CRF-CRF1 viðtakakerfi í miðlægum og basolateral kjarnanum í Amygdala Mismunandi miðlar óhófleg borða matvæla (2013)

. 2013 Nov; 38 (12): 2456-2466.

Birt á netinu 2013 Jul 10. Fyrirframgefinn á netinu 2013 júní 10. doi:  10.1038 / npp.2013.147

PMCID: PMC3799065

Abstract

Mjög ásættanlegt matvæli og fæðubótarefni eru mikilvægir þættir fyrir þroskun á þyngdaraukningu og átröskunum. Við sýntum áður að tímabundin aðgangur að góðu mati leiddi til þess að corticotropin-losandi þáttur-1 (CRF1) viðtakablokki-afturkræf hegðun, þar með talin óhófleg matur inntaka, svefnhöfgi reglulegrar kúðar og kvíðalíkrar hegðunar. Hins vegar eru heilaþættir sem miðla þessum áhrifum ennþá óþekkt. Karlkyns Wistar rottur voru annaðhvort gefnir kór stöðugt fyrir 7 daga / viku (Chow / Chow hópur), eða borða á milli 5 daga / viku og síðan súkrósa, munnvatnsdýralyf 2 dagar / viku (Chow / Palatable hópur). Eftir langvarandi mataræði, áhrif örverueyðandi CRF1 viðtaka mótlyf R121919 (0, 0.5, 1.5 μg / hlið) í miðju kjarnanum amygdala (CeA), basolateral kjarna amygdala (BlA) eða kjarna kjarnans í Stria terminalis (BNST) voru metin með of mikilli inntöku af góðu mataræði, hjartsláttartruflanir og kvíða eins og hegðun. Enn fremur var CRF ónæmisbælandi meðferð metin í heila rottum með mataræði. Innan-CeA R121919 læst bæði of góða maturinntöku og kvíða-líkur hegðun í Chow / Palatable rottum, án þess að hafa áhrif á hjartsláttartruflanir. Hins vegar minnkaði intra-BlA R121919 hjartsláttartruflanir í Chow / Palatable rottum, án þess að hafa áhrif á of mikið maturinntak eða kvíða-eins hegðun. Innan BNST meðferð hafði engin áhrif. Meðferðirnar breyttu ekki hegðun Chow / Chow rottur. Immunohistochemistry sýndi aukinn fjölda CRF jákvæða frumna í CeA-en ekki í BlA eða BNST-af Chow / Palatable rottur, meðan bæði meðferð er hætt og endurnýjanleg aðgangur að góðu mataræði, samanborið við eftirlit. Þessar niðurstöður veita hagnýtar vísbendingar um að CRF-CRF1 viðtakakerfi í CeA og BlA hefur mismunandi hlutdeild í miðlun vanskapandi hegðunar sem leiðir af mætanlegu mataræði.

Leitarorð: corticotropin-losunarþáttur, BNST, fíkn, kvíði, svefnleysi, rottur

INNGANGUR

Mjög fíngerð matvæli (td matvæli sem eru rík af sykri og / eða fitu) eru talin vera mikilvægir þáttar í því að koma í veg fyrir þungun á ákveðnum tegundum offitu og átröskunar; ). Mörg hliðstæður eru fyrir hendi milli fíkniefnaneyslu og óhóflegrar inntöku vel mætanlegra matvæla, þar með taldar tap á eftirliti með eiturlyfjum / matvælum, vanhæfni til að hætta notkun / ofþyngd þrátt fyrir neikvæðar afleiðingar, neyð og vanlíðan þegar reynt er að halda frá lyfinu / matnum (; ). Þessar algengar einkenni hafa verið lagðar fram vegna truflana á heilaskiptum, sem skarast í fíkniefni og áráttuávöxtum.

Lyf sem innihalda kortíkótrópín losunarstuðull 1 (CRF1) viðtakablokkar hafa verið lagðar fram sem nýverið læknandi markmið fyrir ávanabindandi sjúkdóma vegna getu þeirra til að draga úr áhrifaáhrifum fráhvarfs (). CRF er mikilvægur miðill á innkirtla-, sympathetic og hegðunarvandamálum við streitu (; ). Krabbameinsfrumukrabbamein í slagæðablóðþrýstingi í blóðþrýstingslækkuninni stýrir viðbrögðum við blóðþurrð og heiladingli (HPA) við streitu, en hegðunaráhrif CRF eru HPA óháð og miðlað af aukahýdroxýlamíð heila svæðum (). The extrahypothalamic CRF-CRF1 viðtakakerfi er ráðið í ósjálfstæði til allra þekktra fíkniefnaneyslu í gegnum eiturlyf / fráhvarfseinkenni og þessi ofvirkjun er talin algeng þáttur, að stuðla að óhóflegri lyfjameðferð með neikvætt styrktri virkni (þ.e. lyfjameðferð með þvagi sem framleitt er með því að fjarlægja afturköllun- framkallað neikvætt tilfinningalegt ástand; ; ; ).

Þrátt fyrir að líkindi milli misnotkunar og matvæla hafi verið mikið rannsökuð með tilliti til jákvæðra styrkingareiginleika þeirra (þ.e. óhóflega fæðuupptöku framleitt með því að fá skemmtilega áhrif; ; ; ; ; ) er tilgátan um að óhófleg fæðuinntaka geti leitt til eins konar „sjálfslyfjameðferð“ til að létta neikvæða tilfinningalega ástandið sem tengist fráhvarfi frá mjög girnilegum matvælum er tiltölulega vanmetið (; ; ).

Við höfum áður sýnt að afturköllun frá langvarandi, hléum aðgangi að mjög vel mætum matvælum veldur því að ráðleggingar á aukahypothalamic CRF kerfinu og tilkomu CRF1 viðtakaháð galladaptive hegðun, þar með talin óhófleg fæðuupptaka á endurnýjuðum aðgangi að mjög velmegandi mataræði, svefnhimnu annars konar viðunandi mataræði og kvíðahegðunarhætti meðan á þvagi stendur ().

Hins vegar bein hagnýtur sönnunargögn um hvaða heila svæði er ábyrgur fyrir CRF1 Viðtakandi-háð hegðun aðlögun framkallað með góðu mataræði hjólreiðum vantar. Þessi rannsókn miðar því að því að ákvarða hvort staðbundin mótefni CRF1 viðtaka innan kjarna amygdala (CeA), basolateral kjarna amygdala (BlA) eða kjarna kjarnans í Stria Terminalis (BNST) gat blokkað óhóflega neyslu á mjög mætanlegri fæðu, blóðflagnafæð af völdum fráhvarfseinkenna Chow, og kvíða-eins og hegðun. Að auki var þessi rannsókn miða að því að ákvarða hvort tjáning CRF í CeA, BlA og BNST var aukin í rottum með sykursýki í samanburði við eftirlit með því að nota ónæmissvörun. Þó að við höfum áður sýnt að afturköllun á viðkvæman matvæli tengist aukinni CRF tjáningu í CeA, hvernig BlA og BNST eru fyrir áhrifum af fæðubótum er ekki þekkt.

