Positron losun tómstundagreinarannsóknir á dópamínviðtökum í prímamótum af fíkn (2008)

Michael A Nader,^* Paul W Czoty, Robert W Gouldog Natallia V Riddick

Höfundarupplýsingar ► Höfundarréttur og Leyfisupplýsingar ►

Dýralíkön hafa veitt mikilvægar upplýsingar sem tengjast einkennum og ástandsbreytingum sem tengjast varnarleysi við fíkniefni. Rannsóknir okkar á heila hugsanlegum í öpum hafa haft áhrif á D₂ viðtaka í kókaíni fíkn. Til dæmis, öfugt samband milli D₂ Viðtaka framboð og hlutfall kókaín sjálfs gjafar hefur verið skjalfest. Þar að auki geta umhverfisbreytur, svo sem þær sem tengjast myndun félagslegrar stigveldis, haft áhrif á viðtökur framboð og næmi fyrir misnotkunartengdum áhrifum kókaíns. Á sama hátt, bæði D₂ Viðtaka framboð og kókaín sjálfs gjöf má breyta með langvarandi lyfjagjöf og sveiflur í hormónastigi. Að auki getur kókaín sjálfs gjöf verið breytt á réttan hátt með því að kynna bráðan streitu, svo sem að koma í veg fyrir ókunnuga félagslega hóp, sem getur breytt skammtastýringu kókaíns til vinstri í víkjandi öpum og að rétt í ríkjandi dýr, sem bendir til samspils milli félagslegra breytinga og bráðra áhrifaþátta. Hins vegar, óháð félagslegri stöðu, bráðri umhverfisaukningu, svo sem að auka stærð búsetu, breytir kókaínskammta-svöruninni til hægri. Þessar niðurstöður vekja athygli á umhverfisáhrifum umhverfisins með því að breyta styrkingaráhrifum kókaíns og fela í sér heilann D₂ viðtaka.

(a) Umboðsmaður

Kókaín er óbein verkandi mónóamínörvi, sem binst um u.þ.b. sömu sækni við dópamín (DA), serótónín (5-HT) og noradrenalín flutningatæki (Ritz et al. . 1987 XNUMX; Woolverton & Johnson 1992). Mikill meirihluti rannsókna á verkunarháttum sem miðla háu misnotkuninnihaldi á kókaínsáherslu á DA-kerfið. Í stuttu máli, DA frumur frá ventral tegmental svæði verkefni að mannvirki innan striatum, þar á meðal kjarninn accumbens og verkefni til heilaberki (Haber & McFarland 1999); Þessar leiðir hafa verið fólgnar í öllum gefandi hegðun (Di Chiara og Imperato 1988). DA út í synapse er fyrst og fremst fjarlægt af virkum upptöku af DA flutningsaðila. Kókain virkar með því að hindra flutninginn og hækka magni utanfrumna DA, sem framleiðir niðurstreymisáhrif þess með því að binda tveimur ofurfrumum DA viðtaka, D₁- og D₂-lík viðtökur (Sibley et al. . 1993 XNUMX). Í myndvinnsluvinnunni sem lýst er í þessari endurskoðun verður lögð áhersla á D₂-lík viðtökur og hugsanlegur verkfæri, [¹¹C] raclopride og [¹⁸F] flúorkóbópríð (FCP), sem ekki greina frá undirflokkum D₂ superfamily (Mach et al. . 1993 XNUMX). Einnig skiptir máli hvort D₂ Tómarúm losunar tomography (PET) bindlar eru að meta fyrir- eða postsynaptic D₂eins og viðtökur. Byggt á sársaukandi vinnu (Chalon et al. . 1999 XNUMX), getum við gert ráð fyrir að breytingar á D₂ Viðtaka framboðs er fyrst og fremst vegna breytinga á eftirmyndandi D₂ viðtaka virka (sjá Nader & Czoty 2005).

Rannsóknir á lyfhrifum og lyfjahvörfum kókaíns sem leiðir til mikillar misnotkunargetu þess hefur aukið skilning okkar á DA kerfinu og umbunakerfi. Nota tækni eins og in vivo örvunarskilyrði hjá dýrum með skurðaðgerð í gúmmíi með kanna sem miða að ýmsum heilauppbyggingum hefur verið sýnt fram á að kókaín hækki stig utanfrumna DA á svæðum í heilanum sem talið er að miðla styrkingu (sjá Bradberry 2000; Czoty et al. . 2002 XNUMX; Howell & Wilcox 2002). Hjá mönnum, með því að nota óhefðbundnar hugsanlegar heila hugsanlegar aðferðir, svo sem PET, var sambandið milli hækkandi DA og huglægra lyfjaáhrifa skoðuð (Volkow et al. . 1999 XNUMX). Í rannsókninni fengu rannsóknaraðilar [¹¹C] raklópríð, sem binst við postsynaptic DA-D₂ viðtökur og mældur tilfærslu þess geislavirkni hjá DA í misnotkun einstaklinga. Vegna þess að kókaín gæti ekki verið gefið þessum einstaklingum af siðferðilegum ástæðum, notuðu rannsóknarmenn annan óbeinvirkan DA örva, metýlfenidat, sem hefur styrkandi áhrif á dýr og menn (td Johanson & Schuster 1975; Volkow et al. . 1999 XNUMX). Það var skipuleg tengsl milli hæfni metýlfenidats til að hækka DA og fara í staðinn [¹¹C] raclopride úr D₂- svipaðar viðtökur og styrkleiki huglægra skýrslna um "hár". Mikilvægt, í efnunum sem ekki skýrðu mikið, hækkaði metýlfenidat ekki DA.

Að lokum, þrátt fyrir skýrt gildi sértækra aðgerða kókaíns á taugaeinafræðilegum miðstöðvum, er mikilvægt að benda á að forsenda þess að áberandi misnotkunartengd áhrif kókaíns séu ekki einfaldlega útskýrt af lyfjafræðilegum milliverkunum lyfja og viðtaka. Það er greinilega djúpstæð munur á hegðunaráhrifum kókaíns þegar það er gefið utan áburðar af rannsakanda samanborið við sjálfsstjórn dýrsins (Dworkin et al. . 1995 XNUMX; Stefanski et al. . 1999 XNUMX; Bradberry 2000). Þar að auki, eins og lýst er í smáatriðum hér að neðan, getur áætlun um framboð kókaíns haft veruleg áhrif á miðtaugakerfisáhrif af völdum kókaíns.

(b) Gestgjafi

Rannsóknirnar, sem lýst er hér að neðan, notuðu ekki frummenn í mönnum, sérstaklega rhesus öpum (Macaca mulatta) eða cynomolgus öpum (Macaca fascicularis). Ásamt bavíumönnum eru þessar öldungaræktar flestar fylkjafræðilega tengdar tegundir til manna sem hægt er að nota í líffræðilegum rannsóknum. Þannig auka getu okkar til að alhæfa nákvæmlega frá líkönum á rannsóknarstofu til eiturlyfjaneyslu manna með því að nota öpum sem einstaklinga; Þetta er sérstaklega mikilvægt fyrir myndvinnslurannsóknir (Nader & Czoty 2008). Það eru skjalfestar munur á dópamínvirkum kerfum úr apa og nagdýr (Berger et al. . 1991 XNUMX; Joel & Weiner 2000), þar á meðal munur á DA sækni við D₁- og D₂-lík viðtökur (Weed et al. . 1998 XNUMX), svo og vísbendingar um mismunandi tegundir af kókaínvöldum breytingum á heilastarfsemi (td Lyons et al. . 1996 XNUMX) og í hegðunaráhrifum óbeinvirkra DA örva, þar á meðal kókaín (td Roberts et al. . 1999 XNUMX; Lile et al. . 2003 XNUMX). Einnig eru gögn sem gefa til kynna að mörg lyf, þar með talin eiturlyf af misnotkun, hafa svipaða lyfjahvörf í apa og mönnum, sem eru mismunandi hjá nagdýrum (td Banks et al. . 2007 XNUMX; sjá Weerts et al. . 2007 XNUMX til skoðunar).

