Stjórnun ristruflana fyrir framtíðina
Journal of Andrology, bindi. 30, nr. 4, júlí / ágúst 2009
Höfundarréttur © American Society of Andrology
DOI: 10.2164 / jandrol.108.006106
ARTHUR L. BURNETT
Úr urðfræðideild, James Buchanan Brady þvagfærastofnun, Johns Hopkins læknastofnanir, Baltimore, Maryland.
Abstract Sviðið með stjórnun ristruflana (ED) með tímanum hefur orðið vitni að ýmsum afskiptum sem gera mönnum kleift að stunda samfarir. Í seinni tíð hafa miklar framfarir í rannsóknum á ED leitt til sífellt árangursríkari meðferða sem byggjast á fágaðri þekkingu á vísindalegum grunni til stinningar á penísum. Núverandi hugtök benda til þess að meðferðarhorfur við sjóndeildarhringinn innihaldi nýjar lyfjameðferðir, vaxtarþáttameðferð, genameðferð og endurnýjandi lyf. Markmið þessarar endurskoðunar er að kynna grunninn að framtíðarmeðferðum í stjórnun ED.
Meðferð með ristruflunum (ED) hefur gengið verulega fram á síðastliðnum 25 árum með tilkomu fjölda athyglisverðra meðferðarúrræða. Ekki er langt síðan að stjórnun á ED beindist að mestu leyti að sálfélagslegum eða hormónalegum þáttum í samræmi við þá ályktun að þetta væru orsakavandamál fyrir truflunina. Þess vegna var meðferð almennt gefin í formi sálgreiningar, kynlífsmeðferðar og hormónameðferða. Ef slík stjórnun virkaði ekki voru aðrar aðferðir notaðar, allt frá náttúrulyfjum sem var gert ráð fyrir að auka kynferðislega frammistöðu til vélrænna tækja. Fyrir hið síðarnefnda voru snemmbúin ígræðsla 1950s og tómarúmdæptækni seint 1960s staðfest til að skapa stífni í typpið, þar sem nauðsyn var á fullkominni þekkingu eða notkun á lífeðlisfræði eða lífefnafræðilegum eiginleikum ristruflana.
Í seinni tíð hefur vísindaleg framþróun í lífeðlisfræði og sameindaraðferðum við stinningu í penis orðið til með nýstárlegar meðferðir við ED. Snemma á 1970 voru fremur snjöl viðbrögð lýsingin á æðaæxlun í penna, sem var hönnuð til að endurheimta blóðflæðisstarfsemi í grunni og grundvöllinn fyrir blóðsaukningu typpisins. Í ljós kom að skurðaðgerðir voru aðeins takmarkað hlutverk í vopnuðum meðferðum við ED og þjónaði þröngum hópi karlmanna með ED í tengslum við áverka rof á helstu pudendal slagæðum sem skaffa blóð í getnaðarliminn.
Í kjölfarið náðust miklar framfarir á sviði lyfjafræðilegrar meðferðar - meðferðir sem byggðar voru á vaxandi skilningi á efnafræði sem tengdist líkamsvef og æðaviðbragði í typpinu. Í röð voru þetta lyfjameðferð innan legslímu sem kynnt var snemma á 1980 lyfjum, lyfjameðferð í bláæð sem kynnt var á miðri 1990 lyfjum og lyfjameðferð til inntöku kynnt seint á 1990 lyfjum - allt sýnt fram á með ströngum grunnvísindalegum og klínískum rannsóknum að vera fullgildir, árangursríkir möguleikar til að stjórna ED.
Samhliða þessari byltingu í ED meðferðum komu nýjar leiðir til að hugsa um að meta og úthluta sjúklingum meðferð. Fyrst á eftir kom skilgreiningin á vandamálinu á nákvæmari hátt og orðstír eins og „vanhæfni til að ná og viðhalda stinningu af nægilegum gæðum til að leyfa fullnægjandi kynmök“ (National Institutes of Health, 1992). Að auki var viðurkennt að ED bar huglægt framlag og tók rétt á móti sjúklingi og félaga við að bera kennsl á, mat og hefja viðeigandi meðferð. Í takt við þessa nýju klínísku aðferð var stuðlað að minna ífarandi og annars afturkræfri meðferð. Þessi hreyfing lagði ennfremur til aukið tækifæri fyrir sjúklinga til að taka ákvarðanir með tilliti til ED stjórnunar þeirra. Lyf til inntöku, svo sem fosfódíesterasa tegund 5 (PDE5) hemlar, er viðurkennt að þjóna sem fyrstu meðferð; tómarúmstæki og sprautuspenna tákna XNUMX. línu meðferð; og skurðaðgerð á getnaðarlim er tilnefnd sem þriðju línu meðferð.