EFNI OG AÐFERÐIR

Einstaklingar

Karlkyns Wistar rottur (n= 140, þar af 33 rottum fyrir CeA tilraunir, 46 rottur fyrir BlA tilraunir, 39 rottur fyrir BNST tilraunir og 22 rottur fyrir ónæmishreyfingarannsóknina; Viðbótartafla 1), sem vega 180-230 g og 41-47 daga, sem voru gömul við komu (Charles River, Wilmington, MA, USA), voru einir til húsa í vírfylltu plastkúlum (27 × 48 × 20 cm) á 12-h afturljósi hringrás (ljós burt á 1100 klukkustundum), í AAALAC-viðurkenndum raka- (60%) og hitastýrðu (22 ° C) vivarium. Rottir höfðu ad libitum Aðgangur að krónum á kornvörum (Harlan Teklad LM-485 Mataræði 7012; 65% kalsíum kolvetni, 13% fitu, 21% prótein, umbrotanlegur orka 310 cal / 100 g; Harlan, Indianapolis, IN, USA) og vatn, nema annað sé tekið fram . Verklagsreglur sem notaðar eru í þessari rannsókn fylgdu heilbrigðisleiðarvísindastofnuninni um umönnun og notkun rannsóknarstofna (NIH útgáfu númer 85-23, endurskoðuð 1996) og meginreglur rannsóknarstofnunar, og voru samþykktar af Boston University Medical Campus Institutional Animal Care and Use Committee.

Drugs

R121919 (3-[6-(dimethylamino)-4-methyl-pyrid-3-yl]-2,5-dimethyl-N,N-díprópýl-pýrasóló [2,3-a] pýrimídín-7-amín, NBI 30775) var búið til eins og lýst er í ). R121919 er öflugur, CRF sem ekki er peptíð, með mikla sækni1 viðtakablokki (Ki= 2-5 nM), sem sýnir yfir 1000-falt veikari virkni við CRF2 viðtaka, CRF-bindandi prótein eða 70 aðrar tegundir viðtaka (). R121919 var solubilized með 18: 1: 1 blöndu af saltvatni: etanól: cremophor.

Hegðunarpróf

Ad libitum sættanlegt mataræði til skiptis aðgang

Aðgangur að ad libitum Mjög gott mataræði var skipt út eins og áður hefur verið lýst (, , ; ). Í stuttu máli, eftir acclimation, voru rottur skipt í tvo hópa sem passa við mataræði, líkamsþyngd og fóðrun skilvirkni fyrri 3-4 daga. Einn hópur var þá meðfylgjandi ad libitum Aðgangur að Chow mataræði (Chow) fyrir 7 daga í viku (Chow / Chow, eftirlitshópurinn í þessari rannsókn) meðan annar hópur var veittur með ókeypis aðgang að chow fyrir 5 daga í viku, eftir 2 daga af ad libitum til mjög ásættanlegt, súkkulaðibragðað, hásúkrósa mataræði (ferskt; Chow / Palatable hópur). Allar atferlisprófanir voru gerðar á rottum sem höfðu verið hjólaðar í mataræði í að minnsta kosti 7 vikur. „Chow“ mataræðið var ofangreint kornbaserað chow frá Harlan, en girnilegt mataræði var næringarríkt, súkkulaðibragðað, hásúkrósi (50% kcal), AIN-76A byggt mataræði sem er sambærilegt í næringarefnum hlutföll og orkuþéttleiki við chow mataræðið (súkkulaðibragðað formúla 5TUL: 66.7% kcal kolvetni, 12.7% fita, 20.6% prótein, umbrotanleg orka 344 kcal / 100 g (Test Diet, Richmond, IN, Bandaríkjunum) mótuð sem 45 mg nákvæmni matarkögglar til að auka ákjósanleika þess). Til skamms tíma er fyrstu 5 dagana (aðeins chow) og síðustu 2 dagana (chow eða girnilegir í samræmi við tilraunahópinn) í hverri viku vísað til allra tilrauna C og P áföngum. Bragðmikið mataræði var veitt í GPF20 'J'-fóðrurum (Ancare, Bellmore, NY, Bandaríkjunum). Fæði var aldrei fáanlegt samtímis.

Matarleifarannsóknir

Rottir voru með fyrirfram vegið mat í búðum sínum á dökkum hringrásum. Meðferð var gefin hjá rottum sem voru fæðingaraðferðir í að minnsta kosti 7 vikur við endurnýjun aðgangs að góðu mataræði (C→P fasa), eða að mataræði (P→C áfanga). R121919 var milliverkað tvíhliða innan CeA, BlA eða BNST (0, 0.5 og 1.5 μg / hlið, 0.5 μl / hlið, 30-mín formeðferðartíma) með því að nota slembiraðað innanhúss Latin-fermetra hönnun.

Ljós dökk kassi próf

Rottir voru prófaðir fyrir 10-min í ljósþykkum rétthyrndum kassa (50 × 100 × 35 cm) þar sem glóandi ljósrýmið (50 × 70 × 35 cm) var lýst með 60 lux ljós. Myrkri hliðin (50 × 30 × 35 cm) var með ógegnsæ kápa og ~0 lúxus ljós. Tvö hólfin voru tengd með opnu hurð, sem leyfði einstaklingum að hreyfa sig frjálslega milli tveggja. Prófun átti sér stað í kjölfar að minnsta kosti 7 vikur mataræðisskiptingar, 5-9 h eftir að skipta úr góðu mataræði til mataræðiP→C áfanga); þetta tímapunktur tryggir að kvíðalíkan hegðun sé framkölluð með því að hætta við góða mat í Chow / Palatable rottur (, ). Rottir voru haldnir í rólegu, dökkri anteroom í að minnsta kosti 2 klst áður en prófað var. Hvítur hávaði var til staðar um allan heim og prófun. Á prófunardegi voru rottur smitaðir með örvum bilum með R121919 innan CeA, BlA eða BNST (0, 0.5 og 1.5 μg / hlið, 0.5 μl / hlið) 30 mínútu áður en þau voru sett í dimmu hólfið sem snúa að hurðinni og hegðun var myndskeið skráð til seinna stigs. Meðferð var gefin með notkun á milli myndefna. Tíminn sem var í opnum hólfinu var mældur sem vísitala kvíða-eins og hegðun. Tækiin voru þurrkuð með vatni og þurrkuð eftir hvert efni.

