Elaine M. Hull*
Physiol Behav. 2011 júlí 25; 104(1): 173-177.
Birt á netinu 2011 maí 5. doi: 10.1016 / j.physbeh.2011.04.057
Abstract
Bart Hoebel hefur falsað sýn á samþætt taugakerfi sem miðlar bæði náttúrulegum umbunum og fíkniefnaneyslu. Hann var brautryðjandi í notkun örgreiningar og notaði einnig á áhrifaríkan hátt raförvun, meinsemdir, örgjafar og ónæmisgeislunarefnafræði. Hann fann að fóðrun, lyfjagjöf með örvandi lyfjum og raförvun hliðar undirstúku (LH) jók allt losun dópamíns (DA) í nucleus accumbens (NAc). En þó að DA í NAc hafi aukið hvata, DA í LH hindraði hvata hegðun. Hull rannsóknarstofan hefur stundað nokkrar af þessum hugmyndum. Við höfum lagt til að serótónín (5-HT) í KaliforníuLH hindri kynhegðun með því að hindra orexín / hypocretin taugafrumur (OX / HCRT), sem annars myndi vekja taugafrumur í mesocorticolimbic DA svæði. Við höfum sýnt að losun DA á medial preoptic svæðinu (MPOA) er mjög mikilvæg fyrir kynhegðun karla og að testósterón, glútamat, nituroxíð (NO) og fyrri kynferðisleg reynsla stuðla að losun MPOA DA og pörun. Framtíðarrannsóknir ættu að fylgja áherslu Bart Hoebel á taugakerfi og samspil heila svæða og taugaboðefna.
1. Rannsóknir Bart Hoebel
Bart Hoebel er risi meðal taugavísindamanna. Hann brautryðndi brautryðjendur nýrrar tækni og framkallaði sæðis innsýn í starfsemi heilans. Notkun hans á örskiljun og hágæða vökvaskiljun (HPLC) til að safna og greina taugaboðefni á ýmsum heila svæðum gaf mikilvæg hugtök um samspil undirstúku og mesókortíkólimbísks dópamíns (DA) kerfis. Margt af mínum eigin verkum hefur verið á þeim slóðum sem hann komst að.
Elstu grein hans, birt í Vísindi, greint frá því að neysla matvæla hamlaði, ekki aðeins fóðrun, heldur einnig sjálfsörvun undirstúku á hliðar, og að undirstúku undirstigsins miðlaði báðum áhrifum [1]. Annað Vísindi grein útvíkkaði rannsókn sína á áhugasömum hegðun til að fela í sér fjölbreytni. Þar var greint frá því að raförvun á aftari undirstúku stuðlaði að samsöfnun og einnig umbun af völdum parunar [2]. Enn að læra meðhöndlun hafði hann áhuga á hlutverki serótóníns (5-HT) í reglugerð þess. Bráð innspýting á p-klóróamfetamíni (PCA) hamlaði kvenrottna í rottum vegna 5-HT losunar. Hins vegar auðveldaði langvarandi PCA lordosis, vegna 5-HT-eyðingar [3]. Þess vegna hafði 5-HT hamlandi áhrif á kynhegðun kvenna.
Bart Hoebel varð síðar vandvirkur í örgreiningargreiningu og dópamín (DA), serótónín (5-HT) og asetýlkólín (ACh) komust í fremstu röð. Fæðuinntaka, kókaín og sjálfsörvun hliðar undirstúku jók allt DA í mesocorticolimbic DA svæði [4, 5, 6]. Ennfremur voru óvænt samskipti milli heilasvæða. Til dæmis var öfugt samband milli áhrifa DA í hliðar undirstúku (LH) á móti NAc [7]. DA í LH var óþægilegt og hamlaði áhugasömum hegðun, en DA í NAc var gefandi og ýtti undir áhugasama hegðun.
