = 10) = 23390), DNQX plús raclopride og SCH3 (n = 3) eða engin lausn (venjuleg, n = 488). Heilasneiðar voru unnar fyrir Fos-líkan ónæmisvirkni með NDS, geitalyfjum (Santa Cruz Biotechnology, Santa Cruz, CA) og asna gegn geit Alexa Fluor XNUMX (Invitrogen, Carlsbad, CA) (Faure o.fl., 2008; Reynolds og Berridge, 2008). Hlutar voru festir, loftþurrkaðir og hyljaðir með ProLong Gold antifade hvarfefni (Invitrogen). Svæði þar sem tjáning flúrljómandi Fos var hækkuð í taugafrumum sem umkringdu örgjafastöðu („Fos plumes“) voru metin með smásjá eins og áður hefur verið lýst (Reynolds og Berridge, 2008).

Aðrar gáfur voru fjarlægðar og festar í 10% paraformaldehýð í 1 – 2 daga og í 25% súkrósalausn (0.1 M NaPB) í 3 daga. Til að meta staðsetningar örverusprautunar hjá rottum sem voru með hegðun prófaðar voru gáfur sneiddar í 60 míkronum á frystingu örmíkrótóms, festir, loftþurrkaðir og litaðir með kresýlfjólubláum til að sannreyna ördælingarstaði. Tvíhliða örgjafa stungustað fyrir hvern rottu var settur á kransæða sneiðar úr rottum heila atlas (Paxinos og Watson, 2007), sem voru notaðir til að framreikna staðsetningu hvers staðar á einni sagittal sneið. Kortlagning á sagittal útsýni gerir kleift að setja fram á sama korti af öllu rostrocaudal og dorsoventral breiddarhluta NAc miðlungs skeljar. Virkniáhrif á matarlyst og óttaða hegðun voru kortlögð með litakóða til að tjá styrkleika breytinga á áhugasömum hegðun hjá einstökum atferlisprófuðum rottum. Tákn voru stærðargráðu til að passa við hámarksþvermál Fos-plómna mælt eins og lýst er hér að neðan. Síður voru flokkaðar sem rostral skel ef staðsetningar NAc þeirra voru staðsettar + 1.4 til + 2.6 mm á undan Bregma og sem caudal skel ef staðsetningar þeirra voru staðsettar + 0.4 til + 1.4 mm á undan Bregma.

tölfræðigreining

Áhrif DNQX á parametric hegðun voru metin með því að nota þriggja þátta blandað innan og milli einstaklinga ANOVA (lyf × hópur [glútamat / dópamín samspil á móti óháð dópamín blokkun] × anatomic stigi [rostral versus caudal]) til að sannreyna vökva át og varnarhegðun meðfram rostrocaudal halla. Áhrif mótlyfja við D1- og D2-eins viðtaka á DNQX-framkallaða hegðun voru metin með því að nota viðbótar tveggja þátta blandaðan innan og milli ANOVA einstaklinga til að bera saman við hegðun á DNQX-einum (D1 mótlyf × D2 mótlyf). Áhrif umhverfisbreytingar voru metin með því að nota tveggja þátta ANOVA innan umhverfisins (umhverfi × lyf). Þegar veruleg áhrif fundust var rottum skipt niður eftir líffærafræðilegum stað og viðbótargreining var gerð með því að nota aðra leiðina ANOVA og parvisa samanburð með Sidak leiðréttingum til margra samanburða. Fyrir nafngögn var munur á lyfjaástandi metinn með McNemar ítrekuðu mælikvarðarprófi.

Staðbundin AMPA viðtakablokkun í miðlungs skel vekur át og varnar þreytandi hegðun í rostrocaudal stigi

Staðbundin truflun á glútamati í miðlungs skel af völdum örkælingar á DNQX, AMPA / kainate viðtaka glútamats mótlyfja, örvaði ákaflega lyst og / eða óttaleg hegðun eftir staðsetningu á rostrocaudal stigi eins og búist var við (Mynd 1a). Á rostral stöðum í medial skel, truflun NAc glutamate sterkar hækkanir næstum 5 sinnum yfir ökutæki stig í magni af át hegðun og matur neytt á 1 klst próf (uppsöfnuð lengd borða: lyf × samskipti staður, F (1,32) = 10.0, p =. 003; fæðuinntaka mæld í grömmum neytt: lyf × samspil á vefsvæði, F (1,32) = 14.5, p =. 001, Tölur 2a – b, , 3a) .3a). Aftur á móti, á caudal stöðum í miðlungs skel, hækkuðu DNQX ör inndælingar ekki fæðuinntöku (og hjá sumum caudal rottum bælaði raunverulega át og fæðuinntöku undir stjórn ökutækis; Mynd 2a – b), en í staðinn vakti veruleg hækkun á tíðni óttalegra vandræðalausna (Tölur 2d, , 3c; 3c; 73% rottna eftir DNQX örgjafargjöf á móti 0% eftir ökutæki, próf McNemars, p = .001) og af óttaðar flóttatilraunir til að snerta menn (Tölur 2e, , 3c; 3c; 40% rottna eftir DNQX á móti 0% eftir ökutæki, próf McNemars, p =. 031). Sömuleiðis olli caudal DNQX örsprautun næstum 10 aukningu á skyndilegri losun varnar hegðunar-jarðarhegðun yfir stjórnunarstig ökutækja (Tölur 2c, , 3b; 3b; lyf × samspil á vefi í uppsöfnuðum tímum þreps, F (1,32) = 6.9, p =. 013, Mynd 1a). Varnarstefna var almennt hvorki dreifð né af handahófi heldur beindist frekar að tilteknu markmiði: venjulega í átt að gegnsæju framhlið búrsins (umfram það sem hlutir og fólk í herberginu mátti sjá) og í átt að ljós endurspeglandi framhornum gagnsæis plasthólf.

 

Mynd 1

Yfirlitskort yfir hegðun og Fos plum greiningu

 

Mynd 2

Hvetjandi yfirlit yfir atferli yfirlits

 

Mynd 3

Áhrif D1 og D2 mótvægis á mataræði sem stafar af DNQX og óttaslegnum hegðun

D1 dópamínviðtakasending ein og sér nauðsynleg fyrir DNQX til að mynda matarlyst á hegðunarslóðum

Skáldsaga uppgötvun hér var að innræn staðbundin dópamínörvun var aðeins þörf á D1-líkum (D1, D5) viðtökum umhverfis örgjafarstunguna í rostral skel til að mynda ákaflega matarlystandi hegðun með DNQX ördælingum. Rostral D2-líkir viðtakar (D2, D3, D4) virtust í meginatriðum ekki skipta máli fyrir glútamat-tengda magningu á matarhegðun og fæðuinntöku (Tölur 1-3). Það er að segja þegar dópamín D1 mótlyfið, SCH23390, var bætt við rostral DNQX örgjöfina, aflétti D1 blokkun getu DNQX til að auka tíma sem varið var til að borða eða fæðuinntöku, og skilur átuhegðun og neyslu eftir á stigum sem sást eftir örskammta ökutæki (Tölur 2a – b og Og3a, 3a, borða: SCH23390, F (1,7) = 13.3, p = .008; Mynd 2b, grömm inntaka: SCH23390, F (1,7) = 11.1, p = .010).