Intracranial Surgeries, örverufræðilegur málsmeðferð og Cannula Placement

Intracranial aðgerð

Rottir voru í beinmyndun með tvíhliða, innankúpuðum cannulas eins og lýst var áður (; ; ). Í stuttu máli voru ryðfríu stáli, leiðarhnútar (24 mál, Plastics One, Roanoke, VA, Bandaríkjunum) lækkaðir tvíhliða 2.0 mm yfir CeA, BlA eða BNST. Fjórar skrúfur úr ryðfríu stáli skartgripa voru festir við höfuðkúpu rottunnar umhverfis kanylinn. Tannhúðuð fyllt plastefni (Henry Schein, Melville, NY, Bandaríkjunum) og akrýlsement voru sett á og mynduðu stall sem festir legginn vel. Hnit hnitanna frá bregma sem notuð voru fyrir CeA voru: AP +0.2, ML ± 4.2, DV −7 (frá hauskúpu) með framtennisslá sett 5.0 mm yfir millilínulínuna, samkvæmt atlasi ). Hnoðshnitin sem notuð voru fyrir BlA voru: AP-2.64, ML ± 4.8, DV-6.5 (frá höfuðkúpu) með flata höfuðkúpu, samkvæmt ). Kannulausnin sem notuð voru fyrir BNST voru: AP -0.6, ML ± 3.5, DV-4.8 (frá höfuðkúpu) með flatri hauskúpu og halla horn 14 °. Ryðfrítt stál gúmmístíll (Plastics One) hélt áreiðanleiki í cannula. Eftir skurðaðgerðir voru rotturnar heimilt að endurheimta 7 daga, þar sem þau voru meðhöndluð á dag.

Innrennslisleiðsla

Lyf voru smitaðir í heilum rottum eins og áður hefur verið lýst (; ). Til innrennslis í örfrumum var dummy stíllinn fjarlægður úr stýripinnanum og var skipt út fyrir 31-mælir ryðfrítt stáldæla sem varði 2 mm fyrir utan stýripinnann; Inndælingartækið var tengt með PE 20 slöngunni í Hamilton microsyringe (Hamilton, Reno, Nevada) ekið með örsprautunardælu með fjölsprautu (KD Scientific / Biological Instruments, Holliston, MA, USA). Örvunartilfellingar voru gerðar í 0.5 μl rúmmáli sem var afhent yfir 2 mín. Inndælingar voru eftir í stað 1 viðbótar mínútu til að draga úr bakflæði.

Kanína staðsetning

Kanína staðsetning var staðfest við lok allra prófana (sjá Mynd 1). Einstaklingar voru svæfðar (ísóflúran, 2-3% í súrefni) og með hjartalínurit gengið með íköldu 4% paraformaldehýði (PFA) í vatni (pH 7.4) og örfrumuðum með Cresyl fjólubláu (0.5 μl / hlið). Hjörtu voru síðan fastar á einni nóttu í 4% PFA og jöfnuð í 30% súkrósi í PFA. Coronal köflum 40 μm voru safnað með cryostat (Thermo Scientific HM-525) og staðsetningar voru staðfestar undir smásjá. Fjörutíu einstaklingar (14 fyrir CeA, 16 fyrir BlA og 10 fyrir BNST) voru útilokaðir frá greiningu vegna rangrar kannaplásturs. Gögn úr rangar staðsetningar voru greindar til að auðvelda túlkun á sérstöðu svæðisáhrifa.

Mynd 1 

Teikning af heilasneiðum kóróna rottna. Punktar tákna stungustaði í miðkjarna amygdala (CeA) (a), basolateral kjarna amygdala (BlA) (b) og rúmkjarna stria terminalis (BNST) (c) sem er innifalinn í gagnagreiningunni. ...

CRF ónæmissjúkdómafræði

Hegðunarferli, perfusions og immunohistochemistry

Rottur (n= 22) voru mataræði hringt í 7 vikur, svæfð og fullkomin 2-4 h eftir að hafa verið skipt í annað hvort úr góðu mataræði í mataræðiP→C fasa) eða frá mataræði til góða mataræði (C→P áfanga). Rottir voru svæfðir og síðan með hjartsláttartruflun með saltvatni + 2% (w / v) natríumnítríti (pH = 7.4) fyrst og með 4% paraformaldehýði bældist í Borax (pH = 9.5) næst. Rottum var síðan hlaðinn og hjörðin safnað strax, sett í ~20 ml af 4% PFA og geymd í 30% súkrósa í 4% PFA lausn við 4 ° C þar til mettun.

Til CRF sjón, voru heilar skornir í 40 μm kransæðahluta með því að nota kryostat og síðan geymdir í frystivörn við -20 ° C. Sjötti hver hluti (240 μm í sundur) af öllu CeA, BlA og BNST var valinn á kerfisbundinn hátt af handahófi og unninn fyrir ónæmisfrumuefnafræði. Frífljótandi hlutar voru þvegnir í kalíumfosfat biðminni saltlausn (KPBS). Eftir upphafsþvottinn fengu hlutar ræktun í 0.3% vetnisperoxíð KPBS lausn í 30 mínútur til að hindra innræna peroxídasa. Skurðir voru síðan þvegnir aftur og settir í sljórlausn (3% venjulegt geitasermi, 0.25% Triton X100 og 0.1% nautgripasermi albúmíns) í 2 klst. Hlutar voru síðan fluttir í frummótefni (1: 100 þynningu, andstæðingur-CRF (sc-10718), Santa Cruz líftækni) í hindrandi lausn og ræktaðar í 72 klst. Við 4 ° C. Eftir viðbótarþvott voru hlutar ræktaðir í aukamótefni (1: 1000 þynning, bíótínýlerað kanína (BA-1000) Vector Laboratories, Burlingame, Kaliforníu) í hindrandi lausn í 2 klst. Við stofuhita. Hlutar voru þvegnir og síðan ræktaðir í ABC-lausn avidin – biotin piparrótarperoxidasa (Vector Laboratories) í hindrandi lausn í 1 klst. Hlutar voru síðan ræktaðir með því að nota díamínóbensidín undirlagssett (Vector Laboratories) samkvæmt leiðbeiningum framleiðanda og þegar viðbrögðin höfðu verið lokið voru hlutar skolaðir í KPBS, settir á glærur og látnir þorna yfir nótt. Daginn eftir voru glærur þurrkaðar út með því að nota stigs áfengisstyrk og hylkja með DPX festiefni (Electron Microscopy Sciences, Hatfield, PA, Bandaríkjunum).