Núverandi inngrip vegna ED eru afleiðingar verulegra framfara á sviði kynlækninga. Nýjar meðferðir benda sérstaklega til þróunar í frumu- og sameindavísindum í lífeðlisfræði reisn. Faraldsfræðileg samtök sjúkdómsríkja með skert æðalíffræði, taugalífeðlisfræði og innkirtlafræði hafa einnig hjálpað til við að endurskoða hugsunina um meinafræðilegar fyrirkomulag sem bera ábyrgð á ED. Nú er viðurkennt að áhættuþættir fyrir ED eru hækkun aldurs, hjarta- og æðasjúkdómar, sykursýki, umhverfisáhættuþættir svo sem sígarettureykingar og lífsstílsþættir eins og skortur á hreyfingu. Vafalaust hefur vísindastarfsemi sem tekur þátt í sérfræðingum frá fjölbreyttum lífeðlisfræðilegum greinum stuðlað að nýjum vísindalegum skilningi og skapað stefnumörkun sem leitt hefur til árangursríkrar stjórnunar ED hjá mörgum körlum um allan heim.
Á þessum mikilvægu tímamótum á vettvangi, sérstaklega með tiltækan árangursríkan munnmeðferð við ED, vaknar sú spurning hvort við höfum raunverulega náð „hugsjón meðferð“. Reyndar, þó að núverandi framboð sé auðveldara gefið, vísindalega byggt og klínískt sannað að það skili árangri en það sem áður hefur verið, þá hafa þeir enn galla sína. Þetta felur í sér athuganir á því að þær eru ekki alltaf árangursríkar eða þægilegar í notkun og hafa einnig takmarkaða sjálfsprottni. Ennfremur leiðrétta þau ekki, lækna eða koma í veg fyrir ED. Þessir annmarkar eru vel viðurkenndir á þessu sviði og margir rannsakendur halda áfram að kanna bættar meðferðir við ED sem myndu uppfylla aukin markmið um kjörmeðferð.
Frá þessu sjónarhorni er þessari ritgerð ætlað að setja fram nokkrar helstu lífeðlisfræðilegar rannsóknarleiðbeiningar sem geta stuðlað að viðeigandi klínískri meðferð fyrir ED í framtíðinni. Í stórum dráttum fela í sér slíkar áttir lyfjameðferð, vaxtarþáttameðferð, genameðferð og endurnýjandi læknisfræði, allt í samræmi við eflingu þekkingar á lykil sameindarmarkmiðum og aðal líffræðilegum efnisþáttum sem liggja að baki reisn lífeðlisfræði. Þegar ég endurskoða þetta er það von mín að fá innsýn í það sem kann að vera efnilegur, væntanlegar leiðir sem gera læknum kleift að stjórna enn betur ED umfram núverandi valkosti á þessu sviði.
Lyfjameðferð
Meðal meðferðarhorna fyrir ED hefur lyfjameðferðaraðferðin við stjórnun fengið áberandi undanfarin ár. Þessi athugun kemur varla á óvart með því að viðurkenna þá staðreynd að lyfjafræðilegir miðlar þjóna til að endurtaka effector sameindir og að öðrum kosti virkja merkjakerfi sem taka þátt í framleiðslu á ristruflunum. Í þessu sambandi eru meðferðaráætlanir almennt flokkaðar eftir útlægum og miðlægum áhrifum, með hliðsjón af taugakerfinu. Þessi tilvísun viðurkennir einnig að reglugerð felur aðallega í sér taugavöðvana, með framlögum frá innkirtlum og paracrine eftirlitsstofnunum. Bæði útlæga og miðlæga, lyfjafræðilega stjórnun fylgir venjulega tvískiptri stefnumótandi kerfum til að bæla forðatækifæri eða stuðla að beygjuvirkni, eða einhverri samsetningu beggja.
Í jaðri með vísan til mjaðmagrindar og typpis eru núverandi hugtök um aðferðir til að bæla geðhvarfakerfi meðal annars -adrenviðtaka mótlyf, endothelin viðtakablokkar og angíótensín II viðtakablokkar (Andersson, 2001). Vel þekkt er stefna blokkunar adrenviðtaka til að andmæla samdrætti adrenvirks samloðunar ristrufsvefjar (Christ o.fl., 1990). Það er algeng klínísk notkun á ósértækum adrenviðtaka mótlyfinu phentolamine með lyfjameðferð með lyfjagjöf í æð. Hugmyndin um að þróa viðtakablokka fyrir endóþelín og angíótensín II sem klínískar meðferðir virðist virðast höfða og hugsanlega geta klínískar rannsóknir í framtíðinni skilgreint notkun þeirra.
