Samanburður á sérstökum bindiefni D2 viðtakanda í offitu og eðlilegu þyngd Einstaklingar sem nota PET með (N- [11C] metýl) bensperidól (2013)

. Höfundur handrit; fáanleg í PMC 2014 Nov 1.

Synapse. 2013 Nov; 67 (11): 748-756.

Birt á netinu 2013 maí 30. doi:  10.1002 / syn.21680

PMCID: PMC3778147

NIHMSID: NIHMS511440

Abstract

Í fyrri PET-myndunarrannsóknum hefur verið sýnt fram á blönduð niðurstöður varðandi notkun dópamín D2 / D3 viðtaka í offitu miðað við ómeðhöndlaða menn. Ósértækar D2 / D3 geislalyfja leyfa ekki aðskilin mat á D2 viðtaka (D2R) og D3 viðtaka (D3R) undirgerðum D2 viðtaka fjölskyldunnar, sem geta spilað mismunandi hlutverk í hegðun og dreifist öðruvísi um heilann. Þessar geislameðferðir eru einnig hægt að skipta um með innrænum dopamíni, þar sem túlkun á mismun á aðgengi viðtaka er mismunandi með mismunandi stigum dópamíns losunar. Í þessari rannsókn var notuð PET hugsanlegur með D2R-sértækum geislaljós (N-[11C] metýl) bensperidól ([11C] NMB), sem ekki er hægt að skipta um með innræðu dópamíni, til að meta D2R sértæka bindingu (BPND) og tengsl þess við líkamsþyngdarstuðul (BMI) og aldur í 15 eðlilegri þyngd (meðal BMI = 22.6 kg / m2) og 15 offitu (meðal BMI = 40.3 kg / m2) menn og konur. Þátttakendur með veikindi eða taka lyf sem trufla dopamínmerki voru útilokaðir. Striatal D2R BPND var reiknað með því að nota Logan grafísku aðferðina með heilahimnu sem viðmiðunarsvæði. D2R BPND áætlanir voru hærri í putamen og caudate miðað við kjarninn accumbens, en var ekki mismunandi milli eðlilegra og of feitra hópa. BMI gildi voru ekki í samræmi við D2R BPND. Aldur var neikvæð í tengslum við putamen D2R BPND í báðum hópunum. Þessar niðurstöður benda til að breyting á D2R sértækum bindingu sé ekki þátt í sjúkdómsvaldandi offitu í sjálfu sér og undirstrikar þörfina á frekari rannsóknum sem meta sambandið milli D3R, endurupptöku dópamíns eða innrætt dópamín losun og offitu hjá mönnum.

Leitarorð: dópamín, offita, NMB

INNGANGUR

Offita er mikil heilsufarsvandamál um allan heim og tengist alvarlegum læknisfræðilegum samfarir og efnahagslegar afleiðingar (). Offita getur verið neurobiologically og hegðunarvaldandi svipað eiturlyf fíkn þar sem bæði tengjast sambærilegum breytingum á dópamínvirkum flutningi í nagdýrum.). Menntunarrannsóknir benda til þess að fíkniefni sé tengd við fækkun dopamín D2 / D3 dópamínviðtaka, eins og metin er í vivo með PET-myndun (; Volkow et al., 1996; ; ). Hins vegar er sambandið milli offitu og dópamínvirka kerfisins hjá fólki óljóst vegna mótvægis á niðurstöðum meðal PET rannsókna. Sérstaklega, nokkrir hópar (; ; ) komist að því að offita tengist lækkun á meðan fann aukningu á aðgengi Dalton D2 / D3 viðtaka.

Flókið mat á notkun dopamínvirkra merkja með striatalu getur stuðlað að misrænum árangri í rannsóknum á eðlilegum og offitu fólki. PET og SPECT hugsanlegar rannsóknir á aðgengi D2 / D3 viðtaka í offitu hafa notað [11C] raklópríð (; ), [18F] fallypride () og [123Ég] IBZM (). Þessar geislar hafa mikilvægar takmarkanir. Í fyrsta lagi greina þessar geislameðferðir ekki á milli D2 (D2R) og D3R viðtaka undirhópa D3 dópamín viðtaka fjölskyldunnar (; ; ). D2R og D3R hafa mismunandi, þó nokkuð skarast, dreifingar um allan heila manna () og gæti því haft sérstaka virkni í launatengdu hegðun. Í öðru lagi minnkar innra dópamín losun sértæka bindingu [11C] raclopride, [18F] fallypride eða [123Ég] IBZM (; ; ), sem gerir þessar geislameðferðir gagnlegar til að meta innrennsli dópamíns losunar en skaðleg túlkun á aðgengi D2 / D3 viðtaka í fyrri rannsóknum.

Byggt á vísbendingum um minnkað Daltal D2R sértæka bindingu og minnkað aðgengi D2 / D3 viðtaka í offitu nagdýrum () og minnkað aðgengi D2 / D3 viðtaka hjá offitu fólki (; ; ), var gert ráð fyrir að striatal D2R sértæk binding yrði lækkuð í offitu miðað við eðlilega þyngd karla og kvenna. Við stjórnaðum vandlega fyrir aldri og útilokaði þá sem höfðu geðræn vandamál og sykursýki sem tengdust dópamínvirka truflun (; ). Við notuðum radioligand (N-[11C] metýl) bensperidól ([11C] NMB), sem hefur einstaka viðtaka bindandi eiginleika. NMB er meira en 200 sinnum eins og sértækur fyrir D2R en D3R () og er sértækur fyrir D2R yfir aðrar gerðir af heilahvarfarefnum (; , ; ). Að auki er NMB óskiljanlegt með losun á innræðu dópamíns (), sem gerir mögulegt að meta D2R sértæka bindingu sem ekki er unconfounded með synaptic dópamínþéttni. Athugaðu að NMB getur verið merkt með annaðhvort 11C eða 18F án þess að breyta sameinda uppbyggingu D2 bindilsins (; ). Þannig, [11C] NMB og [18F] NMB eru ekki hliðstæður en eru efnafræðilega (og þar af leiðandi lyfjafræðilega) eins og þau eru aðeins frábrugðin því að vera merkt með 11C eða 18F, í sömu röð.