Kvörðun á CRF + frumum líkama

Kvörðun á CRF + frumum líkama var gerð í samræmi við óhlutdræga hljóðfræði nálgun. Sú röð af hlutum var greind fyrir hverja litun lotu. Hlutar voru greindar með því að nota Olympus (Center Valley, PA, USA) BX-51 smásjá með Rotiga 2000R lifandi myndavél (QImaging, Surrey, BC, Kanada), þriggja ása MAC6000 XYZ mótorða stig (Ludl Electronics, Hawthorne, NY, USA) og tölvuvinnustöð. Allir frumur voru gerðar á dulkóðaðar skyggnur af rannsóknarmanni sem var blindur við meðhöndlunartilvikin. Hvert svæði var lýst nánast á stafrænu mynd af hverja af handahófi valinn hluta með því að nota sjónrænu verkunarflæðiseininguna af Stereo Investigator hugbúnaður (MicroBrightField, Williston, VT, USA). Allar útlínur voru gerðar með litlum stækkun með því að nota Olympus PlanApo N 2X markmið með tölulegu ljósopi 0.08 og talin með því að nota Olympus UPlanFL N 40X markmið með tölulegu ljósopi 0.75. Grind ramma og talning ramma voru stillt á 275 × 160 μm. Vörnarsvæði 2 μm og þvermál 20 μm voru notuð. Frosna köflurnar voru upphaflega skornir með nafnþykkt 40 μm. Ónæmisbæling og uppkoma leiddi til breyttrar þykktarþykktar, sem var mældur á hverri teljunarstað. Meðaltalsþykktarþykkt var reiknaður af hugbúnaðinum og notaður til að meta heildarmagn sýnisvæðisins og heildarfjölda CRF + frumna.

Tölfræðileg greining

Nemendur tpróf voru notuð til að greina þætti með tveimur stigum. ANOVAs voru gerðar til að greina þætti með fleiri en tveimur stigum. Eftir umtalsverða omnibus áhrif ANOVAs (p<0.05), LSD Fisher post hoc notuð voru samanburðarpróf. Próf Dunnett var notað til að ákvarða hvort R121919 eðlileg neysla á Chow / Palatable rottur til meðhöndlunar á bifreiðum Chow / Chow-fed stigum. Hugbúnaðurinn / grafískur pakkarnir sem notaðar voru voru Systat 11.0, SigmaPlot 11.0 (Systat Hugbúnaður, Chicago, IL, USA), InStat 3.0 (GraphPad, San Diego, CA, Bandaríkin), Statistica 7.0 (Statsoft, Tulsa, OK, USA) og PASW Tölfræði 18.0 (SPSS, Chicago, IL, USA).

NIÐURSTÖÐUR

Áhrif örvaxtunar á R121919 í CeA

Óþarfa inntaka af matur

Til að ákvarða hvort CRF1 viðtaka í CeA miðla of mikilli inntöku munnmats í rottum með mataræði, við örfrumuðum síðuna sérstaklega sérhæfð CRF1 viðtaka mótlyf R121919 í þetta heila svæði og mældur fæðuinntaka í upphafi P áfanga. Eins og sýnt er í Mynd 2a, inntaka meðhöndlaðrar mataræðis með matvælum með ökutæki Chow / Palatable rottur voru tvöfalt hærri en sú sem fylgdi með stjórninni Chow / Chow rottur. Antagonism af CeA CRF1 viðtökur hindra að fullu þetta óhóflega að borða góða mat í Chow / Palatable rottum, án þess að hafa áhrif á fæðu í rottum með rottum (Chow / Chow, F (2, 20) = 0.72, NS; Chow / Palatable, F (2, 14) = 5.02, p Post hoc samanburður leiddi í ljós að stærsti skammturinn af R121919 (1.5 μg / hlið) minnkaði verulega átætanlegt fæðu í samanburði við efnið í Chow / Palatable rottur. Inntaka Chow / Palatable rottur eftir örvun 1.5 μg / hliðarskammtsins var ekki marktækur frábrugðin inntöku meðhöndlaðra meðferða Chow / Chow rottur. Staðfesta sérkenni áhrifa CRF1 viðtaka í CeA, komu ekki fram nein áhrif í matarskammti einstaklinga með misplastu cannulae (Chow / Palatable, F (2, 2) = 4.32, NS).

Mynd 2 

Áhrif örvunar á sértæka corticotropin-losunarþáttinn-1 (CRF1) viðtaka mótlyf R121919 (0, 0.5, 1.5 μg / hlið) í miðju kjarnanum í amygdala (CeA) við óhóflega að borða góða mat, blóðfitu venjulegs ...

Hypophagia af venjulegu Chow mataræði

Til að ákvarða hvort CRF1 viðtaka í CeA miðla lágþrýstingi Chow mataræði í rottum með sykursýki, smám saman smitað R121919 inn í þetta heila svæði og mældur fæðuinntaka í upphafi C áfanga. Eins og sýnt er í Mynd 2b, inntaka meðhöndlaðra ökutækja Chow / Palatable rottum var ~1 / 3 af inntöku meðhöndlaðs með bíl Chow / Chow rottur (blóðflagnafæð). R121919 meðferð hafði ekki áhrif á blóðflagnafæð venjulegs chow í Chow / Palatable rottur (Chow / Palatable, F (2, 12) = 0.14, NS). Staðfesta niðurstöðurnar sem fengust í P fasa, R121919 örvun í CeA hafði ekki áhrif á inntöku í maga í stjórn Chow / Chow rottur (Chow / Chow, F (2, 20) = 0.01, NS).

Bráð fráhvarfseinkennd kvíðaháttur

Til að ákvarða hvort CeA CRF1 viðtökur miðla neikvæðum tilfinningalegum ástandi sem er framkallað með því að draga galdra matinn í hringlaga rottum, smituðum við örvunarsvæði sérstaklega R121919 inn í þetta heila svæði og mældu kvíða-svipaða hegðun með því að nota ljósmerki kassa próf 5 h í C áfanga. Eins og sýnt er í Mynd 2c, rottur sem voru dregin hratt frá langvarandi, hléum aðgang að mjög velmegandi mataræði sýndu marktæka lækkun á tíma í ljósinu í ljósum dimmum kassanum. Örvaxtun 1.5 μg / hliðar R121919 í CeA, skammturinn sem í raun minnkaði óhóflega að borða matvæli, fullkomlega læst kvíða eins og hegðun með því að auka tímann í ljósinu í kassanum í Chow / Palatable rottur, án þess að hafa áhrif á hegðunina í Chow / Chow rottur (DOSE: F (1, 24) = 4.40, p<0.05). Staðfestir sértækni áhrifanna fyrir CRF1 viðtaka í CeA, komu ekki fram nein áhrif í matarskammti einstaklinga með missterkum kanula (DOSE: F (2, 2) = 4.32, NS).

Áhrif örverueyðslu R121919 í BlA

Óþarfa inntaka af matur

Til að ákvarða hvort BlA CRF1 viðtökur miðla óhóflega að borða góða mat í rottum með mataræði, við örum smitaðri svæðið sérstaklega R121919 inn í þetta heila svæði og mældur fæðuinntaka í upphafi P áfanga. Ólíkt því sem kom fram eftir gjöf R1219191 í CeA, eins og sýnt er í Mynd 3a tvíhliða örvun á sértækum CRF1 viðtaka mótlyf í BlA hafði ekki marktæk áhrif á víðtækan fæðuinntöku í Chow / Palatable rottur (Chow / Palatable, F (2, 26) = 1.56, NS). Á sama hátt er regluleg neysla í Chow / Chow rottum var ekki fyrir áhrifum af R121919 örverumótun (Chow / Chow, F (2, 18) = 0.52, NS).