Nýleg vísindi um sameindagrundvöll stinningar í penis hafa staðfest meginhlutverk RhoA / Rho-kinase merkisferilsins sem ráðandi stjórnandi á samdrætti æðum í sléttum vöðvum í líkamanum sem og í typpinu (Mills o.fl., 2001). Leiðin táknar reyndar sameindasvæði samleitni fyrir samdráttarmiðla (td noradrenalín, endóþelín og angíótensín II), þannig að leiðin þjónar sem verkunargrundvöllur sameindaaðgerða þessara miðla í æðum vefjum. Byggt á þessari tiltölulega nýju þekkingu er mjög gert ráð fyrir að lyfjameðferðaráætlanir verði þróaðar sem miða að RhoA / Rho-kinase merkjaslóðanum í typpinu. Sérstök áhersla athygli á þróun lyfjameðferðar er hvort aðgerðir hugsanlegs sértækra örvandi eða hamlandi bindandi próteina fyrir þessa leið starfa í typpinu og má nota til að knýja ristruflanir sérstaklega og án neikvæðra afleiðinga annars staðar í líkamanum (Jin og Burnett, 2006 ).
Útlægar aðferðir sem miða að því að stuðla að stýrikerfum eru nokkuð fjölbreyttar og fela í sér nituroxíð (NO) merkingarleiðar, fosfódíesterasa (PDE) hemla, prostanoids, kólínvirka viðtakaörva, æðavirkjandi peptíð og kalíumrásaropara (Andersson, 2001). Allar þessar aðferðir eru byggðar á vísindalegum meginreglum um taugalífeðlisfræði og æðalíffræði á sléttum vöðvum sem hafa þýðingu fyrir typpið. Á þessum tíma er NO / hringlaga guanosine monophosfat (cGMP) / cGMP háð prótein kínasa I leiðin sem aðal stjórnunargrundvöllur fyrir stinningu penna (Burnett o.fl., 2006). Þessi leið býður upp á margar sameindasíður fyrir lyfjafræðilega miðun, þar með talið hvataensím, lífefnafræðilega samverkandi áhrif og afurðir og niðurbrotsensím. Þessi leið hefur þegar verið nýtt til klínískra starfa. Þekktust eru viðskiptabundnir PDE5 hemlar til inntöku, svo sem síldenafíl, vardenafíl og tadalafíl (Corbin, 2004). Þessi lyf verka lyfjafræðilega með því að hindra aðgerðir niðurbrots ensíms PDE5 í typpinu (sem brýtur niður aðra boðsameind NO NO signalization, cGMP). Með þessum hætti styrkja PDE5 hemlar lyfjameðferð sléttra vöðva á slökunarferli. Ósértæk PDE hemill papaverins sem er þekktur í lyfjameðferðarlyfjum í legi er annað dæmi um þessa meðferðaráætlun. Yfirgnæfandi NO-merkisleiðin í reisn lífeðlisfræði bendir til þess að hún muni halda áfram að vekja áhuga sem leið til að móta stinningarviðbrögð í klínískum tilgangi. Í framtíðinni geta rannsóknarmenn framkvæmt sérstaka meðferð sem byggist á markvissum sameindaaðferðum umfram PDE5 hömlun. Sérstaklega áhugasamt hefur verið að rannsaka þróun guanylats cyclase virkjara sem þjóna því að stjórna merkjaslóðinni óháð NO örvun á forklínísku stigi með vonar mögulega klínískt (Brioni o.fl., 2002).
Sýnt hefur verið fram á að blöðruhálskirtlar stjórna lífeðlisfræði sléttra vöðva í typpinu og fulltrúi efna þeirra, prostaglandin E1 (einnig þekkt sem alprostadil), hefur fyrst og fremst verið notað við lyfjameðferð með innrænu meltingarfærum á ED (Cawello o.fl., 1997). Áframhaldandi rannsóknir til að einkenna umbrotsefni prostanoids, viðtaka og verkunarhætti í getnaðarlimnum geta leitt til þýðingarmikilla lyfjameðferðar í framtíðinni. Kólínvirkar aðgerðir í typpinu eru taldar stuðla að stinningu í penis sem taugakerfi sem örvar losun æðaþrota æðavirkra efna þar með talið NO endothelial (Andersson, 2001). Þessi vitneskja bendir til þess að meðferðir sem keyra kólínvirka örvun í getnaðarlimnum gætu verið aðlaðandi sem meðferðaráætlun fyrir ED. Möguleikinn á að þróa lyfjameðferð sem byggist á taugapeptíði og æðavirknum peptíðvirkjum í typpinu er enn áhugaverður og er myndaður af sterkum grunnvísindalegum rannsóknum sem sýna að þessi efni stuðla örugglega að reglugerðarlíffræði stinningarvefjar (Becker o.fl., 2001; Guidone o.fl. , 2002).
Líklega mun viðbótar lyfjameðferð verða til vegna betri þekkingar varðandi lífeðlisfræðilega eiginleika sléttra vöðva, þ.mt aðgerðir í jónaleiðum sem taka þátt í líffærafræði sléttra vöðva. Meðferðir sem byggjast á jónandi homeostasis fyrirkomulagi í sléttum vöðvavef í fyrirtækjum virðast aðlaðandi vegna grundvallar reglugerðargrundvallar sem tengist jónhreyfingum sem ákvarða samdrátt í vefjum (Christ o.fl., 1993). Snemma rannsóknir hafa verið gerðar sem sýndu að hægt er að nota kalíumgangalokunartæki í lyfjafræðilegum tilgangi fyrir ED (Holmquist o.fl., 1990; Venkateswarlu o.fl., 2002).
