Félagsleg yfirráð í kvenkyns öpum: Dópamín viðtaka virka og kókaín styrking (2013)

Líffræðileg geðlækningar. Handrit höfundar; fáanlegt í PMC september 1, 2013.

Birt í lokaskýrdu eyðublaði sem:

Líffræðileg geðlækningar. September 1, 2012; 72 (5): 414 – 421.

Birt á netinu Apríl 14, 2012. doi: 10.1016 / j.biopsych.2012.03.002

PMCID: PMC3399959

NIHMSID: NIHMS363193

Michael A. Nader,^1,² Susan H. Nader,¹ Paul W. Czoty,¹ Natallia V. Riddick,¹ H. Donald Gage,² Robert W. Gould,¹ Brandi L. Blaylock,¹ Jay R. Kaplan,³ Pradeep K. Garg,² Huw ML Davies,⁴ Daniel Morton,⁴ Sudha Garg,² og Beth A. Reboussin⁵

Höfundarupplýsingar ► Höfundarréttur og Leyfisupplýsingar ►

Endanleg útgáfa útgáfunnar af þessari grein er aðgengileg kl Biol geðdeildarfræði

Sjá aðrar greinar í PMC sem vitnar birt grein.

Abstract

Bakgrunnur

Rannsóknir á myndgreiningu á hegðun og atferlisrannsóknir benda til öfugs sambands milli dópamíns (DA) D2 / D3 viðtaka og varnarleiki gagnvart kókaín misnotkun, þó að flestar rannsóknir hafi notað karla. Til dæmis hafa karlkyns apar sem verða ráðandi í félagslegum hópi verulegar hækkanir á D2 / D3 viðtaka og eru minna viðkvæmar fyrir styrkingu kókaíns.

aðferðir

DA D2 / D3 viðtakinn var metinn í kvenkyns cynomolgus öpum (n = 16) með því að nota positron emission tomography (PET) meðan þeir voru hýstir fyrir sig, 3 mánuðum eftir að stöðug félagsleg stigveldi hafði myndast og aftur þegar þau voru hýst hvert fyrir sig. Að auki var PET notað til að skoða breytingar á framboði DA flutningsaðila (DAT) í kjölfar myndunar félagslegs stigveldis. Eftir að myndgreiningarrannsóknum var lokið voru apar ígræddir með innrennslisleggja í æðalegg og sjálf-gefið kókaín (0.001 – 0.1 mg / kg / stungulyf) samkvæmt föstu hlutfalli 30 styrkingaráætlunar. Kaup á styrkingu kókaíns áttu sér stað þegar svörunarhlutfall var marktækt hærra en þegar saltlausn var gefin sjálf.

Niðurstöður

Hvorki DAT né D2 / D3 viðtæki í caudate kjarna og putamen voru fyrirsjáanleg um félagslega stöðu, en bæði breyttust verulega eftir myndun félagslegra stigvelda. D2 / D3 viðtaka jókst marktækt hjá konum sem urðu ráðandi, en DAT framboð minnkaði hjá víkjandi konum. Yfirburðir kvenkyns öpum fengu styrkingu kókaíns í marktækt lægri skömmtum en víkjandi öpum.

Ályktanir

Byggt á þessum niðurstöðum virðist sambandið milli D2 / D3 viðtaka og viðkvæmni fyrir styrkingu kókaíns gagnstætt hjá konum og körlum. Þessi gögn benda til þess að félagslega umhverfið hafi mjög áhrif á DA kerfið, en gerir það á þann hátt sem hefur mismunandi virkniáhrif fyrir konur en karlar.

Leitarorð: Dópamín, varnarleysi, PET myndgerð, félagsleg staða, konur, kynjamunur

INNGANGUR

Fíkniefnaneysla heldur áfram að vera mikil heilsufarsvandamál um heim allan (1), þar sem áætlað er að 1.6 milljónir Bandaríkjamanna staðfesti núverandi notkun kókaíns (2). Innan Evrópusambandsins, 56% allra landa sem tilkynntu um þróun kókaíns, hækkuðu (1). Þó að verið sé að huga að nokkrum nýjum leiðum, þá eru um þessar mundir engar FDA-samþykktar meðferðir við kókaínfíkn (3-4). Vísbendingar eru um kynjamun á viðkvæmni vegna misnotkunar á kókaíni (5), með konur sem eru að hefja vímuefnaneyslu á eldri aldri, komast hratt yfir í ósjálfstæði og verða viðkvæmari fyrir líkamlegum, andlegum og félagslegum afleiðingum ofbeldis (6-7). Samt sem áður eru kvenpersónur undirreyndar bæði í forklínískum og klínískum rannsóknum. Þessi rannsókn notaði kvenkyns cynomolgus öpum í einstöku dýralíkani sem tók til félagslegrar hegðunar, myndgreiningar á heila með því að nota positron emission tomography (PET) og sjálfsstjórnun kókaíns í því skyni að auka skilning okkar á orsök fíkniefnamisnotkunar með það að markmiði að þróa nýjar aðferðir til meðferðar. Viðbótarmarkmið þessarar rannsóknar var að útvíkka fyrri störf í karlkyns einstaklingum með félagslega vistun til kvenkyns apa.

Dópamín í heila miðlar styrkjandi áhrif kókaíns (8). Rannsóknir á karlkyns einstaklingum (mönnum, apum og nagdýrum) benda til þess að tengsl séu milli DA D2 / D3 viðtaka og styrking á geðörvandi áhrifum, þannig að einstaklingar með lægri mælingar upplifðu meiri styrkingu (8-11). Til dæmis var D2 / D3 viðtakinn metinn í karlkyns öpum meðan þeir voru hýstir hver fyrir sig og aftur eftir 3 mánaða félagslegt húsnæði (9). Þótt upphafleg D2 / D3 viðtaki væri ekki fyrirsjáanlegur um hugsanlega félagslega stöðu, þá jókst það verulega hjá öpum sem urðu ráðandi í samfélagshópnum. Í samræmi við niðurstöður sem greint var frá hjá körlum, var aukning á D2 / D3 viðtaka tengd lægra hlutfalli af sjálfsstjórnun kókaíns; sem stendur eru fáar vísbendingar um slíkt samband hjá konum. Þrjú meginmarkmið þessarar rannsóknar voru að: 1) ákvarða hvort ráðandi konur, eins og karlkyns hliðstæða þeirra, höfðu hærri D2 / D3 viðtaka og lækkuðu tíðni sjálfsstjórnunar kókaíns; 2) meta framboð DA flutningsaðila (DAT) í kjölfar þess að stjórnunarveldi var komið á; og 3) meta breytingar á framboði D2 / D3 viðtaka eftir að konur voru færðar frá félagslegu í einstaka húsnæðisaðstæður.