Mynd 3 

Áhrif örvunar á sértæka corticotropin-losunarþáttinn-1 (CRF1) viðtaka mótlyf R121919 (0, 0.5, 1.5 μg / hlið) í basolateral kjarnanum amygdala (BlA) við of mikla borða matsmats, blóðfitu venjulegs ...

Hypophagia af venjulegu Chow mataræði

Til að ákvarða hvort CRF1 viðtaka í BlA miðla blóðþrýstingsfallinu í rottum í hringlaga rottum, höfum við smitað R121919 inn í þetta heila svæði og mældur fæðuinntaka í upphafi C áfanga. Eins og sýnt er í Mynd 3b, kom fram marktæk aukning á reglulegri inntöku í kjölfar örvunar á CRF1 viðtaka mótlyf í BlA af Chow / Palatable rottur (Chow / Palatable, F (2, 26) = 4.46, p<0.05). Reyndar, stærsti skammturinn (1.5 μg) af R121919 örveruinnihaldi í BlA á meðan C fasa jók marktækt neyslu reglulegs mataræði með 221.1 ± 33.1 (M ± SEM) prósentu samanborið við meðhöndlaða meðhöndlun Chow / Chow rottur. R121919 dregið úr, en var ekki alveg lokað, blóðflagnafæð við inntöku við hæsta skammtinn sem sprautað var með. Staðfesta gögnin sem fengin eru í P fasa, R121919 örvun hafði ekki áhrif á reglulega inntöku í inntöku Chow / Chow rottur (Chow / Chow, F (2, 20) = 0.25, NS). Staðfesta sérkenni áhrifa CRF1 viðtaka í BlA, komu ekki fram nein áhrif í matarskammti einstaklinga með misplastu kanilum (Chow / Palatable, F (2, 8) = 0.50, NS).

Bráð fráhvarfseinkennd kvíðaháttur

Til að ákvarða hvort BlA CRF1 viðtökur miðla neikvæðum tilfinningalegum ástandi sem valdið er með því að draga hollan mat í hringlaga rottum, smituðum við örvunarsvæðinu sérstaklega R121919 í þetta heila svæði og mældu kvíðahegðun 5 h í C áfanga. Eins og sýnt er í Mynd 3c, mætanlegur matur afturköllaður Chow / Palatable Rottur eyddi minni tíma í ljósrýminu samanborið við Chow / Chow rottur (DIET: F (1, 23) = 84.03, p<0.001). R121919, örrennslað í BlA, hafði ekki marktæk áhrif á tímann sem varið var á ljósasvæðinu (DOSE: F (1, 39) = 0.01, NS).

Áhrif örverueyðslu R121919 í BNST

Óþarfa inntaka af matur

Til að ákvarða hvort BNST CRF1 viðtökur miðla óhóflega að borða góða mat í rottum með mataræði, R121919 var staður sérstaklega smitað í þetta heila svæði og maturinn var mældur í upphafi P áfanga. Eins og sýnt er í Mynd 4b, tvíhliða örvun á sértækum CRF1 viðtakablokka í BNST hafði ekki marktæk áhrif á víðanlegt mataræði í Chow / Palatable rottur (Chow / Palatable, F (2, 18) = 0.33, NS). Á sama hátt er regluleg neysla í Chow / Chow rottum var ekki fyrir áhrifum af R121919 örverumótun (Chow / Chow, F (2, 20) = 1.03, NS).

Mynd 4 

Áhrif örvunar á sértæka corticotropin-losunarþáttinn-1 (CRF1) viðtaka mótlyf R121919 (0, 0.5, 1.5 μg / hlið) í kjarnaklefanum í Stria Terminalis (BNST) við óhóflega að borða vönduðu fæðu, blóðflagnafæð ...

Hypophagia af venjulegu Chow mataræði

Til að ákvarða hvort BNST CRF1 viðtökur miðla lágþrýstingsfallinu í mataræði í hringlaga rottum, við örvum R121919 inn í þetta heila svæði og mældi fæðuinntöku í upphafi C áfanga. Eins og sýnt er í Mynd 4a, R121919 örvun hafði ekki áhrif á reglulega inntöku í inntöku Chow / Chow rottur (Chow / Chow, F (2, 14) = 0.03, NS). Á sama hátt hafði meðferð með R121919 ekki haft áhrif á blóðflagnafæð venjulegs chow í Chow / Palatable rottur (Chow / Palatable, F (2, 20) = 0.27, NS).

Bráð fráhvarfseinkennd kvíðaháttur

Til að ákvarða hvort BNST CRF1 viðtökur miðla neikvæðum tilfinningalegum ástandi sem valdið er með því að draga hollan mat í hreiðra rottum, smáðum við smám saman á sér stað R121919 inn í þetta heila svæði og mældu kvíða-eins hegðun 5 h eftir að skipta frá P→C áfanga. Eins og sýnt er í Mynd 4c, mætanlegur matur afturköllaður Chow / Palatable rottum eyddi minni tíma í ljósrýminu samanborið við stjórn Chow / Chow rottur (DIET: F (1, 17) = 17.11, p<0.01). R121919, tvíhliða örinnrenndur í skammtinum 1.5 μg / hlið inn í BNST hafði ekki marktæk áhrif á tímann sem varið var á ljósasvæðinu (DOSE: F (1, 33) = 0.47, NS).

CRF ónæmissjúkdómafræði

Mynd 5 sýnir dæmigerða míkrógrafmyndir af CRF + frumum í CeA, BlA og BNST í Chow / Chow og Chow / Palatable rottur, eftir ad libitum góða mataræði skipti málsmeðferð. Greining á CRF ónæmisvirkni CeA sýndi að marktækur munur á milli Chow / Palatable og Chow / Chow rottur á báðum C og P fasa (F (2, 19) = 4.19, p<0.05). Enginn tölfræðilega marktækur munur sást á hópunum hvorki í BlA (F (2, 17) = 1.13, NS) né BNST (F (2, 19) = 1.16, NS).

Mynd 5 

Fulltrúi micrographs af ónæmissvörun corticotropin-releasing factor (CRF) í miðju kjarnanum í amygdala (CeA) (a-d), basolateral kjarna amygdala (BlA) (e-h) og kjarna kjarnans í Stria Terminalis (BNST) ) (i-l) ...

Umræða

Þessi rannsókn var hönnuð til að bera kennsl á heilaþjónustuna sem er ábyrg fyrir CRF-miðlaðri óhóflegri inntöku á mjög mætanlegri fæðu hjá rottum undir matarleiðbeiningum. Niðurstöður okkar reynast mikilvægt fyrir CeA í miðlun óhóflegrar matar á mjög góða mat. Að auki sýnum við að CRF kerfið í BlA, öðruvísi en CeA, hefur hlutverk í gengisþróuninni sem kemur fram þegar niðurfærsla er í matvælum.