Lyfjameðferð á megin stigum stinningarstýringar býður upp á allt aðra nálgun við stjórnun ED. Hugmyndin um að hægt væri að nýta miðlæga lyfjameðferð við ED stjórnun virðist leiðandi með þeim skilningi að allur fjöldi ristruflana sem eru unnir við heila- og mænustig stig veki upp stinningu í penna (Giuliano o.fl., 1995). Samt sem áður hefur flækjustig miðlægra aðferða sem stjórna lífeðlisfræði stinningar, í samanburði við útlæga stjórnun þessa svörunar, hindrað þroskaða meðferðarúrræði fyrir ED. Þó hefur verið sýnt fram á að nokkur taugakemísk kerfi á mænu og yfirborðs mænu gegna hlutverki í ristruflunum. Áberandi meðal þessara eru 5-hýdroxýtryptamín (5-HT; serótónín), dópamín, oxýtósín og NO. 5-HT hefur verið sterkast beitt við stjórnun mænunnar á stinningu í penis. Dópamín hefur einkennst best sem aðal miðlari fyrir stinningu í penna sem starfar innan miðtaugakjarna undirstúkunnar (Argiolas og Melis, 2005). Á þessu stigi er talið að oxýtósínvirk stjórnun eigi sér stað á grundvelli dópamínmerkja sem og merkja af öðrum taugakemískum efnum eins og glútamati, NO og oxýtósíni sjálfu. Neðraefnafræðileg áhrif og rafrásir hafa verið haldbærar miðað við lyfjameðferð. Hins vegar hafa nokkrar aðferðir verið rannsakaðar þegar á klínísku stigi. Til dæmis hefur apómorfín sem virkar sem dópamínvirkur örva verið samsett sem lyfjafræðilegt lyf til inntöku sem hefur verið notað klínískt í löndum utan Bandaríkjanna (Wagner, 2001).
Annar gangur sem getur runnið saman á oxýtósínvirka taugafrumur innan undirstúku kjarna er táknaður með melanókortínvirka stjórnunarleiðinni (Wessells o.fl., 2005). Reyndar hafa melanókortínviðtakaaðgerðir verið greindar innan undirstúku kjarna og Melanotan II sem virkar sem ósértækur melanókortínviðtakaörvar hefur verið rannsakaður í klínískum rannsóknum á fyrstu stigum sem hugsanleg lyfjameðferð fyrir ED. Mikilvægi miðstýringar á stinningu í penis og stöðugum framförum vísindalega á þessu sviði hvetur til áframhaldandi þróunar á lyfjameðferðarmiðun á miðlægum stigum fyrir ED stjórnun.
Meðferð í vaxtarþáttum Með vaxtarþáttarmeðferð er önnur ný stefna til meðferðar á ED, í viðurkenningu á mögulegu hlutverki efnafræðilegra trofískra þátta í þroska og virkni líffræði kynlíffæra. Þessi meðferð myndi fela í sér mögulega notagildi taugaverndar og æðarvarnar inngripa sem hugsanlega miðast við líffræðilega þætti sem taka þátt í ristruflunum sem skemmast af taugakvilla eða meiðslum. Umfangsmikill fjöldi vinnu hefur safnast, fyrst og fremst með tilrauna nagdýra módelum, sem sýnir að ýmsir taugasýklar, svo sem vaxtarþáttur tauga, sýrður fibroblast vaxtarstuðull og taugafrumumþáttur í heila, svo og óhefðbundnir taugafrumuþættir, svo sem vaxtarhormón, morphogenic factor Sonic hedgehog protein, og cýtókínhormónið erýtrópóíetín, gegna meginhlutverkum í taugafrumum (Penlasek o.fl., 2005; Bella o.fl., 2008). Rannsóknir hafa fyrst og fremst sýnt að taugaboðefni vernda eða auðvelda endurheimt ósjálfráða taugar í taugum, svo að það dregur úr umfangi ristruflunarvefja og stuðlar að bata á ristruflunum. Sameindargrundvöllur jákvæðra áhrifa getur falið í sér ýmsa fyrirkomulag, þar með talið að virkja taugafrumum til að lifa af kínasa og örva umritunarþátta sem leiða til nýmyndunar á taugapróteinum og stjórna uppvöxt taugafrumna.