Aftur á móti, að sameina D2-eins mótlyfið raclopride og DNQX örgjöf fyrir rostral staði tókst ekki að koma í veg fyrir eða jafnvel skert DNQX-auka matinn (uppsöfnuð lengd; Tölur 2a – b og Og3a, 3a, racloprid, F (1,8) <1, p = .743) eða fæðuinntaka (grömm neytt; Mynd 2b, raclopride, F (1,8) <1, p = .517). Alveg hið gagnstæða, að minnsta kosti á skordýrum, með því að bæta við D2 mótlyfinu, leyfði Háls DNQX að auka enn frekar tíma til að borða til jafnvel hærra stigs sem voru 245% yfir ökutæki, eða 156% yfir borðargildum framleitt af DNQX einum (Tölur 2a, , 3a; 3a; DNQX örvun át á caudal stöðum var venjulega lítil vegna rostrocaudal hallans: meðaltal 566 sek +/− 101 sek á DNQX plús raclopride á móti 362 sek á DNQX einum og 230 sek á ökutæki; raclopride × DNQX, F (1,10) = 6.0, p = 0.035). Lítilsháttar varnaðarorð við þessa viðbótarbætingu er að með því að bæta D2 mótlyfinu jókst í raun ekki líkamlegt magn matar sem neytt var fyrir þennan hóp, jafnvel þó það hafi nær tvöfaldað hlutfall tímans í rannsókninni þar sem rottur átu (Mynd 2b, raclopride, F (1,11) <1, p = .930; þó, við höfum í huga að racloprid jók örvun á neyslu matar sem og átahegðun vegna caudal DNQX microinjections í sérstakri tilraun sem prófuð var hér að neðan (í prófunum sem gerðar voru í meira streituvaldandi umhverfi).

Eins og búast mátti við, að sameina bæði D1 mótlyf og D2 mótlyf ásamt DNQX fullkomlega, hindraði DNQX að borða (svipað og D1 mótlyf hér að ofan) og hélt magni af inntöku sem jafngildir grunngildum ökutækisins (Mynd 2a – b; á móti ökutæki: grömm inntaka, F (1,7) <1, p = .973; að borða, F (1,7) = 1.1, p = .322). Hins vegar var D1 – D2 blanda andstæðinga ekki árangursríkari en að bæta aðeins D1 andstæðingnum einum saman við DNQX, sem einnig kom í veg fyrir fullkomna lystaraukningu (Mynd 2a; að borða, SCH23390 plús racloprid á móti SCH23390 einum, F <1, p = 1.000). Í stuttu máli komumst við að þeirri niðurstöðu að aðeins staðbundin innræn D1 viðtaka taugaboð séu nauðsynleg til að gera kleift að trufla glútamat á rostral stöðum í miðlungsskel til að örva matarlyst og hegðun matar. Aftur á móti er staðbundin taugaboð D2 viðtaka í meginatriðum óviðkomandi rostral ávaxtaáreynslu, hvorki nauðsynleg né jafnvel stuðla að auki á einhvern greinanlegan hátt (og hugsanlega jafnvel hamla örvun að borða á caudal stöðum, kannski með kynslóð óttalegra viðbragða eins og lýst er hér að neðan sem gætu keppa við eða bæla matarlyst).

Óttaleg hegðun sem framkölluð er vegna staðbundinnar truflunar á glútamati veltur á samhliða staðbundinni D1 og D2 viðtakaörvun frá innrænu dópamíni

Aftur á móti virtist samtímis innrænum merkjasendingum bæði á D1 og D2 viðtökum í leghálsstöðum miðlungs skeljar nauðsynlegar fyrir DNQX örgjöf til að mynda ákaflega ótta hegðun (Tölur 1-3). Með því að blanda annað hvort D1 mótlyfinu eða D2 mótlyfinu við DNQX var í raun komið í veg fyrir framleiðslu á varnargróðri á kima, svo og myndun neyðarkalla eða flótti viðbragða við snertingu manna sem annars voru styrkt með DNQX örgjöfum (Tölur 2c – e, 3b – c; varnarþróun: SCH23390, F (1,10) = 7.1, p = 0.024, racloprid, F (1,10) = 5.4, p = 0.043; flóttatilraunir og stökk: DNQX ein og sér: 40% rottna, DNQX auk SCH23390: 0%, p = 0.031 [samanborið við DNQX, próf McNemar], DNQX auk raclopride: 13%, p = .219; neyðarkallar: DNQX einn: 73% af rottum, DNQX auk SCH23390: 13% af rottum, p = .012, DNQX auk raclopride: 20% af rottum, p = .008). Í stuttu máli, öll óttaleg hegðun hélst nánast núll viðmiðunarstig þegar annaðhvort dópamín mótlyf var blandað við DNQX.

Staðbundin háttur af milliverkunum dópamín-glútamats skiptir á sveigjanlegan hátt þar sem andrúmsloftið snýr að hvati gildis

Umhverfisumhverfi hvetur hvatningargildið

Eins og búast mátti við, hjá flestum stöðum í millistiginu eru tveir þriðju hlutar miðlungs skeljar (þ.e. allir staðir á milli langt rostral 20% og langt caudal 20%), sem breytir umhverfisumhverfi úr myrkri, rólegum og kunnuglegum (svipað og heimaherbergi rottna) að stressandi björt og hávaðasöm (auka létt og gróft tónlist) snéri gildi hvatinna hegðunar sem myndast af örgjöfum DNQX (Reynolds og Berridge, 2008) (Mynd 4). Rottur sendu frá sér nær eingöngu lystandi hegðun í heimilisumhverfinu eftir DNQX örgjafar, en sendu frá sér verulegt magn af ótta hegðun einnig þegar þeir voru prófaðir í streituvaldandi umhverfi eftir DNQX á sömu NAc stöðum. Þekki, lítil örvun og væntanlega þægileg umhverfi heimilisins (sem sýnt hefur verið fram á að rottur kjósa frekar en venjulegt ástand lýsingar á rannsóknarstofu; Reynolds og Berridge, 2008) olli því að matarörvandi svæðið innan NAc stækkaði frá rostral stöðum og réðst einnig inn í leghálsmiðla með miðjuhýði, þannig að 90% allra miðlungs skelja staðanna skiluðu mikilli átthegðun og fæðuinntöku (meira en 200% ökutækisins; Mynd 4a). Samtímis útilokaði heimilisumhverfið nánast DNQX-framkalla óttaða hegðun, svo sem vandræðagang, flóttatilraunir eða varnarbragð (Mynd 4a – b; troðningur, DNQX, F (1,7) = 3.5, p = .102; víxlverkun á lyfjum, F (1,7) <1, p = .476). Þar af leiðandi minnkaði stærð svæðisins sem hræðir ótta verulega í heimilisumhverfinu og skilur flestar miðsjávarstaði ekki eftir að búa til hræðileg viðbrögð. Þannig sýndi aðeins ein rotta (sem var lengst í varpskelinni) meira en 20 sekúndur af varnarþróun í heimilisumhverfinu eða sendi frá sér neyðarrödd þegar snert var eftir prófið (Mynd 4b).