2. Rannsóknir á Hull rannsóknarstofu
Rannsóknarstofa mín hefur fylgt eftir nokkrum af þessum hugmyndum. Við höfum notað örgreiningar, örgjöf og ónæmisgeðrof, ásamt hegðunarprófum, til að rannsaka rafrásirnar sem miðla kynferðislegri hegðun karlkyns rottum.
2.1. 5-HT áhrif í fremri LH
Fyrrum nemandi minn, Dan Lorrain, notaði örgreiningar til að sýna að 5-HT losnar í fremri LH þegar sáðlát var [8] (sjá Fig. 1), rétt eins og Bart Hoebel hafði greint frá 5-HT losun þar með fóðrun [9]. Ennfremur, örgjöf á sértækum 5-HT endurupptökuhemli (SSRI) þunglyndislyfi í LH hamlaði samsöfnun, svipað og eftir fæðingarröskun og svipað og hamlandi kynferðislegar aukaverkanir SSRI notuð til meðferðar á þunglyndi. Þannig sýndi Hoebel rannsóknarstofan að altæk aukning á 5-HT skerti kynhegðun kvenna [10], og Hull rannsóknarstofan staðsett að minnsta kosti eitt heilasvæði, fremri LH, þar sem staðbundin 5-HT eykur hindraði kynferðislega hegðun karla [8]. Í seinni grein greindum við frá því að andstæða skilun 5-HT í fremra (Kaliforníu) LH hafi dregið úr losun DA í NAc [11]. Þess vegna, losun 5-HT í LH við sáðlát getur stuðlað að kyrrstöðu eftir sáðlát, að minnsta kosti að hluta, með því að hindra mesocorticolimbic DA ferli.
Fig. 1
Tímabundnar breytingar á utanfrumu serótóníni (5-HT) sem safnað var frá hliðar undirstúku karlrottna fyrir og við meðhöndlun. Hver gagnapunktur er meðaltalið (± SEM) fyrir 6-mínusskiljarsýni sem safnað var við grunnlínu (B), í viðurvist estrós kvenkyns (F), við samsöfnun (C), á tímabilinu eftir sáðlát (P), og eftir að kvenkynið var fjarlægt (gefið upp sem% af meðaltali grunngildis). 5-HT stig hækkuðu á seinni (P2) og þriðja (P3) eftir hröðnunartímabilinu, borið saman að loka grunnlínunni. 5-HT meðan á P3 stóð var einnig hærra en á fjórða copulatory bilinu. Sýnishorn sem safnað var í annarri og þriðju meðferðarröðinni voru ekki greind, vegna þess að flestir karlar sáðust út áður en hægt var að safna öllu 6 mín. Sýni. Yfirlitsritið (innskot) sýnir meðaltal (± SEM) fyrir gögn fyrir 15 sýnatímabilin hrundu í fimm hópa, byggt á atferlisástandi. Sýnishorn sem safnað var með millibili eftir sáðlát sýndu hærra 5-HT gildi en öll önnur skilyrði. (Mynd frá [8] með leyfi.)