EFNI OG AÐFERÐIR

Þátttakendur

Fimmtán eðlileg þyngd (BMI 18.9 - 27.7 kg / m2; aldur 22.4 - 39.9 ár; 4 karlar) og 15 offitu (BMI 33.2 - 47 kg / m2; aldur 25.4 - 40.9 ár; 3 karlar) karlar og konur tóku þátt í þessari rannsókn (Tafla 1). Allir hugsanlega þátttakendur luku yfirgripsmikilli læknisfræðilegu mati, þar með talin læknisfræðileg saga og líkamsskoðun, venja blóðrannsóknir, blóðrauða A1C og innrennslispróf í bláæð (OGTT). Þeir sem hafa sjálfsskýrða sögu um sykursýki, A1C ≥ 6.5% (48 mmól / mól) eða OGTT-niðurstöður sem sýndu skertan fastan glúkósa, skerta glúkósaþol, eða sykursýki (≥ 200 mg / dl, ()) voru útilokaðir. Þátttakendur voru einnig sýndar á taugasjúkdómi og geðsjúkdómum með taugaskoðun, geðræn viðtal (Structured Clinical Interview for DSM-IV (SCID, ), Beck Depression Inventory (BDI-II, Beck o.fl., 1996), Wechsler Skammstafað mælikvarða á Intelligence (WASI, ) og A-hluti ADHD sjálfskýrslugerðarmerkjalistans (ASRS-v1.1, ). Einstaklingar sem eru greindir með geðrof á ævinni, oflæti, vímuefnaneyslu, meiriháttar þunglyndi, félagsfælni, átröskun og læti, parkinsonsjúkdóm, greindarvísitölu <80 eða höfðu geð- eða taugasjúkdóma (td eiturlyfjanotkun, Parkinsonsveiki, Tourette heilkenni, heilablóðfall) hafa áhrif á túlkun gagnanna voru undanskilin rannsókninni. Einstaklingar sem reyktu, voru barnshafandi eða höfðu mjólk, voru eftir tíðahvörf, tóku lyf sem gætu haft áhrif á niðurstöður rannsóknarinnar, svo sem dópamín örva eða mótlyf (td geðrofslyf eða metóklopramíð) voru undanskilin. Allir þátttakendur undirrituðu upplýst samþykki áður en þeir tóku þátt í rannsókninni, sem samþykkt var af Washington rannsóknarverndarskrifstofu mannanna.

Tafla 1 

Þátttakandi Einkenni

Geislavirk lyfjaform

Myndun [11C] NMB er sjálfvirk aðlögun útgefinnar aðferð (, ). [11C] CO2 var framleitt með 14N (p, α)11C viðbrögð við Washington University JSW BC-16 / 8 cyclotron og breytt í [11C] CH3Ég nota GE PETtrace MeI MicroLab (). [11C] CH3I, benperidól og basa var hituð að 90 ° C í 10 mínútur og [11C] NMB einangrað með því að nota undirbúnings HPLC í bakfasa. Lyfhvarfefnablöndur notaði fastanýtingartækni til að gefa [11C] NMB í 10% etanóli í natríumklóríði fyrir stungulyf, USP. Afurðin var endalokuð (0.2 μm sía) og hafði geislavirka hreinleika ≥ 95% og sértæka virkni ≥ 1066 Ci / mmól (39 TBq / mmól).

PET kaup

[11C] NMB (6.4 - 18.1 mCi) var gefið í bláæð yfir 20 sekúndur með plastþræðingu sem sett var í handlegg. Fyrir hvert einstakling var sprautað <7.3 μg af ómerktri NMB. PET skannanir voru gerðar með Siemens / CTI ECAT EXACT HR +, sem hefur 32 hringi af BGO skynjaraþáttum og fær 63 samtímis sneiðar með 2.4 mm bili með axísku FOV 15.5 cm. Þrír afturkallanlegar 68Geiggjafar heimildir eru notaðar til flutningsskannar til að mæla einstaka dregið þætti. Transaxial og axial staðbundin upplausn í sneið miðju eru 4.3 mm og 4.1 mm fullur breidd hálf hámark (FWHM) í 3D ham (). Úthlutunargögn voru safnað í 3D ham fyrir 2 klukkustundir með samtals 30 ramma: 3 @ 1 mín, 4 @ 2 mín, 3 @ 3 mín, 20 @ 5 mín. PET skannar voru endurbyggja með síuð aftur vörpun með skífunni síu skera burt á Nyquist tíðni og með attenuation, dreifingu og randoms leiðréttingu.

MRI kaup

Allir þátttakendur gengu í gegnum MRI skannar í Siemens MAGNETOM Tim Trio 3T skanni með 3-D MPRAGE röð (TR = 2400 ms, TE = 3.16 ms, flip horn = 8, 176 sagittally stilla rammar, FOV = 256 mm; voxels = 1 × 1 × 1 mm).

Arðsemi byggingar greiningu

Fyrir hvern þátttakanda voru kraftmiklir PET myndarammar samskráðir hver öðrum og MPRAGE mynd þátttakandans eins og lýst er (). MR-skilgreind arðsemi og PET gögn voru resampled í Talairach Atlas rúm til (2 mm)3 ().

Þrjú tvíhliða áhættusvæði af völdum fæðingar (ROI) (putamen, caudate og nucleus accumbens) og litla heila (viðmiðunarsvæðið) voru auðkennd á MPRAGE hvers partcipant með FreeSurfer (fáanlegt á http://surfer.nmr.mgh.harvard.edu). Til að lágmarka áhrif á hluta bindi voru putamen og caudate svæðum fjarlægð af einum yfirborðsvaxli með því að nota gaussískan jafnaðarsíu ásamt þröskuldi, sem leiðir til fjarlægingar 2 mm frá yfirborði þessara svæða (). Nucleus accumbens var ekki nógu stór til að eyða.

