Prefrontal / accumbal katekólamín kerfi vinnur mikil hvatningarleiki (2012)

Front Behav Neurosci. 2012; 6: 31. Epub 2012 Júní 27.

Leitarorð: hvatning, tilfinningar, þrautseigja, noradrenalín, dópamín, forstilla heilaberki, mesóbóluefni

Hvati hvatningar og mesóbóluefni

Á síðustu tveimur áratugum hefur hvatningarkenningin náð þróun sem skiptir öllu máli fyrir sálfræði og taugavísindi. Hvatningarkenning var mikilvæg tímamót á leiðinni sem leiddi til svo mikilvægrar þróunar. Hvatningarhugtök hækkuðu í 1960-tækjunum þegar nokkrar nýjar skilningar um heila og hvatningu urðu til þess að margir sálfræðingar og hegðunarfræðingar í taugavísindum hegnuðu til að hafna einföldum kenningum um drif og drif. Sérstakar aðrar kenningar voru þróaðar í formi hvatningarkenninga (Bolles, 1972; Bindra, 1978; Toates, 1986, 1994; Panksepp, 1998; Berridge, 2001). Þrír lífeðlisfræðingar lögðu veruleg stigvaxandi framlag til þróunar þess. Bolles (1972) lagði til að einstaklingar væru hvattir af hvatningarvæntingum, ekki af drifum eða driflækkun. Hvatningarvæntingar, sem Bolles kallaði S – S^* samtök, voru í meginatriðum lærðar væntingar um hedonic umbun, sem ekki er hægt að greina frá vitsmunalegum spám. Til samræmis við það var forspár hlutlaust áreiti (S), svo sem ljós eða hljóð, tengt við endurtekin pörun við hedonic umbun sem fylgdi (S^*), svo sem bragðgóður matur. S olli væntingum S^*. S var, hvað varðar Pavlovian námsferli, skilyrt áreiti (CS eða CS +) og S^* óskilyrt áreiti (UCS).

Bindra (1974, 1978) viðurkenndi að væntingar gætu vel verið mikilvægar í vitsmunalegum aðferðum til að fá umbunina, en lagði til að CS fyrir umbun veki í raun sama hvatningarástand sem venjulega stafar af umbuninni sjálfri, sem afleiðing af klassískri skilyrðingu. Hið lærða félag veldur ekki einfaldlega von á verðlaununum. Það fær einnig einstaklinginn til að skynja CS sem hedonic umbun og lætur CS framkalla hvata hvatningu eins og upphafleg hedonic umbun. Það þýðir að CS tekur á sig ákveðna hvatningar eiginleika sem venjulega tilheyra S^* sjálft, og þessir hvatningar eiginleikar eru sérstaklega hvatningareiginleikar. Athugið að þetta átti ekki aðeins við um laun S^*, en einnig fyrir sársaukafullan S^* hvatning, það væri byggt á ótta eða refsingareiginleikum. Toates (1986) breyttu sjónarmiðum Bolles – Bindra sem bentu til þess að lífeðlisfræðilegar eyðingarástand gætu aukið hvatningargildi markmiðsörvana. Þetta leiðir til margföldunar samspils milli lífeðlisfræðilegs halla og ytra áreitis, sem ákvarðaði hvatningargildi áreitis. Lífeðlisfræðileg skortamerki stýra ekki áhugasömum hegðun beint, en þau eru fær um að stækka hedonic áhrif og hvatningargildi raunverulegs umbunar (S^*), og einnig hedonic / hvatningargildi forspárs áreiti fyrir umbunina (CSs). Í kringum 1990 var lagt til að hvatningarheilbrigðislíkanið (Berridge o.fl., 1989; Berridge og Valenstein, 1991) sem fylgdu Bindra – Toates reglum um hvataástand en auðkennir aðskiljanleg heila undirlag fyrir „líkar“ umbun á móti „að vilja“ sömu umbun. „Liking“ hefur í meginatriðum hedonic áhrif - heilaviðbrögðin sem liggja að baki skynjunaránægjunni sem stafar af því að fá strax umbun, til dæmis sætan smekk (óskilyrt „mætur“).

„Að vilja“ eða hvatningarheilbrigði er hvatningargildi sömu verðlauna (Berridge og Robinson, 1998), hvati hvatningargildis örvunar, ekki hedonic áhrif þess. Mikilvægi punkturinn er að „mætur“ og „vilja“ fara venjulega saman, en þeim er hægt að skipta í sundur við vissar kringumstæður, sérstaklega með vissum heilanotkun. Hægt er að framleiða „Liking“ án þess að „vilja“ og það „að vilja“ án þess að „hafa gaman af.“

Hvatning er hægt að lýsa hugmyndalega sem samfellu þar sem áreiti getur annað hvort styrkt eða refsað svörum við öðru áreiti. Hegðunarlega eru áreiti sem styrkja kallast gefandi og þau sem refsa andúð (Skinner, 1953). Verðlaun og andúð lýsa því hvaða áhrif örvun hefur á hegðun og hvetjandi eiginleika, þannig að þeir geta framkallað hvatningarhæfni.

Hvatningarhæfni líkansins lagði áherslu á meginhlutverk dópamíns (DA) sem heilastarfsemi hvatningarferla. Reyndar kúgun DA skilur einstaklinga næstum án áhugasama fyrir neinum skemmtilega hvata: matur, kynlíf, eiturlyf osfrv. (Ikemoto og Panksepp, 1999; Naranjo o.fl., 2001; Berridge, 2004; Salamone o.fl., 2005). Þannig að truflun á mesolimbískum DA kerfum með taugakemískum skemmdum á DA leiðinni sem varpar út til kjarna accumbens (NAc) eða með viðtakablokkandi lyfjum, dregur verulega úr hvatningarheilsu eða „langar“ að borða bragðgóð verðlaun en dregur ekki úr áverkandi svipbrigði að „líkja“ við sömu umbun (Pecina o.fl., 1997; Berridge og Robinson, 1998).

DA hefur lykilhlutverk í hvatningareftirliti. Ein tegund DA taugafrumna umbreytir hvatningargildi, spenntur yfir því að umbuna atburðum og hindraður af andstæðum eða streituvaldandi atburðum (Bromberg-Martin o.fl., 2010; Cabib og Puglisi-Allegra, 2012, til umsagna). Þessar taugafrumur styðja heilakerfi til að leita markmiða, meta árangur og gildi náms. Reyndar eru flestar DA taugafrumur virkjaðar með áreynslu-spá fyrir áreiti og kóða tvívídd umbunarspár (þ.e. betri en búist var við / verri en áætlað var) hjá mönnum, öpum og rottum (Ikemoto og Panksepp, 1999; Ikemoto, 2007; Schultz, 2007). Þrátt fyrir að stakt andstætt áreiti eins og loftblöðrur, saltþrýstingur og raflost örvi virkjandi svörun í litlum hluta DA taugafrumna í vakandi dýrum (Guarraci og Kapp, 1999; Joshua o.fl., 2008; Matsumoto og Hikosaka, 2009), flestar DA taugafrumur eru þunglyndar af aversive áreiti (Ungless o.fl., 2004; Jhou o.fl., 2009). Þessi svörunarbreytileiki gefur til kynna að skráðar frumur eru hluti af mismunandi, óháðum hringrásum (Margolis o.fl., 2006; Ikemoto, 2007; Bromberg-Martin o.fl., 2010). Önnur tegund DA taugafrumna umbreytir hvatningarhæfni, spenntur af bæði gefandi og andstyggilegum atburðum (Bromberg-Martin o.fl., 2010).