2.2. OX / HCRT í fremri (Kaliforníu) undirstúku
Við höfum nýlega látið fylgja með framhald af 5-HT hliðar undirstúku. Hópur taugafrumna í LH framleiðir peptíðið orexin (OX, einnig þekkt sem hypocretin, HCRT). Ennfremur var áður greint frá því að 5-HT hamli þessum taugafrumum (12). OX / HCRT er fyrst og fremst þekkt fyrir örvun á fóðrunarhegðun [13,14] og stjórn á svefnvökulotum [15, 16]. Tilkynnt hafði verið um taugafrumur sem innihalda OX / HCRT að taugasvæðinu (VTA) [17], uppruni mesocorticolimibc DA sviða. Ennfremur var greint frá því að gjöf OX / HCRT innan VTA auki losun DA í NAc [18]. Fyrrum nemandi minn, John Muschamp, sagði í tilgátu að hliðar undirstúku taugafrumurnar sem hindruðust af 5-HT eftir sáðlát gætu verið þessar frumur sem innihalda OX / HCRT. Við sýndum að pörun jók c-Fos ónæmisvirkni í frumur sem innihalda OX / HCRT [19]. Að auki, brottnám fækkaði OX / HCRT ónæmisaðgerðandi taugafrumum, sem voru að mestu leyti endurreist með almennri inndælingu af estradíóli. OX / HCRT er atferlisfræðilegt þar sem kerfisbundin gjöf OX / HCRT mótlyfja er skert meðhöndlun [19]. Að auki hafði ör innspýting á OX / HCRT í VTA skammtaháð áhrif á dópamínvirkar frumur. Tveir lægri skammtarnir juku frumuhleðslu og viðbrögð við þýði, þó að hæsti skammturinn hafi greinilega leitt til afskautunargeymslu VTA dópamínvirkra taugafrumna, sem var snúið við með því að örva DA sjálfvirk viðtaka með DA örvandi apómorfíni. Að lokum leiddi í ljós þrefaldur ónæmisheilbrigðafræði að pörun jók c-Fosimmunoreactivity í dópamínvirkum taugafrumum í VTA sem var sett á OX / HCRT trefjar. Þess vegna virðast OX / HCRT taugafrumur starfa á steraháðan hátt til að virkja mesocorticolimbic DA leiðina og stuðla þannig að kynhegðun og öðrum náttúrulegum og lyfjavörðum umbun.
2.3. DA sleppt á Medial preoptic svæðinu (MPOA)
Auk LH og mesocorticolimbic DA kerfisins hefur rannsóknarstofa mín kannað hlutverk MPOA, í fremri enda undirstúkunnar, við stjórnun kynhegðunar karla. MPOA sár trufla kynhegðun karla hjá öllum hryggdýrum sem hafa verið rannsakaðar (skoðaðar í [20]). Rafmagns eða efnafræðileg örvun MPOA eykur þéttingu og ex copula kynfærum viðbragða. Staðbundnar A14 DA-taugafrumur í miðlægum miðjum gera MPOA virkan, eins og DA taugafrumur frá nokkrum öðrum stöðum [21].
Náin fylgni er milli kynhegðunar karlkyns rottu og utanfrumugildisstigs í MPOA. DA er sleppt í MPOA karlrottna til að bregðast við estrous kvenkyni og við copulation [22] (sjá Fig. 2). Nýleg tilvist testósteróns var nauðsynleg fyrir bæði losun DA og meðhöndlun. Ósnortnir karlar, testósterónmeðhöndlaðir castrates og olíumeðhöndlaðir castrates sem voru meðhöndlaðir sýndu aukningu DA fyrir forstillingu sem var viðhaldið eða aukið frekar við pörun [22, 23]. Olíumeðhöndlaðir kastratar sem ekki voru í samanburði sýndu ekki aukninguna. Það var bæði atferlisleg og anatomísk sértæki fyrir DA viðbrögðin. Ennfremur bendir sú staðreynd að DA jókst áður en pörun hófst bendir til þess að aukningin stafaði ekki af meðhöndlun, heldur tengdist hún líklega kynferðislegri hvatningu. Tveir-, fimm- og tíu daga meðferðar testósterónmeðferðar á kaströtum leiddu til aukinnar vaxtargetu sem fylgdi náið með endurreisn DA losunar [24]. Testósterónmeðferð í tvo daga endurheimti hvorki pörun né DA svar. Flest fimm daga testósterónmeðhöndluð castrates tókst að afrita og sýndu DA svar, þar sem helmingur þeirra gat sáðlát. Öll hylkin sem voru meðhöndluð með testósteróni í 10 daga voru samsett í sáðlát og sýndu öll DA viðbrögð. Það voru aftur fjölmörg fylgni milli afráðunarráðstafana og DA stigs. Þess vegna eru bæði tap á samsöfnun í kjölfar bræðslu og endurreisn þess með testósteróni nátengd MPOA DA svörun við estrous kvenkyni.