Arðsemi var endurheimt í sama Talairach Atlas rúminu og PET myndirnar. Ræktunarleiðréttar vefjafnvægisferlar voru síðan dregnar úr dynamic PET gögnunum fyrir hvern þátttakanda. D2R sértæk bindandi möguleiki (BPND) var reiknað fyrir hverja arðsemi með því að nota Logan grafísku aðferðina með heilahimnu sem viðmiðunarsvæði () eins og áður var staðfest fyrir [18F] NMB með 3 hólf tracer kínetic líkani og grafísku aðferð sem krefst slagæð inntak (; ). Logan aðferðin er hentug fyrir þessa greiningu vegna þess að heilablóðfallið hefur óverulegt sértæka bindingu fyrir NMB hjá heilbrigðum einstaklingum () og ólíklegt er að offitusjúklingar myndu þróa ákveðin bindisvæði í heilahimnubólgu. Enn fremur, jafnvel þótt það sé munur á offituhópnum í upptöku [11C] NMB í heilahimnubólgu, svo sem breytingar á staðbundnum blóðflæði, blóðþrýstingsgegnsæi eða bindingu sem ekki er sérstakur, undirstöðu grunnforsenda Logan viðmiðunarreglnaaðferðarinnar gerir ráð fyrir að þessar breytingar, líkt og ótengd bindindi, eiga sér stað einnig í miða arðsemi fyrir viðkomandi hóp eða einstakling. Þannig reiknað BPND tekur tillit til þessa breytinga. Brekkur voru fengin úr Logan samsæri stigum fyrir gögn sem fengin voru 60-120 mín eftir [11C] NMB inndæling. BPNDAð meðaltali voru vinstri og hægri caudate, putamen og nucleus accumbens til að lágmarka svæðislegan samanburð og vegna þess að engar vísbendingar bentu til þess að þessar niðurstöður væru ósamhverfar.

Voxel-undirstaða greining

Greining á fókus var gerð til að greina mögulegan mun á D2R sértækum bindingu milli venjulegs þyngdar og offituhópa sem ekki voru greindar með rannsóknum á ávöxtunarkröfu eins og í (). Frjálst laus PVEOUT hugbúnaðinn (https://nru.dk/pveout/index.php) og samskráðar uppbyggingar MR myndir fyrir hvert efni voru notaðir til að leiðrétta fyrir hluta bindi áhrif (PVE) með því að nota birt aðferð (; ). [11C] NMB PET myndir leiðréttar fyrir PVE voru gerðar fyrir hvern einstakling. BPND voxel kort voru gerðar fyrir hvert efni með því að nota þessar myndir og borið saman við venjulega þyngd og offituhópa á voxel stigi með því að nota SPM8 (http://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm).

Tölfræðilegar greiningar

Dreifileiki fyrir samfelldar breytur var metinn með því að nota D'Agostino og Pearson umnibus eðlispróf í eðlilegum þyngd og offitu hópum sérstaklega. Þjóðerni og kynjaskipting milli hópa með eðlilega þyngd og offitu var metin með kí-kvaðratprófum. Til að útiloka þann möguleika að mismunandi dreifing þjóðernis í hópum með eðlilega þyngd og offitu myndi hafa áhrif á árangur, einkenni þátttakenda og blóðþrýstingslækkunND áætlanir voru bornar saman milli hvítra og afrísk-amerískra offitusjúklinga við nemenda milli einstaklinga tprófanir eða óbreyttar almennar línulegir gerðir (GLM) sem nota aldur sem samstæðu. BMI, aldur, menntun stig, BDI og ASRS Hluta A stig voru borin saman milli hópa með milli einstaklinga nemandi tprófanir eða, ef um er að ræða óeðlilega dreifingu, ekki parametric Mann-Whitney U-prófanir. BPND áætlanir fyrir putamen, caudate og nucleus accumbens voru borin saman milli hópa með endurteknum aðgerðum GLM með því að nota aldur sem samhverfu. Til að vera í samræmi við arðsemi í svipuðum rannsóknum (; ) Við borðum einnig saman samsetta blöðruhálskirtils BPND Arðsemi (meðaltal putamen og caudate BPND gildi) milli hópa með univariate GLM sem stjórnar aldri. Tengsl milli BMI, aldurs og D2R BPND voru reiknuð með Pearson's r eða Spearman's Rho fyrir hvert arðsemi. Fyrir voxel-byggða SPM8 greiningu voru hópar bornir saman við nemenda t-próf ​​með því að nota aldur sem samstæðu. Niðurstöður voru talin marktækar við α ≤ 0.05.

Rafgreiningar

Krafturinn í rannsókninni okkar til að greina mismun í D2R BPND áætlanir á milli venjulegs þyngdar og offituhópa auk þess að greina tengsl milli D2R BPND áætlanir og BMI í offituhópnum voru reiknaðar út frá niðurstöðum úr fyrri rannsóknum á aðgengi D2 / D3 viðtaka (; ; ) og okkar eigin með G * Power 3, fáanlegt á http://www.psycho.uni-duesseldorf.de/abteilungen/aap/gpower3 (). Áhrifastærðirnar fyrir munur á aðgengi Dalton D2 / D3 viðtaka á milli ómeðferðar og offita með því að nota [11C] raklópríð () og [123Ég] IBZM () var áætlað að vera 1.35 og 1.13 (Cohen's d), í sömu röð. Að teknu tilliti til svipaðra áhrifa í rannsókninni, voru sýnistærð okkar á 15 einstaklingum á hvern hóp vald milli 0.85 og 0.95 til að greina mismun á þessum áhrifum stærðum milli venjulegs þyngdar og offituhópa. Sambandið milli aðgengi Daltox D2 / D3 viðtaka og BMI í offituhópnum var -0.84 með því að nota [11C] raklópríð () og 0.5-0.6 með því að nota [18F] fallypride (). Stærð sýnis okkar hafði kraft 0.5-0.97 til að greina þessi miðill í stórum áhrifum.

NIÐURSTÖÐUR

Mat á venjuleika

Allar samfelldir ráðstafanir höfðu venjulega dreifingu í báðum hópunum (p ≥ 0.07 fyrir allar prófanir) nema BDI (p = 0.01) og ASRS hluti A (p <0.05) stig í venjulegum þyngdarhópi og aldri í offituflokki (p = 0.05). Þessar breytur voru því meðhöndlaðir sem ekki venjulega dreift í síðari greiningum.