Við höfum áður sýnt fram á að endurteknar hringrásir á aðgengi að og bráðri fráhvarf frá sykri, mjög góða mataræði leiða til óhóflegs að borða áheyrnandi matvæli auk bráðrar fráhvarfsháðar blóðflagna af venjulegu mataræði og kvíðahætti; , ). Óhófleg ávöxtun sem fram kemur hér er tilgáta að vera knúin áfram af neikvæðu tilfinningalegum ástandi sem orsakast af endurteknum þáttum bráðrar fráhvarfs frá mjög mætanlegri matvælum með viðbótarhýdrókalamíði CRF-CRF1 viðtaka kerfi sem tengist viðtaka kerfi, sem líkist „kindling“ -ferlinu sem liggur að baki ávanabindandi kvillum (; ; ; ).

Niðurstöður þessarar rannsóknar sýna að CRF1 viðtaka CeA og BlA miðla öðruvísi til aðlögunar á fóðri og kvíða eins og hegðun langvarandi rottum með mataræði. Gjöf á sértækum CRF1 viðtaka mótlyf innan CeA læst bæði of mikið borða og kvíða-líkur hegðun í Chow / Palatable rottum, án þess að hafa áhrif á blóðþrýstinginn af óviðunandi, venjulegu mataræði. Athyglisvert er að gjöf R121919 í BlA dregur úr lágþrýstingi með minna mataræði (þ.e. aukin regluleg inntaka) í Chow / Palatable rottum, án þess að hafa áhrif á óhóflega borða eða kvíða eins og hegðun. Þegar microinfused í BNST, R121919 hafði ekki áhrif á neinar af þeim breytum sem mældar voru í Chow / Palatable rottur (óhófleg ávexti af mjög ásættanlegt mataræði, inntaka á venjulegu mataræði og bráða fráhvarfseinkenni). Eftirfarandi lyfjafræðileg áhrif voru sértæk fyrir Chow / Palatable rottur vegna þess að R121919, örfrumur í CeA, BlA eða BNST af Chow / Chow stjórna rottum, haft engin áhrif. Þess vegna er CRF-CRF1 viðtakakerfi CeA og BlA virðast greina á mismunandi hátt hegðunarniðurstöðurnar sem stafa af langvarandi viðtöku matarhjóla. Á hinn bóginn er CRF-CRF1 viðtakakerfi BNST virðist ekki taka þátt í hegðunaraðlögununum sem valdið er með mataræðisskiptingu.

Hegðunar- og lyfjafræðilegar niðurstöður okkar voru studdar af athuguninni að CRF ónæmissvörun innan CeA af Chow / Palatable Rottur var verulega aukinn samanborið við Chow / Chow stjórna rottum, meðan á afturköllun stendur og í kjölfar endurnýjuðrar aðgangur að mjög góða mataræði (). Athyglisvert var ekki marktækur munur á CRF ónæmisviðbrögðum milli hópa fram í BlA eða BNST. Aukin CRF ónæmissvörun sem kom fram í CeA of Chow / Palatable rottur er í samræmi við fyrri niðurstöðu okkar að brátt hætt við frásagnarlegt mataræði tengist aukinni losun CRF í CeA (). Þrátt fyrir það var áður sýnt fram á að endurnýjun aðgangs að góðu mataræði valdi ekki endurkomu CRF tjáningar í CeA til að stjórna stigum. Mismunurinn á niðurstöðum sem fengnar eru hér og fyrri athugun geta tengst mismunandi tímapunkti heila söfnuninnar og mismunandi líffræðilegu upplausn þeirra aðferða sem eru notaðar til að mæla CRF tjáningu. Engu að síður, sá aukning á CRF tjáningu í CeA við afturköllun og eftir endurnýjanlegan aðgang að góðu mataræði er í samræmi við sértæka áhrif hindrunar á kvíða-eins og hegðun (meðan á afturköllun stendur) og óhófleg borða (endurnýjanleg aðgangur) í Chow / Palatable rottur. Þessa augljósa ósamræmi milli tveggja rannsókna er því hægt að túlka sameiginlega á eftirfarandi hátt: meðan á bráðri mætingu á matvælum stendur, eykst tíðni CRF í CeA matarrottnuðum rottum samanborið við eftirlit og það er ábyrgur fyrir því að neikvæð áhrif koma fram. CeA CRF tjáningin er breyst upp í fyrstu klukkustundirnar með mjög góða aðgang, sem veldur ofri borða. Eftir óhóflegan matsminnkun, skilar CRF aftur til stjórnunarstiga ().

Hegðunar-, lyfjafræðileg og sameindalínaniðurstöður sýndu styðja tilgátuna að CRF-CRF1 viðtakakerfi í CeA hefur mikilvægu hlutverki til að miðla neikvæðu ávanabindandi ástandi og óhóflega inntöku vönduðu matar í rottum með mataræði, á sama hátt og það hefur verið sýnt fram á mikið af áfengis- og fíkniefnum). Reyndar sýna etanólháð rottur aukin úthreinsun utanfrumugerðs CRF í CeA meðan á afturköllun stendur og gjöf CRF viðtaka mótlyfja í CeA er hægt að loka útilokað eðlilegan etanól í etanóli við afturköllun (; ). Á svipaðan hátt sýna ópíumháð dýr aukin CRF tjáningu í CeA við afturköllun () og blokkun CRF viðtaka í CeA, en ekki BNST, dregur úr hegðunarmerkjum um afturköllun (; ). Lykilhlutverk CRF-CRF1 Einnig hefur verið sýnt fram á kerfi í CeA í nikótínfíkn. Reyndar er mecamylamínútfelld nikótín afturköllun tengd við virkjun á CRF-CRF1 viðtakakerfi í CeA () og innan CeA, en ekki innan BlA, örvun á CRF1 viðtakablokkar dregur úr nikótín afturköllunarhækkandi hækkun í heilaálagsþröskuldi (). Hjá kannabíóíðháðum rottum tengist útfelldur fráhvarf merki um aukna aukningu á utanfrumuþéttni CRF í CeA (). Að öllu jöfnu styður þessi gögn mjög tilgátan um að CRF-CRF1 viðtakakerfi í CeA er lykillinn miðill við bráða fráhvarfseinkenni neikvæðra áhrifa ásamt of mikilli fíkniefni og áfengisneyslu meðan á ósjálfstæði stendur. Niðurstöður okkar auka þessa þekkingu til of mikils að borða mjög góða mat, sem bendir til þess að hliðstæðar taugabreytingar eiga sér stað.