 

Mynd 4

Umhverfisumhverfi breytir milliverkunaraðferðum glútamats og dópamíns

Aftur á móti, hávær og björt streitufullt umhverfi (sem rottur forðast við aðstæður á rannsóknarstofu og læra fljótt að slökkva þegar tækifæri gefst; Reynolds og Berridge, 2008) stækkaði caudal ótti-framkalla svæði til að fela í sér veruleg miðju rostral svæði með miðju skel, og jók stig varnar þráður örvaður af DNQX til yfir 600% samsvarandi stigum framkallað í heim umhverfi (Mynd 4b; DNQX, F (1,7) = 23.8, p = 002; síða × lyfjasamskipti, F (1,7) <1, p = .429). Á sama hátt jók streituvaldandi umhverfið tíðni neyðarraddanna sem mynduðust eftir DNQX þegar rotturnar voru snertir af tilraunamanni í lok lotunnar fimmfalt miðað við heimilisumhverfið (Mynd 4d; 50% rottna á móti 10% heima; Próf McNemar, p =. 063). Hins vegar útrýmdi Stressful umhverfi hreinum lystarstöðum á miðju rostrocaudal svæðinu og breyttu þeim í annaðhvort blönduð gildi eða eingöngu óttaleg svæði (Mynd 4c). Stressfulla umhverfið minnkaði einnig styrk matarlystunar sem framkallað er af DNQX á miðlægum stöðum í um það bil 50% af heimastigum, jafnvel fyrir síður sem enn sköpuðu neitt át (meðaltal 507 sek +/− 142 SEM í streituvaldandi umhverfi á móti 879 sek + / - 87 SEM í heimilisumhverfi; eiturlyf × samspil umhverfis, át, F (1,7) = 6.0, p = .044; fæðuinntaka, F (1,7) = 2.9, p = .013).

Hlutverk dópamínviðtaka flettast til baka á milli margra umskipta

Hjá rottum sem sýndu tvímælis (báðar) hvatir í streituvaldandi umhverfi (60% rottna) náði DNQX-völdum borða hámarki á fyrstu 15 mínútunum en varnarbragur náði hámarki síðar í rannsókninni (30 - 45 mínútum eftir örgjöfina, Mynd 5a). Á 20 mínútu tímabilinu þar sem hámarksskörun var á milli matarlystis og varnarhegðunar (mínúta 10 - 30) voru flestir rottur aðeins færðar frá lystandi í varnarleik einu sinni (16%) eða 2 til 6 sinnum (50%). Með tiltölulega fáum umbreytingum á klukkustundinni var líklegt að hver ein mínúta samanstóð af hreinni frekar en blönduðri hegðun (Mynd 5b), í samræmi við fyrri skýrslur (Reynolds og Berridge, 2008). Dopamine D2 viðtakablokkun hindraði ekki hegðun á átu (sem réðst á fyrstu 20 mínútum lotunnar), heldur hindraði í raun varnarræktarhegðun (sem réð úrslitum á síðustu 20 mínútum).

 

Mynd 5

Skapandi og varnarhegðun sem dregin var upp frá blönduðum gildissviðum í streituvaldandi umhverfi

Tveir rottur stóðu sig þó sérstaklega tvímælis, og gengu á milli matarlystis og varnarhegðunar meira en 25 sinnum hver á klukkutíma eftir hreinar DNQX örgjafar í streituvaldandi umhverfi. Þetta var næst nálgunin við samtímis birtingu andstæðra hvata sem við fylgjumst með. Jafnvel hjá þessum rottum hindraði D2 viðtakablokkun stöðugt eingöngu varnarhegðun sem kom fram við hávær og björt skilyrði, og aldrei lystandi hegðun (í hvorki streituvaldandi eða heima umhverfi) (dæmi rotta, Mynd 5c) sem hélt áfram að eiga sér stað á svipuðum stigum og tímapunktum eftir DNQX plús D2 mótlyfjameðsprautun og eftir hreint DNQX í samsvarandi umhverfi. Þannig virtist áhugasöm hegðun sem framkölluð var með milliverkunum dópamín-glútamats geta breyst hratt og ítrekað milli lystandi og óttalegra aðferða. Þegar umhverfisaðstæður fóru fram á tvíræðni hjá næmum einstaklingi gæti vefsvæði breyst gildisstillingar meira en 20 sinnum á einni klukkustund.

Fos plume greining: skilgreina stærð ör inndælingar staðbundin áhrif

Staðsetning aðgerðar var til aðstoðar með því að meta umfang staðbundinna áhrifa lyfjameðdælinga á nálæga vef, eins og endurspeglast í Fos-plómum umhverfis ördælingarstöðinaMynd 1b). Rottur sem áður voru notaðar við atferlisprófanir í umhverfisvaktarhópnum voru metnar með tilliti til Fos-plóma eftir að tilrauninni lauk. Hins vegar, eins og við var að búast, staðfestum við að rottur sem höfðu þegar lokið atferlisprófun höfðu dregist saman Fos-plóma samanborið við hollan Fos-hópinn sem fékk aðeins eina örsprautun, sem bendir til þess að DNQX-framkallaðir plumes frá rottum sem fengu 6 fyrri microinjections tákni ekki lengur hámarks áhrifaradíus dreifingar lyfja. DNQX framleiddi plóma í hollum Fos hópnum sem voru næstum 4 sinnum stærri að rúmmáli (næstum 2 sinnum stærri í radíus) en í fyrri atferlisprófaða hópnum (F (9,90) = 3.3, p <.002). Þess vegna, við kortlagningu á hagnýtum lyfjadreifingum í öllum tölum, treystum við á gagna um radíusgeisla frá sérstökum Fos hópnum (sem passa við fyrstu atferlisprófunaraðstæður) til að koma í veg fyrir vanmat þegar metin er hámarksdreifing á staðbundnum áhrifum fyrir örsprautun og til að smíða plúmkort fyrir staðsetning virka. Hins vegar fengust öll önnur gögn fyrir utan geislageisla sem sýnd eru á kortum eingöngu frá þeim atferlisprófaða hópi (þ.e. litum og súluritum sem endurspegla styrkleika áts og hræðilegrar hegðunar af völdum ákveðinna staða).

Hreinar DNQX ördælingar framleiddu plómusentur sem var tvöfaldur styrkleiki Fos tjáningar ökutækis, í litlu magni af 0.02 mm³ fyrir hinn hollasta Fos hóp (Mynd 1b, efst miðju; radíus = 0.18 +/− 0.04 mm SEM). Rottur sem höfðu fengið 6 fyrri örgjafar höfðu enn minna magn 0.004 mm³ (radíus = 0.1 mm). Umhverfis plómutorgar, Fos tjáning í hámarkshópnum hafði stærri halo af 0.23 mm³ rúmmál vægari hæðar> 1.5 sinnum stig ökutækja (radíus = 0.38 +/− 0.05 mm SEM; rottur sem áður voru prófaðar 6 sinnum höfðu minni ytri geislalínur 0.05 mm³ rúmmál, radíus =. 23 mm). Viðbót D1 mótlyfsins (SCH23390) skreytti plómur og dregið úr styrkleiki DNQX-framkallaðra hækkana á staðbundinni Fos tjáningu (Mynd 1b, neðri miðja; DNQX samanborið við DNQX auk SCH23390, samanburður eftir hópa saman við Sidak leiðréttingar, p <0.01). SCH23390 minnkaði heildarmagn DNQX Fos plumes í minna en 0.18 mm³ (ytri haló radíus = 0.35 +/− 0.05 mm SEM). Aftur á móti, viðbót D2 mótlyfsins (raclopride) stækkaði ákafar miðstöðvar Fos tjáningar og auka DNQX völdum hækkun á staðbundinni Fos tjáningu (Mynd 1b, neðst til vinstri; DNQX á móti DNQX plús raclopride, samanburður á Post hoc pari saman við Sidak leiðréttingar, p <0.05). Raclopride stækkaði innri miðju tvöfaldrar Fos tjáningar framleiddar af DNQX í rúmmál 0.15 mm³ (radíus = .33 +/− 0.042 mm SEM), og lét óbreyttan radíus og styrkleiki ytri plómas haló (af 1.5x tjáningu). Við vekjum athygli á því að D1 mótlyfið er greinilega aðallega yfir D2 mótlyfinu í áhrifum á staðbundna Fos þegar báðum er ört sprautað saman með DNQX, þar sem DNQX Fos plumes skreppa saman eftir að sameinuð D1 og D2 mótlyf eru bætt við (Faure o.fl., 2008).