Þátttakandi einkenni og striatal BPND áætlanir yfir þjóðerni og kyni

Útbreiðsla þjóðernis milli eðlilegra og of feitra hópa var verulega frábrugðin (χ2(2) = 6.2, p = 0.05, Tafla 1), en kynþroska ekki (χ2(1) = 0.19, p = 0.67). BMI, aldur og ára menntun var ekki frábrugðin of feitum hvítum og Afríku-Amerískum einstaklingum (p ≥ 0.2). Þegar eftirlit með aldri er þáttur sem vitað er að tengist neikvæðum tengslum við notkun dopamín dópamínviðtaka og sértækrar bindingar (; ; ; ), blöðruhálskirtill BPND var ekki á milli hvítkvíða og Afríku Bandaríkjamanna í offituhópnum (p ≥ 0.14 fyrir allar samanburður). Til að ákvarða frekar hvort kynja- og þjóðernisháttur væri að tengja samband milli offitu og striatala BPND, univariate GLM greiningu covarying aldri, voru gerðar fyrir hvert striatal svæði hjá kvenkyns hvítum konum. Venjuleg þyngd og of feitir hvítir konur voru ekki frábrugðnar BPND fyrir hvaða svæði sem er (p ≥ 0.19 fyrir allar greiningar). Ennfremur hafði BMI ekki samband við BPND fyrir hvaða svæði sem er í venjulegum þyngd (p ≥ 0.29, eftirlit með aldri) eða offitusjúkdómur (p ≥ 0.11, stjórna fyrir aldur) hvítum konum. Þess vegna voru ekki kynnt kyn og þjóðerni í öðrum greiningum.

Einkenni þátttakanda

Of feitir og venjulegir þátttakendur voru ekki frábrugðnir aldri (U28 = 78, p = 0.16), menntunarstig (t28 = -1.58, p = 0.13), BDI (U28 = 78, p = 0.16), WASI IQ (t28 = -1.82, p = 0.08), eða ASRS hluti A (U28 = 93.5, p = 0.44) skorar.

[11C] NMB BPND

Venjuleg þyngd og offitahópar voru ekki mismunandi í heildar D2R BPND áætlanir (aðaláhrif hóps, F1,27 = 0.12, p = 0.73; Mynd 1A, C, Tafla 2). Eins og mátti búast við (), var aðaláhrif svæðis (F2,54 = 30.88, p <0.0001), þar sem putamen BPND áætlanir voru hærri en þær sem voru af blóðip <0.05) og nucleus accumbens (p <0.0001). Caudate BPND áætlanir voru einnig hærri en þær sem tengjast kjarna (p <0.0001, Mynd 1A). Það var engin samskipti milli hóps og svæðis (hópur × svæðis samskipti, F2, 54 = 0.86, p = 0.43, Mynd 1A, C). Samsett meðferðarmeðaltal BPND áætlanir um aðgengi D2R voru ekki frábrugðin venjulegum og vægum hópum (F1,27 = 0.23, p = 0.63; Mynd 1B, C, Tafla 2). The putamen og meðaltal striatal BPNDs Fyrir einn offitu þátttakandi voru 2.42 og 2.24 staðalfrávik yfir meðaltalinu í sömu röð. Þess vegna voru greiningarnar, sem lýst er hér að framan, gerðar fyrir utan þetta efni og á sama hátt sýndu ekki munur á striatali BPND milli eðlilegra og of feitra hópa (aðaláhrif hóps, F1,26 = 0.05, p = 0.82 fyrir endurteknar aðgerðir GLM; F1,26 = 0, p = 0.98 fyrir univariate GLM).

Mynd 1 

Striatal D2R sértæk binding er ekki frábrugðin of feitum og eðlilegum einstaklingum
Tafla 2 

Striatal BPND Áætlun

Voxel-undirstaða greining

Það var enginn munur á hópum í D2R BPND eftir margar samanburður leiðréttingu hvort hugsanleg útlán væri innifalinn í greiningunni (p > 0.05 fyrir alla klasa).

[11C] NMB BPND yfir BMI

BMI tengdist ekki D2R BPND áætlanir fyrir einstaka innrennslisörðugleika eða samhliða striatum innan venjulegs þyngdarhóps (p ≥ 0.46) eða offituhópurinn (p ≥ 0.27; Mynd 2, A-D, Tafla 3). Að undanskildu hugsanlega outlier, caudate BPND var jákvæð í tengslum við BMI í offituhópnum (r11 = 0.58, p <0.05, 95% öryggisbil, 0.08 til 0.85) en engin marktæk tengsl voru á milli BMI og annarra ófrískra svæða (p ≥ 0.1).

Mynd 2 

Striatal D2R sértæk bindandi tengsla er ekki tengd við BMI hjá offitu eða einstaklingum með eðlilega þyngd
Tafla 3 

Fylgni Pearson að hluta (r) Milli BMI og Striatal BPND, Stjórna fyrir aldri

[11C] NMB BPND á aldrinum

Hjá eðlilegum og vægum einstaklingum var aldur neikvæður í tengslum við D2R BPND áætlanir fyrir putamen (p <0.05 fyrir hverja fylgni) en ekki caudate, nucleus accumbens eða combined striatum (p ≥ 0.09, Mynd 3A-D, Tafla 4). Að frátöldum offitusjúkdómnum sem lýst er sem hugsanlega framburði í fyrri hluta, var aldur ekki marktækur fylgni við strikta BPND í offituhópnum (p ≥ 0.07).

Mynd 3 

Striatal D2R sértæk binding tengist aldur hjá eðlilegum og offitulegum einstaklingum
Tafla 4 

Fylgni Spearman (Rho) Milli aldurs og Striatal BPND

Umræða

Við fundum engin munur á sértækum bindandi striatal D2R bindingu, eins og áætlað er af [11C] NMB BPND, á milli venjulegs þyngdar og offitu fólks. Við notuðum einstaka PET radioligand [11C] NMB, þannig að þessar mælingar voru ekki skaðlegir með D3R bindingu eða með innri dópamín losun (; ). Enn fremur var árangur okkar ekki hneykslaður af útilokaðir tengdum aðstæðum sem geta haft áhrif á dópamínviðtaka, eins og sykursýki, taugasjúkdóma eða geðræn vandamál, ).

Ólíklegt er að við komumst að því að finna mismun í D2R sértækum bindingu milli venjulegs þyngdar og offituhópa vegna ófullnægjandi sýnatöku. Byggt á niðurstöðum úr fyrri rannsóknum (; ; ), fjöldi einstaklinga sem tóku þátt í rannsókninni veitti kraft til að greina miðlungs til stórra áhrifa stærða bæði fyrir samanburð milli hópa og fyrir fylgni D2R sértækrar bindingar við BMI. Hafa skal í huga að hópstærðir okkar eru stærri en eða jafnt við þær sem fengu nokkrar fyrri D2 / D3 PET offitu rannsóknir (: n = 15 / hópur; : n = 8-14 / hópur; : n = 10 / hópur). Niðurstöður okkar benda til þess að þegar ekki er unnt að útiloka viðeigandi samskeyti er D2 viðtaka sértækur bindandi ekki ábyrgur fyrir áður sýndu munur á aðgengi D2 / D3 í offitu (; ; ; ). Gera skal grein fyrir öðrum þáttum dópamínsmerkis, svo sem D3R viðtaka, innrauða dópamín losun, endurupptöku með dópamínflutningatækinu eða öðru boðberi.