Í dýralíkönum geta húsnæðisaðstæður, félagsleg staða, mismunandi munur og persónueinkenni haft mikil áhrif á styrkandi áhrif kókaíns (9,11-15). Við komumst að þeirri tilgátu að ráðandi karlkyns apar væru verndaðir fyrir styrkingu kókaíns vegna þess að þeir bjuggu í auðgaðu umhverfi (2,16). Þrátt fyrir að samfélagshópar af sama kyni sem taka þátt í kvenkyns macaques mynda einnig línulegar stigveldi (17,18), ríkjandi konur virðast grípa til undirgefinna vagga þeirra með meiri styrkleika en sést hjá körlum (19,20). Það þarf því að skera úr um hvort að ná yfirburðastöðu félagslegri stöðu meðal kvenkyns apa tengist svipaðri auðgun umhverfisins og síðari lækkun á styrkingu kókaíns samanborið við kvenkyns apa sem verða víkjandi í þjóðfélagshópnum. Þar sem estrógen getur haft áhrif á DA stig (21,22) og tíðablæðingar geta haft áhrif á framboð D2 / D3 viðtaka (23), öll PET myndgreining var gerð í eggbúskapnum þar sem D2 / D3 viðtakinn er áreiðanlega lægri miðað við luteala fasann, sem við ímynduðum okkur að myndi gera kleift að hækka eða minnka vegna félagslegrar stöðu.

EFNI OG AÐFERÐIR

Einstaklingar

Þátttakendurnir voru 16 tilraunakenndir naumir fullorðnir kvenkyns cynomolgus apar (Macaca fascicularis), flutt inn frá Indónesíu (Institute Pertanian Bogor, Bogor, Indonesia), 8 – 18 ára. Æpar bjuggu í búrum úr ryðfríu stáli (0.71 × 1.73 × 1.83 m; Allentown Caging Equipment, Co., Allentown, NJ) með fjarlægjanlegum vír möskvaskiptum sem skildu öpum í fjórðunga (0.71 × 0.84 × 0.84 m). Meðan á félagslegu húsnæði stóð voru apar aðskildir og hýstir hver fyrir sig í 1 – 2 tíma á dag til fóðurs. Einn api dó af náttúrulegum orsökum áður en aðgerð var gerð af skurðaðgerð og kom heildarfjöldi einstaklinga í 15. Hver api var með álkraga (Primate Products, Redwood City, CA) og þjálfaðir í að sitja rólega í venjulegum prímatastól (Primate Products). Aparnir voru vigtaðir vikulega og fengu nægjanlegan mat daglega (Purina Monkey Chow og ferskur ávöxtur og grænmeti) til að viðhalda líkamsþyngdinni í um það bil 95% af styrkinum sem var án fóðurs. Vatn var í boði ad libitum í heimagistingunni. Tíðahringur var metinn með daglegum þurrkum í leggöngum (18,23) og var um það bil 28 dagar. Fyrsti dagur blæðinga var vísbending um tíðahvörf og var talinn sem 1. dagur lotunnar. Við töldum dagana 2–10 eggbúsfasa og dagana 19–28 luteal fasa tíðahringsins. Hegðunarrannsóknir voru gerðar í báðum tíðahringsfasa, en PET myndrannsóknir voru aðeins gerðar í eggbúa; þetta var staðfest með því að mæla plasmaþéttni prógesteróns (Biomarkers Core Laboratory, Yerkes National Primate Research Center, Atlanta, GA). Magn prógesteróns <4 ng / ml var vísbending um eggbúsfasa. Dýrahúsnæði, meðhöndlun og öllum tilraunaaðgerðum var framkvæmt í samræmi við rannsóknaráð 2003 Leiðbeiningar um umönnun og notkun dýra í taugaskoðun og hegðunarrannsóknum og voru samþykktar af dýraverndarnefnd og notkun Wake Forest háskóla. Umhverfis auðgun var veitt eins og lýst er í Wake Forest háskólanum umhverfis auðgunaráætlun.

Ákvörðun um félagslega stöðu

Félagsleg staða var ákvörðuð með því að nota niðurstöður örvandi kynni (17). Frá vikum 2 – 12 félagslegs húsnæðis gerðu tveir áheyrnarfulltrúar hver fyrir sig 3 athuganir / viku á hverja penna, samtals 34 – 36 athugunarstundir á hverja penna (18). Sigurvegarar í slagsmálum voru taldir ráðandi fyrir tapa; línuleg og tímabundin stigveldi var til í hverjum penna. Átta apar voru útnefndir ráðandi (raðað #1 eða #2) og 7 voru undirmenn (raðað #3 eða #4), eins og áður var gert hjá körlum (9). Líkamsþyngd, aldur og félagsleg staða tengdust ekki (18).

Styrkur heila- og mænuvökva (CSF)

Til að meta styrk DA umbrotsefnisins homovanillic acid (HVA) var CSF safnað með leghálsstungu frá 12 öpum, einu sinni á eggbúsfasa og einu sinni á luteal fasa í einum tíðahring meðan dýrin voru svæfð með 10 mg / kg (im) ketamín (18). Fjórir apar hjóluðu ekki reglulega á þessum tíma, svo tvö sýni voru tekin með 2 vikna millibili. Þegar það var ákvarðað í kjölfarið að styrkur HVA var ekki mismunandi milli tíðablæðinga (Tafla S1), gögn úr sýnunum tveimur voru að meðaltali fyrir hvern apa, þar með talin þau sem voru ekki að hjóla, og voru talin vera sérstaklega hýst CSF HVA grunnlínur (n = 16). Í kjölfar félagslegs húsnæðis var CSF safnað frá öllum öpum á eggbúskapnum. Í tölfræðilegum tilgangi var greint frá endurteknum mælingum á HVA fyrir and-félagslegt húsnæði með 2-leið endurteknum mælingum á ANOVA með öllum margvíslegum samanburðargreiningum eftir hoc-próf (Tukey próf).

PET hugsanlegur

Rannsóknir á segulómun (MRI) voru gerðar á hverjum apa undir ketamíni (15 – 20 mg / kg, im) svæfingu með 1.5-Tesla GE Signa NR skanni (GE Medical Systems). T1-vegnar heilamyndir voru notaðar til að skilgreina líffærafræðilega kúlulaga áhugaverða svæði (ROIs), þar með talið hægri og vinstri caudate kjarna (Cd), putamen (Pt), bæði í 0.5 cm þvermál og heila (Cb; 0.8 cm þvermál), til síðari samskráningar með PET myndum. Rannsóknir á PET notuðu DAT geislaolíu [¹⁸F] flúorbensýlklórótrópan (FCT) (24) og D2 / D3 viðtaka geislavirkan [¹⁸F] flúorkóbópríð (FCP), sem ekki átta sig á undirflokkum D2-svipaðrar fjölskyldunnar (þ.e. D₂, D₃ og D₄ viðtaka) (25). Hver api var skannaður með báðum reklum þegar þeir voru hýstir fyrir sig og eftir 3 mánaða félagslegt húsnæði. Öpunum # 1- og # 4-raðað voru skannaðir í þriðja sinn eftir að þeir voru komnir aftur í einstök húsnæði. Hjá hálfum öpunum voru D2 / D3 PET rannsóknir gerðar fyrir DAT. Líkamshitastig var haldið við 40 ° C og fylgst var með lífsmörkum í skannaferlinu (sjá 23). PET skannar voru aflað með því að nota Siemens / CTI Concorde Primate microPET P4 skannann sem er sérstaklega hannaður fyrir myndun smádýra, með um það bil 2 mm upplausn. Við upphaf skönnunarinnar voru um það bil 5 mCi af [¹⁸F] FCP eða [¹⁸F] FCT var sprautað, á eftir 3 ml af aðskilin saltvatni. Vefja-tími virkni kúrfur voru búnir til styrks geislaspora í hverri arðsemi og dreifingarrúmmál hlutfalla (DVR) fyrir Cd og Pt voru reiknuð með því að nota Cb sem viðmiðunarsvæði.