Sönnunargögn benda til þess að mismunandi hópar DA taugafrumna flytji hvatningarmerki á mismunandi hátt (Matsumoto og Hikosaka, 2009) og mesocorticolimbic DA kerfið getur verið samanstendur af aðskildum hringrásum, sem hver um sig er breytt með sérstökum þáttum hvata sem hvetja til hvatningar, byggð á DA-áætlunum til NAc miðlægs skel sem miðla jákvæðum áreiti, um DA-áætlun til mpFC sem verða fyrir áhrifum af hvetjandi áreiti og áætlun til NAc hliðar skel sem hefur áhrif á bæði gefandi og andstætt áreiti, sem endurspeglar væntanlega seltu (Lammel o.fl., 2011). Sýnt hefur verið fram á hvernig taugafrumum VTA DA getur beitt samleitni kóðunarstefnunnar til að vinna úr bæði jákvæðri og neikvæðri upplifun, náið samþætt við vísbendingar og umhverfissamhengi (Wang og Tsien, 2011).

Mesólimbíska dópamínvirka kerfið, sem fer frá ventral tegmental area (VTA) taugafrumuskiljum rósroflega til NAc, er fyrst og fremst hlekkur í verðlaunaleiðinni (Wise, 1996, 2004). Samt sem áður er útgáfa DA ekki nauðsynleg fyrir hvers konar umbunanám og er ekki alltaf „líkað“ í þeim skilningi að valda ánægju, en það er mikilvægt fyrir að markmið verði „eftirsótt“ í þeim skilningi að hvetja til aðgerða til að ná þeim ( Robinson og Berridge, 1993, 2003; Berridge og Robinson, 1998; Palmiter, 2008).

Sönnunarlína sem styður DA hlutverk í hvatandi eiginleikum áreitis kemur frá staðhátta hugmyndafræði (Mucha og Iversen, 1984; van der Kooy, 1987; Carr et al., 1989). Þessi hugmyndafræði fjallar um aukinn tíma sem varið er í umhverfi sem hefur verið parað við UCS (annað hvort lyf eða náttúruleg styrking) sem vísbending um umbunareiginleika áreitis. Aftur á móti, ef dýr verða ítrekað fyrir umhverfi sem parað er við afleitan hvata munu þeir forðast umhverfið. Í fyrra tilvikinu er talað um skilyrt staðarkjör (CPP), í því síðara um skilyrta staðafælni (CPA). DA mótmælendur gefnir fyrir hverja skilyrðingartíma með amfetamíni loka fyrir amfetamín skilyrt stað (Nader o.fl., 1997 til skoðunar). Þessar niðurstöður eru ekki túlkar með tilliti til almenns námshalla vegna þess að sýnt hefur verið fram á að dýr geta myndað eðlileg samtök CS-BNA við ástand Bandaríkjanna (Shippenberg og Herz, 1988). Þessar niðurstöður benda til þess að eðlileg DA-sending sé nauðsynleg til að gefandi eiginleikar áreitis komi fram.

Ef dópamínvirka leiðin frá VTA til NAc er aðal hlekkur á leiðum sem miðla hvata eiginleika áreitis (Tsai o.fl., 2009; Adamantidis o.fl., 2011), þá ættu dæmi um sjálfstæð umbun DA að vera engin. Nokkur dæmi eru þó um áreiti sem hafa styrkandi eiginleika óháð DA. Þannig bendir lyfjafræðileg tilraunatilraun til þess að þó að aukning á DA-sendingu mesólimbs gegni mikilvægu hlutverki í styrkjandi áhrifum misnotaðra efna, þá eru einnig DA-óháðir ferlar sem stuðla verulega að styrkandi áhrifum þessara efnasambanda (Joseph o.fl., 2003; Pierce og Kumaresan, 2006 til skoðunar). Til dæmis hefur verið greint frá því að DA-mótvörn gegn meðferð eða 6-OHDA sár í NAc hafi engin áhrif á sjálfsstjórnun morfíns eða heróíns (Ettenberg o.fl., 1982; Pettit o.fl., 1984; Dworkin o.fl., 1988), og við sjálfan gjöf etanóls til inntöku (Rassnick o.fl., 1993). Skortur á dópamínvirkri þátttöku í kjörstillingum kókaíns (Spyraki o.fl., 1982; Mackey og van der Kooy, 1985) hefur verið tilkynnt í kjölfar kerfisbundinnar gjafar eða innan legu (Koob og Bloom, 1988; Hemby o.fl., 1992; Caine og Koob, 1993). Við nokkrar kringumstæður hefur verið sýnt fram á kjörstillinga óháðs opíat á staðnum (Mackey og van der Kooy, 1985; Bechara o.fl., 1992; Nader et al., 1994). Ennfremur sýna músar með DA-skort sterkan skilyrðisstaðsetning fyrir morfín við sérstakar tilraunaaðstæður (Hnasko o.fl., 2005), og DA er ekki þátttakandi í ópíum barnalegs ástands (Laviolette o.fl., 2004; Vargas-Perez o.fl., 2009). Sýnt hefur verið fram á sjálfstætt launakerfi DA fyrir koffein (Sturgess o.fl., 2010).

Dópamín D2 viðtaka stökkbreytingar í C57BL / 6 músum tókst ekki að hindra etanól-skilyrt staðsetningarstillingar í etanólháðum og afturkölluðum músum (Ting-A-Kee o.fl., 2009). Við „náttúrulegra“ aðstæður var ekki hægt að hafa áhrif á skurðaðgerð með karlkyns krabbameinsmerki hjá kvenmúsum af D1 eða D2 viðtakablokkum (Agustin-Pavon o.fl., 2007). Þess má geta að sýnt hefur verið fram á jákvæða styrkingu VTA-miðlaðs en DA-óháðs styrkingar (Fields o.fl., 2007).

Þessi dæmi um DA-sjálfstæða áhugasama hegðun draga alvarlega í efa upphaflegu DA-tilgátuna sem benti til að DA sé endanleg sameiginleg leið í þeim ferlum sem miðla styrkingu.

Framan-uppsöfnuð katekólamínkerfi

Fyrir um það bil tveimur áratugum hafa rannsóknir bent til forstillingar á stjórnmálum catecholamine (CA) á DA-sendingu frá mesóaccumbens til að bregðast við ánægjulegu eða andlegu áreiti (Le Moal og Simon, 1991). Sérstaklega virðist DA-sending í undirkortageymslu, svo sem NAc, vera mótuð af DA-mesókortíkinu á hindrandi hátt (Ventura o.fl., 2004, til endurskoðunar), sem bendir því eindregið til þess að svar DA-svörunar mesóaccumbens tengist öfugt við mesókortískt DA svar.

Mælt hefur verið með því að sendingu frá Mesoaccumbens DA verði stjórnað með forrétthyrningi með glutamatergic spá (Carr og Sesack, 2000, til endurskoðunar), með því að virkja próteina-barkalýtingarvörn til VTA (Sesack og Pickel, 1990), og / eða með því að virkja glutamatergic vörpun á barksterum (Taber og Fibiger, 1995). Þannig, fyrir utan mögulega beina barkstera-uppsöfnunarbraut, barkstera- (VTA) - uppsafnað DA net sem felur í sér mismunandi heila svæði, svo sem amygdala (Jackson og Moghaddam, 2001; Mahler og Berridge, 2011), hefur verið lagt til að gegna mikilvægu hlutverki við uppsöfnuð DA mótun.

Seint á tíunda áratugnum var frönsk rannsókn (Darracq o.fl., 1998) sýndi að forrétthyrnd barkalím noradrenalín (NE) hafði lykilhlutverk í aukinni uppsöfnuðri DA losun af völdum almennrar amfetamíngjafar. Fram að því augnabliki var noradrenergískt heilaþátttaka í stjórnun hegðunar aðallega lögð áhersla á aðgerðir Locus Coeruleus (LC) (Aston-Jones o.fl., 1999) eða á tilfinningalegum minni stjórnun af amygdala (McGaugh, 2006). Brautryðjendastarf Darracq og vinnufélaga benti óbeint til að hægt væri að stjórna sendingu DA í NAc með og tengjast beinlínis NE í medial forrontale heilaberki (mpFC). Þessi skoðun, ásamt staðfestu hamlandi hlutverki forrétts DA á dópamínvirka virkni í fylgjunum, bentu til hugsanlegrar gagnstæðrar aðgerðar amínanna tveggja í forrétthyrndar heilaberki á undirspjaldkerfi DA.