Seljanleiki [11C] NMB fyrir D2R D2 viðtaka fjölskyldunnar yfir D3R () gæti útskýrt muninn á niðurstöðum okkar og fyrri rannsóknum. The PET radioligands notuð í fyrri offitu rannsóknum eins og [11C] raklópríð (; ) og [18F] fallypride () og SPECT radioligand [123Ég] IBZM () ekki aðgreina vel milli D2 og D3 undirgerða (; ; ). Ef D3R sértæk bindandi breyting er á offitu getur það skýrt frá munurinn á niðurstöðum okkar og öðrum rannsóknum á ósértækum D2 / D3 geislum. D2R kemur fram á háum stigum í dorsal striatum, kjarna accumbens, utanfrumukrabbameinssjúkdóma og utanfrumukrabbameinssvæði, meðan D3R er til staðar í háum stigum í ventral (í mótsögn við hliðar) caudate og putamen, skel kjarnans accumbens og öðrum limbic svæðum () og getur því gegnt stærri hlutverki í verðlaunum. Þó D3R sé greinilega þáttur í lyfjaleit og fíkn hjá nagdýrum og manneskjum sem ekki eru manneskjur () með nokkrum tilgátu vísbendingum hjá mönnum (), það er blandað og takmörkuð merki um hlutverk striatal D3R í nagdýrum () og mönnum (; ) offitu. Gögnin úr rannsókninni og fyrri skýrslum undirstrika hugsanlega mikilvægi D3R við offitu og þörfina fyrir framtíðarrannsóknir með því að nota D3R-sértæka geislavirka PET.

Flutningur PET-geislalyfja með innrænum dópamíni gæti einnig stuðlað að mismun á niðurstöðum okkar og fyrri rannsóknum. [11C] NMB er ekki hægt að skipta um með innræðu dópamíni (), en [11C] raclopride, [18F] fallypride og [123Ég] IBZM eru (; ; ). Þannig, ef offita tengist aukinni ónæmiskerfi dópamíns í húð, vegna aukinnar dópamíns losunar eða minni upptöku, þá [11C] raclopride, [18F] fallypride og [123I] IBZM rannsóknir gætu fundið minni D2 / D3 viðtaka framboð í striatum, vegna tilfærslu, á meðan [11C] NMB myndi ekki. Breytingar á utanfrumu dópamín stigum í offitu hafa verið óbeint rannsakaðir hjá mönnum. Gögn úr fMRI rannsóknum sem gerðar voru hjá mönnum gefa til kynna meiri virkni af storkum til að bregðast við matvælum Cues (þ.e. sjónræn mynd af matvælum með mikla kaloríu) í offitu en hjá einstaklingum sem eru ekki of feitir (), en slæmar virkjanir í blóði í svörun við neysla af mjög vel matur sem hafði neikvæð fylgni við BMI hjá offitu einstaklingum (). Þess vegna benda gögn úr rannsóknum á mönnum að striatalkerfið sé óvirkt í ofþungum og offitu fólki til að bregðast við fæðuörvum en óvirkt meðan á matvælaumkun stendur. Mikil kostur við að nota [11C] NMB í PET til að mæla D2R er að það er ekki viðkvæm fyrir tímabundnum breytingum á synaptic dópamínþéttni. Hins vegar geta þessar breytingar verið tengdar offitu. Í ljósi þess að örvun örvunar er mjög öflug og háð hegðun einstaklings með tímanum (td viðbrögð við matvælum áreiti á móti mat kvittun) þurfa framtíðarrannsóknir að bregðast við þessum möguleikum með því að meta innrauða dópamín losun við mismunandi mæðunaraðstæður með því að nota .ligands sem eru færanlegir með innrænum dópamíni (td [11C] raclopride)] ..

Möguleg takmörkun á þessari rannsókn er að bæði karlar og konur af nokkrum þjóðernisflokki voru flokkuð sem efni. Það er mögulegt að breytileiki vegna þessara þátta hafi haft áhrif á niðurstöðurnar sem greint er frá hér. Rannsóknin var ekki hönnuð eða knúin til að ákvarða hvort tölfræðilega marktækur munur sé á D2R sértækum bindistigi milli karla og kvenna eða milli mismunandi þjóðernis. Hins vegar voru D2R sértæk bindandi gildi ekki mismunandi milli kvenna og afríku Bandaríkjamanna í offituhópnum eða milli venjulegs þyngdar og offitu kvenna. Kynjamismunur við upphafsgildi var ekki greint frá í fyrri PET rannsóknum á aðgengi D2 / D3 viðtaka í offitu (; ) eða í stærri [11C] NMB PET rannsókn á heilbrigðum körlum og konum (). Því er ólíklegt að þjóðerni og kynjamunur hafi stuðlað að niðurstöðum okkar. . Enn fremur er ólíklegt að munur á námi okkar og öðrum í efnislegum eiginleikum (td BMI, kynlíf eða aldur) útskýrir mismunandi niðurstöður. Rannsóknin okkar var miðað við offitu einstaklinga með BMI svið 30 - 50 kg / m2, til að tryggja að einstaklingar falli undir viðmiðanir fyrir offitu, en myndi einnig koma í veg fyrir meiri háttar heilsufar og aldursbreytingar og passa enn frekar innan marka skanna (meðaltal offitu BMI = 40.3 kg / m2; svið = 33.2 - 47 kg / m2). Önnur rannsóknir miðuðu á einstaklinga með svipaða: Meðaltal offitu BMI = 40 kg / m2, bil ekki tiltækt) eða lægri BMI (: Meðaltal yfirvigt / offitusjúkdómur BMI = 33 kg / m2, svið ekki tiltækt), en ein rannsókn hafði hærra og aðeins að hluta til skarast á bilinu BMI (: Meðaltal offitu BMI = 46.8 kg / m2, svið = 38.7 - 61.3 kg / m2; : Meðaltal offitu BMI = 51 kg / m2, bil = 42-60 kg / m2). Mismunur á sérstökum bindingu D2R má aðeins greina hjá fleiri alvarlega offitu einstaklingar. Hins vegar eru niðurstöðurnar af og myndi halda því fram gegn þessari hugmynd. Athyglisvert, eins og í en á móti niðurstöður í , sértæk bindandi tengsla við D2R var jákvæður í tengslum við BMI í offituhópnum þegar hann var á aldrinum og útilokaði hugsanlega útlendinga. Það er mögulegt að minni innrennsli dópamínþéttni og aukinn BMI hjá offituum einstaklingum stuðli að aukinni D2R í caudati eins og sést í .