Öpum leyfir einnig rannsókn á félagslegum breytum í misnotkun kókaíns (Morgan et al. . 2002 XNUMX; Czoty et al. . 2005 XNUMX); Þessar rannsóknir veita einstaka þýðingu í rannsóknum okkar. Félagsleg stigveldi (þ.e. félagsleg staða hvers fjórða öpum í hópi) er ákvörðuð með því að taka upp sigurvegara átaka milli öpum (Kaplan et al. . 1982 XNUMX). Fyrsti röðun ("ríkjandi") api er skilgreind sem api sem vinnur á móti öðrum þremur öpum. The second-röðun api vinnur alla berst nema gegn fyrsta röðun api, og svo framvegis. Api sem tapar berst við alla aðra í pennanum er tilnefndur lægsta röðun ('víkjandi') api.

Kynlíf er gestgjafi sem hefur verið að mestu gleymast í rannsóknum á misnotkun lyfja. Þó meirihluti rannsókna okkar hefur lagt áherslu á karlkyns einstaklinga, eru vaxandi vísbendingar um kynlífsháttar í hegðun, lyfjafræði og taugafræðilegum aðgerðum misnotkunarlyfja (Lynch et al. . 2002 XNUMX; Lynch 2006; Terner & de Wit 2006). Mikilvægt er að þessi tilkynnti munur á kynlífi nær til fíkniefnaneyslu og nær til flestra geðraskana, þar með talið geðklofa, Parkinsonsveiki og áráttu / áráttu (t.d. Seeman 1996; Wieck et al. . 2003 XNUMX). Í kvenkyns einstaklingum eru vísbendingar um að tíðahringur geti breytt næmi fyrir fíkniefnum (sjá Terner & de Wit 2006). Female macaques hafa um það bil 28 daga tíðahring, með sveiflum í estrógeni og prógesteróni sem líkist konum (td Jewitt & Dukelow 1972; Taktu 2004), sem gerir þær tilvalnar til að kanna aðstæður sem tengjast heilsu kvenna. Þrátt fyrir að ekki sé fjallað um það í þessari grein, munu rannsóknir sem tengjast útsetningu fyrir fíkniefnum einnig njóta góðs af notkun prímata sem ekki eru menn. Til dæmis er meðgöngutími í makökum um það bil sex mánuðir, sem er nálægt meðgöngu manna og miklu lengri en gerðir nagdýra (Sandberg & Olsen 1991).

Af mikilvægi við efnið í þessari umfjöllun, rannsakaðum við nýlega hvernig tíðahringsfasa hafði áhrif á aðgerðir DA-D₂ viðtaka framboð hjá kvenkyns cynomolgus öpum (Czoty et al. . 2008 XNUMX). Eins og lýst er hér að neðan virðist sem tengsl milli D₂ viðtaka framboð og styrkja áhrif kókaíns. Þannig, ef tíðahringurinn hefur áhrif á D₂ viðmiðunarmörk, þetta getur verið aðalbúnaður fyrir mismunandi misnotkunartengd áhrif kókaíns (eða annarra misnotuðra lyfja) hjá konum sem eru prófaðir á mismunandi tímum mánaðarins (Sofuoglu et al. . 1999 XNUMX). Þrír PET hugsanlegar rannsóknir á konum hafa rannsakað D₂ viðtaka framboð sem fall af tíðahring Þrjár mismunandi niðurstöður voru tilkynntar. Wong et al. (1988) greint frá stefnu í átt að lægri upptökum á geislameðferð í striatum kvenna sem prófuð voru í follíku móti lútalfasa. Í nýlegri rannsókn fundu þeir lægri D₂ viðtakaaðgerðir í putamen (en ekki kjarni kjarnans eða ventralstriatum) hjá konum í luteal móti follicular fasa (Munro et al. . 2006 XNUMX). Loksins, Nordström et al. (1998) fann engar vísbendingar um tíðahringafjölda í D₂ viðtaka framboðs í putamen hjá fimm konum. Nokkrir þættir gætu tekið tillit til þessara ólíkra niðurstaðna, þar á meðal álagsstigs og lyfja sögu kvenna. Mikilvægt er að hægt sé að stjórna þessum þáttum í dýrarannsóknum. Í sjö tilraunastigi, venjulega hjólreiðum kvenkyns cynomolgus öpum, komumst við að D₂ viðtaka framboðs var marktækt (u.þ.b. 13%) lægri í eggbúsfasa samanborið við sömu öpum sem rannsakaðir voru í lutealfasanum (Czoty et al. . 2008 XNUMX). Slík niðurstaða styður ólík næmi fyrir lyfjaáhrifum á mismunandi stigum tíðahringsins og undirstrikar mikilvægi hormónaefnisins sem gestgjafi sem getur haft áhrif á misnotuð lyf. Þar að auki benda þessar upplýsingar til þess að rannsóknir á kvenkyns einstaklingum ættu að draga úr áhrifum tíðni sveiflukenninga með því að taka mælingar í sömu tíðahring þegar þeir fara í langtímarannsóknir.

(c) Samhengið

Í námi okkar lítum við á samhengið sem nær yfir öll umhverfisáreiti, tilraunaverkefni og félagsstöðu. Í þessari grein munum við takmarka samhengið við stuttar lýsingar á líkönum sem notaðar eru til að meta kókaín styrkingu og félagslega hegðun sem ekki er manneskja. Þegar um er að ræða líkön á sjálfstýringu lyfja með tilliti til áætlunar um styrkingu skal gera greinarmun á því að styrkja "áhrif" og styrkja "styrk". Styrking áhrif þýðir einfaldlega að svara sem leiðir til lyfjagjafar á sér stað á hærra verði en að svara sem leiðir til kynningar á bifreiðum. Fyrir hvert lyf sem hefur jákvæð áhrif, er líkan skammtahvarfsferilsins nálguð með hvolfi U-lögun. Það er, það er hækkandi útlimur sem einkennist af skammtaháðri aukningu á viðbrögðum, skammtur sem leiðir til hámarkshraða viðbrögð og lækkandi útlimur þar sem hækkun á skammti leiðir til lægri svörunar viðbrögð (sjá Zernig et al. . 2004 XNUMX). Vegna þess að nokkrir þættir hafa áhrif á líkama bugða er ekki hægt að bera saman skammta-svörun frá mismunandi lyfjum og gera yfirlýsingar sem tengjast því hvaða lyf er "styrking"Woolverton & Nader 1990). Hins vegar er hægt að nota önnur tímasetningar til að gera mat sem tengist styrkleikastyrk; Þetta verður lýst nánar hér að neðan. Meginatriðið að auðkenna er að mismunandi tímasetningar styrkingar hafa eiginleika sem gera þeim kleift að svara mismunandi spurningum um hegðunaráhrif kókaíns. Til dæmis er hægt að meta spurningar sem tengjast hlutfallslegu mikilvægi lyfjaleitunar (þ.e. einfaldlega kókaín í sjálfu sér) samanborið við heildar kókaín inntöku í því að framleiða breytingar á heila með því að rannsaka mismunandi áætlanir um sjálfsstjórnun kókaíns. Slík greinarmunur hefur augljós þýðingu þegar miðað er við meðferðarmöguleika við misnotkun eiturlyfja - skiptir það máli hversu mikið lyf sjúklingur hefur tekið eða hversu lengi hefur hann misnotað lyfið? Volkow et al. (1999) komist að því að stig af DA-D₂ Viðtaka framboð eins og mælt með PET var háð háð notkun kókaíns en á magn lyfsins sem notað var áður en rannsóknin var gerð. Þessi niðurstaða benti til þess að hegðunin sem leiddi til innkaupa lyfja, óháð lyfjafræðilegu kókaíni, gæti stuðlað að tilkynntum breytingum á DA-viðtökum í misnotkun kókaíns og studdi forsenduna um að umhverfið geti haft veruleg áhrif á heilann.