Tilraunagögn frá rannsóknarstofu okkar á músum af C57BL / 6 (C57) og DBA / 2 (DBA) innfæddum stofnum studdu þessa tilgátu. Samanburðarrannsóknir á virkni taugaboðefna og hegðun í mismunandi erfðabakgrunni bjóða upp á mikilvæga stefnu til að rannsaka taugagrundvöll lyfjaáhrifa sem tengjast mismunandi mismun. Sýnt hefur verið fram á að mýs af DBA-bakgrunni svara illa gagnvart auka utanfrumuvökva DA af völdum geðörvandi lyfja í NAc (skel) sem og örvandi / styrkjandi áhrifum amfetamíns, sem eru háð aukinni uppsöfnun DA. Hið gagnstæða á sér stað hjá músum með C57 bakgrunn sem sýnt hefur verið fram á að þeir svara mjög við örvandi / styrkjandi áhrifum amfetamíns, eins og sýnt er með aukinni hreyfingu eða hreyfingu vegna amfetamíns (Zocchi o.fl., 1998; Cabib o.fl., 2000). Í C57 framleiðir Amfetanín lágt mpFC DA og hátt DA í NAc, hið gagnstæða á sér stað hjá DBA músum sem sýna minni hreyfiflotvirkni en C57 og engin CPP eða jafnvel CPA. Að auki, sértæk DA-eyðing í mpFC DBA-músa gerir þetta stofn svipað mjög móttækilegum C57 músum sem leiðir til mikils DA útstreymis í NAc og ofar hreyfingu. Engu að síður hefur ekki verið greint frá neinum mismun á uppbyggingu eða tjáningu DA flutningsaðila í NAc milli C57 og DBA stofna (Womer o.fl., 1994). Þessar niðurstöður sýndu að mismunandi áhrif amfetamíns á uppsafnað DA útstreymi í bakgrunni tveimur eru ekki háð mismun á DAT-tengdum aðferðum. Hins vegar sýndu tilraunir með örskiljun að amfetamín jók útstreymi NE og DA í mpFC C57 og DBA músa á annan hátt. Þó að C57 sýndi meiri NE aukningu en DA, þá sýna DBA mýs gagnstætt mynstur, sem bendir þannig til að NE / DA hlutfallið sem er framkallað af amfetamíni sé hærra í C57 á móti DBA. Þar sem DA er hamlandi fyrir DA NAc, en NE var lagt til að gera það kleift (Darracq o.fl., 1998), við komum fram að ójafnvægi NE / DA í mpFC stjórnaði DA í NAc og tengdum hegðunarárangri, sem gerði C57 stofninn móttækilegri en DBA. Slík tilgáta var staðfest með síðari tilraunum sem sýndu að sértækir forstillingar barkstera í barkstera afnámu áhrif amfetamíns á DA í accumbens og CPP í C57 músum (Ventura o.fl., 2003), meðan sértækur forstilltur DA-eyðing (þyrmandi NE) leiddi til útstreymis DA í NAc og hegðunarárangri hjá DBA músum sem voru alveg svipaðar og í C57 (Ventura o.fl., 2004, 2005).

Þessar upplýsingar bentu sterklega til þess að DA í NAc sé stjórnað af forrétthyrndum barkalímabili sem gerir það kleift, og af DA sem hamlar því. Ennfremur bentu gögnin okkar til þess að forstilltar NE-sendingar séu mikilvægar fyrir frammistöðu hvata, eins og sýnt var fram á skerðingu á amfetamínvöldum CPP í mpFC NE tæma C57 músum (Ventura o.fl., 2003).

En vísbendingar í fræðiritunum (Ventura o.fl., 2002 til skoðunar) og niðurstöður um streitu sem fengust í rannsóknarstofu okkar á C57 og DBA músum höfðu sýnt að þetta átti einnig við um andúðartilraunir (aðhald, þvinguð sund), að minnsta kosti eins langt og forstilltu DA stjórn á DA í NAc. Reyndar komumst við að því að aðhaldsstreita framkallaði hömlun á losun mesóaccumbens DA ásamt mjög hröðum og öflugum virkjun umbrots DA í C57 músum, og hið gagnstæða hjá músum í DBA stofni, sem sýnir erfðafræðilega stjórn á jafnvægi milli mesocortical og mesoaccumbens. Viðbrögð DA við streitu (Ventura o.fl., 2001). Þar að auki sýndu C57 mýs en ekki mýs af DBA stofninum ákaflega mikla hreyfigetu við fyrstu reynslu þeirra með þvingað sundpróf (FST) sem og strax og sterka virkjun á mesósterktískum DA umbrotum og hömlun á efnaskiptum DA og um losun. Að auki var hegðunarviðbrögð og mesóaccumbens DA svör við FST í C57 músum minnkuð og snúið við, hver um sig, með sértækri eyðingu á dópamíni í mpFC (Ventura o.fl., 2002).

Vitað var að dreifing NE fyrir framan hafði mikilvægu hlutverki við að stjórna mörgum barksteraaðgerðum, þar með talið örvun, athygli, hvati, námi, minni og sveigjanleiki í hegðun (Sara og Segal, 1991; Tassin, 1998; Feenstra o.fl., 1999; Arnsten, 2000; Robbins, 2000; Bouret og Sara, 2004; Dalley et al., 2004; Mingote o.fl., 2004; Tronel o.fl., 2004; Aston-Jones og Cohen, 2005; Rossetti og Carboni, 2005; Lapiz og Morilak, 2006; van der Meulen o.fl., 2007; Robbins og Arnsten, 2009). Ennfremur hefur verið sýnt fram á að bæði gefandi / styrkt og hvötandi áreynsla eykur losun NE í pFC (Finlay o.fl., 1995; Dalley et al., 1996; Goldstein et al., 1996; Jedema o.fl., 1999; Kawahara et al., 1999; McQuade o.fl., 1999; Feenstra o.fl., 2000; Page og Lucki, 2002; Morilak o.fl., 2005; Feenstra, 2007). Þessi sönnunargögn bentu til þess að forrétthyrning CA gæti stjórnað DA í yfirbyggingunum einnig við streituvaldandi aðstæður, tilgátu sem átti skilið að vera metinn. Þetta voru gerðar af tveimur óháðum rannsóknarstofum og gefnar út í 2007. Þessar rannsóknir sýndu að nýjar streituvaldandi upplifanir auka DA losun í NAc með því að virkja forrétta barkstera alfa-1 adrenvirka viðtaka (AR) með miklu magni af losuðum NE (Nicniocaill og Gratton, 2007; Pascucci et al., 2007). Reyndar, reynslan af nýjum streituvaldandi stuðlar að skjótum, stórfelldri og tímabundinni aukningu á losun NE innan mpFC sem er samhliða því að auka útgáfu mesoaccumbens DA (Pascucci o.fl., 2007). Sértæk eyðing á forrétthyrndri barksterum NE kemur í veg fyrir bæði svörun í barksterum og aukningu á uppsöfnuðu DA, þannig að streituvaldandi aukning á forrétthyrndum cortical DA losun sem og basal CA stigum verður ekki fyrir áhrifum (Pascucci o.fl., 2007). Ennfremur, notkun alfa-1 AR sértækra mótlyfja benoxathian í mpFC hamlar streitu af völdum DA losun í NAc skammtaháð (Nicniocaill og Gratton, 2007). Pascucci o.fl. (2007) staðfesti einnig að aukin losun NAc DA vegna álags er takmörkuð með því að virkja mpFC DA. Reyndar, annaðhvort eyðingu DA (Deutch o.fl., 1990; Doherty og Gratton, 1996; King o.fl., 1997; Pascucci et al., 2007) eða hindrun D1 viðtaka með innrennsli sértæks mótlyfja í mpFC (Doherty og Gratton, 1996) eykur streitu af völdum DA losunar í NAC. Það er vitað að DA í mpFC hefur hindrandi áhrif á losun DA í NAc og eyðing mesocortical DA auðveldar virkjun vegna streitu af völdum mesóaccumbens DA losunar (Deutch o.fl., 1990; Doherty og Gratton, 1996; King o.fl., 1997). Hins vegar sýndu niðurstöður okkar fram á að á nýjum streituvaldandi reynslu ákvarðar mpFC mesoaccumbens DA viðbrögð með andstæðum áhrifum NE og DA. Gögnin okkar gætu skýrt hvers vegna streita getur verið þátttakandi í mismunandi sjúklegum ástandi. Reyndar getur verið þörf á jafnvægi aðgerða tveggja flugfélaga í mpFC vegna heilsusamlegs viðbragða, en ójafnvægi aðgerða getur stuðlað að ofvirkni eða svörun svara af mesoaccumbens DA, sem leiðir til mismunandi og jafnvel andstæðra atferlistruflana.