Að lokum voru venjulegir og offitu þátttakendur yngri (eðlilegt þyngdarsvið: 22.4 - 39.9 ár, offitusjúklingar: 25.4 - 40.9 ára) en í (svið: 25-54 ár), (svið = 20 - 60 ár) og (meðalaldur = 40 ár, svið ekki tiltækt). Aldur hefur neikvæð áhrif á aðgengi daltra D2 / D3 viðtaka eins og mælt er með [11C] raclopride, [18F] fallypride og [123Ég] IBZM (; ; ) og með D2R sértækum bindingu eins og mælt er með [11C] NMB (), sem fannst í núverandi rannsókn í báðum hópunum fyrir setamen. Hins vegar fannst okkur ekki marktæk tengsl milli D2R sértækrar bindingar og aldurs fyrir önnur fósturlönd. Þetta er líklegt vegna þess að nokkuð þröngt aldursbilið sem rannsakað var, sem var valið með viljandi hætti til að útiloka aldur sem ógnandi þáttur í BPND áætlanir.

Niðurstöður okkar varpa ljósi á hlutverk dopamínörvunarmerkis í striatalum í offitu með því að sýna fram á að sértækur bindsla á dermalum D2 viðtaka undirflokki D2 viðtaka fjölskyldunnar skili ekki á milli fullorðinsþyngdar og offitu fullorðinna. Þar sem sjúklingar með sykursýki voru útilokaðir frá þessari rannsókn, er ekki vitað hvort D2R getur gegnt hlutverki í tengslum milli sykursýki og offitu. Nánari rannsóknir eru nauðsynlegar til að svara þessari spurningu og til að skilja betur framlag dopamínvirkra flutninga á striatalum og D3R sértækum bindingu við dópamínvirka merkingu hjá einstaklingum með eðlilega þyngd og offitu.

Viðurkenningar

Þessi rannsókn var studd af National Institute of Health - NIDDK Grant R01 DK085575-03 (SAE, ECB, SAR, TH), T32 DA007261 (SAE, JVA-D., DMG), DK 37948, DK 56341 ), NS41509, NS075321, NS058714 og UL1 TR000448 (klínísk og þýðingarmikil verðlaun).

Höfundarnir þakka Heather M. Lugar, MA, Jerrel R. Rutlin, BA og Johanna M. Hartlein, MSN fyrir framlag sitt til námsins.

Neðanmálsgreinar

 

Höfundarnir tilkynna ekki hagsmunaárekstra.

 