Klínískur áhugi á að nýta vísindalegar framfarir á þessu sviði er mikill. Niðurstöður tilrauna benda til þess að fjöldi möguleika geti þjónað sem árangursrík markmið fyrir taugalíffræðileg inngrip í getnaðarliminn með það fyrir augum að stjórna ED. Á þessum tíma hefur aðeins frumvinnsla verið unnin á klínísku stigi til að koma á hvers konar forritum vegna taugasjúkdómssjúkdóms í ED sjúkdómum. Klínískar rannsóknir hafa verið gerðar á barksterum, ónæmisfílín bindlum og raförvun, allt bendir til ýmissa aðferða til að knýja fram taugaboð- / taugavarnandi áhrif, þó að niðurstöður hafi aðeins staðfest öryggi og hafa ekki enn reynst lækningavirkni (Burnett og Lue, 2006). Viðvarandi ákafar rannsóknir geta afmarkað næsta stig efnasambanda eða stefnumótandi lyfjaform sem hafa jákvæð áhrif fyrir aðstæður manna. Það er athyglisvert að þessi meðferðarstefna býður upp á leiðréttandi nálgun á taugafrumum í ED, með möguleika á að endurreisa eðlilega ristruflanir. Lykilatriði er hvort hægt er að gefa meðferðir sem tengjast þessu sviði án þess að valda skaðlegum áhrifum á mannvirki annars staðar í líkamanum. Þetta mál er sérstaklega áhyggjufullt vegna vaxtarþátta meðferðar á taugum sem henta til að stilla róttæka blöðruhálskirtli þar sem áhyggjur geta verið af vaxtaræktandi áhrifum á hugsanlega leifar krabbameinsfrumna í blöðruhálskirtli eftir aðgerð. Það mun einnig vera grundvallaratriði að þróa leiðir til að stjórna meðferðaráhrifum á taugavöxt.
Meðferð vaxtarþátta er vissulega viðeigandi vegna þess að ríki í æðasjúkdómum hafa neikvæð áhrif á ristruflanir. Reyndar hefur verið lögð áhersla á hlutverk vanstarfsemi æðaþels sem lykilvaldandi þáttur sem liggur að baki heilu fjölda klínískra hjarta- og æðasjúkdóma. Það er litið svo á að æðaþel í æðum innan æðar æðasjúkdómsins er lífsnauðsynlegt fyrir líffræðilega ferla, allt frá hemodynamic stjórnun til æðaaðlögunar í æðum.
Veruleg tilraunastarfsemi á þessu svæði, þar sem notaðar eru fyrst og fremst nagdýradýralíkön, hefur skýrt hlutverk æðamyndunarþátta og líkleg trophic áhrif þeirra á virkni sléttra vöðvafrumna í æðum í getnaðarlimnum (Burchardt o.fl., 2005; Xie o.fl., 2008). Fjöldi sameindaþátta hefur verið rannsakaður, svo sem vaxtarþáttur í æðaþels og grunntrefnisvöxtur. Þýðing þessara rannsókna til klínískrar meðferðar á æðum í æðum hefur náð gripi undanfarin ár og klínískar rannsóknir í framtíðinni lofa að þetta form vaxtarþáttameðferðar muni nýtast. Hugmyndin um að endurheimta eða stuðla að æðum / æðaþelsfærum innan typpisins er aðlaðandi. Svipað og forsenda tauga vaxtarþáttameðferðar, bjóða meðferðaráætlanir til vaxtar og virkni æðar í typpinu möguleika á að endurheimta eðlilega ristruflanir.
Genameðferð Genameðferð bendir á hugmyndina um vísindaskáldsöguaðferð til að stjórna ED. Samt sem áður, þessi aðferð gæti örugglega táknað nýja landamæri til að stjórna þessu vandamáli, með mögulegum kostum til að koma í veg fyrir ED eða jafnvel endurheimt stinningarstarfsemi í ljósi sjúkdómsástands sem skaðlegir heilsu Penis (Strong o.fl., 2008). Hugtakið vísar til innleiðingar á erlendu erfðaefni í mannafrumur sem annað hvort endurheimtir eða bæta við eðlilega frumuvirkni sem er gölluð eða á annan hátt hamlar virkni áhrifa tjáningar á stökkbreyttri erfðaformi. Typpið táknar kjörinn stað til genameðferðar miðað við ytri staðsetningu þess og aðgengi til skilvirkrar erfðabreytingar. Að auki bendir frekar einsleitt innihald parenchyma í typpið til þess að hægt sé að afhenda og dreifa stöðugt. Hvernig genameðferð virkar krefst þess að aðeins hluti frumna fléttist og miðað við eiginleika stinningarvefsins þar sem áhrif fæðingar er hægt að flytja með milliliðum með gatamótum á sléttum vöðvafrumum í fyrirtækjum er typpið aðlaðandi líffæri í sem á að stunda genameðferð.