Notkun einkafræðilegra prótína, PET hugsanlegrar og mismunandi tímasetningar með styrkingu gaf tækifæri til að meta strax mikilvægi lyfjaleitar á móti heildar kókaínsneyslu (Czoty et al. . 2007 XNUMXa,b). Til að prófa þessa tilgátu beint, fengu 12 tilraunastærðir rhesus öpum fengið PET skannar með því að nota D₂ viðtaka bindill [¹⁸F] FCP. Sex af þessum öpum voru síðan þjálfaðir til að meðhöndla kókaín sjálfstætt undir annarri röð áætlun, mjög móðgandi áætlun um styrkingu þar sem lyfjaleit var haldið við kynningu á skilyrtum örvum á 60 min. Fundinum þar til kókaín var loksins gefið (Katz 1980). Undir lokaáætlun breytur, fyrsta svarið eftir 3mín (fast bil, FI 3mín) framleiddi örvunarbreytingu (S) í tengslum við kókaínþéttingu og tíunda lokið FI (þ.e. fast hlutfall 10) leiddi til kynningar á kókaín (tilnefnd FR 10 [FI 3mín: S]). Stundum lauk eftir tvo kókaíni stungulyf (0.1mgkg^-1innspýting^-1). Þannig höfðu þessi dýr víðtæka sögu um eiturlyf, en mjög lágt magn af kókaínsneyslu. Seinni hópurinn af sex öpum var þjálfaður til að bregðast við samkvæmt FR 30 áætlun um kókaín kynningu. Skilyrði fyrir þennan hóp voru gerðar til að móta "binge" aðgang-öpum gætu fengið allt að 30 stungulyf 0.3mgkg^-1 kókaín tvisvar sinnum á dag, 2 daga á viku. Svona, miðað við annan hóp öpum, fengu þessi hópur einstaklinga miklu meira kókaín en eiturlyfaleit var aðeins 2 daga á viku. Við komumst að því að binge aðgang að kókaíni leiddi til verulegrar lækkunar á D₂ viðtaka framboð á hverjum tímapunkti, en "lyfjaleit" undir annarri röð áætluninni hafði ekki marktæk áhrif á D₂ viðtaka framboð á 1 ári. Þessar niðurstöður benda til þess að lækkunin á D₂ aðgengi sem sást hjá mönnum var aðallega vegna beinna áhrifa kókaíns á DA viðtaka.

(i) Skipulag × umhverfisviðskipti: hluti 1

Kaup á lyfjamerkingu er undir áhrifum einkenna einstaklingsins (þ.e. eiginleiki breytur) og eiginleika umhverfisins (td ástandsbreytur). Eitt af fyrstu rannsóknum á sambandi á eiginleikum eiginleiki við næmi fyrir lyfjameðferð var veitt af Piazza et al. (1989) þar sem tveir hópar af rottum voru aðgreindir á grundvelli beinvirkni í opnum vettvangi sem hátt svarandi (HR) eða lágmarksvörun (LR). Rottir voru ígræddir með innöndunarmörkum í bláæð og fengu aðgang að litlum skömmtum af d-amfetamín samkvæmt FR áætlun. HR rottur keypt d-amfetamin sjálfs gjöf við lægri skammta en LR rottur. Notkun þessarar einföldu áætlunar sem leyfður er til einkenna varnarleysi byggð á eðlisfræðilegum hegðunar einkennum, þ.e. hreyfingu á opnu sviði.

Nýlega hafa rannsóknir á dýrarannsóknum skoðuð hegðun sem tengist "hvatvísi", einkenni sem sýnt er að vera mikil hjá misnotendum kókaíns (Moeller et al. . 2002 XNUMX). Rottur sem einkennist af meiri hvatfyllingu, sem er áunninn kókaín sjálfs gjöf hraðar en minna hvatandi rottur (Dalley et al. . 2007 XNUMX). Perry et al. (2005) beint til hvatvísi áður en eiturlyf misnotar. Í þeirri rannsókn voru rottar þjálfaðir í tafarlausu málsmeðferð þar sem svörun á einni handfangi við FR 1 viðbúnað leiddi til þess að einn matpilla var sendur strax, en viðbrögð við annarri handfangi við FR 1 viðbúnað leiddi til þess að þrír matur fóru fram kögglar eftir breytileg töf. Ef rotta valdi strax valkostinn minnkaði tefnisgildi við næsta réttarhald fyrir valið; ef seinkunarvalkosturinn var valinn var hækkunartímabilið aukið í næstu rannsókn. Meðaltalsaðlögunartímabil (MAD) var reiknað fyrir hvern rottu með því að að meðaltali öll tafar gildi yfir prófanir. Eins og lýst er af Perry et al. (2005), MAD þjónaði sem magn mælikvarða á hve miklu leyti hver rotta afsláttur seinkað matvælaöryggi. Hærri MAD gildi, sem tákna lengri tafir, var vísbending um lítil hvatvísi, en minni MAD gildi sýndu meiri hvatvísi. Rottum var skipt í tvo hópa, hátt og lágt impulsiveness (HiI og LoI, hver um sig) byggt á MAD gildi. Þegar kókínakaup var rannsakað, fengu HiI dýr sjálfir gjöf hraðar og á hærra stigum en LoI rottum. Samanlagt styðja þessar niðurstöður hugmyndina um að það sé hegðunarvandamál sem ráðleggja einstaklingum eiturlyf misnotkun og hægt er að skoða þær með dýrum.

Hópurinn okkar hefur rannsakað eiginleika breytur og samskipti milli gena og umhverfismála í tengslum við eiturlyf misnotkun í ópersónulegum primötum í meira en áratug. Mikið af rannsóknum okkar hefur farið fram í kókaínsnæmum öpum áður en þau verða fyrir kókaíni til að takast á við eyður í klínískum gögnum sem ekki er hægt að svara hjá mönnum vegna siðferðilegra áhyggna. Til dæmis, eins og lýst er hér að framan, hafa cocaine misnotendur lægra stig af D₂ viðtaka framboðs en viðfangsefni einstaklinga (Volkow et al. 1990, 1993; Martinez et al. . 2004 XNUMX) og ónæmissjúklingar með lægri grunnþéttni D₂ viðtaka framboð fannst methylphenidate meira styrking (Volkow et al. . 1999 XNUMX). Ekki er vitað hvort lágt D₂ stig voru afleiðing af notkun kókaíns eða fyrirliggjandi eiginleika sem leiddi til varnarleysi fyrir styrkandi áhrif kókaíns. Spurningin er hvort D₂ Viðtaka framboð er eiginleiki merki fyrir varnarleysi við kókaín misnotkun. Við höfum beint beint þessari spurningu á tvo vegu. Í fyrsta lagi fylgdu við basal D₂ viðtaka framboð í kókaín-naífa öpum með síðari fjölda kókaíns sjálfs gjafar. Í öðru lagi lærðum við breytingar á D₂ viðtaka framboð í kókaín-naive öpum yfir 1 ári aðgang að því að ákvarða hvort kókaín styrking minnkaði þessi stig (Nader et al. . 2006 XNUMX). Samantekt á niðurstöðum er sýnd í Mynd 1. Upphaflega voru kókaín-barnalegir öpum skönnuð með D₂ viðtaka bindill [¹⁸F] FCP og síðan þjálfaðir til að svara undir FI 3mín áætlun um kynningu matar. Þegar svarið var stöðugt var hver apa ígrædd með inndælingu í bláæðasegareki, skammtur af kókaíni (0.2mgkg^-1innspýting^-1) var skipt út fyrir mat og svörunarhlutfall var skráð. Mikilvægt atriði er að það var engin þjálfun undir kókaíns sjálfsstjórnarháttur - öpum voru einfaldlega fyrir áhrifum lyfsins og svörunarhlutfall var skráð. Við fundum andhverf tengsl milli grunnlínu D₂ viðtaka framboðs og hlutfall kókaíns sjálfs gjafar (Mynd 1a). Öpum með lágt D₂ viðtakaþéttni kókaín í sjálfu sér við hærra hlutfall samanborið við öpum með háa D₂ viðtaka framboðs. Þessar niðurstöður eru mjög svipaðar og athuganirnar frá Volkow et al. (1999) með því að nota misnotendur og metýlfenidat. Við komumst einnig að því að á dögum 1 ára þar sem kókaíninntaka jókst jafnt og þétt, D₂ viðtaka framboðs minnkað óháð því hvaða upphafsþéttni D₂ Viðtaka framboð var fyrir hverja api (Mynd 1b). Þannig virðist sem lágt D₂ viðtaka framboð gerir einstaklingi viðkvæmari fyrir kókaín styrking og áframhaldandi útsetning fyrir kókaíni lækkar þá frekar (Nader et al. 2002, 2006).