Verkunarháttur milliverkana milli dópamíns og glútamats hömlunar

Nákvæmur verkunarháttur NAc dópamín-glútamats við samspil til að skapa mikla hvatningarhæfni á móti óttalegri sælni er áfram ráðgáta. Einkennandi, við bjóðum upp á ýmsa möguleika. Í fjarveru glutamatergic inntaks meðan á AMPA hömlun stendur, draga NAC taugafrumur úr nú þegar lágu skothríð, verða ofskautaðar og mögulega hindra niðurföll markmið í ventral pallidum (VP), lateral hypothalamus (LH) og ventral tegmentum (VTA) til að örva áhugasama hegðun (Taber og Fibiger, 1997; Kelley, 1999; Meredith o.fl., 2008; Roitman et al., 2008; Krause o.fl., 2010). Hins vegar, ef dópamín mótar fyrst og fremst glútamatergic afskautun (Calabresi o.fl., 1997) þá gæti verið litið á dópamín að mestu leyti óviðkomandi slíkum ofskautun.

Ennþá er einn möguleiki sá að virkjun D2 viðtakanna dregur úr örvandi áhrifum AMPA eftir óvirkni (Cepeda o.fl., 1993), og því gæti D2 hömlun komið í veg fyrir AMPA þéttingu og truflað staðbundna ofarpólunun. Að öðrum kosti getur virkjun D1 viðtaka auðveldað ofskautun í tiltölulega hindruðum taugafrumum (Higashi o.fl., 1989; Pennartz et al., 1992; Moyer o.fl., 2007; Surmeier et al., 2007), og D1 hömlun gæti sömuleiðis truflað þessar ofskautun. Forstillingaraðgerðir geta einnig stuðlað, byggt á hugsanlegri bælingu á losun glútamats með NAc D1 viðtakaörvun á hippocampal eða amygdala skautanna, og svipaðri presynaptic D2 bælingu á forrétta skautanna (Pennartz et al., 1992; Nicola et al., 1996; Charara og Grace, 2003; Bamford o.fl., 2004). Presynaptic dopamine hömlun gæti raskað slíkum bælingum og þar af leiðandi aukið losun glútamats og hugsanlega unnið framhjá DNQX áhrifum.

Eftirfarandi tegund skýringa gæti falið í sér lúmskari samverkun dópamíns / glútamats. Til dæmis gætu DNQX örgjafar sprautað AMPA / NMDA örvunarhlutföll í átt að NMDA, sem gæti skipt máli ef NMDA viðtakar veita núverandi framlag ef ekki er AMPA straumur (Cull-Candy og Leszkiewicz, 2004; Hull et al., 2009). Að auki getur staðbundin ofstækkun DNQX af völdum DNQX, með GABAergic tengingum milli nágranna, hindrað hliðar taugafrumur á hliðina (Mao og Massaquoi, 2007; Faure o.fl., 2008 ; Tepper et al., 2008). Dópamínhömlun gæti unnið gegn báðum þessum áhrifum með því að raska báðum NMDA miðluðum straumum (Cepeda o.fl., 1993; Surmeier et al., 2007; Sun et al., 2008) og hliðar hömlun (Taverna o.fl., 2005; Grace o.fl., 2007; Moyer o.fl., 2007; Nicola, 2007). Raunveruleg hlutverk þessara eða annarra aðferða við að búa til þessi fyrirbæri þarfnast skýringar í framtíðinni.

Beinar og óbeinar framleiðsla ferlar í D1 og D2 háð hvatning

Beinar og óbeinar leiðir frá skel geta á annan hátt stuðlað að hvata og andstæða hvatningu (Hikida o.fl., 2010). Almennt fyrir striatum fara útgangar D2-tjáandi aðallega um óbeina leið, og D1-tjá framleiðsla fara um beina leið (Gerfen og Young, 1988; Gerfen et al., 1990; Bertran-Gonzalez o.fl., 2008; Matamales o.fl., 2009). Sérstaklega fyrir Medc skel, sérstaklega D1-tjáandi taugafrumur, mynda svipaða beina leið til VTA, en jafnstóðir D1 og D2 ríkjandi taugafrumur vinna eftir óbeinni leið til VP og LH (Mynd 6) (Haber o.fl., 1985; Heimer o.fl., 1991; Lu et al., 1998; Zhou et al., 2003; Humphries og Prescott, 2010). Að auki, 15% - 30% af skeltaugafrumum, sem líklega skjóta út eftir óbeinni leið, samtímis tjá D1 og D2 viðtaka, sem mynda stundum samtengda heterómera (Humphries og Prescott, 2010; Perreault o.fl., 2010; Perreault o.fl., 2011). Sérstaklega gæti mikilvægi D1 viðtaka í því að gera truflanir á glútamati mögulega valdið lystandi hegðun endurspeglað forgang beinnar leiðar frá NAc til VTA. Aftur á móti gæti þörfin fyrir D1 og D2 samvirkjun fyrir DNQX-ótta kynslóð dregið fram meira framlag af óbeinni leiðinni.

 

Mynd 6

Mesocorticolimbic brautir höfðu áhrif á milliverkanir glútamats og dópamíns

Gildishamaskipti og rostrocaudal hlutdrægni: Mesocorticolimbic hringrás

Skipt er milli kunnuglegs og streituvaldandi umhverfisumhverfis mótunar hringrásarholsrásir, líklega að breyta inntaki glutamatergic í NAc frá forrétthyrnd heilaberki, basolateral amygdala (BLA), hippocampus og thalamus (Swanson, 2005; Zahm, 2006; Belujon og Grace, 2008), sem geta haft samskipti við D1 / D2 dópamínmerki. Til dæmis, eftir að theta springur frá BLA, geta taugafrumur í skeljum sýnt minni svörun við síðari BLA örvun en taugafrumur í caudal skel eru líklegri til að auka skothríð til sömu BLA örvunar, munur sem krefst D2 viðtaka og sem gæti breyta stærð lystisvæða og ótta-kynslóðarsvæða innan miðlungs skeljar (Gill og Grace, 2011). Sérstakir eiginleikar inntaka mesókortikólimbískra lyfja geta einnig verið mikilvægir fyrir innri rostrocaudal halli hallarinnar. Til dæmis losnar noradrenalín frá afturfótum aðallega í kirtilsvæði skeljar, auðveldað með dópamíni D1 örvun en hindrað af D2 og gæti hjálpað til við að móta gildi hvata (Berridge o.fl., 1997; Delfs o.fl., 1998; Vanderschuren o.fl., 1999; Schroeter o.fl., 2000; Park et al., 2010). Að lokum, benda á benda á barksteramikil miðun frá forrétthyrndum heilabarka til undirsvæða miðlægs skel, VP / LH og markmið þeirra sem liggja að neðan, leyfa margfeldi segregated lykkjur til að ferðast um mesocorticolimbic hringrás (Thompson og Swanson, 2010), sem gæti frekar stuðlað að staðsetningu löngunar og óttast rafala.