Andstæð áhrif sem mpFC NE og DA hafa á DA sendingu í NAc við streituvaldandi reynslu bendir til hugsanlegrar mótvægis á framhluta barkstera glútamats (GLU) af tveimur CA-tækjum. Þar sem hömlun á mpFC alfa-1 AR eða D1 viðtökum hefur gagnstæð áhrif á aukningu GLU aukins (Lupinsky o.fl., 2010), það er líklegt að framvirkt barksterar í NE og DA hafi andstæð áhrif á framleiðsla mpFC, hugsanlega með glutamatergic örvun GABA interneurons í mpFC (Del Arco og Mora, 1999; Homayoun og Moghaddam, 2007).

Þátttaka alfa1-ARs í forstilltu NE stjórnun DA losunar í NAc við streitu er í samræmi við vísbendingar um að viðvarandi aukning á forrétthyrndum barkstera (eins og sú sem er framkölluð af streitu) er fær um að virkja þessar undirtegundir viðtaka með lágum sækni, meðan væg aukning er fær um að virkja alfa2- eða beta1- AR með mikla sækni (Ramos og Arnsten, 2007). Hins vegar er aðalhlutverk alfa1-AR í mesóaccumbens DA virkjun með álagi eða með amfetamíni (Darracq o.fl., 1998; Ventura o.fl. 2003; Nicniocaill og Gratton, 2007) og lykilhlutverki forrétthyrnds NE í eiginleikum hvatningarhæfni til áreita sem tengjast amfetamíni, eins og sést af CPP rannsókn á músinni (Ventura o.fl., 2003), benda á aðalhlutverk þessara viðtaka í áhugasömum hegðun og bjargráð. mpFC og NAc fá DA afferents frá mismunandi stofnum af VTA DA frumum og þeim er stjórnað af mismunandi hringrásum (Joel og Weiner, 1997; Carr og sekkur, 2000; Lewis og O'Donnell, 2000; Margolis et al., 2006; Lammel o.fl., 2008; Tierney o.fl., 2008). VTA fær einnig afferents frá miðju kjarna amygdala (CeA); hömlun CeA, og þar með hamlandi inntak þess til VTA, leiðir til aukningar á NAc DA (Ahn og Phillips, 2003; Phillips o.fl., 2003a), sem bendir til þess að þetta inntak sé hluti af tvöföldu hindrunarferli (Fudge og Haber, 2000; Ahn og Phillips, 2002; Floresco o.fl., 2003; Fudge og Emiliano, 2003). NE afferents í mpFC eru upprunnar úr tiltölulega litlum hópi frumna LC (Aston-Jones o.fl., 1999; Valentino og van Bockstaele, 2001; Berridge og Waterhouse, 2003). LC fær sterkar samleitnar spár frá sporbraut framan og cingulate heilaberki, sem hefur verið stungið upp á til að knýja umbreytingar á milli fasískra og tonískra aðgerða í NE taugafrumum til að passa hegðunar / vitsmuna ástandið við umhverfisaðstæður (Aston-Jones og Cohen, 2005). LC virkni er einnig mótuð af CeA (Curtis o.fl., 2002) með innerviringu á pericoerulear svæðinu (Berridge og Waterhouse, 2003) og í gegnum örvandi hormón sem losar kortikótrópín (Van Bockstaele o.fl., 2001; Bouret o.fl., 2003; Jedema og náð, 2004). NE hefur mismunandi áhrif á markhvarfssvæði barka eftir styrk þess og dreifingu alfa1 og alfa2 viðtaka (Briand o.fl., 2007; Arnsten, 2009). Reyndar hefur mismunandi stig losun tonic neuromodulator áhrif á viðtaka sem eru mismunandi á milli barkalaga, svo að neuromodulator getur haft mismunandi áhrif á mark undirsvæði þess eftir viðtökunum sem það virkjar.

Sönnunargögnin sem talin eru fram til þessa benda til þess að forstilltu CA-kerfi stjórni losun DA í NAc, svæði sem er þekkt fyrir að vera þátttakandi í allri áhugasömu hegðun, óháð gildi hvata eða reynslu. Þannig hefur verið sýnt fram á svipaða forstilltu og uppsöfnuðu reglugerð fyrir gefandi (amfetamín) eða andstætt (streitu) áreiti. Frekari rannsóknir veittu þessari skoðun verulegan stuðning með tilraunagreiningum um að forrétthyrnd barksterar eru lykilatriði í áhrifum annarra ávanabindandi lyfja, á bragðgóðri fæðu og svívirðandi lyfjafræðilegu eða líkamlegu áreiti. Ennfremur sýndu þeir að forstilltu NE með aðgerðum sínum á NAc DA er nauðsynleg til að framselja hvatningarhæfni við sérstakar aðstæður eins og það verður sýnt í næstu málsgrein.

Frumbyggð NE- uppsöfnuð DA í hvatningarhæfileika til bæði lystar- og andúðartengdra áreita