Fig. 2
Aukning testósteróns með kynferðislegri virkni getur að hluta til átt sér stað með aukinni losun DA í MPOA. Ósnortnir karlkyns rottur með augnabliki sýndu aukningu á utanfrumuvökva DA við útsetningu fyrir frumuástungu við óaðgengilegan estró kvenkyns og allir ósnortnir karlar tóku síðan við þegar kvendýrið var sett í búrið. Karlar gerðu kastraðir 2 vikum áður sýndu enga DA losun til að bregðast við kvenkyninu og enginn afritaði. Tveir þriðju hlutar 1 vikna kastrata tóku sig saman og sýndu DA aukninguna, en sá þriðji sem eftir var samdi ekki og sýndi DA aukningu. * P <.05, samanborið við grunnlínu fyrir kastrata sem fengu testósterón; ** P <.01, samanborið við endanlega upphafsgildi fyrir ósnortna karla eða fyrir viku vikna meðhöndlaða kastrata sem fjölgaðust; + P <.05, samanborið við endanlega grunnlínu fyrir kastrata meðhöndlaða á ökutæki sem náðu ekki að fjölga sér. (Endurprentað frá tilvísun [22] með leyfi.)
Umbrotsefni testósteróns voru á annan hátt áhrifaríkt til að endurheimta losun DA í langtímagösum [25]. Estradiol endurheimti eðlilegt grunnþéttni DA, en ekki aukningin sem svar við konu. Etrídíól meðhöndluðir kastróðir voru innrenndir en enginn sýndi sáðlát hegðunarmynstur. Hvorki díhýdrótestósterón né olíubifreið héldu meðhöndlun eða losun á basal- eða kvenörvun DA. En þegar díhýdrótestósterón var gefið með estradíóli, endurheimti samsetningin bæði meðhöndlun og basal og kvenörvandi DA losun [25].
Þrátt fyrir að utanfrumugildi MPOA DA séu lægri í kaströtum en ósnortnir karlar, eru innanfrumugildin í raun hærri en hjá ósnertum körlum [26]. Reyndar, það var neikvæð fylgni milli vefja (geymd) DA stigs og getu til að afrita [27]. Dýr sem ekki voru meðhöndluð (díhýdrótestósterón og olíumeðhöndluð kaströt) voru með hærra magn af DA vefjum heldur en hóparnir sem fengu samsöfnun (estradíól-, estradíól + díhýdrótestósterón- og testósterón meðhöndlaðir kastrat). Þess vegna er nýmyndun og geymsla DA í MPOA að minnsta kosti eins mikil í kaströtum og ósnortnir karlar; skorturinn á kaströtunum er ekki í getu þeirra til að búa til og geyma DA, heldur í getu þeirra til að losa mikið af verslunum sínum.
2.4. Hlutverk NO í MPOA DA útgáfu
Fyrri rannsóknir höfðu greint frá því að NO losun DA í striatum væri auðvelduð með [28, 29]. Þess vegna prófuðum við hvort NEI hefði svipuð áhrif í MPOA. Reyndar, undanfari NO, L-arginíns, aukin basal MPOA DA losun og NO synthase (NOS) mótlyf L-NMMA minnkaði losun [30]. Önnur NOS hemill, L-NAME, hamlaði losun DA af völdum copulation [31], áhrif sem var miðluð af cGMP [32]. Ennfremur minnkaði ónæmisvirkni taugafrumna NOS (nNOS) eftir bræðingu og var endurreist með gjöf testósteróns [33]. Þess vegna er ein aðferð sem testósterón auðveldar meðhöndlun með því að auka nNOS í MPOA, sem aftur eykur bæði basal- og kvenörvandi DA losun hjá ósnortnum körlum og testósterónmeðhöndluðum kaströtum.