Genameðferðaraðferðir hafa verið flokkaðar eftir fæðingarhönnun þeirra, í gegnum veiru (td adenovirus, adeno-tengda vírusa, afturveirur) eða ónæmisveiru (td nakið DNA, plasmíð DNA, fitukorn) vigra eða aðrar frumur byggðar (td myoblasts, æðaþelsfrumur) afhendingarkerfi (Kristur og Melman, 1998). Nánar er gerð grein fyrir flokkuninni á grundvelli slíkra eiginleika eins og skilvirkni í aðlögun, endingu og öryggissniðum. Almennt veiruvextir bjóða upp á mikla flutningsgetu frumu. Samt sem áður geta þessir vektorar kallað fram ónæmis- og bólgusvörun sem hefur í för með sér veikluð áhrif. Það er einnig áhyggjan af hugsanlegri DNA aðlögun í erfðamengi hýsilsins og virkjun krabbameina í kjölfarið. Aftur á móti eru veirutæki sem ekki eru í veiru, lítil hætta á ónæmis- eða bólgusvörun. Frumatengd genameðferð býður upp á stöðuga afhendingu erfðaupplýsinga um breytta frumutæki og treystir á viðloðun og þrautseigju frumunnar í innbyggðum vef. Nokkrar lækningaaðferðir fyrir getnaðarlim hafa verið rækilegar rannsakaðar á forklínískum stigi. Þessir fela í sér ýmsa vigra og aðferðir ásamt ýmsum ristruflunum sem hafa verið afhentar. Meðal sameinda hefur verið rannsakað vaxtarþáttur æðaþels, NO synthase, preprocalcitonin gen tengt peptíð, æðavirkjandi þarmapeptíð, heila-afleiddur taugafrumum þáttur og kalksnæmur kalíum (maxi-K) rás. Einfaldlega sagt, ýmsar aðferðir hafa sýnt árangur í því að auðvelda stinningarviðbrögð í dýralíkönum af ED. Þar af leiðandi veita þeir sönnun fyrir því að genameðferð gæti virkað á klínískum stigum hjá körlum með ED og benda til þess að hægt sé að nýta ýmsa sameindaleið sem stilla svörun við ristruflunarvefnum til að framleiða stinningu í penis.
Merkilegt er að genalækningaaðferðir hafa nýlega verið rannsakaðar bráðabirgða á klínísku stigi. Klínísk rannsókn í áfanga I þar sem maxi-K genið var afhent með DNA plasmíði hefur sýnt öryggisáhrif og hugsanlega ávinning af verkun (Melman o.fl., 2006). Þessi rannsókn samanstóð af aðeins fáum sjúklingum og innihélt ekki samanburðarhóp. Endanlegir dómar um árangur genameðferðar hjá mönnum til að meðhöndla ED eru því enn takmarkaðir. En þessi rannsókn hefur veitt nægilegum áhuga til að örva frekari rannsókn á þessu sviði.
Framtíðarstjórnun ED byggist á lækningarmöguleikum gena er mjög íhuguð. Það er aðlaðandi að leggja til lækningaaðferð sem getur haft langtímaáhrif við stjórnun eða jafnvel koma í veg fyrir ED. Vel má hugsa sér þennan möguleika í samsettri meðferð með öðrum meðferðum og draga þannig úr skammtakröfum og minnka skaðleg áhrif í tengslum við aðrar meðferðir. Með þetta loforð framundan er mikilvægt að viðurkenna áskoranir sem eru viðvarandi og þarf að vinna bug á til að koma þessari meðferð til framkvæmda. Athygli verður að gefa val á ákjósanlegum genafurðum eða samsetningum þeirra sem munu vera í stórum dráttum nytsamlegar eða á annan hátt sérstaklega hagstæðar fyrir valin kynning á ED. Að auki verður nauðsynlegt að vinna bug á öryggishindrunum, sem hafa verið tengd genameðferðarstjórnun almennt á klínísku stigi.
Endurnýjunarlyf Hugtök um uppbyggingu vefja hafa verið notuð á líffræðilega hluti sem eru byggingarlega ábyrgir fyrir stinningu í typpum. Samkvæmt því felur endurnýjandi lyf fyrir getnaðarliminn í sér tækni, allt frá vefjatækni til stofnfrumumeðferðar, sem eru hönnuð til að blanda saman vefi sem skipta máli fyrir ristruflanir frá taugar taugar til corpus cavernosum sjálfs.
Vísindaleg vinna á sviði burðarvirkra viðgerða eða aftur tengingu taugaboða hefur verið unnin fyrir klínískt og klínískt með aðaláhuga fyrir beitingu ED-róttæklings í blöðruhálskirtli (Burnett og Lue, 2006). Rökin eru sú að koma í staðinn fyrir slasaða eða skorna hola taugar sem geta komið fram við róttæka blöðruhálskirtli. Lýst hefur verið á taugarígræðsluleiðslur, allt frá sjálfvirkum ígræðdum taugauppbyggingum til tilbúinna taugaleiðbeininga, sem hægt er að setja á meðan á sjálfhverfu typpið stendur. Í stærri mælikvarða hefur verið náð framförum við að blanda saman líkamsvef, sem myndi hafa notkun við klínískar aðstæður vegna verulegs taps á vefjum (Falke o.fl., 2003). Þessi meðferðargrein sameinar verkfræði á líkamsvefjaþáttum og háþróaða afhendingaraðferðir fyrir gen og vaxtarþætti sem stuðla að líffræðilegri myndun. Þrátt fyrir glæsilegan hluta af forklínískum störfum sem unnið hefur verið, þarf verulega meiri framfarir til að koma hugmyndum um endurnýjandi lyf til klínísks vettvangs fyrir stjórnun ED. Það er vissulega skilið á hagkvæmni ígræðsluaðgerða við endurnýjun taugar í penis, þó að sannfærandi stuðningur við árangur þessarar meðferðar viðleitni sé enn óljós. Fyrir enduruppbyggingu líkamsvefja verður meiri markmið að uppfylla byggingarlistar, líftæknilegar og starfhæfar kröfur innfæddra corpora cavernosa. Þróun frumna til að afhenda frumur og vigra fyrir gen og vaxtarþætti sem krafist er fyrir starfræna pennavef verður lykilatriði fyrir að efla þessa lækningaaðferð.