Varúð varðandi D1 og D2 viðtaka í áhugasömum hegðun

Við teljum að niðurstöður okkar stangist ekki endilega á við skýrslur annarra um D2 / D3 þátttöku í hvatningar hvatningu (Bachtell o.fl., 2005; Bari og Pierce, 2005; Xi o.fl., 2006; Heidbreder o.fl., 2007; Gardner, 2008; Khaled o.fl., 2010; Song o.fl., 2011). Við gerum athugasemd við að niðurstöður okkar eru stranglega takmarkaðar við fyrirkomulag sem samtímis fela í sér: a) milliverkanir glútamats-dópamíns, b) innan miðlægs skel NAc, að c) mynda ákaflega hækkun á lystandi / hræðsluáróðri. Þrátt fyrir að ályktanir okkar séu í samræmi við skýrslur um að D1 (en ekki D2) hömlun í NAc skel komi í veg fyrir matarlyst með örvun VTA (MacDonald et al., 2004) og kemur í veg fyrir lystandi örvun með optogenetic virkjun glutamatergic amygdala-NAc spár (Stuber o.fl., 2011), sem og skýrslur um að D2 merkjagjöf stuðli að virkri varnarhegðun (Filibeck o.fl., 1988; Puglisi-Allegra og Cabib, 1988), útilokar niðurstöður okkar ekki önnur hlutverk D2 / D3 viðtaka við að skapa lystandi hvatningu við mismunandi aðstæður. Einkum stangast á við ekki lystandi hlutverk sem framleidd eru í mismunandi heilauppbyggingum, sem fela í sér mismunandi viðbrögð (td lært frekar en óskilyrt) eða sem felur í sér skort undir eðlilegu hvati. Að skilja dópamínviðtakahlutverk við að skapa hvata mun að lokum þurfa samþættingu allra viðeigandi staðreynda.

GABA og metabótrópísk glútamat kynslóð af áhugasömum hegðun

Við leggjum til að samverkanir rostral dópamíns / glútamats hér hafi skapað jákvætt hvataheilbrigði og gert matinn álitinn meira aðlaðandi að borða. Aftur á móti skapaði milliverkanir með varfærni eða neikvæðu mati óttaða sælni, sem lét hluti og tilraunaaðila líta á sem ógnandi. Við tilkynntum áður metabotropic glutamate blokkun á stöðum um miðlæga skel til að skapa ótta og viðbjóð (Richard og Berridge, 2011) og greint frá staðbundnum GABAergic ofskautun til að mynda rostrocaudal halla af fóðrun og ótta, svipað og lyklaborðsmynstrið sem lýst er hér (Reynolds og Berridge, 2001; Faure o.fl., 2010). Hins vegar leggjum við ekki til að dópamín milliverkanir við jónótrópískt glutamatergic truflanir sem hér eru greindar, eigi endilega við um metabótrópísk eða GABAergic NAc hvata. Dópamín þátttaka í þeim er áfram opin spurning. Það er nokkur munur á taugafrumum (td bein GABAergic ofskautun á taugafrumum á móti glútamatsblokkun miðlað ofpólunun) og virkni munur (td breyting á áhrifum hedonic samanborið við örvun hvata) sem gæti reynst mikilvægt.

Afleiðingar fyrir geðsjúkdómafræði

Corticolimbic dópamín-glútamat milliverkanir hafa verið tengdar bæði mikilli hvatningarhæfni og óttalegri hollustu, stuðlað að lystandi hvatningu í fíkn og til mikillar ótta hvata í geðrof ofsóknaræði (Wang og McGinty, 1999; Barch, 2005; Taylor o.fl., 2005; Lapish o.fl., 2006; Faure o.fl., 2008; Jensen o.fl., 2008; Kalivas o.fl., 2009). Veltingar í gildum sjúkdómsríkrar hvatningarhæfni geta einnig komið fram (Morrow o.fl., 2011). Amfetamínfíklar geta upplifað óttaða „amfetamín geðrof“ svipað og ofsóknarbrjálæði, sem geta falið í sér sjúklegar ýkjur af óttalegri snilld (Featherstone o.fl., 2007; Jensen o.fl., 2008; Howes og Kapur, 2009). Hins vegar sýna sumir geðklofa sjúklingar hærri heilastarfsemi sem umbreytir matarlyst hvatning salness (Elman et al., 2006; Diaconescu o.fl., 2011). Þegar á heildina er litið getur skilningur á því hvernig milliverkanir glútamats-dópamíns innan NAc skeljar skapar ákaflega lyst og / eða óttaslegan hvatningu, upplýst þá leið sem liggur að baki svo mikilli en gagnstæða hvata.

Þessi rannsókn var studd af National Institute of Health Grants (DA015188 og MH63649 til KCB) og af National Research Service Award styrk til JMR (MH090602). Við þökkum Stephen Burwell og Andy Deneen fyrir aðstoð við vefjafræði og Brandon Aragona, Geoffrey Murphy, Joshua Berke og Benjamin Saunders fyrir gagnlegar athugasemdir og umræður.