HEIMILDIR

  • American Diabetics Association Standards Medical Care í sykursýki - 2010. Sykursýki. 2010; 33: S11-S61. [PMC ókeypis grein] [PubMed]
  • Antenor-Dorsey JA, Markham J, Moerlein SM, Vídeó TO, Perlmutter JS. Staðfesting á viðmiðunarvef líkaninu til að meta dópamínvirka D2-eins viðtaka bindingu við [18F] (N-metýl) bensperidól hjá mönnum. Nucl Med Biol. 2008; 35: 335-341. [PMC ókeypis grein] [PubMed]
  • Antonini A, Leenders KL. Dópamín D2 viðtökur í eðlilegum heila: Áhrif aldurs, mæld með tómstundavökunotkun (PET) og [11C] -raklópíð. Ann NY Acad Sci. 1993; 695: 81-85. [PubMed]
  • Arnett CD, Shiue CY, Wolf AP, Fowler JS, Logan J, Watanabe M. Samanburður á þremur 18F-merktum butyrophenone taugaboðefnum í bavían sem notar positron-losunartóm. J Neurochem. 1985; 44: 835-844. [PubMed]
  • Beaulieu JM, Gainetdinov RR. Lífeðlisfræði, merkingar og lyfjafræði dópamínviðtaka. Pharmacol Rev. 2011; 63: 182-217. [PubMed]
  • Beck AT, Steer RA, Brown G. Handbók fyrir Beck Depression Inventory-II. Sálfræðileg fyrirtæki; San Antonio, TX: 1993.
  • Blum K, Chen AL, Giordano J, Borsten J, Chen TJ, Hauser M, Simpatico T, Femínó J, Braverman ER, Barth D. The ávanabindandi heila: Allar leiðir leiða til dópamíns. J geðlyfja lyf. 2012; 44: 134-143. [PubMed]
  • Boileau I, Payer D, Houle S, Behzadi A, Rusjan PM, Tong J, Wilkins D, Selby P, George TP, Zack M, Furukawa Y, McCluskey T, Wilson AA, Kish SJ. Hærri bindingu dopamín D3 viðtaka-valandi bindilsins [11C] - (+) - própýl-hexahýdró-naftó-oxazín hjá sjúklingum með metamfetamín fjölnota J Neurosci. 2012; 32: 1353-1359. [PMC ókeypis grein] [PubMed]
  • Brix G, Zaers J, Adam LE, Bellemann ME, Ostertag H, Trojan H, Haberkorn U, Doll J, Oberdorfer F, Lorenz WJ. Frammistöðumat á PET-skanni með öllu líkamanum með því að nota NEMA-siðareglur. National Rafmagns Manufacturers Association. J Nucl Med. 1997; 38: 1614-1623. [PubMed]
  • Brucke T, Wenger S, Asenbaum S, Fertl E, Pfafflmeyer N, Muller C, Podreka I, Angelberger P. Dopamin D2 viðtaka myndun og mæling með SPECT. Adv Neurol. 1993; 60: 494-500. [PubMed]
  • DeFronzo RA. Brómókriptín: Samhliða, D2-dópamínörvandi til meðferðar við sykursýki af tegund 2. Sykursýki. 2011; 34: 789-794. [PMC ókeypis grein] [PubMed]
  • de Jong JW, Vanderschuren LJ, Adan RA. Fyrir dýra líkan af fíkn mataræði. Obes Staðreyndir. 2012; 5: 180-195. [PubMed]
  • De Weijer BA, Van de Giessen, Van Amelsvoort TA, Boot E, Braak B, Janssen IM, Van de Laar A, Fliers E, Serlie MJ, Booij J. Lægri striatal dopamín D2 / D3 viðtaka framboð í offitu samanborið við ekki of feit viðfangsefni. EJNMMI Res. 2011; 1: 37. [PMC ókeypis grein] [PubMed]
  • Dewey SL, Smith GS, Logan J, Brodie JD, Fowler JS, Wolf AP. Striatal bindingu PET bindilsins 11C-raclopride er breytt með lyfjum sem breyta synaptic dópamín stigum. Synapse. 1993; 13: 350-356. [PubMed]
  • Dodds CM, O'Neill B, Beaver J, Makwana A, Bani M, Merlo-Pich E, Fletcher PC, Koch A, Bullmore ET, Nathan PJ. Áhrif dópamín D3 viðtakablokka GSK598809 á viðbrögð heila við gefandi matarmyndir í ofþyngd og of feitum ofát. Matarlyst. 2012; 59: 27–33. [PubMed]
  • Dunn JP, Kessler RM, Feurer IK, Volkow ND, Patterson BW, Ansari MS, Li R, Marks-Shulman P, Abumrad NN. Tengsl dopamín gerð 2 viðtaka bindandi möguleika með fasta taugakvilla hormón og insúlín næmi í offitu hjá mönnum. Sykursýki. 2012; 35: 1105-1111. [PMC ókeypis grein] [PubMed]
  • Eisenstein SA, Koller JM, Piccirillo M, Kim A, Antenor-Dorsey JA, Vídeó til, Snyder AZ, Karimi M, Moerlein SM, Svart KJ, Perlmutter JS, Hershey T. Einkennandi viðbótaraðgerð D2 in vivo sértæka bindingu [18F] (N-metýl) bensperidól með því að nota PET. Synapse. 2012; 66: 770-780. [PMC ókeypis grein] [PubMed]
  • Elsinga PH, Hatano K, Ishiwata K. PET snefilefni til hugsanlegra dópamínvirkra kerfa. Curr Med Chem. 2006; 13: 2139-2153. [PubMed]
  • Faul F, Erdfelder E, Lang AG, Buchner A. G * Power 3: Sveigjanlegt tölfræðilegt orkugreiningarkerfi fyrir félagslega, hegðunar- og lífvísindadeild. Behav Res Aðferðir. 2007; 39: 175-191. [PubMed]
  • Haltia LT, Rinne JO, Merisaari H, Maguire RP, Savontaus E, Helin S, Nagren K, Kaasinen V. Áhrif glúkósa í bláæð á dópamínvirka virkni í heilanum in vivo. Synapse. 2007; 61: 748-756. [PubMed]
  • Harri M, Mika T, Jussi H, Nevalainen OS, Jarmo H. Mat á áhrifum leiðréttingaraðferða í hluta bindi í heila positron-losunarmyndun: Kvörðun og fjölbreytni. J Med Phys. 2007; 32: 108-117. [PMC ókeypis grein] [PubMed]
  • Hershey T, Black KJ, Carl JL, McGee-Minnich L, Snyder AZ, Perlmutter JS. Langtímameðferð og alvarleiki sjúkdómsins breytir viðbrögðum heila við levódópa í Parkinsonsveiki. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2003; 4: 844–851. [PMC ókeypis grein] [PubMed]
  • Hietala J, Vestur C, Syvalahti E, Nagren K, Lehikoinen P, Sonninen P, Ruotsalainen U. Striatal D2 dópamínviðtaka bindandi einkenni in vivo hjá sjúklingum með áfengismál. Psychopharmacology (Berl) 1994; 116: 285-290. [PubMed]
  • Karimi M, Moerlein SM, Vídeó til, Luedtke RR, Taylor M, Mach RH, Perlmutter JS. Minnkað bindandi dópamínviðtakablöndun í primal brennisteinssjúkdómum: D2 eða D3 galli? Mov Disord. 2011; 26: 100-106. [PMC ókeypis grein] [PubMed]
  • Kessler RC, Adler L, Ames M, Demler O, Faraone S, Hiripi E, Howes MJ, Jin R, Secnik K, Spencer T, Ustun TB, Walters EE. Alþjóðaheilbrigðisstofnunin ADHD sjálfsskýrslusvið (ASRS) Psychol Med. 2005; 35: 245-256. [PubMed]
  • Laruelle M, Abi-Dargham A, Van Dyck CH, Rosenblatt W, Zea-Ponce Y, Zoghbi SS, Baldwin RM, Charney DS, Hoffer PB, Kung HF, Innis RB. SPECT myndun af dopamín losaðri striatala eftir gjöf amfetamíns. J Nucl Med. 1995; 36: 1182-1190. [PubMed]