Yfirlit
Frá fornöld til dagsins í dag hefur stjórnun ED náð miklum framförum. Sögulegar meðferðir eru að mestu leiddar af hjartaþræðandi ef ekki fræðilegum viðhorfum varðandi sálfræðilega, hormóna- eða efnafræðilega þætti sem hafa áhrif á stinningu á peníum. Að öðrum kosti voru vélræn tæki þróuð sem hindra vísindalegan skilning á stinningarferlum, þó að þeir hafi framleitt áhrifaríka leið til stífni á getnaðarlimnum þegar þörf var á fyrir samfarir. Nýlega hafa líffræðilegar rannsóknir í kringum þetta efni skilað auknum skilningi á vísindum ristruflana. Þessar rannsóknir hafa stuðlað að vísindalega markvissum meðferðum við ED og þar sem slíkri vinnu hefur hratt haldið áfram hefur verið stefnt að nýjum áfanga til að þróa meðferðarúrræði sem gætu leiðrétt eða jafnvel komið í veg fyrir þessa kynferðislega vanvirkni. Nokkrir flokkar meðferðarþróunar eru ljósir, þar á meðal ný lyfjameðferð, vaxtarþáttameðferð, genameðferð og endurnærandi lyf. Mitt í þessari spennandi vísindalegu þróun er framtíð ED stjórnunar full loforð.
Neðanmálsgreinar
Þessi grein er byggð á kynningu á sérstöku málþingi 12. apríl 2008, „Therapeutic Strategies for Male Sexual and Hormonal Health“, í tengslum við ársfund American Society of Andrology, en núverandi höfundur hlaut heiðurslaun.
Dr Burnett hefur samráð og / eða fjárhagsleg tengsl við Pfizer, Eli Lilly og Co, og American Medical Systems, Inc.
Meðmæli Andersson KE. Lyfjafræði stinningar í penis. Pharmacol séra 2001; 53: 417 –450. [Ágrip / Ókeypis texti]
Argiolas A, Melis MR. Aðalstjórnun stinningar í penis: hlutverk miðtaugakjarna í undirstúku. Prog Neurobiol. 2005; 76: 1 –21. [CrossRef] [Medline]
Becker AJ, Uckert S, Stief CG, Truss MC, Machtens S, Scheller F, Knapp WH, Hartmann U, Jonas U. Mögulegt hlutverk bradykinins og angiotensin II við stjórnun stinningar á penna og afléttingu. Urology. 2001; 57: 193 –198. [CrossRef] [Medline]
Bella AJ, Lin G, Cagiannos I, Lue TF. Komandi taugastyrkjandi sameindir til meðferðar á taugastillandi ristruflunum sem orsakast af meiðslum í meltingarfærum. Asíski J Androl. 2008; 10: 54 –59. [CrossRef] [Medline]
Brioni JD, Nakane M, Hsieh GC, Moreland RB, Kolasa T, Sullivan JP. Virkjandi af leysanlegu guanylatsýklasa til meðferðar á ristruflunum karla. Int J Impot Res. 2002; 14: 8 –14. [CrossRef] [Medline]
Burchardt M, Burchardt T, Anastasiadis AG, Buttyan R, de la Taille A, Shabsigh A, Frank J, Shabsigh R. Notkun æðamyndunarþátta til meðferðar á ristruflunum: prótein og DNA flutningur VEGF 165 í rottu typpið. Urology. 2005; 66: 665 –670. [CrossRef] [Medline]
Burnett AL, Lue TF. Taugakerfismeðferð til að bæta bata á ristruflanir eftir aðgerð í grindarholi. J Urol. 2006; 176: 882 –887. [CrossRef] [Medline]
Burnett AL, Musicki B, Jin L, Bivalacqua TJ. Köfnunarefnisoxíð / redox byggir merki sem lækningamarkmið við kvillum í bláæðum. Sérfræðileg skoðunarmarkmið. 2006; 10: 445 –457. [CrossRef] [Medline]
Cawello W, Schweer H, Dietrich B, Seyberth HW, Albrecht D, Fox A, Hohmuth H. Lyfjahvörf prostaglandins E1 og helstu umbrotsefni þess eftir inndælingu í æð og skammtíma innrennsli prostaglandin E1 hjá sjúklingum með ristruflanir. J Urol. 1997; 158: 1403 –1407. [CrossRef] [Medline]