Önnur ávanabindandi lyf, auk amfetamíns, auka DA losun í NAc gegnum forstilltu NE, eins og sést með tilraunum sem byggðar voru á míkrósgreiningu í legi í músinni og á sértækri NE eyðingu í mpFC. Sértæk NE-eyðing var framkvæmd af taugatoxíninu 6-hýdroxýdópamíni og formeðferð með sértæka DA flutningsstíflinum GBR-12909 sem framleiddi um 90% NE afferents eyðileggingu, án marktækra áhrifa á DA. Til að forðast verulegar breytingar á viðtakaeftirlitinu voru taugakemísk og atferlispróf framkvæmd innan viku frá aðgerð. Morfín (Ventura o.fl., 2005), Kókaín (Ventura o.fl., 2007), etanól (Ventura o.fl., 2006, í undirbúningi) hefur verið sýnt fram á að örva skammtaháða aukningu NE í mpFC og samhliða aukningu DA í NAc. Sértæk forstillt NE-eyðing afnumaði útstreymisaukningu bæði forrétthyrnings NE og DA í NAc og staðfesti þannig lykilhlutverk NE í mpFC í uppsöfnun DA virkjunar af völdum mismunandi flokka misnotkunarlyfja. Þess má geta að öll metin lyf juku útflæði DA í mpFC, það var ekki fyrir áhrifum af eyðingu NE. Samt sem áður er hægt að kenna að miðað við þekkt hindrunarhlutverk forrontal DA við losun DA í NAc sem sést hjá dýrum sem fengu lyf (td amfetamín) eða streitu, þá mistókst DA aukning í NAc hjá NE mpFC tæma einstaklingum sem fengu lyf stafaði af algengum hamlandi verkun forrétts DA í fjarveru NE. Slík skoðun myndi staðfesta afgerandi „efla“ hlutverk forstilltu NE á uppsöfnuðum DA, en benda þó á viðbótarhlutverk DA í mpFC sem myndi gegna hamlandi hlutverki sem leiðir til „flatt“ uppsafnaðs DA þegar barkstýrisþurrð er tæmd. Þessum möguleika var útilokað með óhefðbundnum tilraunum sem sýndu að samhliða eyðingu NE og DA í mpFC breytir ekki skertri uppsöfnun DA losunar hjá músum sem fengu AMPH í samanburði við dýr sem voru útsett fyrir sértækri NE eyðingu. Sönnunargögn benda til þess að DA í forstilltu heilaberki sé sleppt samhliða NE frá noradrenvirkum skautum (Devoto o.fl., 2001, 2002). Ennfremur hefur verið greint frá því að DA á þessu heilasvæði sé venjulega hreinsað af NE flutningsmanni (Tanda o.fl., 1997; Moron o.fl., 2002). Mismunandi mengi gagna, sem fengust bæði hjá músum og rottum, sýndu skort á áhrifum NE-eyðingarinnar á basal utanfrumu DA, sem bendir til þess að líklegt sé að fækkun DA sem losnar frá eyðilögðum noradrenvirkum skautum sé bætt með auknu framboð DA vegna minni upptöku frá þessi skautanna (Ventura o.fl., 2005; Pascucci et al., 2007). Samt sem áður, músum sem tæmdust NE, sýndu aukningu á losun DA af morfíni svipað og sýnd voru af dýrum Sham, sem bendir því til þess að forstilltar noradrenvirkar og dópamínvirkar spár séu ekki felldar saman. Í samræmi við þessa athugun hafði sértæk forrétthreinsun NE-rýrnunar hjá rottum ekki áhrif á DA-losun vegna streituvaldandi áhrifa og sértæk DA-eyðing hafði ekki áhrif á losun NE af streitu. Samanlagt benda þessar upplýsingar til að bæði styrkingu (morfínsprautun) og andstæður (streituvaldandi ástandi), losun NE og DA í mpFC séu sjálfstæð.

Þessar vísbendingar benda til þess að NE sé algengur stjórnandi þáttur sem bregst við mismunandi flokki áreitis til að örva DA virkjun í NAc, óháð sérstökum lyfjafræðilegum eða lífeðlisfræðilegum eiginleikum áreitis. Mögulegir netþættir hafa verið nefndir áður og verða nánar skoðaðir. Hér er vert að benda á að ólíkur flokkur ánægjulegs áreynslu sem og andstæður reynsla af slíku álagi er líklegt til að virkja sameiginlegt forrétthyrnt barkstýringarkerfi.

Hlutverk Mesoccumbens DA kerfisins í hvatningu er vel staðfest. Hvort einnig kerfi, sem felur í sér forstilltu NE og uppsafnaða DA, hefur hlutverk, þarfnast tilraunastuðnings. Til að rannsaka hvatningarfræðslu og hvata hvata er staðhættan oft notuð hjá rottum og músum, en í síðustu tegundinni er algeng þar sem aðgerðir aðgerðanna sem eru aðallega notaðar til að rannsaka sjálfa lyfjagjöf hjá rottum, eru fjöldi vandkvæða hjá músum. Engu að síður, þessi aðferð gerir kleift að rekja hvata til áreita sem tengjast annað hvort notalegu (lystandi) eða aversive áreiti (BNA). Í fyrra tilvikinu leiða pörun á áreiti og umhverfi (CS) til staðarval (CPP) en í öðru lagi framleiðir andúð (CPA). Ferlið til að miðla hvatningarheilsu er mælt með því vali (eða andúð) sem sýnd er þegar einstaklingur þarf að velja á milli umhverfisins sem áður var parað við BNA og hlutlaust umhverfi (Tzschentke, 1998; Mueller og Stewart, 2000). Þessi aðferð er einnig gagnleg til að meta afturhald á fyrri val (eða andúð) eftir útrýmingu og er valaðferð við líkanafíkn (Lu et al., 2003; Shaham o.fl., 2003). Reyndar, áður nefnd rannsókn var sýnt fram á að sértæk forrétthyrnd barkstíflaútbrot fyrir utan skerta amfetamín völdum DA útstreymi aukningar á NAc, skert CPP af völdum örvandi. Þessi áhrif voru ekki vegna vélknúins skorts eða námsskorts, þar sem dýr sem tæmd voru voru ekki frábrugðin hömlum við hreyfibreytingar og síðast en ekki síst gátu þeir tengst námi eins og sýnt var með forvarnarprófi (Ventura o.fl., 2003).

Ennfremur, þessar niðurstöður benda til þess að ósnortinn forrétthyrnd barkalítil NE sé nauðsynleg fyrir CPP af völdum morfíns, kókaíns eða etanols svo og til að koma aftur (endurtekningu) á slokknaðan morfínvöldum CPP og fyrir etanólneyslu í valprófi. Þannig sýna þeir fram á að forstilltu NE er lykilatriði fyrir losun DA í NAC af völdum ávanabindandi lyfja og til að áreyna hvatahæfni til lyfjatengdra áreita.

Hins vegar sýna niðurstöðurnar sem varða aversive reynslu að noradrenergic stjórnun á uppsöfnum DA virkjun er augljós líka vegna streitu, sem bendir til sameiginlegs nets sem tekur þátt í að vinna bæði skemmtilega (gefandi) og andstætt áreiti. Til að meta þessa tilgátu skipulögðum við tvær tilraunir. Í þeirri fyrstu sáum við að lyfjafræðilegt andstætt áreiti svo litíumklóríð, sem gefið var kerfisbundið í músum, olli skýra aukningu NE í mpFC og DA í fylgjunum sem voru afnumin með sértækri forstilltu NE-eyðingu. Ennfremur, litíum olli CPA sem var afnumið með forstilltu NE-eyðingu og staðfestir þannig að forrétthyrnt NE skiptir sköpum fyrir tilvísun hvatningarhæfni til áreita sem tengjast upplifandi reynslu (Ventura o.fl., 2007).

Næsta skref var stungið upp með bráðabirgðaniðurstöðum sem fengust þegar við ákváðum að meta hlutverk forstillingar-uppsöfnuðs CA-kerfis til að miðla hvati til náttúrulegrar áreynslu sem ekki voru lyfjafræðilegar. Fyrri gögn í fræðiritunum leyfðu að tilgáta að lystandi eða andstætt áreiti framleiði stigaða virkjun forstillta noradrenvirka smitunar, þannig að meira áberandi er hvati sterkari og forstilltu NE losunin verður (Feenstra o.fl., 2000; Ventura o.fl. 2008 til skoðunar). Ef þetta væri tilfellið gæti forrétthvarf losun NE talist vísitala áreynsluhæfis. Til að styðja frekar við forstilltu NE-uppsöfnun DA kerfisins skiptir sköpum fyrir frammistöðu hvatningarhæfni, einnig fyrir andstætt áreiti sem við notuðum sem andstyggð, ekki lyfjafræðileg reynsla, streituvaldandi (hléandi ljós) sem hægt væri að meta til að veita samhliða áhrifum þeirra sem eru notalegir ( gefandi) áreiti eins og bragðmikill matur áður var lýst. Við prófanir á forgangsrannsóknum þar sem þeir voru bornir saman á milli streituvaldanna sáum við að þeir voru misjafnir hvað varðar skilyrt andstæðuráhrif, þar sem púlsandi hléum var andstætt en ómissandi ljós. Þessi niðurstaða var samhliða áhrifum tveggja andstæða skilyrða á forrétthyrndum barkstera til losunar. Báðir lýsingaraðstæður juku forstilltu NE-losun, en púlsandi lýsing skilaði meiri aukningu en lýsing án púlsunar. Ennfremur, noradrenergic svörun í mpFC var samhliða aukinni aukningu DA í NAc (Ventura o.fl., í undirbúningi).