Skurðaðgerðir

Hver api var búinn til með langvarandi bláæðalegg, sem staðsett var í æðum, og æðarhöfn undir húð (Access Technologies, Skokie, IL) við dauðhreinsaðar skurðaðgerðir, eins og lýst er áður (26). Fyrir hverja sjálfa gjafarlotu lyfsins var aftan á dýrið hreinsað með klórhexidín asetatlausn og 95% EtOH og tengið var tengt við innrennslisdælu sem staðsett var utan hólfsins með 22-gauge Huber Point Needle (Access Technologies).

Sjálfsafgreiðsla kókína

Búnaðurinn samanstóð af loftræstum hljóðdempandi hólfi (1.5 × 0.74 × 0.76 m; Med Associates, East Fairfield, VT) sem er hannaður til að koma til móts við höfuðstól. Tveir svörunarlyklar (5 cm breiðar) voru staðsettir á annarri hlið hólfsins með lárétta röð þriggja áreitisljósa 14 cm fyrir ofan hvern svörunarlykil og matarílát var staðsettur milli svörunarlyklanna. Hver api var þjálfaður í að svara á vinstri eða hægri takka, samkvæmt 30-svar föstu hlutfalli (FR 30) styrkingaráætlunar. Við þessar aðstæður var matarpillu afhent eftir 30^th svar, fylgt eftir með 10-tíma frest. Fundum lauk eftir 15 styrkja eða 60 mín, hvort sem átti sér stað fyrst. Ljósið fyrir ofan svörunarlykilinn gaf merki um framboð á mat; aðeins einn lykill var virkur meðan á lotu stóð.

Eftir ígræðslu leggsins var svörun við matvæli aftur komið á og saltvatni var skipt út fyrir matarpillur í að minnsta kosti 5 samfelldar lotur og þar til svörun var talin slökuð (þ.e. meðal svarhlutfall lækkaði um að minnsta kosti 80% af matarstyrktum svörun vegna 3 samfelld fundur án þess að þróunin svari). Eftir að koma aftur á fót svörun við matvæli, voru mismunandi skammtar af kókaíni HCl (National Institute on Drug Abuse, Bethesda, MD, leystir upp í sæfðu 0.9% saltvatni) skipt út fyrir matarpillurnar í hækkandi röð frá 0.001 mg / kg / stungulyfi og hækkaði í hálf log einingar að 0.1 mg / kg / inndælingu; hver skammtur var tiltækur í að minnsta kosti 5 lotum og þar til svörun var talin stöðug (meðaltalssvarhlutfall ± 20% án stefnunnar í 3 lotum í röð). Fundum lauk eftir 30 sprautur eða 60 mín., Hvort sem átti sér stað fyrst. Hver skammtur var í boði daga 2 – 10 (snemma til miðs) í eggbúskapnum í að minnsta kosti 5 lotur í röð. Svörun við matvæli sem var viðhaldið var staðfest aftur á seinni eggbúinu til snemma luteal fasa (venjulega daga 11 – 18). Ef sjálfsstjórnun kókaíns var ekki fengin á fyrri eggbúsfasa var sami skammtur af kókaíni tiltækur á miðjum og seint-luteal stigum (dagar 19 – 26). Þar til kaup áttu sér stað voru alltaf gefnir nýir skammtar í eggbúskapnum. Aftur á móti var haldið við matvælum sem svöruðu, að minnsta kosti 3 lotum, milli mismunandi kókaínskammta. Lægsti kókaínskammturinn þar sem svörunarhlutfall var marktækt hærra en að svara sem leiddi til saltlausnar var skilgreindur sem öflunarskammtur. Kókaínskammtur var skilgreindur í rekstri sem styrking með því að nota tvíhert t-próf þar sem 3 daga meðaltalssvörun var gefin fyrir gefinn kókaínskammt við meðal svörunartíðni þegar salt var til staðar.

tölfræðigreining

Til að ákvarða hvort munur væri á öflunarhraða milli ríkjandi og víkandi apa var greind log-rank greining á Kaplan-Meier lifunarkúrfum. Til að meta alla skammtasvörunarkúrfu kókaíns voru aðalháðar breytur svörunarhlutfall (heildarsvör deilt með lengd fundar) og kókaínneysla (heildarinntaka í mg / kg á hverja lotu). Svörunarhlutfall matvæla og styrktaraðilar (hrá gögn) voru greind með aðskildum tvískiptum, ópöruðum t-prófum. Tvírófuð, pöruð t-próf, innan ríkjandi og víkjandi raða, voru gerð á svörunarhlutfalli og neysluaðgerðum til að ákvarða hvort tíðahvörf hafi verið áhrif við hvern skammt sem prófaður var. Vegna þess að ekki voru nein marktæk áhrif tíðahringsfasa voru meðaltöl úr báðum áföngum við hvern kókaínskammt fyrir svörunarhlutfall og neyslu greind með því að nota tvíhliða afbrigðagreiningu (ANOVA), fylgt eftir greiningu eftir hók með því að nota allt parvis margar samanburðaraðferðir (Tukey próf). Til að framkvæma tvíhliða ANOVA var hráum gögnum fyrir inntöku umbreytt (log2) vegna ójöfnrar breytileika og margs konar samanburðaraðgerðir eftir hoc voru framkvæmdar (Tukey próf). Í öllum tilvikum var munur talinn tölfræðilega marktækur við p <2.

NIÐURSTÖÐUR

Hegðunar- og taugefnafræðileg snið kvenna sem eru félagslega hýst

Dýr voru hýst sérstaklega í 27 mánuði, þar sem ýmis óhefðbundin hegðun og umbrotsefni stigs taugaboðefna voru metin til seinna notkunar sem hugsanlegir spár um félagslega stöðu (18). Eftir að hafa fengið allar grunnmælingar hver fyrir sig, voru öpum úthlutaðar af handahófi til samfélagshópa 4 öpum í hverri penna. Félagsleg staða verulega (F_1,31 = 5.94, P <0.05) hafði áhrif á CSF mælingar á HVA. Þegar þeir voru hýstir hver í sínu lagi, höfðu undirliggjandi apar hærri styrk við upphafsgildi samanborið við framtíðar ráðandi apa sem áttu í átt að þýðingu (t₁₄ = 2.06, P = 0.052). Munurinn á styrk HVA var marktækur (t₁₄ = 2.29, P <0.05) þegar þessum félagslegu röðum var náð (Mynd 1A). Skoðaðu bara mest ráðandi (# 1-raðað) og undirmennustu (# 4-raðað) öpu (Mynd 1B) staðfest marktækt hærri styrk HVA í undirmanna öpunum (t₆ = 2.48, P <0.05).