• Bachtell RK, Whisler K, Karanian D, Self DW. Áhrif gjafar dópamínörva og mótlyfja innan kjarna skelja á kókaíntöku og kókaínleitandi hegðun hjá rottum. Psychopharmaology (Berl) 2005; 183: 41 – 53. [PubMed]
• Bamford NS, Zhang H, Schmitz Y, Wu NP, Cepeda C, Levine MS, Schmauss C, Zakharenko SS, Zablow L, Sulzer D. Heterosynaptic dópamín taugaboð velur mengi barkstoppa. Neuron. 2004; 42: 653 – 663. [PubMed]
• Barch DM. Sambönd vitsmuna, hvata og tilfinninga við geðklofa: hversu mikið og hversu lítið við vitum. Schizophr Bull. 2005; 31: 875 – 881. [PubMed]
• Bari AA, Pierce RC. D1-líkir og D2 dópamínviðtakablokkar sem gefnir eru í skeljarnasvæði rottukjarnabólanna minnka kókaín, en ekki fæðu, styrkingu. Taugavísindi. 2005; 135: 959 – 968. [PubMed]
• Belujon P, Grace AA. Gagnrýnin hlutverk fremri heilabarkar í reglugerð um upplýsingaflæði Hippocampus-Accumbens. J Neurosci. 2008; 28: 9797 – 9805. [PMC ókeypis grein] [PubMed]
• Berridge CW, Stratford TL, Foote SL, Kelley AE. Dreifing dópamín beta-hýdroxýlasalíkra ónæmisaðgerðartrefja innan skeljarsviðs kjarna accumbens. Synapse. 1997; 27: 230 – 241. [PubMed]
• Bertran-Gonzalez J, Bosch C, Maroteaux M, Matamales M, Herve D, Valjent E, Girault JA. Andstæður mynstri merkjunarvirkjunar í dópamíni D1 og D2 viðtaka sem tjá striatal taugafrumur til að bregðast við kókaíni og halóperidóli. J Neurosci. 2008; 28: 5671 – 5685. [PubMed]
• Cabib S, Puglisi-Allegra S. Mesoaccumbens dópamín við að takast á við streitu. Neurosci Biobehav Rev 2011 [PubMed]
• Calabresi P, Pisani A, Centonze D, Bernardi G. Synaptic plasticity og lífeðlisfræðileg samskipti dópamíns og glútamats í striatum. Neurosci Biobehav séra 1997; 21: 519 – 523. [PubMed]
• Carlezon WA, Thomas MJ. Líffræðileg hvarfefni umbunar og andúð: Kjarni accumbens virkni tilgátu. Neuropharmology. 2009; 56: 122 – 132. [PMC ókeypis grein] [PubMed]
• Cepeda C, Buchwald NA, Levine MS. Taugavöðvandi verkun dópamíns í nýrum er háð því að örvandi undirtegundir amínósýruviðtaka eru virkar. Proc Natl Acad Sci US A. 1993; 90: 9576 – 9580. [PMC ókeypis grein] [PubMed]
• Charara A, Grace AA. Dópamín viðtaka undirgerðir valkvætt móta excitatory afferents úr hippocampus og amygdala í rottum kjarnanum accumbens taugafrumum. Neuropsychopharmacology. 2003; 28: 1412-1421. [PubMed]
• Coss RG, Owings DH. Snáksstýrð hegðun eftir snáka barnaleg og reyndur jörð íkorni í Kaliforníu í hermaðri holu. Zeitschrift Fur Tierpsychologie-Journal of Comparative Ethology. 1978; 48: 421 – 435.
• Cull-Candy SG, Leszkiewicz DN. Hlutverk aðgreindra undirtegunda NMDA viðtaka við miðlæga samstillingu. Sci STKE. 2004; 2004: re16. [PubMed]
• Delfs JM, Zhu Y, Druhan JP, Aston-Jones GS. Uppruni noradrenergic afferents til skel undirsvæðis kjarna accumbens: anterograde og retrograde sveppasýkingarannsóknir á rottum. Brain Res. 1998; 806: 127-140. [PubMed]
• Diaconescu AO, Jensen J, Wang H, Willeit M, Menon M, Kapur S, McIntosh AR. Frábær árangursrík tengsl hjá geðklofa sjúklingum við lystarskort. Framan Hum Neurosci. 2011; 4: 239. [PMC ókeypis grein] [PubMed]
• Elman I, Borsook D, Lukas SE. Aðferðir við neyslu fæðu og umbun hjá sjúklingum með geðklofa: afleiðingar fyrir truflanir á efnaskiptum og meðferð með annarri kynslóð geðrofslyfja. Neuropsychopharmology. 2006; 31: 2091 – 2120. [PubMed]
• Faure A, Richard JM, Berridge KC. Löngun og ótti frá kjarnanum accumbens: Barksterar glútamat og GCA í undirkorti skapa á annan hátt hvata og áhrif á heiðni í rottunni. PloS eitt. 2010; 5: e11223. [PMC ókeypis grein] [PubMed]
• Faure A, Reynolds SM, Richard JM, Berridge KC. Mesólimbísk dópamín í löngun og ótta: gerir hvatning til að myndast með staðbundnum glútamat truflunum í kjarnanum. J Neurosci. 2008; 28: 7184-7192. [PMC ókeypis grein] [PubMed]
• Featherstone RE, Kapur S, Fletcher PJ. Næmt ástand af völdum amfetamíns sem fyrirmynd geðklofa. Prog neuropsychopharmacol Biol geðlækningar. 2007; 31: 1556 – 1571. [PubMed]
• Filibeck U, Cabib S, Castellano C, Puglisi-Allegra S. Langvarandi kókaín eykur varnarhegðun á rannsóknarstofu músinni: þátttaka D2 dópamínviðtaka. Psychopharmaology (Berl) 1988; 96: 437 – 441. [PubMed]
• Gardner EL. Notkun dýralíkana til að þróa lyf gegn meinvörpum. Curr Psychiatry Rep. 2008; 10: 377 – 384. [PMC ókeypis grein] [PubMed]
• Gerfen CR, Young WS., 3rd. Dreifing striatonigral og striatopallidal peptidergic taugafrumna í bæði plásturs- og fylkishólfum: rannsóknir á kynblöndu í histochemistry og flúrljómandi endurskoðunarrannsóknum. Brain Res. 1988; 460: 161 – 167. [PubMed]
• Gerfen CR, Engber TM, Mahan LC, Susel Z, Chase TN, Monsma FJ, Jr, Sibley DR. D1 og D2 dópamínviðtakastýrð genatjáning á striatonigral og striatopallidal taugafrumum. Vísindi. 1990; 250: 1429 – 1432. [PubMed]
• Gill KM, Grace AA. Óeðlileg vinnsla amygdala og hippocampal aðföng í rostral og caudal undirsvæðum kjarna accumbens. Int J Neuropsychopharmacol. 2011: 1 – 14. [PMC ókeypis grein] [PubMed]
• Grace AA, Floresco SB, Goto Y, Lodge DJ. Reglugerð um skothríð á dópamínvirkum taugafrumum og stjórnun á markvissri hegðun. Þróun í taugavísindum. 2007; 30: 220 – 227. [PubMed]
• Haber SN, Groenewegen HJ, Grove EA, Nauta WJ. Brjóstvirkar tengingar ventral pallidum: vísbendingar um tvöfalda striato pallidofugal leið. Journal of Comparative Neurology. 1985; 235: 322 – 335. [PubMed]
• Heidbreder CA, Andreoli M, Marcon C, Hutcheson DM, Gardner EL, Ashby CR., Jr. Sönnunargögn fyrir hlutverki dópamín D3 viðtaka í sjálfsstjórnun til inntöku áfengis til inntöku og endurupptöku áfengisleitandi hegðunar hjá músum. Fíkn líffræði. 2007; 12: 35 – 50. [PubMed]
• Heimer L, Zahm DS, Churchill L, Kalivas PW, Wohltmann C. Sérhæfni í vörpunarmynstri uppsafnaða kjarna og skeljar í rottunni. Taugavísindi. 1991; 41: 89 – 125. [PubMed]