 

Mynd 1

(a) Fylgni milli grunnlínu D₂ viðtaka framboð og magn kókaíns sjálfs gjafar hjá karlkyns rhesus öpum. (b) Fulltrúa gögn frá einum apa (R-1241) sem sýnir uppsöfnuð kókaín inntaka og tengdar breytingar á D₂ viðtaka framboðs. ...

Ofangreindar niðurstöður styðja greinilega hugmyndina um að það séu líffræðileg einkenni breytur, í þessu tilfelli D₂ viðtaka framboð, sem hafa áhrif á varnarleysi við kókaín misnotkun. Við höfum einnig skoðað áhrif umhverfisbreytur á D₂ viðtaka framboðs og hvort þessi áhrif hafi áhrif á varnarleysi við kókaínþéttingu. Fyrrverandi vinnu frá hópnum okkar sýndi tengsl milli D₂ viðtaka framboð og félagslega stöðu í kvenkyns öpum, þannig að víkjandi öpum höfðu lægri D₂ viðtaka stig en ríkjandi öpum (Grant et al. . 1998 XNUMX). Við metum síðan hvort D₂ Viðtaka framboð var eiginleiki breytu sem spáði félagslega stöðu. Fyrir þessar rannsóknir notuðum við 20 tilraunastarfsemi og aðskildar karlkyns cynomolgus öpum. Eftir grunngildi PET skannar með því að nota [¹⁸F] FCP voru gerðar, voru öpum settar í félagslega hópa af fjórum öpum á pennann og eftir þrjá mánuði voru endurskannaðir með [¹⁸F] FCP (Morgan et al. . 2002 XNUMX). D₂ Viðtaka framboð var ekki eiginleiki merki fyrir efnafræðilega stöðu. Eftir þriggja mánaða félagslegt húsnæði sáum við sömu áhrif og var tilkynnt af Grant et al. (1998) í kvenkyns öpum sem höfðu búið saman í meira en 3 ár höfðu víkjandi öpum lægri D₂ viðtaka framboð í samanburði við ríkjandi öpum. Hins vegar varð það á þann hátt sem var á móti því sem við höfðum búist við. Við höfðum tilgáta að neðri D₂ viðtakaþéttni í víkjandi öpum samanborið við ríkjandi öpum stafaði af vegna langvarandi félagslegrar streitu sem er ótvírætt reyndur af víkjandi öpum (Kaplan et al. . 1982 XNUMX; Shively & Kaplan 1984). Hins vegar var umfram 20% munurinn á ríkjandi og víkjandi öpum í rannsókninni vegna verulegra Auka í D₂ viðtaka framboð í ríkjandi öpum en undirmenn, að meðaltali, breyttust ekki. Þessi aukning í D₂ ráðstafanir voru í sömu átt og greint var frá í nagdýrrannsóknum sem sýndu áhrif umhverfismengunar á DA-virkni, þ.mt aukin D₂ viðtakaþéttleiki (td Bowling et al. . 1993 XNUMX; Rilke et al. . 1995 XNUMX; Hall et al. . 1998 XNUMX). Byggt á þessum rannsóknum á nagdýrum og á niðurstöðum okkar að það væri andhverft samband milli D₂ viðtaka framboð og kókaín sjálfsadministration, sögðum við að víkjandi öpum myndu sjálfir gefa meira kókaín en ríkjandi öpum. Tilgátan okkar var borin út (Morgan et al. . 2002 XNUMX). Reyndar var kókaín ekki styrktaraðili í ríkjandi öpum þegar hann var metinn samkvæmt FR 50 áætlun um styrkingu (sjá Nader & Czoty 2005 fyrir frekari umfjöllun).

Við skoðum einnig aðra hegðun sem við getum hugsað gæti verið eiginleiki breytur sem eru fyrirsjáanleg um félagslega stöðu. Í fyrstu rannsókninni okkar (Morgan et al. . 2000 XNUMX), hreyfileikarvirkni spáðu hvort það væri einhver félagsleg staða í þeim hugsanlega víkjandi öpum sem höfðu hærri locomotor skorar samanborið við hugsanlega ríkjandi öpum; Athyglisvert var þetta ekki lengra til kvenkyns öpum (Riddick et al. lögð fram). Að undanförnu höfum við framlengt ráðstafanir okkar til að fela í sér hegðun sem talin er að meta hvatvísi í því skyni að lengja nýlegri vinnu í nagdýrum (td Perry et al. . 2005 XNUMX; Dalley et al. . 2007 XNUMX). Í hópi tilraunaeinkenna og einstaklingshúsa kvenna cynomolgus öpum notuðu við mælikvarða á nývirkni mótmæla til að meta hvatvísi í hverju dýri áður en þau voru félagslega hýst (Riddick et al. lögð fram). Öpum sem myndi að lokum verða víkjandi höfðu styttri tíðni til að nálgast skáldsöguna samanborið við hugsanlega ríkjandi kvenkyns öpum. Styttri tíðni er tilgáta til að tákna meiri hvatvísi. Hvort sem meira impulsive aparnir eru einnig viðkvæmari fyrir sjálfstætt gjöf kókaíns eins og greint var frá í nagdýrum eftir Perry et al. (2005) og Dalley et al. (2007) er nú að meta.

(ii) Líffærafræði × umhverfisviðskipti: hluti 2

Í okkar félagslega húsa karlkyns öpum höfum við framlengt fyrrverandi vinnu í því skyni að bæta enn frekar samhæfða líkan okkar við mannlegt ástand. Þessar tilraunir einbeita sér fyrst og fremst að breyttum umhverfisskilyrðum Til dæmis, við komumst að því að verndandi áhrifin sem tengist því að vera ríkjandi api hægt að draga úr áframhaldandi útsetningu fyrir kókaíni (Czoty et al. . 2004 XNUMX). Það er á meðan það var munur á tíðni sjálfstjórnar þegar upphaflega var útsett fyrir FR 50 áætluninni (Morgan et al. . 2002 XNUMX), endurtekin útsetning fyrir kókaíni á 1 ára tímabili leiddi til þess að kókaín varð styrktaraðili í ríkjandi öpum (sjá td Mynd 2a). Eftir nokkra mánuði í mörg ár með kókaín sjálfstjórn, hvorki svörunarhlutfall né D₂ Viðtaka framboð var öðruvísi í ríkjandi samanborið við víkjandi öpum (Czoty et al. . 2004 XNUMX). Eins og fram kemur hér að framan, veita einfaldar bátar ekki upplýsingar sem tengjast styrkleikastyrk. Þannig skoðuðum við hvort það væri munur á félagslegum röðum við aðstæður þar sem kókaín var í boði í samhengi við aðra, sem ekki er eiturlyfCzoty et al. . 2005 XNUMX). Við komumst að því að víkjandi öpum voru marktækt næmari fyrir styrkandi áhrifum kókaíns með þessari aðferð, þannig að þeir myndu velja lægri skammt af kókaíni yfir mat samanborið við ríkjandi öpum (Mynd 2b). Þessar niðurstöður vekja athygli á nokkrum mikilvægum þáttum líffræðilegra og umhverfislegra samskipta. Þessar upplýsingar styðja við athuganirnar sem ráðstafanir styrkja styrk veita mismunandi upplýsingar sem tengjast kókaíni sjálfum gjöf en ráðstafanir til að styrkja áhrif. Að auki benda þessar niðurstöður til þess að eftir margra ára búsetu í þessum stöðugum hópum var áhrif félagslegs samhengis enn áberandi.