A. Styrkur CSF HVA í kvenkyns cynomolgus öpum sem hlutverk samfélagslegra staða þegar þeir eru hýstir að öðru leyti og eftir stöðuga myndun félagslegs hóps. Fyrir þessi gögn eru #1 og #2 flokkaðir öpum (opnir súlur) taldir ráðandi á meðan #3 og ...

Félagsleg röðun og dópamínviðtaka

PET skannar voru gerðar fyrir og eftir 3 mánaða félagslegt húsnæði. Fyrir bæði [¹⁸F] FCT og [¹⁸F] FCP, það var hátt upptaka í Cd og Pt og lágt stig í Cb. Aðgengi DAT í Cd og Pt var með mismunandi áhrifum á félagslegt húsnæði, með marktækum samskiptum milli Rank og húsnæðis (F_1,31 = 4.67, P <0.05; F_1,31 = 4.97, P <0.05, í sömu röð). Eftirprófanir benda til þess að þegar apar voru hýstir hver fyrir sig hafi DVR fyrir [¹⁸F] FCT (Tafla 1) í Cd (t₁₄ = 0.54, P = 0.60) og Pt (t₁₄ = 1.62, P = 0.12) spáði ekki félagslegri stöðu. Eftir félagslegt húsnæði fækkaði undirmanna öpum verulega í [¹⁸F] FCT DVR í Cd (t₇ = 2.79, P <0.05) og í Pt (t₇ = 2.52, P <0.05); DAT DVR breyttust ekki hjá öpum sem urðu ríkjandi (Tafla 1, Fig. 2). Þegar það var hýst sérstaklega var marktæk fylgni milli aldurs og DAT DVR í Pt (r = -0.60, P <0.05); þessi áhrif töpuðust eftir félagslegt húsnæði.

Mynd 2

[¹⁸F] FCT (toppborð) og [¹⁸F] FCP (neðri spjaldið) dreifingarrúmmál hlutföll (DVRs) breytast sem fall af félagslegri stöðu í caudate kjarna (vinstri spjöldum) og putamen (hægri spjöldum). Spjöld sýna meðalgildi DVR fyrir ríkjandi (röðum #1 og #2) og ...

Dópamín flutningsaðili framboð í kvenkyns öpum

Húsnæðisaðstæður höfðu einnig áhrif á D2 / D3 viðtaka í Cd (F_1,31 = 5.87, P <0.05), en ekki í Pt [F_1,31 = 4.11, P = 0.06) (Tafla 2). Eftir-hoc próf bentu til þess að þegar öpum var hýst sérstaklega, væru DVR fyrir [¹⁸F] FCP (Tafla 2) í Cd spáði ekki hugsanlega félagslegri stöðu (t₁₄= 0.83, P = 0.42), en að DVR jókst verulega hjá öpum sem urðu ráðandi (t₇ = 2.54, P <0.05). Samanburður milli þjóðfélagshópa, [¹⁸F] FCP DVR í Cd voru marktækt hærri hjá ríkjandi miðað við víkjandi öpum (t₇ = 2.32, P <0.05; Tafla 2 og Figs. 2 og Og3) .3). Öllum öpum var skilað í einstakt húsnæði í 3 mánuði og plastleiki D2 / D3 viðtakastarfsemi var skoðaður með endurteknum skannum á ríkjandi og undirlægustu öpunum. D2 / D3 viðtaka fyrir einstaklinga í Cd var ekki frábrugðið fyrir og eftir félagslegt húsnæði hjá ríkjandi (t₃ = 2.18, P = 0.12) og víkjandi (t₃ = 0.85, P = 0.46) öpum (Tafla 2). Við einstök húsnæði var ekki marktæk fylgni milli aldurs og D2 / D3 DVR í Cd og Pt.

Mynd 3

Mælingar á dópamíni D2 / D3 viðtaka aukast hjá ríkjandi kvenkyns öpum. Staðlaðar, meðskráðar PET myndir (prósent sprautaður skammtur í ml) af [¹⁸F] FCP binding í miðhjálp (caudate kjarna og putamen) hjá ráðandi og undirmanni ...

Dópamín D2 / D3 viðtæki í kvenkyns öpum

Félagsleg staða og sjálfstjórnun kókaíns

Þegar PET skannum var lokið var öpum skilað til upphaflegra þjóðfélagshópa þeirra og prófað í atferlisþáttum óperufólks þar sem ýta var á lyftistöng undir FR 30 áætlun um styrking matvæla. Enginn munur var á grunnhraða svara milli ríkjandi og víkjandi apa (t₁₃ = 0.68, P = 0.51). Þegar saltvatni var skipt út fyrir mat, var enginn hópamunur á tíðni slökktra svara (Tafla 3). Stækkandi skammtar af kókaíni voru skiptir í röð í stað matar hjá hverjum öpum og fengin var styrking kókaíns. Ríkjandi kvenkyns apar öðluðust kókaín styrkingu við marktækt lægri skammta af kókaíni samanborið við víkandi apa (log rank test fyrir jafnrétti lifunarkúrfa, χ2 = 5.63, P <0.05), sem bendir til meiri næmni fyrir styrkjandi áhrifum kókaíns (Fig. 4). Kókaínsöfnun átti sér stað í eggbúskapnum í 11 af 15 öpunum. Af fjórum öpum sem eignuðust í luteal stiginu var einn # 1-flokkaður, tveir voru # 2-flokkaðir og einn var # 4-flokkaður. Þar sem enginn munur var á tíðablæðingum voru gögn fyrir hvern skammt í hverjum fasa að meðaltali (Fig. 5). Athugun á fullkomnum svörunarferlum kókaínskammta sýndi að fyrir bæði ríkjandi og víkjandi öpum var svarhlutfall (F_5,84 = 4.22; P <0.005) og kókaínneysla (F_4,69 = 53.18; P <0.001) var mjög breytilegt sem aðgerð af kókaínskammti (Fig. 5). Eftir hoc prófanir sýndu marktækt hærri svörunarhlutfall (Mynd 5A) hjá ráðandi öpum samanborið við víkjandi dýr þegar 0.003 mg / kg kókaín var fáanlegt til sjálfsgjafar (t₁ = 2.89, P <0.05). Inntaka kókaíns jókst einhæft sem aðgerð skammts hjá öllum öpum og var ekki frábrugðin ríkjandi og víkjandi öpum (Mynd 5B).

Mynd 4

Yfirburðir kvenkyns öpum öðlast styrk af kókaíni í lægri skömmtum en víkjandi öpum. Hlutfall ríkjandi (opinna tákna) og undirmanna (lokaðra tákna) öpum sem náðu viðmiðum til að öðlast sjálfsstjórnun kókaíns í ýmsum skömmtum ...

Styrkingáhrif kókaíns eru meiri hjá ríkjandi kvenkyns öpum samanborið við víkjandi dýr. A. Meðalhraði (± SEM) sem svaraði (svör / sek) þegar saltvatn eða ýmsir skammtar af kókaíni voru tiltækir á hverri lotu fyrir ráðandi (röðum #1 ...