• Higashi H, Inanaga K, Nishi S, Uchimura N. Auka dópamínaðgerðir á rottum kjarna accumbens taugafrumum in vitro eftir metamfetamínmeðferð. J Physiol. 1989; 408: 587 – 603. [PMC ókeypis grein] [PubMed]
• Hikida T, Kimura K, Wada N, Funabiki K, Nakanishi S. Greinileg hlutverk synaptískra sendinga í beinum og óbeinum stríðsleiðum til umbunar og andstyggðrar hegðunar. Neuron. 2010; 66: 896 – 907. [PubMed]
• Howes OD, Kapur S. Tilgáta um dópamín um geðklofa: Útgáfa III-025EFTHin loka sameiginlega leið. Tíðni geðklofa. 2009; 35: 549 – 562. [PMC ókeypis grein] [PubMed]
• Hull C, Isaacson JS, Scanziani M. Postsynaptísk fyrirkomulag stjórna mismunadreginni örvun á barkstera taugafrumum með inntaki í talamíum. J Neurosci. 2009; 29: 9127 – 9136. [PMC ókeypis grein] [PubMed]
• Humphries MD, Prescott TJ. Kjarnagöng í kjarna, valkerfi á krossgötum rýmis, stefnu og umbun. Prog Neurobiol. 2010; 90: 385 – 417. [PubMed]
• Jensen J, Willeit M, Zipursky RB, Savina I, Smith AJ, Menon M, Crawley AP, Kapur S. Myndun óeðlilegra tengsla við geðklofa: taugar og hegðunarrannsóknir. Neuropsychopharmology. 2008; 33: 473 – 479. [PubMed]
• Kalivas PW, Volkow ND. The tauga grundvöllur fíkn: sjúkdómsvald hvatning og val. Er J geðlækningar. 2005; 162: 1403-1413. [PubMed]
• Kalivas PW, LaLumiere RT, Knackstedt L, Shen HW. Glútamatsending í fíkn. Neuropharmology. 2009; 56: 169 – 173. [PMC ókeypis grein] [PubMed]
• Kelley AE. Taugaframkvæmd starfsemi undirsvæða kjarna samanstendur af námi og hvatningu. Sálfræði. 1999; 27: 198 – 213.
• Kelley AE, Swanson CJ. Fóðrun af völdum blokkunar á AMPA og kainatviðtökum innan ventral striatum: rannsókn á kortlagningu örgjafa. Hegðunarrannsóknir á heila. 1997; 89: 107 – 113. [PubMed]
• Kelley AE, Baldo BA, Pratt WE, Will MJ. Corticostriatal-hypothalamic rafrásir og hvatning til matar: Sameining orku, aðgerðir og umbun. Physiol Behav. 2005; 86: 773 – 795. [PubMed]
• Khaled MA, Farid Araki K, Li B, Coen KM, Marinelli PW, Varga J, Gaal J, Le Foll B. Sértæku dópamín D3 viðtakablokkinn SB 277011-A, en ekki að hluta örvandi BP 897, hindrar endurupptöku vísbendinga vegna vísbendinga. af nikótín-leitandi. Int J Neuropsychopharmacol. 2010; 13: 181 – 190. [PubMed]
• Krause M, þýska PW, Taha SA, Fields HL. Stöðva þarf hlé á taugafrumum af kjarna accumbens til að hefja og viðhalda fóðrun. J Neurosci. 2010; 30: 4746 – 4756. [PMC ókeypis grein] [PubMed]
• Lapish CC, Seamans JK, Chandler LJ. Samlögun glútamat-dópamíns og umbun vinnsla í fíkn. Klínískar og tilraunakenndar rannsóknir áfengissýki. 2006; 30: 1451 – 1465. [PubMed]
• Levita L, Dalley JW, Robbins TW. Nucleus accumbens dópamín og lærði ótta endurskoðaður: endurskoðun og nokkrar nýjar niðurstöður. Hegðunarrannsóknir á heila. 2002; 137: 115 – 127. [PubMed]
• Lu XY, Ghasemzadeh MB, Kalivas PW. Tjáning D1 viðtaka, D2 viðtaki, efni P og enkephalin boðbera RNA í taugafrumum sem varpað er út úr nucleus accumbens. Taugavísindi. 1998; 82: 767 – 780. [PubMed]
• MacDonald AF, Billington CJ, Levine AS. Breytingar á fæðuinntöku með ópíóíð- og dópamínmerkjabrautum milli ventral tegmental svæðisins og skeljar kjarna accumbens. Brain Res. 2004; 1018: 78 – 85. [PubMed]
• Maldonado-Irizarry CS, Swanson CJ, Kelley AE. Glútamatviðtökur í kjarna accumbens skel stjórna hegðun fóðrunar í gegnum undirstúku hliðar. Journal of Neuroscience. 1995; 15: 6779 – 6788. [PubMed]
• Mao ZH, Massaquoi SG. Dynamics af keppni sigurvegarans og taka alla í endurteknum taugakerfum með hliðarhömlun. IEEE Trans Neural Netw. 2007; 18: 55 – 69. [PubMed]
• Matamales M, Bertran-Gonzalez J, Salomon L, Degos B, Deniau JM, Valjent E, Herve D, Girault JA. Striatal meðalstór spiny taugafrumur: auðkenning með kjarna litun og rannsókn á undirstofnum taugafrumna í BAC erfðabreyttum músum. PLoS Einn. 2009; 4: e4770. [PMC ókeypis grein] [PubMed]
• Matsumoto M, Hikosaka O. Tvær gerðir af dópamín taugafrumum flytja áberandi jákvæð og neikvæð hvatningarmerki. Náttúran. 2009; 459: 837 – 841. [PMC ókeypis grein] [PubMed]
• Meredith GE, Baldo BA, Andrezjewski ME, Kelley AE. Uppbyggingargrundvöllur fyrir að kortleggja hegðun á ventral striatum og undirdeildir þess. Heilivirki. 2008; 213: 17 – 27. [PMC ókeypis grein] [PubMed]
• Morrow JD, Maren S, Robinson TE. Einstaklingsbundinn breytileiki í tilhneigingu til að eigna hvatningarhæfni til lystandi bending spáir tilhneigingu til að eigna hvatningarhæfni til andstæða vísbendingar. Behav Brain Res. 2011; 220: 238 – 243. [PMC ókeypis grein] [PubMed]
• Moyer JT, Wolf JA, Finkel LH. Áhrif dópamínvirkrar mótunar á samþættandi eiginleika vöðva miðlæga spiny taugafrumunnar. J Neurophysiol. 2007; 98: 3731 – 3748. [PubMed]
• Nicola SM. Kjarninn safnast saman sem hluti af grunnrás á gangalegum aðgerðum. Psychopharmaology (Berl) 2007; 191: 521 – 550. [PubMed]
• Nicola SM, Kombian SB, Malenka RC. Geðörvandi áhrif draga úr örvandi synaptískum miðlun í kjarna accumbens um forstillta D1-eins dópamínviðtaka. J Neurosci. 1996; 16: 1591 – 1604. [PubMed]
• Park J, Aragona BJ, Kile BM, Carelli RM, Wightman RM. In vivo voltametrískt eftirlit með losun katekólamíns á undirgeymslu kjarna skeljarins. Taugavísindi. 2010; 169: 132 – 142. [PMC ókeypis grein] [PubMed]
• Paxinos G, Watson C. The rottum heila í staðalímyndum. New York: Academic Press; 2007.
• Pennartz CM, Dolleman-Van der Weel MJ, Kitai ST, Lopes da Silva FH. Presynaptísk dópamín D1 viðtakar draga úr örvandi og hindrandi útgangi í útlimum til skeljasvæðisins í rottum kjarna accumbens sem rannsökuð voru in vitro. J Neurophysiol. 1992; 67: 1325 – 1334. [PubMed]
• Perreault ML, O'Dowd BF, George SR. Dópamínviðtaka homoligomers og heterooligomers í geðklofa. Neyðarósi Ther, miðtaugakerfi. 2011; 17: 52 – 57. [PMC ókeypis grein] [PubMed]