 

Mynd 2

(a) Kókaínskammtur-svörun í ríkjandi karlkyns apa (C-5386). Fylltu hringi (fyrstu) voru teknar skömmu eftir að félagsleg stigveldi varð stöðug (aðlöguð frá Morgan et al. . 2002 XNUMX); Opnir hringir eru endurteknar skammtar af svörun kókaíns ...

Spurning sem oft er beðin er 'hvað ef aðstæður breytast og ríkjandi api verður víkjandi og víkjandi apa verður ríkjandi?' Til að takast á við þessa spurningu endurskipuleituðum við hópa þannig að einn penni samanstóð af fjórum áður ríkjandi öpum og annar penni var gerður úr fjórum áður víkjandi öpum. Viðbótarupplýsingar pennar voru samanstendur af millistigum (annarri og þriðja raðað) öpum og tilraunastarfsemi barnalegum öpum (Czoty et al. í undirbúningi). Eftir þrjá mánuði félagslegt húsnæði samkvæmt þessum nýju aðstæðum voru PET rannsóknir gerðar og kókaín sjálfstjórn var skoðuð samkvæmt samhliða áætlun um styrking með mat sem val. Sambandið milli nýrrar félagslegrar stöðu og D₂ viðtaka framboðs var ekki augljóst, það er að ný-ríkjandi öpum höfðu ekki marktækt hærra D-gildi₂ viðtaka framboð í samanburði við nýlega víkjandi öpum. (Athugaðu að sumar ríkjandi öpum voru áður víkjandi og sumir af víkjandi öpum voru einu sinni ríkjandi.) Einnig voru engar munur á vali kókaíns milli öpum. Viðbótarupplýsingar rannsóknir með öðrum ráðstöfunum, þar á meðal nýjungarviðbrögð, bentu á að fyrri staðsetningin væri meira áberandi um niðurstöðu en núverandi stöðu. Langt og mikið bókmenntir um hegðunar- og lyfjafræðilega sögu hafa áhrif á hegðun og áhrif lyfja (td Barrett et al. . 1989 XNUMX) og þessar rannsóknir ná til þessara niðurstaðna til að innihalda sögu um félagsleg samskipti.

Annað dæmi um lífveru × umhverfisviðskipti felur í sér notkun á félagslega húðum öpum til að kanna áhrif lyfja sem valda breytingum á félagslegri hegðun og afleiðing þessara áhrifa á síðari kókaín sjálfstjórnun. Það er víðtæka bókmenntir um samspil félagslegrar stöðu með eiturverkunum í frumum utan manna (td Smith & Byrd 1985; Martin et al. . 1990 XNUMX; yfirfarið af Miczek et al. . 2004 XNUMX). Til dæmis, Miczek og samstarfsmenn (td Miczek og Yoshimura 1982; Miczek & Gold 1983a) hafa sýnt að áhrif áfengis, amfetamíns eða kókaíns geta haft áhrif á félagslega stöðu og umhverfissamhengi. Í einni rannsókn (Winslow & Miczek 1985), lág- til millistigsskammtar af áfengi, sem eru framleiddar, auka árásargirni af ríkjandi öpum, en engin áhrif á árásargirni hjá víkjandi dýrum. Samt sem áður, samhliða gjöf áfengis og testósteróns í víkjandi öpum leiddi til aukinnar árásar. Crowley et al. (1974, 1992) rannsakað áhrif fjölda misnotuðra lyfja á félagslega hegðun makaques. Methamfetamín vakti mikla aukningu á hreyfingu og staðalímyndum og minnkaði í hegðun og árásargirni í matvælum. Í lágmarksstaða api, stóðu miklar skammtar metamfetamíns fram á svo mikla aukningu á undirliggjandi hegðun að magn ofsóknar sem beint var frá (ómeðhöndluðum) ríkjandi öpum í átt að lyfjameðhöndlaðri dýrið jókst. Af öllum rannsóknum sem fjalla um áhrif lyfja á félagslega hegðun er þessi niðurstaða ein af fáum lýsingum á hegðun ómeðhöndlaðra apa. Í okkar félagslega húðum öpum reyndum við tilgátan að ef styrkja skammta kókaíns leiddu til aukinnar árásargirni og breytinga á félagslegri stöðu, þá myndi tíðni kókaíns sjálfs gjafar í þessum api aukast í síðari tilraunasýningum.

Öpum bjuggu í stöðugum félagslegum hópum þriggja og félagsleg staða var ákvörðuð í hverjum penni eins og lýst er hér að ofan. Í þessum rannsóknum var aðeins ein api í félagshópnum gefinn aðgang að kókaíni (saltvatni, 0.01-0.1mgkg^-1innspýting^-1) undir FR 50 áætlun um styrkingu, en eftir ámarnir í pennanum höfðu aðgang að matvælaframleiðslu samkvæmt FR 50 áætlun; skilyrði voru í gildi í fimm samfellda fundi. Þegar málið var lokið var öpum skilað til félagslegra hópa þeirra og ósjálfráðar og undirheyrðar hegðun var skráð yfir 15mín tímabil. Allir öpum (ríkjandi, millistig og víkjandi) voru rannsakaðir við alla skammta af kókaíni. Samskiptatækni hafði ekki áhrif á svörunarhlutfall eða kókaínnotkun fyrir neinum api. Hins vegar voru kókaínsvaldar breytingar á félagslegri hegðun háðir stöðu api. Óháð því hvaða dýr í pokanum sjálfstætt kókaíni, sýndu fyrstu og annarstaðar öpum aukin árásargirni; Víkjandi apa sýndi aldrei árásargirni meðan á rannsókninni stóð. Þessar upplýsingar benda til þess að félagsleg staða er mikilvægasta þátturinn í breytingum á kókaíni í félagslegri hegðun. Ein möguleg ástæða þess að sjálfstjórn var ófullnægjandi fyrir afleiðingum félagslegrar hegðunar er sú að kókaínaðgangur var ekki áætlað fyrr en um það bil 24 klukkustundum eftir félagsleg samskipti. Núverandi rannsóknir eru að skoða afleiðingar af kókaínsvöldum breytingum á félagslegri hegðun á kókaíns sjálfsstjórnun sem tengist nánar í tíma.

Allar tilraunasýningar sem lýst er í þessari endurskoðun voru gerðar í samræmi við Ríkisendurskoðun Leiðbeiningar um umönnun og notkun dýra í taugaskoðun og hegðunarrannsóknum og voru samþykktar af dýraverndar- og neyðarnefndum Wake Forest University. Umhverfisaukning var veitt eins og lýst er í dýraverndar- og notkunarnefndum Wake Forest University Non-Human Primate Environmental Enrichment Plan.

Við þökkum KA Grant, LJ Porrino, RH Mach, JR Kaplan og HD Gage fyrir langvarandi samstarf þeirra og framlag til þessa rannsókna og Susan Nader, Tonya Calhoun, Mikki Sandridge, Michelle Icenhower og Nicholas Garrett fyrir framúrskarandi tæknilega aðstoð þeirra í gegnum þessar rannsóknarverkefni. Rannsóknir frá rannsóknarstofu okkar og undirbúningi þessa handrits voru studd að hluta af NIDA styrki DA 10584, DA 017763, DA 14637 og DA 06634.

Eitt framlag 17 til umræðuefnis Issue 'The neurobiology of addiction: new vistas'.