Grunnsvörun hjá kvenkyns öpum.

Umræða

Núverandi niðurstöður ná til fyrri starfa hjá karlkyns einstaklingum (mönnum, öpum og nagdýrum) til kvenkyns apa sem sýna fram á öflugt hlutverk félagslegs umhverfis og breytinga innan DA kerfisins, sérstaklega DAT og D2 / D3 viðtaki viðkvæmni varðandi varnarleysi fyrir styrkingu kókaíns. Fyrri rannsóknir hafa sýnt að karlkyns apar sem verða ráðandi sýna verulega aukningu á DA D2 / D3 viðtaka, sem leiddi til minni mælinga á styrkingu kókaíns (9). Helsta niðurstaða þessarar rannsóknar var sú að ríkjandi kvenkyns öpum sýndu verulega aukningu á D2 / D3 viðtaka í kjölfar myndunar á félagslegri stöðu en þeir voru viðkvæmari fyrir styrkingu kókaíns. Þessar niðurstöður innan viðfangsefnanna eru þær fyrstu til að lýsa sjálfri gjöf kókaíns í bláæð hjá kvenkyns öpum sem eru félagslega hýst og greina verulegan kynjamun á tengslum milli framboðs D2 / D3 viðtaka og eiturlyfjaneyslu.

Óbeinar mælingar á DA virkni leiddu í ljós veruleg tengsl milli styrks CSF HVA og félagslegrar stöðu, þannig að ríkjandi öpum voru með lægri meðalstyrk HVA samanborið við víkjandi apa. Þessar niðurstöður eru í samræmi við rannsóknir á mönnum (27) sem sýndi lægri styrk CSF HVA tengdist meiri árásargirni hjá ríkjandi konum. Ekki þarf að ákvarða hvort CSF HVA greinir fyrir kynjamismun á styrkingu kókaíns; þessar ráðstafanir voru ekki áður fengnar hjá karlkyns öpum hver fyrir sig eða félagslega (9). Núverandi rannsókn lengdi einnig fyrri vinnu (28) að fela í sér forstilltar DA ráðstafanir með því að sýna fram á að framboð DAT, þó það væri ekki fyrirsjáanlegt fyrir félagslega stöðu, minnkaði verulega hjá kvenkyns öpum sem urðu undirmenn. Þessar niðurstöður benda til þess að það að verða félagslega undirgefið sé ekki ósvipað því sem eftir er hýst.

Samhliða áhrifum sem komu fram hjá karlkyns öpum jókst framboð D2 / D3 viðtaka verulega hjá konum sem urðu ráðandi. Þessi aukning tengdist félagslegu stigveldinu, því að með því að skila mest ráðandi (stöðu #1) og undirlægustu (röð #4) öpum í upprunalegt ástand hvers og eins húsnæðis leiddi það til jafngildis D2 / D3 viðtakavarna. Sambandið á milli þriggja ráðstafana DA taugaboðunar virðist skipulegt. Víkjandi öpum eru með hærri CSF styrk HVA, í samræmi við hærri utanfrumuvökva DA samanborið við ríkjandi konur; lægra DAT framboð hjá undirmönnum er einnig í samræmi við þá tilgátu. Lægra D2 / D3 viðtakaaðgengi í víkjandi öpum getur einnig verið vísbending um hærri synaptískan styrk DA, eins og tilgáta er um víkjandi öpum (9, 16). Öfugt við umtalsverðar fræðigreinar hjá körlum sem benda til andhverfra tengsla milli D2 / D3 viðtaka og misnotkunarmöguleika örvandi lyfja (8-11), niðurstöður þessarar rannsóknar benda til beinna tengsla milli D2 / D3 viðtaka og styrkingu kókaíns í kvenkyns öpum. Það er, konur með hærra D2 / D3 viðtaka voru viðkvæmari fyrir styrkingu kókaíns en öpum með lægri D2 / D3 viðtaka.

Það var nokkur munur á málsmeðferð milli rannsókna sem útilokar beinan samanburð á kyni hvað varðar hegðun og myndgreiningu á heila. Núverandi sjálfsstjórnunarrannsóknir voru hannaðar til að móta varnarleysi - til að ákvarða lægsta kókaínskammt sem virkaði sem styrking. Þó að við fundum marktækan mun á svörunartíðni, sérstaklega við lægri skammta af kókaíni, sáum við ekki mun á neyslu kókaíns. Aftur á móti höfðu karlmenn undir öpum hærri kókaíninntöku miðað við ríkjandi karlkyns apa (9). Hjá körlunum voru skammtar prófaðir í handahófi, frekar en í hækkandi röð eins og í þessari rannsókn, sem kann að gera grein fyrir muninum á neyslu kókaíns hjá körlum og konum (sjá 29). Engu að síður sýndi þessi rannsókn þessi greinilega að ríkjandi konur voru viðkvæmari fyrir styrkingu kókaíns samanborið við undirmenn. Það er mikilvægt að hafa í huga að jafnvel við aðstæður þar sem enginn munur er á sjálfstjórnun kókaíns í upphafi milli ríkjandi og víkjandi apa, getur umhverfisstjórnun haft veruleg mismunandi áhrif eftir félagslegri stöðu apans (30). Þar sem það tengist D2 / D3 viðtökum voru mismunandi PET myndavélar notaðar hjá körlum og konum. Hjá körlum var landupplausn á þeim tíma aðeins 9 mm og DVR fyrir ríkjandi karlmenn í basli ganglia var 3.04. Gildin sem fengust hjá konum voru mun hærri (Tafla 1). Þó það hefði verið kjörið að prófa bæði kynin á sama tíma, eru tengsl D2 / D3 viðtaka og félagsleg staða svipuð hjá körlum og konum.

Hugsanlegt er að öfug tengsl D2 / D3 viðtaka og varnarleysi gagnvart fíkniefnamisnotkun séu tengd DA misræmi (8,31). Sýnt hefur verið fram á að styrkur HVA er samhliða mælingum á DA í striatum (32); þannig að lægri HVA styrkur í ríkjandi, viðkvæmari öpum, samanborið við undirmenn, veitir stuðning við undirsprautunarkerfi. Hins vegar eru bein tengsl milli D2 / D3 viðtaka og varnarleysi hjá konum andstæð því sem kom fram hjá körlum og bendir til þess að D2 / D3 viðtakabreytingar einar gætu ekki verið nægar til að breyta næmi fyrir styrkingu kókaíns. Fyrri vinna hjá öpum karla hefur sýnt að útsetning fyrir langvarandi kókaíni minnkaði D2 / D3 viðtaka (10,33,34) og aukin DAT þéttleiki hjá öpum (35) og menn (36). Þannig að hjá körlum ætti hátt D2 / D3 og lítið DAT framboð að leiða til minni varnarleysi og meðferðaráætlana sem hækka D2 / D3 viðtaka og / eða draga úr DAT framboði ættu að vera hagstæðar. Hins vegar gæti þessi stefna ekki verið gagnleg hjá konum, þó að viðbótarrannsóknir hjá konum séu nauðsynlegar til að skilja betur kynjamun á aðferðum sem miðla varnarleysi gagnvart fíkniefnamisnotkun (37).