Niðurstöður þessarar rannsóknar sýna að munnsótt matvælabólga af minnkandi mataræði er dregið úr örvun í bláæðinu af sértækum CRF1 viðtaka mótlyf, en óhófleg borða og kvíða-líkur hegðun voru ekki fyrir áhrifum af lyfjameðferð innan BlA lyfja. Mismunandi þátttaka BlA CRF-CRF1 viðtakakerfi í niðurstöðum mataræði-hjólreiðar bendir til þess að blóðflagnafæð í maga geti táknað hegðunarferli sem er óháð kvíða-eins hegðun. Þessar niðurstöður eru frekar í samræmi við þá forsendu að BlA miðli skynjunar- og hvatningarmyndum til hvatningar sem vekja athygli. Reyndar eru umtalsverðar vísbendingar um að BlA sé gagnrýninn í því að miðla afvöxtunarferlum og afvegaleiddum viðbrögðum til lækkunar á verðlaunum (þ.e. Crespi-áhrif, samfelld neikvæð andstæða, umbun á gengisþróun og svo framvegis; ; ; ) og því er svefnhimninn sem stafar af breytingunni frá mjög velmegandi mataræði til minna mataræðisskógardómsins, til þess fallinn að vera hedonskt gengisferli, frekar en orðahimnubólguháð kerfi (þ.e. óháð fyrri orkunotkun eða líkamsþyngdaraukningu ; , ). Slökun á CRF1 viðtökur innan BlA eru því tilgátur til að draga úr hjartsláttartruflunum (þ.e. að auka inntöku) og draga úr gengisþróuninni sem er á sér stað þegar skipt er frá mjög velmegandi mat til minna matarlystarinnar. Viðeigandi á þessu samhengi er einnig augljós misræmi milli sameinda og hegðunar / lyfjafræðilegra niðurstaðna sem fæst í BlA. Þó CRF1 viðtaka mótlyfið var hægt að draga úr magni hjartsláttartruflana þegar sprautað var innan BlA, kom ekki fram marktæk munur á CRF ónæmisviðbrögðum á þessu sviði þegar samanburðarrannsóknir á rottum og mataræði voru mæld. Þessi greinilega misræmi er hægt að skýra með hliðsjón af því að BlA-háð gengisþróunarferli annarra verðlauna eiga sér stað lífeðlisfræðilega og hafa mikilvæga þróunarmyndun í vali matvæla sem skilar hæsta verðlaunum / orku). Sem slík er rök fyrir því að miðlun þessara ferla í BlA krefst ekki taugabreytinga í CRF kerfinu (svipað þeim sem fram koma í CeA). Til að styðja þessa tilgátu, meðan of mikil borða krefst langvarandi matarhjóla að þróast, kemur í ljós að lágþrýstingur í minna valinn kostur er á eftir fyrstu breytingunni frá mjög góða mataræðinu aftur til venjulegs chow (). Að auki er mikilvægt að leggja áherslu á að á grundvelli niðurstaðna sem fengust með því að sprauta CRF1 viðtaka mótlyfið í BlA og CeA, CRF1 viðtakaháð blóðflagnafæð fram hér virðist vera öðruvísi hegðunarferli en anhedonia sést við afturköllun lyfja. Engu að síður hefur verið sýnt fram á bráða fráhvarf frá hléum aðgangi að góðu mati til þess að valda öðrum svörunarheilbrigðum eins og aukinni ónæmni í þvingunarprófinu og minnkað svar við framsæknu hlutfalli við styrkingu (; ).

Það er athyglisvert að nefna það, þó Chow / Palatable Rottur hefur verið tímabundið mataræði, hegðunar- og taugafræðilegar breytingar sem sýndar eru hér eiga sér stað á bráðri, frekar en langvarandi, afturköllun á mataræði. Áhersla á þessa þætti er sérstaklega viðeigandi eins og í rannsóknum á fíkniefnum mikil munur á hegðunar-, lyfjafræðilegum og taugafræðilegum afleiðingum bráða vs langvarandi fráhvarf hafa komið fram (; ). Framundan rannsóknir verða dýrmætar til að ákvarða hversu langvarandi afturköllun getur haft áhrif á niðurstöður fæðubótafyrirtækja.

Viðeigandi umræðuatriði er hvort óhófleg girnileg hegðun fæðuinntöku sem við sjáum í tengslum við þetta dýralíkan geti talist „áráttuleg“. Í forklínískum fíknarannsóknum hefur hugtakið „áráttu“ verið mikið notað til að lýsa of mikilli lyfjaneyslu við fráhvarf, sem er knúinn áfram af neikvæðum áhrifum og léttir við endurnýjun aðgangs að lyfinu (; ). Þessi viðurkenning á hugtakinu „árátta“ er byggð á þeim huglæga ramma að áráttuvandamál einkennast af kvíða og streitu áður en nauðungarhegðun er framin og léttir streitu með því að framkvæma áráttuhegðun; ). Í samhengi við dýralíkanið sem notað er hér, gæti óhófleg átahegðun verið túlkuð sem einhvers konar „áráttu“ hegðun miðað við áður birtar vísbendingar um að rottur með hléum aðgangi að girnilegu mataræði sýni neikvætt tilfinningalegt ástand við bragðgóða fæðuúttekt. með kvíðalíkri og þunglyndislegri hegðun, sem léttir við endurnýjun aðgangs (, ; ).

Í stuttu máli eru niðurstöður rannsóknarinnar mikilvægar hagnýtar sönnunargögn um CRF-CRF1 viðtakakerfi CeA og BlA hefur mismunandi hlutverk í að miðla vanskapandi hegðun sem leiðir af hléum aðgangi að góðu mati. Í CeA, CRF-CRF1 viðtakakerfi er lykilmiðill fyrir óhóflegan mat á girnilegum mat og fráhvarfsháðum neikvæðum áhrifum, en í BlA miðlar það fráleit viðbrögð einstaklinganna sem dregin eru upp með umbun á umbun.

Fjármögnun og birting

Höfundarnir lýsa yfir engum hagsmunaárekstrum.

Acknowledgments

Við þökkum Duncan Momaney, Aditi R Narayan, Jina Kwak fyrir tæknilega aðstoð og Tamara Zeric fyrir tækni- og ritstjórnaraðstoð. Við þökkum einnig Elenu F Crawford fyrir gagnlegar ábendingar sem tengjast ónæmisfræðilegri efnafræði. Þessi útgáfa var gerð möguleg með styrkjanúmerum DA023680, DA030425, MH091945, MH093650 og AA016731, frá National Institute on Drug Abuse (NIDA), National Institute of Mental Health (NIMH), og National Institute on Alcohol Abuse and Alcoholism ( NIAAA), af prófessorsembætti Peter Paul Career Development (PC) og af rannsóknarmöguleikaáætlun Boston University (UROP). Þessar rannsóknir voru einnig studdar NIH innri rannsóknaráætlunum National Institute on Drug Abuse, og National Institute of Alcohol Abuse and Alcoholism, NIH, DHHS. Innihald þess er eingöngu á ábyrgð höfunda og táknar ekki endilega opinberar skoðanir National Institute of Health.