Síðan, við metum hvort matarlyst ekki lyfjafræðilegt áreiti, notað sem bandarískt í staðhitun, krafðist ósnortinn forstilltu NE-uppsöfnuðs DA virkni til að miðla hvatningarhæfni. Við höfum tekið eftir því að mýs kusu hvítt súkkulaði (WCh) en mjólk (MCh) -kökur í frjálst valprófi, val sem var staðfest í CPP hugmyndafræði þar sem mýs völdu umhverfið parað við WCh í samanburði við það parað við MCh-súkkulaði . Stöðugt sýndi míkrógreining í legi að útsetning fyrir inntöku WCh skilar meiri losun NE í mpFC en MCh (Ventura o.fl., 2008, í undirbúningi) ásamt viðvarandi útstreymi DA í NAc. Þessar niðurstöður sýna fram á að forstilltu NE og uppsöfnuð DA bregðast við mismunandi áberandi áreiti, annaðhvort notalegt eða andstætt, á stigalausan hátt.

Hvatningarkenning hefur bent á meginhlutverk hvatningarstöðu lífverunnar (svangur, þyrstur, þreyttur, vakandi o.s.frv.) Þegar það stendur frammi fyrir áreiti eða reynslu. Streita hefur vakið mikla athygli í rannsóknum sem tengjast hvatningu, einkum þeim sem varða fíknarlíkön, vegna taugadreifingar sem það getur framkallað í heilakerfunum sem taka þátt í svörun við frumun lyfja, hvata til námsferla og bakslag. Við veltum því fyrir okkur hvort forvarnarreynsla af streituvaldandi reynslu gæti haft áhrif á „skynja“ sælni áreitis og viðbrögð forstilla-uppsöfnuðs CA kerfis, og hvort slíkar breytingar gætu haft áhrif á frammistöðu hvatningarhæfni við tilraunaaðstæður okkar. Við notuðum matarhömlun sem langvarandi streitu sem einnig var sýnt að breytti hegðunarviðbrögðum við amfetamíni og hefur áhrif á frammistöðu hvata til músa (Cabib o.fl., 2000; Guarnieri o.fl., 2011). Matvælatakmörkun (FR) leiddi til hærri losunar NE í mpFC og hærri DA losun í NAc í samanburði við samanburðar mýs. Þessi aukning var svipuð og sýnd af músum með ófætt fóður (Non-FR) sem voru útsettar fyrir WCh og sýndu þannig að ástand lífverunnar, eins og búist var við, hafði áhrif á svörun við áreiti í matarlyst. Þessi áhrif má augljóslega rekja til sviptingar matarins sem myndi gera það bragðmeira. Hins vegar benda gögn okkar til þess að FR meðferðarástand sé umhverfisástand sem hefur áhrif á skynja sælni, óháð matatengdum fyrirkomulagi. Reyndar, við tókum eftir því að FR gerði áhrifin framkölluð af minna áberandi streituvaldandi (hléandi ljósi) svipað og áhrifin sem framleidd voru í músum sem ekki eru frá FR af þeim sem eru meira áberandi streituvaldandi (púlsandi hlésljós). Þetta þýðir að FR er fær um að auka sælni bæði ánægjulegrar (gefandi; matar) og andstæður (streituvaldandi lýsingar) áreynslu, óháð hungurstengdum aðferðum. Athugið að í viðbótartilraunum sýndu Sham og NE-tæma músir sem voru með mismunandi enga fæðutengda langvarandi streituvaldandi reynslu (félagsleg einangrun) svipuð áhrif og hjá FR dýrum, sem bendir þannig til að ekki sé hægt að hafa áhrif á forstillta NE-eyðingu á MCh-framkallaða CPP. rakið til staðbundinna svara við takmörkun mataræðis (Ventura o.fl., 2008). Einnig er hægt að líta á matvælatakmarkanir sem leiða til almennra drifáhrifa (Niv o.fl., 2006; Phillips o.fl., 2007) sem myndi „vekja“ hvatningu. Þetta fyrirkomulag virðist háð sviptingarríkjum. Niðurstöður okkar benda hins vegar til þess að almenn drifáhrif, sem framkölluð eru með matvælatakmörkun áður en þau verða fyrir sérstöku áreiti, hafi ekki aðeins áhrif á lystandi áreiti á mataræðinu heldur einnig á andstætt áreiti. Reyndar eru skaðleg áhrif hlés ljóss sterkari í matvælum en hjá músum sem ekki hafa fengið mat. Almennt akstursáhrif ættu því að fela í sér algeng taugakerfi sem stjórna bæði matarlyst og andstyggð.

Samanlagt sýna þessar niðurstöður að for-réttstöðu-uppsöfnun CA viðbragða er vísitala um tilfinningaleg / hvatningaráhrif mismunandi áberandi áreitis eftir áreitieiginleikum eða ástandi lífverunnar. Einkunn svörunar forstilltu NE var í samræmi við fyrri niðurstöður og benti okkur til að ganga úr skugga um hlutverk forstillta og uppsafnaða CA kerfisins í eiginleikum hvatningarhæfni sem tengdust öðruvísi áreiti. Með því að nota tilraunafræði annarra rannsókna um sömu efni, metum við áhrif sértækra forstillingar NE-eyðingar á CA svörun og á frammistöðu hvatningarhæfni mæld með staðhitun. Okkur kom á óvart að við útbrot NE afnámdu aukningu á forrétthyrndum barkstera til að losa barkstera og uppsöfnunar DA, í samræmi við fyrri tilraunir. Samt sem áður kom það í veg fyrir staðgengi (CPP) hjá dýrum sem verða fyrir WCh og dýrum sem eru með matvælatakmarkað (FR) útsett fyrir mjólkursúkkulaði (MCh; báðar aðstæður með mikla sælni) en ekki hjá dýrum sem ekki voru FR (ófætt) MCh (lágt sælni). Þar að auki kom það í veg fyrir að andúð (CPA) væri á dýrum sem voru útsettir fyrir intermittent pulsating light (IPL) og í FR dýrunum sem voru útsett fyrir hléum (IL; hátt seltu) en ekki hjá dýrum sem ekki voru FR sem voru útsettir fyrir IL (lágt sælni; mynd Figure11).

Þessar niðurstöður sýna að eyðing PFC NE hefur áhrif á frammistöðu á hvatningarhæfni aðeins þegar hollustu UCS er nægjanlega mikil til að örva viðvarandi CA virkjun, þannig að það bendir til þess að forstilltu og uppsöfnuðu CA kerfið taki þátt í því að vinna hæfileika hæfileika eiginleiki þegar ákafur hvatningarhæfni er unnar. Heilsa vísar til hæfis til að vekja áhuga (Horvitz, 2000). Mikilvægt áreiti veldur því að úthlutun tiltækra vitsmunalegra auðlinda er úthlutað til að framkalla athygli eða hegðunarrofa (Zink o.fl. 2006). Eftir því sem áreynslan er meira áberandi, þeim mun líklegra mun það leiða til athygli eða atferlisbreytinga. Nýlegar skýrslur hjá mönnum hafa sýnt að striatum hefur stórt hlutverk í því að vekja úthlutun auðlinda til áberandi áreitis (Zink o.fl., 2003, 2006). Hins vegar hefur forrontale heilaberki, vegna „eftirlits“ aðgerða þess, óumdeilanlega meginhlutverk í gaum og hvatningarvinnslu áberandi áreitis.