1. Appt SE Gagnsemi apalíkansins til að kanna hlutverk soja í heilsu kvenna eftir tíðahvörf. ILAR J. 2004; 45: 200–211. [PubMed]
2. Bankar ML, Sprague JE, Kisor DF, Czoty PW, Nichols DE, Nader MA Áhrif á umhverfisáhrif á 3,4-metýlendíoxýmetamfetamín (MDMA) -induced thermodysregulation og lyfjahvörf hjá karlkyns öpum. Drug Dispos. Metab. 2007; 35: 1840-1845. doi: 10.1124 / dmd.107.016261 [PubMed]
3. Barrett JE, Glowa JR, Nader MA Hegðunar- og lyfjafræðileg saga sem ákvarðanir um umburðarlyndi og næmandi fyrirbæri við verkun lyfja. Í: Goudie AJ, Emmett-Oglesby MW, ritstjórar. Geðlyf. Humana Press; Clifton, NJ: 1989. bls. 181-219.
4. Berger B, Gaspar P, Verney C. Dopamínvirka innervation heilaberkins: óvænt munur á nagdýrum og prímötum. Stefna Neurosci. 1991; 14: 21-27. doi:10.1016/0166-2236(91)90179-X [PubMed]
5. Bowling SL, Rowlett JK, Bardo MT Áhrif umhverfis auðgun á amfetamín örvandi hreyfingarvirkni, dópamín myndun og dópamín losun. Neuropsychopharmacology. 1993; 32: 885-893. [PubMed]
6. Bradberry CW Bráð og langvarandi dópamínvirkari í non-manneskju frumgerð líkan af notkun kókaíns í tómstundum. J. Neurosci. 2000; 20: 7109-7115. [PubMed]
7. Carroll ME, Lac ST, Nygaard SL Samhliða laus nondrug forsterkari kemur í veg fyrir kaup eða lækkar viðhald kókaín-styrktar hegðunar. Psychopharmacology. 1989; 97: 23-29. gera: 10.1007 / BF00443407 [PubMed]
8. Chalon S, Edmond P, Bodard S, Vilar MP, Thiercelin C, Besnard JC, Builloteau D. Tímalengd breytinga á dopamín dopamínviðskiptum og D₂ viðtaka með sérstökum joðuðum merkjum í rottumódeli af Parkinsonsveiki. Synapse. 1999; 31: 134–139. doi:10.1002/(SICI)1098-2396(199902)31:2<134::AID-SYN6>3.0.CO;2-V [PubMed]
9. Crowley TJ, Stynes ​​AJ, Hydinger M, Kaufman IC Etanól, metamfetamín, pentóbarbital, morfín og api félagsleg hegðun. Arch. Geðlækningar. 1974; 31: 829-838. [PubMed]
10. Crowley TJ, Mikulich SK, Williams EA, Zerbe GO, Ingersoll NC Kókain, félagsleg hegðun og áfengislausn drekka í öpum. Lyf Alkóhól Afhending. 1992; 29: 205-223. doi:10.1016/0376-8716(92)90094-S [PubMed]
11. Czoty PW, Ginsburg BC, Howell LL Serotonergic dregur úr styrkingu og taugafræðilegum áhrifum kókaíns í eyrum íkorna. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2002; 300: 831-837. doi: 10.1124 / jpet.300.3.831 [PubMed]
12. Czoty PW, Morgan D, Shannon EE, Gage HD, Nader MA Eiginleikar dópamíns D₁ og D₂ viðtaka virka í félagslega hýddum cynomolgus öpum sem gefa sjálfstætt kókaín. Psychopharmacology. 2004; 174: 381-388. doi: 10.1007 / s00213-003-1752-z [PubMed]
13. Czoty PW, McCabe C, Nader MA Mat á styrkandi styrk kókaíns í félagslega húðum öpum með valferli. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2005; 312: 96-102. doi: 10.1124 / jpet.104.073411 [PubMed]
14. Czoty PW, Gage HD, Nader SH, Reboussin BA, Bounds M, Nader MA. Aðgangur að kókaíni sjálfum gjöf breytir ekki dópamín D₂ viðtaka eða flutningsgetu í rhesus öpum. J. Addict. Med. 2007a; 1: 33-39. doi:10.1097/ADM.0b013e318045c038 [PubMed]
15. Czoty PW, Reboussin BA, Calhoun TL, Nader SH, Nader MA Langtíma kókaín sjálfsadministration samkvæmt fastskiptatíma og annarri röð tímaáætlun í öpum. Psychopharmacology. 2007b; 131: 287-295. doi: 10.1007 / s00213-006-0665-z [PubMed]
16. Czoty, PW, Riddick, NV, Gage, HD, Sandridge, M., Nader, SH, Garg, S., Bounds, M., Garg, PK & Nader, MA 2008 Áhrif tíðahringsfasa á framboð dópamíns D2 viðtaka í kvenkyns cynomolgus öpum. Neuropsychopharmacology (doi: 10.1038 / npp.2008.3) [PubMed]
17. Czoty, PW, Nader, SH, Gage, HD & Nader, MA Í undirbúningi. Áhrif félagslegrar endurskipulagningar á dópamín D₂ viðtaka framboð og kókaín sjálfs gjöf í félagslega húsa karlkyns cynomolgus öpum.
18. Dalley JW, et al. Nucleus accumbens D2 / 3 viðtökur spá eiginleikum hvatvísi og kókaín styrking. Vísindi. 2007; 315: 1267-1270. doi: 10.1126 / science.1137073 [PMC ókeypis grein] [PubMed]
19. Di Chiara G, Imperato A. Fíkniefni sem misnotuð eru af mönnum auka í upphafi synaptískan dópamínþéttni í mesólimbísku kerfinu, sem eru frjálsir flutningsratar. Proc. Natl Acad. Sci. BANDARÍKIN. 1988; 85: 5274-5278. doi: 10.1073 / pnas.85.14.5274 [PMC ókeypis grein] [PubMed]
20. Dworkin SI, Mirkis S, Smith JE Svörunarviðbrögð gegn ósjálfráðum kynningu á kókaíni: munur á banvænum áhrifum lyfsins. Psychopharmacology. 1995; 117: 262-266. gera: 10.1007 / BF02246100 [PubMed]
21. Elkashef A, Biswas J, Acri JB, Vocci F. Líftækni og meðferð ávanabindinga. BioDrugs. 2007; 21: 259-267. doi: 10.2165 / 00063030-200721040-00006 [PubMed]
22. Grant KA, Shively CA, Nader MA, Ehrenkaufer RL, Lína SW, Morton TE, Gage HD, Mach RH Áhrif félagslegrar stöðu á striatal dópamín D₂ viðtaka bindandi einkenni í cynomolgus öpum metin með tómarúm losun tomography. Synapse. 1998; 29: 80-83. doi:10.1002/(SICI)1098-2396(199805)29:1<80::AID-SYN7>3.0.CO;2-7 [PubMed]
23. Griffiths, RR, Bigelow, GE & Henningfield, JE 1980 Líkindi í fíkniefnaneyslu dýra og manna. Í Framfarir í efni misnotkun, vol. 1 (útgáfa NK Mello), bls. 1-90. Greenwich, CN: JAI Press.
24. Haber SN, McFarland NR Hugtakið ventral striatum í nonhuman primates. Ann. NY Acad. Sci. 1999; 877: 33-48. doi: 10.1111 / j.1749-6632.1999.tb09259.x [PubMed]
25. Hall FS, Wilkinson LS, Humby T, Inglis W, Kendall DA, Marsden CA, Robbins TW Einangrun uppeldis hjá rottum: fyrir og eftir sjónskerta breytingar á dopamínvirkum stoðkerfum. Pharmacol. Biochem. Behav. 1998; 58: 859-872. doi:10.1016/S0091-3057(97)00510-8 [PubMed]
26. Higgins ST Áhrif annarra styrkinga á notkun kókaíns og misnotkun: stutt yfirferð. Pharmacol. Biochem. Behav. 1997; 57: 419-427. doi:10.1016/S0091-3057(96)00446-7 [PubMed]
27. Howell LL, Wilcox KM Virka myndun og taugafræðileg áhrif tengjast sjálfsstjórnun örvunar í frumum. Psychopharmacology. 2002; 163: 352-361. doi: 10.1007 / s00213-002-1207-y [PubMed]