Vísbendingar eru um öfug tengsl milli framboðs D2 / D3 viðtaka og nokkurra ávanabindandi hegðunar, þar með talið offitu (38). Í þessari rannsókn höfðu víkjandi öpum lægra D2 / D3 viðtakaaðgengi, sem er í samræmi við aðrar rannsóknir sem sýna að víkjandi kvenmakar neyta meira fitusnauðra og fituríkra megrunarkúra og þyngjast meira samanborið við ríkjandi kvenkyns apa (39,40). Sú staðreynd að ríkjandi kvenkyns apar voru viðkvæmari fyrir styrkingu kókaíns samanborið við undirmenn eru á skjön við þá tilgátu að öll ávanabindandi hegðun hafi svipaða etiologíu (41,42). Einn möguleiki er sá að berjatöfluðu kögglarnir væru sterkari styrking í víkjandi öpum samanborið við ríkjandi dýr og að í stað kókaíns með þessum berjategunduðu kögglum leiddi það til þess að kókaín var tiltölulega veikari styrking hjá undirlægum öpum, ferli sem kallast verðmæt gengislækkun (43,44). Hins vegar var enginn stigatengdur munur á svörun við matvæli. Annar möguleiki er að lágt hlutfall af sjálfsstjórnun kókaíns af undirmanna öpum tákni „sterkari“ styrkingu kókaíns. Notkun einfaldra fasthlutfallsáætlana gerir ekki ráð fyrir samanburði á styrkleika styrkleika (45). Hins vegar gerði tilraunahönnunin kleift að gera ótvírætt mat á öflun kókaínstyrkingar og benti til þess að ríkjandi kvenkyns apar væru viðkvæmari fyrir styrkingu kókaíns. Framtíðarrannsóknir sem innihéldu val á matar-kókaíni myndu fjalla um það hvort styrkingarstyrkur kókaíns væri mismunandi hjá konum sem eru með félagslega vistun (26).

Þó að við tókum eftir kynjamun á öpum okkar sem voru félagslega hýstir, sáum við ekki marktæk áhrif tíðablæðinga á styrkingu kókaíns. Þetta kom á óvart með hliðsjón af vísbendingum um breytingar á D2 / D3 viðtökum viðtaka yfir tíðablæðinga (23). Einn möguleiki er sá að við einbeittum okkur fyrst og fremst að snemma varnarleysi og að tíðablæðingar hafi komið fram við aðstæður vegna lengri aðgangs að kókaíni (46). Í ljós hefur komið að kynjamunur á styrkingu kókaíns hjá rottum (46,47), öpum (46,49) og fólk (50) og nýleg rannsókn á reykingamönnum hjá mönnum hefur sýnt kynjamun á DA D2 / D3 viðtaka hjá körlum gagnvart konum (51). Þessi rannsókn staðfestir mikilvægi félagslegra og umhverfislegra þátta á DA viðtakastarfsemi heila og á afleiðingar þessara breytna á varnarleysi fyrir misnotkun kókaíns (52,53). Með hliðsjón af því að meirihluti rannsókna á kókaínfíkn á sér stað hjá körlum, þá eru athuganir á kynjamun á taugalíffræðilegum afleiðingum, svo og etiologi og einkenni benda til að mismunandi meðferðaráætlanir væru árangursríkar hjá konum miðað við karla og styrkir mikilvægi þess að rannsaka bæði karla og konur. með markmiðið um einstaklingsmiðaða meðferðarúrræði.

Viðbótarefni

01

Smelltu hér til að skoða.^{(39K, pdf)}

Acknowledgments

Við viljum þakka Cora Lee Wetherington fyrir athugasemdir við fyrri útgáfu af þessu handriti og Jennifer Sandridge, Michelle Icenhower, Susan Martelle, Whitney Wilson, Tonya Calhoun, Dewayne Cairnes, Kim Black, Holly Smith og Li Wu fyrir frábæra tæknilega aðstoð. CSF sýni voru greind af Dr. John Mann við Geðlæknastofnun ríkisins í New York. Þessi rannsókn var studd af National Institute on Drug Abuse Grant DA 017763.

Neðanmálsgreinar

FJÁRMÁLASTÖÐUGLEIKI

Það eru engar fjárhagslegar upplýsingar eða hagsmunaárekstrar að tilkynna fyrir neinn höfund.

BREYTINGAR AUTHOR

MAN, SHN, PWC og NVR hannuðu tilraunirnar. NVR, RWG og BLB framkvæmdu atferlisrannsóknirnar, þar á meðal legg í bláæð. HDG greindi PET gögnin, JRK aðstoðaði við félagslega húsnæðismisnotkunina, PKG, HMLD, DM og SG tóku þátt í nýmyndun beggja geislaspora og BAR var ábyrgur fyrir tölfræðilegum greiningum. Handritið var skrifað af MAN með aðstoð SHN, PWC, RWG, BLB og JRK

Fyrirvari útgefanda: Þetta er PDF skjal af óskráðri handriti sem hefur verið samþykkt til birtingar. Sem þjónustu við viðskiptavini okkar erum við að veita þessa snemma útgáfu handritsins. Handritið verður undirritað afrita, gerð og endurskoðun sönnunargagna áður en hún er gefin út í endanlegri bönnuð formi. Vinsamlegast athugaðu að á framleiðsluferlinu má finna villur sem gætu haft áhrif á efnið og öll lögboðin frávik sem gilda um dagbókina eiga við.

Meðmæli

1. WHO. Taugavísindi vegna geðlyfjameðferðar og ósjálfstæði. Genf: Alþjóðaheilbrigðismálastofnunin; 2004.

2. SAMHSA. Áreiðanleiki lykilaðgerða í landskönnuninni á lyfjanotkun og heilsu. Misnotkun efna og geðheilbrigðisþjónustustofnunar, bandaríska deildin fyrir heilbrigðis- og mannauðsþjónustu; Rockville, MD: 2010.