Ennfremur benda gögn til þess að ventral striatum (eða NAc) og forrétthyrnd heilaberki séu sameiginlegt undirlag til vinnslu bæði gefandi og andstætt áreiti (Berridge og Robinson, 1998; Darracq o.fl., 1998; Becerra o.fl., 2001; Jensen o.fl., 2003; Kensinger og Schacter, 2006; Borsook o.fl., 2007), og rannsóknir á taugamyndun hjá mönnum benda til þess að mismunandi svæði í heilaberki (O'Doherty o.fl., 2001; Small o.fl., 2001; Killgore o.fl., 2003; Wang et al., 2004) og af striatum (Jensen o.fl., 2003; Zink o.fl., 2006; Borsook o.fl., 2007) eru virkjaðar með náttúrulegu jákvæðu eða neikvæðu áreiti. Aftur höfum við áður sýnt fram á að ósnortinn forrétthyrningur NE er nauðsynlegur til að hvetja til hvatningar, bæði náttúrulega (hjá dýrum sem eru með takmarkaðan mat) og lyfjafræðilega umbunartengda áreiti svo og lyfjafræðilega andúðartengdri áreiti með mótun DA í NAc (Ventura o.fl.). , 2007). Þess vegna er líklegt að áhrif forstillingar NE-eyðingar á CPP og CPA hjá dýrum sem verða fyrir mjög áberandi áreiti velti á skertri svörun forstilla-uppsöfnuðs CA kerfis, sem virkjun með óskilyrtum umbun og andstyggilegu áberandi áreiti er hvarfefni fyrir hvata salness. Hins vegar eru líklega önnur heilasvæði og taugaboðefni líkleg. Þar sem amygdala tekur þátt í pavlovískum skilyrðum á tilfinningalegum viðbrögðum og gegnir ákveðnu hlutverki í mótun minni til að vekja reynslu (Balleine, 2005; Balleine og Killcross, 2006; McGaugh, 2006), og miðað við flókin líffærafræðileg og hagnýtur tengsl milli þessa heilasvæðis og forstilla heilaberkis (Cardinal o.fl., 2002; Holland og Gallagher, 2004; Roozendaal o.fl., 2004) verður að íhuga hlutverk forstillta heilabarkar-amygdala kerfisins við áhrif á mjög áberandi áreiti sem hér er greint frá (Belova o.fl., 2007).

Ályktanir

Einkenni hvatningarhæfni eru tengd hollustu UCS (Dallman o.fl., 2003; Pecina o.fl., 2006). Þannig að því meira sem UCS er meira áberandi, því líklegra verður hlutlaust áreiti tengt því með hvatningarhæfni. Fyrri reynsla er meginákvörðunarefni hvatningaráhrifa hvers konar hvata (Borsook o.fl., 2007) og tilfinningaleg örvun af völdum hvatningarörvunar eykur athygli sem gefin eru áreiti sem hefur áhrif bæði á fyrstu skynjunarkóðun og sameiningarferlið (Anderson o.fl., 2006; McGaugh, 2006). Við lögðum fram sönnunargögn um að for-og uppsöfnuð CA-sending sé nauðsynleg vegna hvatningarhæfileika til bæði umbunar- og andúðartengdra áreita aðeins við þær aðstæður sem geta valdið sterkari aukningu á útstreymi CA til að bregðast við mjög áberandi óskilyrtu náttúrulegu áreiti, óháð gildismati.

Þannig afmarkaði sértæk forstillt NE-eyðing staðsetninguna sem örvuð var af mjög áberandi áreiti (þ.e. WCh og IPL) hjá samanburðardýrum og með vægu áberandi áreiti (þ.e. MCh og IL) í álagshópum, en höfðu engin marktæk áhrif á samanburðardýr sem voru útsett að vægu áberandi áreiti. Þessar niðurstöður sýna fram á að for-og uppsöfnuð CA-sending er nauðsynleg til að afla skilyrtra eiginleika til að örva parað við mjög áberandi náttúrulega gefandi eða andstæða atburði í staðhitunaraðferð. Margir ólíkir þættir hafa meginregluhlutverk í áhugasömu hegðun, þar með talið innri breytum lífverunnar (þ.e. hvatningarástandi, álagssvörun) og áreiti eiginleikar (þ.e. húðsemi eða styrkleiki), sem bæði hafa áhrif á áreynsluhæfileika áreynsluhæfileika (Berridge og Robinson , 1998; Richard og Berridge, 2011). Nýlega hefur verið lagt til að lystarkerfi og ógeðfelld heilakerfi starfi á „samhljómandi hátt fyrir ferla sem eru viðkvæmir fyrir álagsstyrk (hollustu) en ekki gildi“ (Belova o.fl., 2007), og bendir þannig til að sameiginlegt taugakerfi gæti verið þátttakandi í vinnslu áreynslu áreynslu án tillits til gildis. Ennfremur hefur verið lagt til að vekja ánægjulegt eða andstætt áreiti sem vekur fram gildissértæk svör til að auka athygli og minnismyndun í gegnum sameiginlega, gildis-ónæmu leið (Belova o.fl., 2007) og forstilla heilaberki hefur tekið þátt í að vinna bæði gefandi og andstætt áreiti (Rolls, 2000; O'Doherty et al., 2001; Killgore o.fl., 2003; Ventura o.fl. 2007).

Dópamínvirk sending innan NAc er talin miðla hedonic áhrifum umbunar eða einhverra þátta í umbunarmenntun (Everitt og Robbins, 2005 til skoðunar). Niðurstöður okkar, í samræmi við aðra skoðun (Berridge og Robinson, 1998), sýna að sendingar DA í NAc gegna hlutverki í bæði jákvæðri og andstyggilegri hegðun; Mikilvægast er þó að þeir sýna fram á að þetta hvatningarferli er stjórnað af forrétthyrndum barkstera.

Norepinephrine í mpFC gæti virkjað losun mesóaccumbens DA með örvandi forstilltu barkstigs vörpun í VTA DA frumur (Sesack og Pickel, 1992; Shi o.fl., 2000) og / eða í gegnum glutamatergic sprautur með barkstera (Darracq o.fl., 2001). Ennfremur er hægt að sjá fyrir sér hlutverk fyrir mpFC-spár til LC við að hafa örvandi áhrif vegna þess að sýnt hefur verið fram á að þessi kjarni virkjar VTA DA taugafrumur (Grenhoff o.fl., 1993; Jodo o.fl., 1998; Liprando o.fl., 2004), sem gæti leitt til aukinnar útgáfu DA í NAc. Hins vegar, þar sem amygdala tekur þátt í Pavlovian skilyrðum á tilfinningalegum viðbrögðum og gegnir ákveðnu hlutverki í að móta minni til að vekja reynslu (Balleine og Killcross, 2006; McGaugh, 2006), og miðað við flókin líffærafræðileg og hagnýtur tengsl milli þessa heilasvæðis og forstilla heilaberkis (Cardinal o.fl., 2002; Roozendaal o.fl., 2004) verður að íhuga hlutverk forstillta heilabarkar-amygdala kerfisins í áhrifum mjög áberandi áreitis sem hér er greint frá (Belova o.fl., 2007; Mahler og Berridge, 2011).