28. Jewitt DA, Dukelow WR Cyclicity og meðgöngu lengd Macaca fascicularis. Primates. 1972; 13: 327-330. gera: 10.1007 / BF01730578
29. Joel D, Weiner I. Tengsl dópamínvirka kerfisins við striatumið í rottum og primötum: Greining með tilliti til virkni og hólfs stofnunar á striatum. Neuroscience. 2000; 96: 451-474. doi:10.1016/S0306-4522(99)00575-8 [PubMed]
30. Johanson CE, Schuster CR Val aðferð fyrir lyfja styrktaraðgerðir: kókaín og metýlfenidat í rhesus api. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1975; 193: 676-688. [PubMed]
31. Kaplan JR, Manuck SB, Clarkson TB, Lusso FM, Taub DM Félagsleg staða, umhverfi og æðakölkun í cynomolgus öpum. Æðakölkun. 1982; 2: 359-368. [PubMed]
32. Katz JL Í öðru lagi áætlun um inndælingu í vöðva kókaíns í íkorna api: samanburður við kynningu matar og áhrif d-amfetamíns og promazíns. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1980; 212: 405-411. [PubMed]
33. Lile JA, Wang Z, Woolverton WL, Frakkland JE, Gregg TC, Davies HML, Nader MA Aukin verkun geðdeyfandi lyfja í rhesus öpum: hlutverk lyfjahvörf og lyfhrifafræði. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2003; 307: 356-366. doi: 10.1124 / jpet.103.049825 [PubMed]
34. Lynch WJ Sex munur á varnarleysi við sjálfsstjórnun lyfsins. Exp. Clin. Psychopharmacol. 2006; 14: 34-41. doi: 10.1037 / 1064-1297.14.1.34 [PubMed]
35. Lynch WJ, Roth ME, Carroll ME Líffræðilegur grundvöllur kynjamismunur við misnotkun lyfja: Forklínísk og klínísk rannsókn. Psychopharmacology. 2002; 164: 121-137. doi:10.1007/s00213-002-1183-2 [PubMed]
36. Lyons D, Friedman DP, Nader MA, Porrino LJ kókain breytir umbrotum í heila innan ventrala striatum og limbic heilaberki af öpum. J. Neurosci. 1996; 16: 1230-1238. [PubMed]
37. Mach RH, et al. ¹⁸F-merkt geislalyf til að læra dópamín D₂ viðtaka með jákvæðri losunartóm. J. Med. Chem. 1993; 36: 3707-3720. doi: 10.1021 / jm00075a028 [PubMed]
38. Martin SP, Smith EO, Byrd LD Áhrif yfirburðarröðunar á d-amfetamínvöldum auknum árásargirni. Pharmacol. Biochem. Behav. 1990; 37: 493-496. doi:10.1016/0091-3057(90)90018-D [PubMed]
39. Martinez D, et al. Kókainfíkn og D₂ Viðtaka framboð í hagnýtum undirflokkum striatum: samband við kókaín-leitandi hegðun. Neuropsychopharmacology. 2004; 29: 1190-1202. doi: 10.1038 / sj.npp.1300420 [PubMed]
40. Miczek KA, Gull LH d-Amfetamín í íkorna öpum af mismunandi félagslegri stöðu: áhrif á félagslega og örvandi hegðun, flutning og staðalímynd. Psychopharmacology. 1983a; 81: 183-190. gera: 10.1007 / BF00427259 [PubMed]
41. Miczek KA, Gold LH Siðfræðileg greining á amfetamínsaðgerð á félagslegri hegðun í eyrum íkorna (Saimiri sciureus) Í: Miczek KA, ritstjóri. Eiturlyfjafræði: Primate módel af taugasjúkdómum. Alan R. Liss; New York, NY: 1983b. bls. 137-155. [PubMed]
42. Miczek, KA & Tidey, JW 1989 Amfetamín: árásargjarn og félagsleg hegðun. Í Lyfjafræði og eituráhrif amfetamíns og tengdra hönnunarlyfja (ritstj. K. Asghar & E. De Souza). Rannsóknarrit NIDA, nr. 94, bls. 68–100. Washington, DC: Prentsmiðja Bandaríkjastjórnar.
43. Miczek KA, Yoshimura H. Stöðva félagslegan hegðun með d-amfetamíni og kókaíni: mismunadrif við geðrofslyfjum. Psychopharmacology. 1982; 76: 163-171. gera: 10.1007 / BF00435272 [PubMed]
44. Miczek KA, Covington HE, Nikulina E, Hammer RP Árásargirni og ósigur: viðvarandi áhrif á sjálfsstjórnun kókaíns og genþéttni í peptíðvirkum og amínóperum mesocorticolimbic brautum. Neurosci. Biobehav. Rev. 2004; 27: 787-802. doi: 10.1016 / j.neubiorev.2003.11.005 [PubMed]
45. Mills, J. 1965 Needle Park. Life Magazine, 5 mars.
46. Moeller FG, Dougherty DM, Barratt ES, Oderinde V, Mathias CW, Harper RA, Swann AC Aukin hvatvísi í kókaíns háðum einstaklingum, óháð andsocial persónuleiki og árásargirni. Lyf Alkóhól Afhending. 2002; 68: 105-111. doi:10.1016/S0376-8716(02)00106-0 [PubMed]
47. Morgan D, Grant KA, Prioleau OA, Nader SH, Kaplan JR, Nader MA Predictors af félagslegri stöðu í cynomolgus öpum (Macaca fascicularis) eftir myndun hóps. Am. J. Primatol. 2000; 52: 115-131. doi:10.1002/1098-2345(200011)52:3<115::AID-AJP1>3.0.CO;2-Z [PubMed]
48. Morgan D, et al. Félagsleg yfirráð í öpum: dópamín D₂ viðtaka og kókaín sjálfstjórn. Nat. Neurosci. 2002; 5: 169-174. doi: 10.1038 / nn798 [PubMed]
49. Munro CA, et al. Kynlífsmismunur við losun dópamíns úr striatali hjá heilbrigðum fullorðnum. Biol. Geðlækningar. 2006; 59: 966-974. doi: 10.1016 / j.biopsych.2006.01.008 [PubMed]
50. Nader MA, Czoty PW PET hugsanlegur dópamín D₂ viðtaka í öpum: erfðafræðileg tilhneiging vs. umhverfisfræðileg mótum. Am. J. Geðdeildarfræði. 2005; 162: 1473-1482. doi: 10.1176 / appi.ajp.162.8.1473 [PubMed]
51. Nader MA, Czoty PW Brain hugsanlegur í ómannlegum prímötum: innsýn í fíkniefni. ILAR. 2008; 49: 89-102. [PubMed]
52. Nader MA, Woolverton WL Áhrif þess að auka umfang aðra styrktaraðila á vali lyfja í valmöguleika með sértækum rannsóknum. Psychopharmacology. 1991; 105: 169-174. gera: 10.1007 / BF02244304 [PubMed]
53. Nader MA, Woolverton WL Áhrif vaxandi svörunar krafna um val á kókaíni og mat í rhesus öpum. Psychopharmacology. 1992; 108: 295-300. gera: 10.1007 / BF02245115 [PubMed]
54. Nader MA, Daunais JB, Moore T, Nader SH, Moore RJ, Smith HR, Friedman DP, Porrino LJ Áhrif kókaíns sjálfs gjafar á striatal dópamínkerfum í rhesus öpum: upphafleg og langvarandi útsetning. Neuropsychopharmacology. 2002; 27: 35-46. doi:10.1016/S0893-133X(01)00427-4 [PubMed]
55. Nader MA, Morgan D, Gage HD, Nader SH, Calhoun T, Buchheimer N, Ehrenkaufer R, Mach RH PET hugsanlegur dópamín D₂ viðtaka við langvarandi kókaín sjálfs gjöf hjá öpum. Nat. Neurosci. 2006; 9: 1050-1056. doi: 10.1038 / nn1737 [PubMed]