• Perreault ML, Hasbi A, Alijaniaram M, Fan T, Varghese G, Fletcher PJ, Seeman P, O'Dowd BF, George SR. Dópamín D1 – D2 viðtakar heterómerinn staðsetur í dynorphin / enkephalin taugafrumum: Aukið ástand með mikla sækni í kjölfar amfetamíns og við geðklofa. J Biol Chem 2010 [PMC ókeypis grein] [PubMed]
• Puglisi-Allegra S, Cabib S. Lyfjafræðilegar sannanir fyrir hlutverki D2 dópamínviðtaka í varnarhegðun músarinnar. Behav Neural Biol. 1988; 50: 98 – 111. [PubMed]
• Reynolds SM, Berridge KC. Ótti og fóðrun í skel kjarna accumbens: aðskilnað rostrocaudal af varnar hegðun GABA framkallað á móti hegðun átu. Journal of Neuroscience. 2001; 21: 3261 – 3270. [PubMed]
• Reynolds SM, Berridge KC. Hvatningarflokkar glútamats í nucleus accumbens: halli á rostrocaudal skel af ótta og fóðrun. Eur J Neurosci. 2003; 17: 2187 – 2200. [PubMed]
• Reynolds SM, Berridge KC. Emosional umhverfi retune valence ávextir móti hræðilegu hlutverki í kjarnanum accumbens. Nat Neurosci. 2008; 11: 423-425. [PMC ókeypis grein] [PubMed]
• Richard JM, Berridge KC. Metabótrópískur glútamatviðtakablokkun í kjarna accumbens-skeljar færir áhrifaríka gildi gagnvart ótta og viðbjóði. Eur J Neurosci. 2011; 33: 736 – 747. [PMC ókeypis grein] [PubMed]
• Roitman MF, Wheeler RA, Wightman RM, Carelli RM. Raunveruleg efnafræðileg svörun í kjarnanum byggir á því að greina á milli og gefandi hvatningu. Nat Neurosci. 2008; 11: 1376-1377. [PMC ókeypis grein] [PubMed]
• Salamone JD, Correa M, Mingote SM, Weber SM. Handan verðlauna tilgátunnar: aðrar aðgerðir kjarna accumbens dópamíns. Núverandi skoðun í lyfjafræði. 2005; 5: 34 – 41. [PubMed]
• Schroeter S, Apparsundaram S, Wiley RG, Miner LH, Sesack SR, Blakely RD. Ónæmisvæðing kókaín- og þunglyndislyfjaviðkvæmis l-noradrenalín flutningatækisins. J Comp Neurol. 2000; 420: 211 – 232. [PubMed]
• Schultz W. Hegðun dópamín merki. Þróun Neurosci. 2007; 30: 203 – 210. [PubMed]
• Song R, Yang RF, Wu N, Su RB, Li J, Peng XQ, Li X, Gaal J, Xi ZX, Gardner EL. YQA14: ný dópamín D (3) viðtakablokki sem hindrar sjálfsstjórnun kókaíns hjá rottum og músum, en ekki í D (3) músum með viðtaka. Fíkill Biol 2011 [PubMed]
• Stuber GD, Sparta DR, Stamatakis AM, van Leeuwen WA, Hardjoprajitno JE, Cho S, Tye KM, Kempadoo KA, Zhang F, Deisseroth K, Bonci A. Spennandi flutningur frá amygdala til kjarna safna auðveldar verðlaunasókn. Náttúra 2011 [PMC ókeypis grein] [PubMed]
• Sun X, Milovanovic M, Zhao Y, Wolf M. Bráð og langvarandi örvun dópamínviðtaka mótar AMPA viðtaka í kjarna accumbens taugafrumum sem eru ræktaðar með forstilltu heilaberki. J Neurosci. 2008; 28: 4216 – 4230. [PMC ókeypis grein] [PubMed]
• Surmeier DJ, Ding J, Day M, Wang Z, Shen W. D1 og D2 dópamínviðtaka mótun á stíflum glutamatergic merkjasendingum í stríðsmiðlum, miðlungs spiny taugafrumum. Þróun í taugavísindum. 2007; 30: 228 – 235. [PubMed]
• Swanson LW. Líffærafræði sálsins sem endurspeglast í heilahvelfingum: taugakerfi sem liggur undir sjálfboðavinnu stjórn á grundvallaratriðum hegðun. J Comp Neurol. 2005; 493: 122-131. [PubMed]
• Taber MT, Fibiger HC. Losun dópamíns með fóðrun í kjarna, accumbens: stjórnun með glutamatergic aðferðum. Taugavísindi. 1997; 76: 1105 – 1112. [PubMed]
• Taverna S, Canciani B, Pennartz CM. Dópamín D1 viðtökur móta hliðarhömlun milli aðalfrumna kjarna accumbens. J Neurophysiol. 2005; 93: 1816 – 1819. [PubMed]
• Taylor SF, Phan KL, Britton JC, Liberzon I. Taugasvörun við tilfinningalegri velgengni við geðklofa. Neuropsychopharmology. 2005; 30: 984 – 995. [PubMed]
• Tepper JM, Wilson CJ, Koos T. Framfarir og hömlun á endurgjöf í GABAergic spiny neurons. Brain Res séra 2008; 58: 272 – 281. [PMC ókeypis grein] [PubMed]
• Thompson RH, Swanson LW. Tilgáta-ekin byggingargreiningartenging styður net yfir stigveldi líkans af arkitektúr heila Proc Natl Acad Sci US A. 2010; 107: 15235 – 15239. [PMC ókeypis grein] [PubMed]
• Treit D, Pinel JP, Fibiger HC. Skilyrt varnargröf: ný hugmynd fyrir rannsókn á kvíðastillandi lyfjum. Lyfjafræði, lífefnafræði og hegðun. 1981; 15: 619–626. [PubMed]
• Vanderschuren L, Wardeh G, De Vries TJ, Mulder AH, Schoffelmeer ANM. Andstæð hlutverk dópamíns D1 og D2 viðtaka við mótun á losun rotta kjarna accumbens noradrenalins. Journal of Neuroscience. 1999; 19: 4123 – 4131. [PubMed]
• Ventura R, Morrone C, Puglisi-Allegra S. Framþróun / uppsöfnun ketekólamínkerfis ákvarðar hvatningarhæfileika til bæði umbunar- og andúðartengdra áreita. PNAS. 2007; 104: 5181 – 5186. [PMC ókeypis grein] [PubMed]
• Wang JQ, McGinty JF. Milliverkanir glútamat-dópamíns miðla áhrifum geðörvandi lyfja. Fíkn líffræði. 1999; 4: 141 – 150. [PubMed]
• Vitur RA. Dópamín og verðlaun: The anhedonia tilgátan 30 ára á. Neurotox Res. 2008; 14: 169-183. [PMC ókeypis grein] [PubMed]
• Woodward ND, Cowan RL, Park S, Ansari MS, Baldwin RM, Li R, Doop M, Kessler RM, Zald DH. Fylgni einstakra muna á geðkenndum persónuleikaeinkennum við losun dópamíns af völdum amfetamíns á heila svæði utan geymslu og utan legslímu. Am J geðlækningar. 2011; 168: 418 – 426. [PMC ókeypis grein] [PubMed]
• Xi ZX, Newman AH, Gilbert JG, Pak AC, Peng XQ, Ashby CR, Jr, Gitajn L, Gardner EL. Nýi dópamín D3 viðtakablokkinn NGB 2904 hindrar gefandi áhrif kókaíns og endurupptöku kókaíns af völdum eiturlyfjaleitandi hegðunar hjá rottum. Neuropsychopharmology. 2006; 31: 1393 – 1405. [PubMed]
• Zahm DS. Þróunarkenningin um grunnheilaheila hagnýtur - líffærafræðileg „macrosystems“ taugavísindi og lífhegðunardómar. 2006; 30: 148–172. [PubMed]
• Zhou L, Furuta T, Kaneko T. Efnafræðileg skipulagning á taugafrumum í vörpu í kjarna rotta og lyktarskynfimi. Taugavísindi. 2003; 120: 783 – 798. [PubMed]
• Zubieta JK, Stohler CS. Taugalíffræðilegir verkir við svörun við lyfleysu. Ann NY Acad Sci. 2009; 1156: 198 – 210. [PMC ókeypis grein] [PubMed]