  • Logan J, Fowler JS, Volkow ND, Wang GJ, Ding YS, Alexoff DL. Dreifingarrúmmálhlutfall án blóðsýnis úr grafísku greiningu á PET-gögnum. J Cereb blóðflæði Metab. 1996; 16: 834-840. [PubMed]
  • Moerlein SM, Bankar WR, Parkinson D. Framleiðsla á flúor-18 merktum (N-metýl) bensperidóli til rannsóknar á PET dópamínvirkum viðtaka bindingu. Appl Radiat Isot. 1992; 43: 913-917. [PubMed]
  • Moerlein SM, LaVenture JP, Gaehle GG, Robben J, Perlmutter JS, Mach RH. Sjálfvirk framleiðsla á N - ([11C] metýl) bensperidól til klínískrar notkunar. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2010; 37: S366.
  • Moerlein SM, Perlmutter JS, Markham J, Welch MJ. In vivo kinetics fyrir [18F] (N-metýl) bensperidól: Nýtt PET sporare til að meta dópamínvirka D2-svipaða viðtaka bindingu. J Cereb blóðflæði Metab. 1997; 17: 833-845. [PubMed]
  • Moerlein SM, Perlmutter JS, Welch MJ. Sérstakur, afturkræfur bindsla [18F] benperidol við baboon D2 viðtaka: PET mat á bættri 18F merktu bindil. Nucl Med Biol. 1995; 22: 809-815. [PubMed]
  • Moerlein SM, Perlmutter JS, Welch MJ. Röntgenmyndun af (N- [11C] metýl) bensperidól til PET rannsókn á D2 viðtaka bindingu. Radiochem Acta. 2004; 92: 333-339.
  • Mukherjee J, Yang ZY, Brown T, Lew R, Wernick M, Ouyang X, Yasillo N, Chen CT, Mintzer R, Cooper M. Forkeppni mat á aukaþéttni dópamíns D-2 viðtaka bindingu í nagdýrum og nonhuman primate heila með því að nota háan affinity radioligand, 18F-fallypride. Nucl Med Biol. 1999; 26: 519-527. [PubMed]
  • Nathan PJ, O'Neill BV, Mogg K, Bradley BP, Beaver J, Bani M, Merlo-Pich E, Fletcher PC, Swirski B, Koch A, Dodds CM, Bullmore ET. Áhrif dópamíns D3 viðtaka mótlyfjandi GSK598809 á athyglisverðri ásjónu til vönduðu matvælaferla í ofþungum og offitulegum einstaklingum. Int J Neuropsychopharmacol. 2012; 15: 149-161. [PubMed]
  • Newman AH, Blaylock BL, Nader MA, Bergman J, Sibley DR, Skolnick P. Lyfjafræðingar fyrir fíkn: Ummyndun á dopamín D3 viðtaka tilgátu. Biochem Pharmacol. 2012; 84: 882-890. [PMC ókeypis grein] [PubMed]
  • Quarentelli M, Berkouk K, Prinster A, Landeau B, Svara C, Balkay L, Alfano B, Brunetti A, Baron JC, Salvatore M. Innbyggt hugbúnaður fyrir greiningu á PET / SPECT rannsóknum í heila með aðlögun að hluta til rúmmáls. J Nucl Med. 2004; 45: 192-201. [PubMed]
  • Ricardi P, Li R, Ansari MS, Zald D, Park S, Dawant B, Anderson S, Doop M, Woodward N, Schoenberg E, Schmidt D, Baldwin R, Kessler R. Amfetamín örvuð tilfærsla [18F] fallypride í striatum og utanaðkomandi svæði í mönnum. Neuropsychopharmacology. 2006; 31: 1016-1026. [PubMed]
  • Sandell J, Langer O, Larsen P, Dolle F, Vaufrey F, Demphel S, Crouzel C, Halldin C. Bætt sértæk virkni PET radioligand [11C] FLB 457 með því að nota GE læknisfræðilega kerfi PETtrace MeI microlab. J Lab Comp Radiopharm. 2000; 43: 331-338.
  • Shamseddeen H, Getty JZ, Hamdallah IN, Ali MR. Faraldsfræði og efnahagsleg áhrif offitu og tegund sykursýki af tegund 2. Surg Clin North Am. 2011; 91: 1163-1172. [PubMed]
  • Steiner JL, Tebes JK, Sledge W, Walker ML. Samanburður á uppbyggðri klínísku viðtali við DSM-III-R og klíníska greiningu. J Nerv Ment Dis. 1995; 183: 365-369. [PubMed]
  • Stice E, Yokum S, Blum K, Bohon C. Þyngdaraukningin tengist minni samhliða svörun við góða mat. J Neurosci. 2010; 30: 13105-13109. [PMC ókeypis grein] [PubMed]
  • Stoeckel LE, Weller RE, Cook EW, 3rd, Twieg DB, Knowlton RC, Cox JE. Útbreidd launakerfi virkjun í offitu kvenna til að bregðast við myndum af mataræði með miklum kaloríum. Neuroimage. 2008; 41: 636-647. [PubMed]
  • Suehiro M, Dannals RF, Scheffel U, Stathis M, Wilson AA, Ravert HT, Villemagne VL, Sanchez-Roa PM, Wagner HN., Jr In vivo merkingu dópamín D2 viðtaka með N-11C-metýl-bensperidóli. J Nucl Med. 1990; 31: 2015-2021. [PubMed]
  • Thanos PK, Michaelides M, Ho CW, Wang GJ, Newman AH, Heidbreider CA, Ashby CR, Jr, Gardner EL, Volkow ND. Áhrif tveggja mjög sértækra dópamín D3 viðtaka mótlyfja (SB-277011A og NGB-2904) á sjálfsmeðferð matvæla í nagdýrum með offitu. Pharmacol Biochem Behav. 2008; 89: 499-507. [PMC ókeypis grein] [PubMed]
  • Videbaek C, Toska K, Scheideler MA, Paulson OB, Moos Knudsen G. SPECT tracer [(123) I] IBZM hefur svipaða sækni við dópamín D2 og D3 viðtaka. Synapse. 2000; 38: 338-342. [PubMed]
  • Volkow ND, Chang L, Wang GJ, Fowler JS, Ding YS, Sedler M, Logan J, Franceschi D, Gatley J, Hitzemann R, Gifford A, Wong C, Pappas N. Lágt stig dopamíns D2 viðtaka í metamfetamínyfirvöldum: Samband við efnaskipti í sporbrautarboga. Er J geðlækningar. 2001; 158: 2015-2021. [PubMed]
  • Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Hitzemann R, Logan J, Schlyer DJ, Dewey SL, Wolf AP. Minnkað aðgengi dopamíns D2 viðtaka er tengt minni umbrotum á frammistöðu hjá misnotendum kókaíns. Synapse. 1993; 14: 169-177. [PubMed]
  • Volkow ND, Wang GJ, Telang F, Fowler JS, Thanos PK, Logan J, Alexoff D, Ding YS, Wong C, Ma Y, Pradhan K. Lág dopamín striatal D2 viðtaka tengist forfrontum umbrotum hjá offituðum einstaklingum. Neuroimage. 2008; 42: 1537-1543. [PMC ókeypis grein] [PubMed]
  • Wang GJ, Volkow ND, Fowler JS, Logan J, Abumrad NN, Hitzemann RJ, Pappas NS, Pascani K. Dópamín D2 viðtaka framboð hjá ópíata háðum einstaklingum fyrir og eftir naloxon-útfellingu. Neuropsychopharmacology. 1997; 16: 174-182. [PubMed]
  • Wang GJ, Volkow ND, Logan J, Pappas NR, Wong CT, Zhu W, Netusil N, Fowler JS. Hjarta dópamín og offita. Lancet. 2001; 357: 354-357. [PubMed]
  • Wechsler D. Wechsler Skammstafað Scale Intelligence (WASI) Harcourt Assessment; San Antonio, TX: 1999.