3. O'Brien CP. Lyf gegn geislameðferð til að koma í veg fyrir bakslag: mögulegur nýr flokkur geðlyfja. Am J geðlækningar. 2005; 162: 1423 – 1431. [PubMed]

4. Elkashef A, Biswas J, Acri JB, Vocci F. Líftækni og meðferð ávanabindandi kvilla: ný tækifæri. Líffræðileg lyf. 2007; 21: 259 – 267. [PubMed]

5. O'Brien MS, Anthony JC. Hætta á að verða háð kókaíni: faraldsfræðilegar áætlanir fyrir Bandaríkin, 2000 – 2001. Neuropsychopharmology. 2005; 30: 1006 – 1018. [PubMed]

6. Greenfield SF, Back SE, Lawson K, Brady KT. Misnotkun efna hjá konum. Geðlæknir Clin North Am. 2010; 33: 339 – 55. [PMC ókeypis grein] [PubMed]

7. Zilberman M, Tavares H, el-Guebaly N. Kyn líkt og munur: algengi og gangur áfengis- og annarra efnistengdra kvilla. J fíkill Dis. 2003; 22: 61 – 74. [PubMed]

8. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Gatley SJ, Logan J, Ding YS, o.fl. Hömlun á dópamín flutningafyrirtækjum með fæðingu með metýlfenidati í bláæð er ekki næg til að framkalla sjálfsskýrslur um „háar. J Pharmacol Exp Ther. 1999; 288: 14 – 20. [PubMed]

9. Morgan D, Grant KA, Gage HD, Mach RH, Kaplan JR, Prioleau O, o.fl. Félagsleg yfirráð hjá öpum: dópamín D2 viðtaka og sjálfsstjórnun kókaíns. Nat Neurosci. 2002; 5: 169 – 174. [PubMed]

10. Nader MA, Morgan D, Gage HD, Nader SH, Calhoun TL, Buchheimer N, et al. PET hugsanlegur dópamín D2 viðtaka við langvarandi kókaín sjálfs gjöf hjá öpum. Nat Neurosci. 2006; 9: 1050-1056. [PubMed]

11. Dalley JW, Fryer TD, Brichard L, Robinson ESJ, Theobald DEH, Laane K, o.fl. Nucleus accumbens D2 / 3 viðtakar spá fyrir hvatvísi eiginleika og styrkingu kókaíns. Vísindi. 2007; 315: 1267 – 1270. [PMC ókeypis grein] [PubMed]

12. Tidey JW, Miczek KA. Kaup á sjálfsstjórnun kókaíns eftir félagslegt álag: Hlutverk dópamíns. Psychopharmaology. 1997; 130: 203 – 212. [PubMed]

13. Bardo MT, Klebaur JE, Valone JM, Deaton C. Umhverfis auðgun dregur úr sjálfsgjöf amfetamíns í bláæð hjá kvenkyns og karlkyns rottum. Psychopharmaology. 2001; 155: 278 – 284. [PubMed]

14. Deroche-Gamonet V, Belin D, Piazza PV. Sönnun fyrir fíkn-eins og hegðun í rottum. Vísindi. 2004; 305: 1014-1017. [PubMed]

15. Kabbaj M, Norton CS, Kollack-Walker S, Watson SJ, Robinson TE, Akil H. Félagslegur ósigur breytir kaupum á sjálfsstjórnun kókaíns í rottum: Hlutverk einstaklingsbundins munar á hegðun kókaíns. Psychopharmaology. 2001; 158: 382 – 387. [PubMed]

16. Nader MA, Czoty PW, Gould RW, Riddick NV. Að einkenna lífveru × milliverkanir við umhverfi í ómanneskju frumgerðarlíkönum um fíkn: Rannsóknir á myndgreining á PET á dópamíni D2 viðtökum Í: Robbins T, Everritt B, Nutt DJ, ritstjórar. Taugalíffræði eiturlyfjafíknar: Ný vista. Oxford University Press; Oxford, Bretlandi: 2010. bls. 187 – 202.

17. Kaplan JR, Manuck SB, Clarkson TB, Lusso FM, Taub DM. Félagsleg staða, umhverfi og æðakölkun hjá cynomolgus öpum. Æðakölkun. 1982; 2: 359 – 368. [PubMed]

18. Riddick NV, Czoty PW, Gage HD, Kaplan JR, Nader SH, Icenhower M, o.fl. Hegðunar- og taugasálfræðileg einkenni sem hafa áhrif á félagslega stigveldismyndun hjá kvenkyns cynomolgus öpum. Taugavísindi. 2009; 158: 1257 – 1265. [PMC ókeypis grein] [PubMed]

19. Silki JB. Æfðu tilviljanakenndar árásargirni og vitlausar hótanir: rökfræði stöðusamkeppni í þjóðfélagshópum. Evol Anthropol. 2002; 11: 221 – 225.

20. Kaplan JR, Chen H, Appt SE, Lees CJ, Franke AA, Berga SL, o.fl. Skert lifrarstarfsemi og tilheyrandi óeðlileg heilsufar má rekja til lítillar félagslegrar öpu fyrir tíðahvörf og ekki dregið úr þeim með sojfæði með mikilli ísóflavóni. Human Reprod. 2010; 25: 2083 – 2094. [PMC ókeypis grein] [PubMed]

21. Becker JB. Kynjamunur á dópamínvirkri virkni í striatum og nucleus accumbens. Pharmacol Biochem Behav. 1999; 64: 803 – 812. [PubMed]

22. Watson CS, Alyea RA, Cunningham KA, Jeng YJ. Estrógen af mörgum flokkum og hlutverk þeirra í geðheilbrigðissjúkdómum. Int J kvennaheilbrigði. 2010; 2: 153 – 166. [PMC ókeypis grein] [PubMed]

23. Czoty PW, Riddick NV, Gage HD, Sandridge M, Nader SH, Garg S, o.fl. Áhrif tíðablæðinga á dópamín D2 viðtaka hjá kvenkyns cynomolgus öpum. Neuropsychopharmology. 2009; 34: 548 – 554. [PubMed]

24. Mach RH, Nader MA, Ehrenkaufer RL, Gage HD, Childers SR, Hodges LM, o.fl. Flúor-18-merktar tropane hliðstæður fyrir PET myndgreiningarrannsóknum á dópamínflutningnum. Synapse. 2000; 37: 109 – 117. [PubMed]

25. Mach RH, Luedtke RR, Unsworth CD, Boundy VA, Nowak PA, Scripko JG, o.fl. ¹⁸ F-merkt geislalyf til að læra dópamín D₂ viðtaka með geislamyndun af positron losun. J Med Chem. 1993; 36: 3707 – 3720. [PubMed]

26. Czoty PW, McCabe C, Nader MA. Mat á hlutfallslegum styrkleika kókaíns í öpum með félagslega vistun með valaðferð. J Pharmacol Exp Ther. 2005; 312: 96 – 102. [PubMed]

27. Coccaro EF, Lee R. Heila- og mænuvökvi 5-hýdroxýindólediksýra og homovanillic sýra: gagnkvæm tengsl við áreynslu árásargirni hjá einstaklingum. J Neural Transm. 2010; 117: 241 – 248. [PubMed]

28. Grant KA, Shively CA, Nader MA, Ehrenkaufer RL, Line SW, Morton TE, o.fl. Áhrif félagslegrar stöðu á dópamín D stríði₂ einkenni viðtaka bindandi hjá cynomolgus öpum, metin með jákvæðri geislamyndun. Synapse. 1998; 29: 80 – 83. [PubMed]

29. Czoty PW, Morgan D, Shannon EA, Gage HD, Nader MA. Einkenni dópamíns D1 viðtakastarfsemi hjá cynomolgus öpum sem eru félagslega hýstir. Psychopharmaology. 2004; 174: 381 – 388. [PubMed]

30. Czoty PW, Nader MA. Einstakur munur á áhrifum áreynslu umhverfisins á val á kókaíni hjá cynomolgus öpum með félagslega vistun. Psychopharmaology. 2012 í blöðum. [PMC ókeypis grein] [PubMed]