2.5. Áhrif kynferðislegrar reynslu
Rannsóknarstofa okkar hefur einnig kannað áhrif kynferðislegrar reynslu. Reyndir karlar afla sér meiri „skilvirkni.“ Þeir hafa styttri dvalartímabil til að festa, segjast og sáðlát og eru færir um að sáðlátast út með færri fjalli og fyrirgjöf (skoðað í [20]). Aðeins að afhjúpa karlkyns rottu ítrekað fyrir estrómu konu er nægjanlegt til að auka afbrigði getu hans og til að auka c-Fos ónæmisvirkni í MPOA sem vakin er upp með einni sáðlát [34]. ENGINN má miðla sumum frumuáhrifum reynslunnar. N-hemillinn L-NAME, ört sprautaður í MPOA, kom í veg fyrir samsöfnun hjá kynferðislega naive karlmönnum og fækkaði niðurgangi og sáðlátum hjá kynferðislegum körlum [35]. Þegar það var gefið í MPOA fyrir hverja sjö útsetningu fyrir estrous kvenkyni, lokaði það fyrir auðveldari áhrif þessara útsetninga. Ennfremur eykst nNOS ónæmisvirkni í MPOA með fyrri kynferðislegri reynslu [36]. Þess vegna getur aukning á NO framleiðslu í MPOA, og aukning þess í DA losun, haft í för með sér sum jákvæð áhrif kynferðislegrar reynslu.
2.6. Inntak frá miðgildi amygdala til MPOA
Aðal hvati fyrir MPOA DA viðbrögð við kvenkyni er inntak frá medial amygdala (MeA). Juan Dominguez bjó til stórar örvandi eituráhrif á amygdala, sem afnáru meðhöndlun hjá karlkyns rottum [37]. Samt sem áður, endursprautuðu örgjafar DA-örvunar apómorfíns í MPOA samsöfnun hjá þessum körlum. Minni geislameðferðarsjúkdómar MeA skertu en afnema ekki meðhöndlun. Ekki var haft áhrif á basal MPOA DA stig, en DA-aukningin sem svar við konunni var stöðvuð [37] (sjá Mynd 3). Þess vegna, eins og með estradíól endurreisn copulation í kaströtum [25], basal MPOA DA stig voru næg til ómarkviss parunar, en þörf var á aukinni kvenörvandi aukningu til að hámarka meðhöndlun. Hjá svæfðum dýrum jók efnafræðileg örvun MeA, með glútamati ásamt glútamatsupptökuhemli, utanfrumu DA stigum í MPOA, sem líkir eftir áhrifum copulation [38] (sjá Fig. 4). Þess vegna er ein leiðin sem MeA stuðlar að samhæfingu með því að auka losun DA í MPOA.
Fig. 3
Meinsemdir á miðgildi amygdala hindra losun DA í MPOA sem stafar af útsetningu fyrir estrous kvenkyni og meðhöndlun. Stig táknar% breytingar frá upphafsgildi (BL) sem svörun við útsetningu fyrir estrous kvenkyns (PRE), meðan á fjölgun stendur (C1 - C3) og eftir fjölgun (POST). DA utanfrumu jókst marktækt á forstofnunar- og copulatory stigum prófunar á dýrum með sýndarskemmdum en ekki fyrir dýr með MeA skemmdir. Gildi eru gefin upp sem meðaltal ± SEM. * P <.05; ** P <.01. (Endurprentað frá [37] með leyfi.)
Fig. 4
Stig DA í skilun frá MPOA dýra sem fá MeA örvun eða örgjöf örvunar. Stig tákna% breytingu frá upphafsgildi (BL) sem svar við MeA-örvun eða örgjöf örvunar; sýni sem safnað var eftir örgjafargjöf í MeA eru sýni eftir inndælingu 1 - 6 (P1 - P6). Stig utanfrumuvökva DA jókst marktækt eftir MeA örsprautun fyrir dýr sem fengu MeA örvun en ekki hjá dýrum sem fengu ökutæki. Gildi eru gefin upp sem meðaltal ± SEM. (* P <.05) (Prentað aftur frá [38] með leyfi.)