56. Nordstrom AL, Olsson H, Halldin C. PET rannsókn á D₂ dópamínviðtakaþéttleiki á mismunandi stigum tíðahringsins. Geðræn vandamál. 1998; 83: 1-6. doi:10.1016/S0925-4927(98)00021-3 [PubMed]
57. O'Brien CP Anticraving lyf til að koma í veg fyrir bakslag: hugsanlegur nýr flokkur geðlyfja. Am. J. Geðhjálp. 2005; 162: 1423–1431. doi: 10.1176 / appi.ajp.162.8.1423 [PubMed]
58. O'Brien CP eiturlyfjafíkn og eiturlyfjaneysla. Í: Brunton L, Lazo JS, Parker KL, ritstjórar. Goodman og Gilman eru lyfjafræðilegur grunnur lækninga. McGraw-Hill; New York, NY: 2006. bls. 607–627. kap. 23.
59. Perry JL, Larson EB, þýska JP, Madden GJ, Carroll ME Impulsivity (tafarlausn) sem spá fyrir um kaup á IV kókaíni sjálfs gjöf hjá kvenkyns rottum. Psychopharmacology. 2005; 178: 193-201. doi:10.1007/s00213-004-1994-4 [PubMed]
60. Piazza PV, Deminiere JM, Le Moal M, Simon H. Þættir sem spá fyrir um einstaka varnarleysi við sjálfsstjórnun amfetamíns. Vísindi. 1989; 245: 1511-1513. doi: 10.1126 / science.2781295 [PubMed]
61. Riddick, NR et al Sent inn. Hegðunar- og taugafræðileg einkenni sem hafa áhrif á félagslega stigveldismyndun í kvenkyns cynomolgus öpum. [PMC ókeypis grein] [PubMed]
62. Rilke O, May T, Oehler J, Wolffgramm J. Áhrif húsnæðisskilyrða og etanólupptöku á bindiefni D₂, 5-HT_1A, og benzódíazepínviðtaka rottna. Pharmacol. Biochem. Behav. 1995; 52: 23-28. doi:10.1016/0091-3057(95)00093-C [PubMed]
63. Ritz MC, Lamb RJ, Goldberg SR, Kuhar MJ kókainviðtaka á dópamínviðskiptum tengjast sjálfsgjöf kókaíns. Vísindi. 1987; 237: 1219-1223. doi: 10.1126 / science.2820058 [PubMed]
64. Roberts DCS, Phelan R, Hodges LM, Hodges MM, Bennett BA, Childers SR, Davies H. Sjúklingar með kókaín hliðstæða með rottum. Psychopharmacology. 1999; 144: 389-397. doi: 10.1007 / s002130051022 [PubMed]
65. SAMHSA: Misnotkun efna og geðheilbrigðisþjónustu Stjórnsýsla 2006 Niðurstöður úr 2005 landakönnuninni um notkun lyfja og heilsu: landsvísu niðurstöður NSDUH Series H-30, DHHS útgáfu nr. SMA 06-4194. Rockville, MD: Skrifstofa umsækjenda, SAMHSA.
66. Sandberg JA, Olsen GD Kókain lyfjahvörf hjá þunguðum naggrísum. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1991; 258: 447-482. [PubMed]
67. Seeman MV Geðklofa, kyn og áhrif. Dós. J. Geðdeildarfræði. 1996; 41: 263-264. [PubMed]
68. Shively C, Kaplan JR Áhrif félagslegra þátta á nýrnahettustig og tengd lífeðlisfræði í Macaca fascicularis. Physiol. Behav. 1984; 33: 777-782. doi:10.1016/0031-9384(84)90047-7 [PubMed]
69. Sibley DR, Monsma FJ, Jr, Shen Y. Molecular neurobiology dópamínvirkra viðtaka. Int. Rev. Neurobiol. 1993; 35: 391-415. [PubMed]
70. Smith EO, Byrd LD d-Amfetamín valdið breytingum á félagslegum samskiptum. Pharmacol. Biochem. Behav. 1985; 22: 135-139. doi:10.1016/0091-3057(85)90496-4 [PubMed]
71. Sofuoglu M, Dudish-Poulsen S, Nelson D, Pentel PR, Hatsukami DK. Kynferðis og tíðahringur munur á huglægu áhrifum af reykt kókaíni hjá mönnum. Exp. Clin. Psychopharmacol. 1999; 7: 274-283. doi: 10.1037 / 1064-1297.7.3.274 [PubMed]
72. Stefanski R, Ladenheim B, Lee SH, Cadet JL, Goldberg SR Neuroadaptations í dópamínvirka kerfinu eftir virka sjálfa gjöf en ekki eftir aðgerðalaus gjöf metamfetamíns. Eur. J. Pharmacol. 1999; 371: 123-135. doi:10.1016/S0014-2999(99)00094-1 [PubMed]
73. Terner JM, de Wit H. Menstrual kjarnafasa og svör við eiturlyfjum misnotkun hjá mönnum. Lyf Alkóhól Afhending. 2006; 84: 1-13. doi: 10.1016 / j.drugalcdep.2005.12.007 [PubMed]
74. Volkow ND, et al. Áhrif langvarandi kókaín misnotkun á postsynaptic dópamínviðtökum. Am. J. Geðdeildarfræði. 1990; 147: 719-724. [PubMed]
75. Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Hitzemann R, Logan J, Schlyer DJ, Dewey SL, Wolf AP Minnkuð dópamín D₂ Viðtaka framboðs tengist minni umbrotum á frammistöðu í misnotkun kókaíns. Synapse. 1993; 14: 169-177. doi: 10.1002 / syn.890140210 [PubMed]
76. Volkow ND, et al. Hömlun á dopamínviðskiptum með striatala með metýlfenidati í bláæð er ekki nægjanlegt til að örva sjálfsskýrslur um "hár" J. Pharmacol. Exp. Ther. 1999; 288: 14-20. [PubMed]
77. Weed MR, Woolverton WL, Paul IA dópamín D₁ og D₂ viðtakaeiginleikar fenýl-bensazepína í rhesus monkey striata. Eur. J. Pharmacol. 1998; 361: 129-142. [PubMed]
78. Weerts EM, Fantegrossi WE, Goodwin AK Verðmæti ómannlegra prímata í rannsóknum á misnotkun lyfja. Exp. Clin. Psychopharmacol. 2007; 15: 309-327. doi: 10.1037 / 1064-1297.15.4.309 [PubMed]
79. WHO. World Health Organization; Genf, Sviss: 2004. Neuroscience notkun sálfræðilegra efna og ósjálfstæði.
80. Wieck A, Davies RA, Hirst AD, Brown N, Papadopoulos A, Marks MN, Checkley SA, Kumar RC, Campbell IC. Tíðniflokkunartruflanir á dotamínviðtaka hjá sjúklingum með sögu um þvagblöðruhálskirtli. J. Psychopharmacol. 2003; 17: 204-209. gera: 10.1177 / 0269881103017002009 [PubMed]
81. Winslow JT, Miczek KA Félagsleg staða sem ákvarðandi áhrif áfengis á árásargjarn hegðun í eyrum íkorna (Saimiri sciureus) Psychopharmacology. 1985; 85: 167-172. gera: 10.1007 / BF00428408 [PubMed]
82. Wong DF, et al. In vivo mæling á dópamínviðtökum í heila með jákvæðum losunartómum. Aldur og kynlíf munur. Ann. NY Acad. Sci. 1988; 515: 203-214. doi: 10.1111 / j.1749-6632.1988.tb32986.x [PubMed]
83. Woolverton WL, Johnson KM Neurobiology of cocaine abuse. Trends Pharmacol. Sci. 1992; 13: 193-200. doi:10.1016/0165-6147(92)90063-C [PubMed]
84. Woolverton WL, Nader MA Tilraunagreining á styrkandi áhrifum lyfja. Í: Adler MW, Cowan A, ritstjórar. Prófun og mat á fíkniefnum. Wiley-Liss; New York, NY: 1990. bls. 165-192.
85. Zernig G, Wakonigg G, Madlung E, Haring C, Saria A. Gera lóðréttar breytingar á skammtahóðahlutföllum í verklagsreglum til að lýsa "næmi" fyrir "lyfjaleysi"? Psychopharmacology. 2004; 171: 352-363. doi:10.1007/s00213-003-1601-0 [PubMed]