Christ GJ, Brink PR, Melman A, Spray DC. Hlutverk gatamóta og jónaleiða við mótun raf- og efnafræðilegra merkja í sléttum vöðvum mannslíkamans. Int J Impot Res. 1993; 5: 77 –96. [Medline]
Christ GJ, Maayani S, Valcic M, Melman A. Lyfjafræðilegar rannsóknir á stinningarvef úr mönnum: einkenni sjálfsprottinna samdráttar og breytinga á svörun alfa-adrenviðtaka og aldur og sjúkdómar í einangruðum vefjum. Br J Pharmacol. 1990; 101: 375 –381. [Medline]
Christ GJ, Melman A. Beiting genameðferðar við meðhöndlun á ristruflunum. Int J Impot Res. 1998; 10: 111 –112. [CrossRef] [Medline]
Corbin JD. Verkunarháttur PDE5 hömlunar við ristruflunum. Int J Impot Res. 2004; 16 (viðbót 1): S4 –S7. [CrossRef] [Medline]
Falke G, Yoo JJ, Kwon TG, Moreland R, Atala A. Myndun líkamsbyggingar í líkamsvef in vivo með því að nota mennska leghálsvöðva og æðaþelsfrumur sem eru fræddir í kollagenmassa. Vefja Eng. 2003; 9: 871 –879. [CrossRef] [Medline]
Giuliano FA, Rampin O, Benoit G, Jardin A. Taugastjórnun á stinningu í typpinu. Urol Clin N Am. 1995; 22: 747 –766. [Medline]
Guidone G, Müller D, Vogt K, Mukhopadhyay AK. Einkenni VIP og PACAP viðtaka í ræktaða typpastærð corpus cavernosum sléttum vöðvafrumum og samspili þeirra við guanylate cyclase-B viðtaka. Regul Pept. 2002; 108: 63 –72. [CrossRef] [Medline]
Holmquist F, Andersson KE, Favaeus M, Hedlund H. K (+) - rásopnarar til að slaka á einangruðum stinningarvefjum úr kanínu frá kanínu. J Urol. 1990; 144: 146 –151. [Medline]
Jin L, Burnett AL. Rho1 / Rho-kinase í ristruflunarvef: verkunarháttur sjúkdóms og læknishæfni. Clin Sci (Lond). 2006; 110: 153 –165. [Medline]
Melman A, Bar-Chama N, McCullough A, Davies K, Christ G. hMaxi-K genaflutningur hjá körlum með ristruflanir: niðurstöður fyrstu rannsóknarinnar á mönnum. Hum Gene Ther. 2006; 17: 1165 –1176. [CrossRef] [Medline]
Mills TM, Chitaley K, Wingard CJ, Lewis RW, Webb RC. Áhrif Rho-kinase hömlunar á æðasamdrætti í blóðrásinni. J Appl Physiol. 2001; 91: 1269 –1273. [Ágrip / Ókeypis texti]
Landsstofnanir um heilbrigði. Getuleysi. Samstöðuyfirlýsing NIH. Bethesda, MD: National Institute of Health; 1992; 10: 1 –33.
Podlasek CA, Meroz CL, Korolis H, Tang Y, McKenna KE, McVary KT. Sonic broddgöltur, typpið og ristruflanir: endurskoðun á hljóðhljóðmerki sem er merki í typpinu. Curr Pharm Des. 2005; 11: 4011 –4027. [CrossRef] [Medline]
Strong TD, Gebska MA, Burnett AL, Champion HC, Bivalacqua TJ. Endothelium-sértækt gen og stofnfrumubundin meðferð við ristruflunum. Asíski J Androl. 2008; 10: 14 –22. [CrossRef] [Medline]
Venkateswarlu K, Giraldi A, Zhao W, Wang HZ, Melman A, Spektor M, Christ GJ. Kalíumrásir og sléttvöðvafrumur úr líkamsfrumum úr mönnum: sykursýki og slökun á mönnum corpus cavernosum sléttum vöðvum af adenósín trífosfat viðkvæmum kalíum og rásum. J Urol. 2002; 168: 355 –361. [CrossRef] [Medline]
Wagner G. Apomorphine SL (Uprima): ný meðferð til að meðhöndla ristruflanir. Int J Impot Res. 2001; 13 (viðbót 3): S1 –S2.
Wessells H, Blevins JE, Vanderah TW. Melanocortinergic stjórn á stinningu í typpinu. Peptíð. 2005; 26: 1972 –1977. [CrossRef] [Medline]
Xie D, viðauki BH, Donatucci CF. Vaxtarþættir til meðferðar æðamyndun við kólesterólhækkun ristruflana. Asíski J Androl. 2008; 10: 23 –27. [CrossRef] [Medline]
;