2.7. Glútamat í MPOA
Einn sáttasemjari við útgáfu DA í MPOA er glútamat [39]. Það losnar í MPOA við copulation og eykst um 300% við sáðlát [40]. Andhverf skilun glútamats endurupptökuhemla jók utanfrumu glútamat eins og búist var við og auðveldaði einnig meðhöndlun. Aftur á móti skilun serótóníns (5-HT) í MPOA skerti bæði umbreytingu og losun glútamats vegna sáðláts [41]. Þess vegna er annar staður þar sem 5-HT getur hindrað pörun MPOA, þar sem það getur dregið úr losun glútamats.
Möguleg skýring á auðveldandi áhrifum glútamats á DA felur í sér NEI. N-NOS hemillinn L-NAME, þegar aftur snúið inn í MPOA, minnkaði upphafsgildi DA og lokaði fyrir glútamatvökva DA losun. Óvirka hverfan D-NAME hafði engin áhrif. Glútamat binst NMDA viðtaka til að stuðla að kalsíumstreymi, sem virkjar kalmodúlín, sem aftur virkjar nNOS. ENGINN getur hindrað upptöku DA í nálægum skautanna, lengt áhrif þess og getur einnig stuðlað að æðum leka, aukið losun DA beint (skoðað í [42]). Þess vegna eykur glutamat, með örvun sinni á nNOS, DA losun í MPOA, sem aftur auðveldar meðhöndlun. MPOA glútamat getur einnig hjálpað til við að vekja sáðlát.
3. Yfirlit
Í stuttu máli sagt, Bart Hoebel hefur búið til „stóra mynd“ af heilasvæðum sem hafa áhrif á hvata fyrir bæði náttúruleg umbun og misnotkun lyfja. Með því að nota raförvun, meinsemdir, örgjafar, örgreiningar og ónæmisgeðrof, svo og vandlega og kerfisbundna atferlisskoðun kortlagði hann heilasvæðin og taugaboðefnin sem stjórna fóðrun, pörun, árásargirni, neyslu lyfja og umbun. Hull rannsóknarstofan hefur fylgt eftir með nokkrum af þessum hugmyndum, þar á meðal samspili LH og mesocorticolimbic DA kerfisins. Við höfum lagt til að 5-HT í LH í Kaliforníu gæti hamlað kynhegðun með því að hindra OX / HCRT taugafrumur, sem annars myndi espa DA taugafrumur í VTA. Við höfum rannsakað kynferðislega hegðun karla fyrst og fremst og sýnt að testósterón og kynferðisleg reynsla auka nNOS í MPOA og að aukningin í NO framleiðslu myndi auka bæði basal og kvenkyns örvaða DA losun. Ennfremur losnar glútamat einnig í MPOA við pörun, sérstaklega þegar sáðlát er, og glutamat, sem verkar með NMDA viðtökum og kalsíuminnstreymi, getur aukið NO og þar með losað DA. Við skuldum mikið af okkar eigin árangri, ekki aðeins brautryðjandi notkun Bart Hoebel á örgreiningargreinum og öðrum aðferðum, heldur einnig áherslu hans á taugakerfi og samspil heilasvæða og taugaboðefna.
Að lokum eigum við Bart Hoebel mikið að þakka fyrir að berjast um hlýja, stuðningsvænan, ævintýralegan, collegial og skemmtilegan andrúmsloft bæði í vísindum og persónulegu lífi. Það er mikil ánægja að vita, umgangast hann og læra af honum.
Þakkir
Rannsóknir sem greint var frá hér voru studdar af NIH styrk MH040826 til EM Hull.
Neðanmálsgreinar
Fyrirvari útgefanda: Þetta er PDF skjal af óskráðri handriti sem hefur verið samþykkt til birtingar. Sem þjónustu við viðskiptavini okkar erum við að veita þessa snemma útgáfu handritsins. Handritið verður undirritað afrita, gerð og endurskoðun sönnunargagna áður en hún er gefin út í endanlegri bönnuð formi. Vinsamlegast athugaðu að á framleiðsluferlinu má finna villur sem gætu haft áhrif á efnið og öll lögboðin frávik sem gilda um dagbókina eiga við.
;