Athugið að NAc og dópamínvirk sending er talin gegna mikilvægu hlutverki í hvatningarferlum fyrir utan hlutverkið sem DA gegnir í öðrum þáttum hvatningar hvatningar og hljóðfæraleikni (Salamone o.fl., 2005). Reyndar, á grundvelli þeirrar skoðunar að vafasamt sé að yfirmenn DA gegni aðeins einni hlutverki, styðja veruleg sönnunargögn þá tilgátu að DA sé þátttakandi í áreynslu eða ákvarðanatöku vegna áreynslu (Salamone o.fl., 2007; Bardgett o.fl., 2009), það er ekki ósamrýmanlegt þátttöku þessa kerfis í hljóðfæraleikni, hvatningar hvatningu eða flutningi á pavlovian-instrumental. Rannsóknir á dýrum og mönnum virðast renna saman í því að ásamt dýrarannsóknum með áherslu á áreynsla tengdar aðgerðir uppsöfnuðs DA, klínískar niðurstöður eru í samræmi við þá tilgátu að DA-kerfin séu þátttakandi í virkjun hegðunar, sem bendir til sláandi líkt milli heilakerfanna sem felst í áreynstengdar aðferðir hjá dýrum og þeim sem taka þátt í orkutruflunum hjá mönnum (Salamone o.fl., 2007). Samkvæmt þessari skoðun er að líta á virkni NAc, ásamt forstilltu heilaberki og amygdala, sem hluti af heilarásinni sem stýrir áreynsla tengdum aðgerðum. Í þessum ramma gæti hugsanlega CA-kerfið sem við höfum séð fyrir okkur hugsanlega verið hluti af flóknu neti sem felur í sér heilabólgu á heilaberki og undirkorti sem tekur þátt í stjórnun áreynslusambandsaðgerða sem stjórna niðurstöðum hvata og hugsanlega tengja sóknarstyrk við álagsstyrk. Að okkar mati eru áhrif áberandi áreita lykilatriði í þeim ferlum sem leiða til frammistöðu hvatningarhæfileika, vegna þess hversu áberandi reynist. Það þýðir að áhrif áreitis skila tilfinningalegum viðbrögðum sem stilla tengslaferlin sem leiða til árangurs hvatningar og benda þannig á grundvallarhlutverk tilfinningalegrar velferðar þegar einstaklingurinn verður fyrir UCS. Forrænt / uppsöfnunarkerfi sem við leggjum til til að stjórna hvatningarferli fyrir hvatningu fer eftir hámarksstyrk ætti að teljast í flóknum netum sem stjórna skynjuðum tilfinningum (Phillips o.fl., 2003b). Skynjun tilfinninga samkvæmt matskennunum (Arnold, 1960; Lasarus, 1991) hefur verið lagt til að stafa af þremur aðferðum: að bera kennsl á tilfinningalega þýðingu áreitis, framleiðslu á ástandsástandi til að bregðast við áreiti og stjórnun á ástandsástandi. Eins og sést af bókmenntum um menn og dýr (Phillips o.fl., 2003b til endurskoðunar) eru þessi ferli háð mismunandi tilfinningakerfum í heila sem fela í sér heila svæði þar á meðal mesencephalic, cortical og subcortical svo sem amygdala, insula, ventral striatum, ventral og bors framan cingulate gyrus, septo-hippocampus kerfið, prefrontal cortex, allt einkennist af gagnkvæmum hagnýtum tengslum (Salzman og Fusi, 2010). Septo-hippocampus kerfið hefur verið litið á samanburð til almennra nota og hefur meginhlutverk við að ákvarða umfang átaka milli ólíkrar markstýrðrar hegðunar (Gray og McNaughton, 2000). Amygdala hefur þekkt hlutverk í tilfinningum og í sameiningarferlum minnis eftir tilfinningalegri upphitun. Nýlega hefur verið gert ráð fyrir hlutverki þessa svæðis í ákvarðanatöku. Reyndar, amygdala getur kallað fram skilyrt viðbrögð sem geta haft ríkjandi áhrif á val, og skynjað tilfinningaleg gildi í Pavlovian ástand eru nýtt með tæknilegum (venjubundnum og markmiðum) námsleiðum með tengingu við önnur heilasvæði eins og striatum og forstillta heilaberki (Seymour og Dolan, 2008).

Þess má geta að „gildi“ hafa áhrif á verkun streituhormóna, svo sem sykurstera, á amygdala, og þessi áhrif stýra minni styrking sem bendir á tengsl milli tilfinningalegs þroska og styrk minningar (Roozendaal, 2000; Setlow o.fl., 2000; McGaugh, 2005). Ennfremur hefur verið sýnt fram á að sykursterar eru líffræðilegt hvarfefni fyrir umbun (Piazza og Le Moal, 1997) og veruleg sönnunargögn sýna að þau gegna hlutverki í mótun bæði tilfinningalegra og andstyggðra tilfinningaminninga sem benda til þess að mótun á matarlyst og ógeðfelldri stakri nám geti verið áberandi með sameiginlegum fyrirkomulagi (Zorawski og Killcross, 2002).

Við höfum lagt fram vísbendingar um að forstillta CA-kerfið taki þátt í því að vinna úr hvatningarhæfileikaeiginleikum þegar ákafur hvatningarheillun er unnin, og bendum þannig á meint annað taugakerfi sem tekur þátt í frammistöðu hvatningarhæfni sem tengist vægu áberandi áreiti. Niðurstöður okkar eru í samræmi við þær sem sýnt hafa fram á DA sendingu er ekki alltaf þátttakandi í hvatningu (Nader o.fl., 1997, til skoðunar). Öfugt við DA tilgátuna sem byggist á umbun eins kerfis fyrirmynd, hefur verið lagt til svipta / svipta líkan seint á tíunda áratugnum sem heldur því fram að hægt sé að tvöfalda tvö aðgreind taugasálfræðileg umbunarkerfi sem hvert um sig gerir verulegt framlag til áhugasamrar hegðunar eftir sviptingarástandi. Athugið að líkanið er studd af tilraunum þar sem dýralyf, sem eru barnaleg, eru talin svipuð matvæli (þ.e. ekki sviptir), á annan hátt en lyfjaháð dýr í afturköllun eða fæðutakmörkuð dýr sem eru talin svipt (Nader o.fl., 1997; Laviolette o.fl., 2004). Líkanið hefur tvö mikilvæg áhrif. Í fyrsta lagi virðist sambandið milli kerfanna tveggja vera gagnkvæmt einkarétt. Svipunarástand hamlar kerfinu sem ekki er svipt [með peduncolo-pontine kjarna (TPP)). Þannig er mismunadreifing kerfanna tveggja einkum byggð á því hvort dýr eru, til dæmis, í afturköllunarástandi eða ekki (Nader o.fl., 1997). Önnur afleiðingin er sú að sviptingarástand tekur þátt í öðru taugafræðilega greinilegu hvatakerfi, sem er hluti af DA.

Augljósa spurningin sem vaknar af þessu líkani er hvort líta megi á alla áhugasama hegðun sem hafa ekki svipta og svipta hluti. Eins og það var dregið í efa af talsmönnunum (Nader o.fl., 1997, til skoðunar): „Virka sum áreiti aðeins í gegnum annað kerfin?“ Þrátt fyrir að þessi umræða sé ekki í markmiði núverandi vinnu okkar, getum við ekki látið hjá líða að finna hliðstæðu milli niðurstaðna okkar um CA-kerfi fyrir framan landbúnaðinn og kerfið sem ekki er skort / skort, þar sem kerfið okkar skiptir sköpum við eigna hvatningu. þegar áreynslan áberandi er mikil og einkennist af miklum tilfinningalegum áhrifum (annað hvort jákvæð eða neikvæð). Í þessu tilfelli er annað kerfi sem tekur þátt í úrvinnslu með litlu vægi hamlað eða „utan línu“ og þetta kerfi sem er á netinu þegar unnið er með lítið vægi (og sem við gerðum ekki ráð fyrir ennþá), er hliðstætt kerfinu sem ekki er skort, einkennist af litlum tilfinningalegum áhrifum. Niðurstöður okkar benda einnig eindregið til þess að eins og lagt er til fyrir líkanið, sem ekki er skort / skort, þá vinnur kerfið með mikla áþreifanleika (CA fyrir framan landið) og hið meinta sem tekur þátt í lítilli þyngd útilokar hvor annan. Hvað varðar taugakrafta sem taka þátt í sértæku og einkaréttu þátttöku þessara kerfa, getum við með semingi sett fram að stigvaxandi aukning NE útflæðis í mpFC, háð lágu eða mikilli áreynslu, getur falið í sér mismunandi AR-undirtegundir, , háð tilteknu þröskuldsstigi losaðs NE, mun taka þátt í mismunandi hringrásum, og ef um er að ræða mikla áþreifanleika, þar með talið DA í NAc. Þetta er markmið yfirstandandi tilrauna sem mögulega munu skýra þessa gagnrýnu spurningu.

Acknowledgments

Meðmæli