31. Martinez D, Orlowska D, Narendran R, Slifstein M, Liu F, Kumar D, o.fl. Lægra stig innræns dópamíns hjá sjúklingum með kókaínfíkn: niðurstöður PET-myndgreiningar á D2 / D3 viðtökum í kjölfar bráðrar dópamín eyðingar. Am J geðlækningar. 2009; 166: 1170 – 1177. [PMC ókeypis grein] [PubMed]

32. Santiago RM, Barbieiro J, Lima MMS, Dombrowski PA, Andreatini R, Vital MABF. Breytingar á þunglyndi eins og framkallaðar af MPTP, 6-OHDA, LPS og rotenone gerðum af Parkinsonsveiki eru aðallega tengdar serótóníni og dópamíni. Prog Neuro-Psychopharmacol Biol geðlækningar. 2010; 34: 1104 – 1114. [PubMed]

33. Moore RJ, Vinsant SL, Nader MA, Porrino LJ, Friedman DP. Áhrif sjálfsstjórnunar kókaíns á dópamín D₂ viðtaka í rhesus öpum. Synapse. 1998; 30: 88-96. [PubMed]

34. Nader MA, Daunais JB, Moore T, Nader SH, Moore RJ, Smith HR, o.fl. Áhrif sjálfsgjafar kókaíns á dópamínkerfi í statali hjá rhesus öpum: fyrstu og langvarandi útsetningu. Neuropsychopharmology. 2002; 27: 35 – 46. [PubMed]

35. Letchworth SR, Nader MA, Smith HR, Vinsant SL, Moore RJ, Friedman DP, Porrino LJ. Sjálf gjöf kókaíns í rhesus öpum: framvindu breytinga á þéttleika bindisstaðar dópamínflutnings. J Neurosci. 2001; 21: 2799 – 2807. [PubMed]

36. Staley JK, Hearn WL, Ruttenber AJ, Wetli CV, Mash DC. Stuðst er við háa sækni viðurkenningu á dópamín flutningafyrirtækinu hjá banvænum ofskömmtum kókaíns. J Pharmacol Exp Ther. 1994; 271: 1678 – 1685. [PubMed]

37. Andersen ML, Sawyer EK, Howell LL. Framlag til taugamyndunar til að skilja kynjamun á kókaín misnotkun. Exp Clin Psychopharmacol. 2011 [Epub á undan prentun] [PMC ókeypis grein] [PubMed]

38. Wang GJ, Volkow ND, Logan J, Pappas NR, Wong CT, Zhu W, o.fl. Hjarta dópamín og offita. Lancet. 2001; 357: 354-357. [PubMed]

39. Wilson ME, Fisher J, Fischer A, Lee V, Harris RB, Bartness TJ. Mat á matvælum í félagslega húðum öpum: félagsleg áhrif á kaloría. Physiol Behav. 2008; 94: 586-594. [PMC ókeypis grein] [PubMed]

40. Arce M, Michopoulos V, Shepard KN, Ha ZC, Wilson ME. Val á mataræði, kortisólviðbragð og tilfinningaleg fóðrun hjá félagslegum hýstum öpum. Physiol Behav. 2010; 101: 446 – 455. [PMC ókeypis grein] [PubMed]

41. Goldstein RZ, Volkow ND. Lyfjafíkn og undirliggjandi taugalíffræðilegur grundvöllur þess: vísbendingar um taugamyndun fyrir þátttöku framhluta heilaberkisins. Am J geðlækningar. 2002; 159: 1642 – 1652. [PMC ókeypis grein] [PubMed]

42. Koob GF, Le Moal M. Fíkn og andvarnarkerfið í heila. Annu Rev Psychol. 2008; 59: 29 – 53. [PubMed]

43. Grigson PS. Lyf misnotkun og verðlaun samanburður: Stutt yfirferð. Matarlyst. 2000; 35: 89 – 91. [PubMed]

44. Freet CS, Steffen C, Nestler EJ, Grigson PS. Ofþrýstingur DeltaFosB tengist veiklaðri kókaíni af völdum bælingu sakkarínneyslu hjá músum. Láttu Neurosci. 2009; 123: 397 – 407. [PMC ókeypis grein] [PubMed]

45. Johanson CE, Schuster CR. Dýralíkön af sjálfsstjórnun lyfja. Í: Mello NK, ritstjóri. Framfarir í misnotkun efna: hegðunar- og líffræðirannsóknir. II. JAI Press; Greenwich, CN: 1981. bls. 219 – 297.

46. Mello NK, Knudson IM, Mendelson JH. Áhrif á kynlíf og tíðahring á stigvaxandi hlutfalli af sjálfsstjórnun kókaíns í cynomolgus öpum. Neuropsychopharmology. 2007; 32: 1956 – 1966. [PubMed]

47. Roberts DCS, Bennett SAL, Vickers GJ. Estrasýklúbburinn hefur áhrif á sjálfsstjórnun kókaíns á stigvaxandi hlutfalli hjá rottum. Sálarlækningafræði. 1989; 98: 408 – 411. [PubMed]

48. Lynch WJ. Mismunur á kynjum er varnarleysi vegna sjálfstjórnunar lyfja. Exp Clin Psychopharmacol. 2006; 14: 34 – 41. [PubMed]

49. Broadbear JH, Winger G, Cicero TJ, Woods JH. Áhrif svörunar skilyrt og ósnyrtandi kókaínsprautun á starfsemi undirstúku-heiladinguls-nýrnahettna hjá öpum. J Pharmacol Exp Ther. 1999; 290: 393 – 402. [PubMed]

50. Mello NK, Mendelson JH. Kókaín, hormón og hegðun: klínískar og forklínískar rannsóknir. Í: Pfaff DW, Arnold AP, Etgen AM, Fahrbach SE, Rubin RT, ritstjórar. Hormón, heila og hegðun. 2. Academic Press; San Deigo, CA: 2009. bls. 3081 – 3139.

51. Brown AK, Mandelkern MA, Farahi J, Robertson C, Ghahremani DG, Sumerel B, Moallem N, London ED. Kynjamismunur á dópamíni D í stríði₂/D₃ framboð viðtaka hjá reykingafólki og reyklausum. Int J Neuropsychopharmacol. 2012 í blöðum. [PMC ókeypis grein] [PubMed]

52. Calvo N, Cecchi M, Kabba M, Watson SJ, Akil H. Mismunandi áhrif félagslegs ósigurs hjá rottum með mikla og lága hreyfingu viðbrögð við nýjungum. Taugavísindi. 2011; 183: 81 – 89. [PMC ókeypis grein] [PubMed]

53. Miczek KA, Nikulina EM, Takahashi A, Covington HE, III, Yap JJ, Boyson CO, Shimamoto A, de Almeida RMM. Genatjáning í amínvirkum og peptidergic frumum við árásargirni og ósigur: máli fyrir ofbeldi, þunglyndi og vímuefnavanda. Behav Genet. 2011; 41: 787 – 802. [PMC ókeypis grein] [PubMed]