Neðanmálsgreinar

 

Viðbótarupplýsingar fylgir blaðinu á vef Neuropsychopharmacology (http://www.nature.com/npp)

 

 

Viðbótarefni

Viðbótarupplýsingar

Meðmæli

  • Ahmed SH, Koob GF. Breyting á fíkniefni: neikvæð styrkleiki sem byggist á óstöðugri lækkun á virðisaukaskatti. Psychopharmacology (Berl) 2005; 180: 473-490. [PubMed]
  • Avena NM, Bocarsly ME, Hoebel BG. Dýra módel af sykri og fitu bingeing: samband við fíkniefni og aukinni líkamsþyngd. Aðferðir Mol Biol. 2012; 829: 351-365. [PubMed]
  • Bakshi VP, Kalin NH. Hýdroxýprópín losunarhormón og dýraafbrigði af kvíða: Milliverkanir við umhverfi og umhverfi. Biol geðdeildarfræði. 2000; 48: 1175-1198. [PubMed]
  • Bale TL. Næmi fyrir streitu: Dysregulation á CRF leiðum og sjúkdómsþróun. Horm Behav. 2005; 48: 1-10. [PubMed]
  • Blasio A, Iemolo A, Sabino V, Petrosino S, Steardo L, Rice KC. 2013aRimonabant útfyllir kvíða hjá rottum sem eru tekin úr sæðismat: Hlutverk miðlægrar amygdala Neuropsychopharmacologydoi: 10.1038 / npp.2013.153 [PMC ókeypis grein] [PubMed] [Cross Ref]
  • Blasio A, Steardo L, Sabino V, Cottone P. 2013bOpioid kerfi í miðlægum prefrontal heilaberki miðlar binge-eins og að borða Fíkill Bioldoi: 10.1111 / adb.12033 [PMC ókeypis grein] [PubMed] [Cross Ref]
  • Breese GR, Overstreet DH, Knapp DJ. Hugmyndarammi fyrir etiologíu alkóhólisma: „kindling“ / streitutilgáta. Sálheilsufræði (Berl) 2005; 178: 367–380. [PMC ókeypis grein] [PubMed]
  • Bruijnzeel AW, Ford J, Rogers JA, Scheick S, Ji Y, Bishnoi M, et al. Blokkun CRF1 viðtaka í miðju kjarnanum í amygdala dregur úr röskuninni sem tengist nikótín afturköllun hjá rottum. Pharmacol Biochem Behav. 2012; 101: 62-68. [PMC ókeypis grein] [PubMed]
  • Chen C, Wilcoxen KM, Huang CQ, Xie YF, McCarthy JR, Webb TR, o.fl. Hönnun 2,5-dímetýl-3- (6-dímetýl-4-metýlpýridín-3-ýl) -7-díprópýlamínópýrasóló [1,5-a] pýrimídín (NBI 30775 / R121919) og uppbyggingarvirkni tengsl röð öflugra og munnlegra virkir corticotropin-losunarþáttur viðtaka mótlyf. J Med Chem. 2004; 47: 4787-4798. [PubMed]
  • Corwin RL. Bingeing rottur: fyrirmynd af tímabundnum of miklum hegðun. Matarlyst. 2006; 46: 11-15. [PMC ókeypis grein] [PubMed]
  • Corwin RL, Grigson PS. Yfirlit yfir málþing - fíkniefni: staðreynd eða skáldskapur. J Nutr. 2009; 139: 617-619. [PMC ókeypis grein] [PubMed]
  • Kotón P, Sabino V, Nagy TR, Coscina DV, Zorrilla EP. Fóðri örvera í matarskertu, offitu næmari móti ónæmum rottum: Helstu áhrif urókortín 2. J Physiol. 2007; 583 (Pt 2: 487-504. [PMC ókeypis grein] [PubMed]
  • Cottone P, Sabino V, Roberto M, Bajo M, Pockros L, Frihauf JB, et al. CRF kerfisráðning miðlar dökkum hliðar á þvingunaraðstöðu. Proc Natl Acad Sci USA. 2009a; 106: 20016-20020. [PMC ókeypis grein] [PubMed]
  • Kotón P, Sabino V, Steardo L, Zorrilla EP. Tímabundin aðgangur að valinni fæðu dregur úr styrkingu virkni chow hjá rottum. Am J Physiol Reglur Integr Comp Physiol. 2008; 295: R1066-R1076. [PMC ókeypis grein] [PubMed]
  • Kotón P, Sabino V, Steardo L, Zorrilla EP. Neysla-, kvíða- og efnaskiptaaðlögun hjá kvenkyns rottum með tilvísun til að fá valinn mat. Psychoneuroendocrinology. 2009b; 34: 38-49. [PMC ókeypis grein] [PubMed]
  • Cottone P, Wang X, Park JW, Valenza M, Blasio A, Kwak J, et al. Antagonism sigma-1 viðtaka blokkir þvingunar-eins og að borða. Neuropsychopharmacology. 2012; 37: 2593-2604. [PMC ókeypis grein] [PubMed]
  • Dore R, Iemolo A, Smith KL, Wang X, Cottone P, Sabino V. 2013CRF miðlar kvíðaeitruninni og andvirðisaukandi, en ekki áverkandi áhrifum PACAP Neuropsychopharmacologydoi: 10.1038 / npp.2013.113 [PMC ókeypis grein] [PubMed] [Cross Ref]
  • Funk CK, O'Dell LE, Crawford EF, Koob GF. Styrkur af völdum kortikótrópíns í miðju kjarna amygdala miðlar aukinni sjálfstjórnun etanóls í afturkölluðum etanólháðum rottum. J Neurosci. 2006; 26: 11324 – 11332. [PubMed]
  • George O, Ghozland S, Azar MR, Cottone P, Zorrilla EP, Parsons LH, et al. CRF-CRF1 kerfi virkjun miðlar afleiðingar af völdum aukinnar nikótín sjálfs gjafar hjá nikótínháðum rottum. Proc Natl Acad Sci USA. 2007; 104: 17198-17203. [PMC ókeypis grein] [PubMed]
  • Grigoriadis DE, Chen C, Wilcoxen K, Chen T, Lorang MT, Bozigion H, et al. In vitro einkenni R121919: skáldsýra sem ekki er peptíð, corticotropin-losandi þáttur1 (CRF1) viðtaka mótlyf fyrir hugsanlega meðferð á þunglyndi og kvíða tengdum sjúkdómum. Samfélag fyrir taugavinnu. 2000; Útdráttur 807: 4-9.
  • Hagan MM, Chandler PC, Wauford PK, Rybak RJ, Oswald KD. Hlutverk gleðilegs matar og hungurs sem kveikjaþættir í dýraformi streituvaldandi binge eating. Int J Eat Disord. 2003; 34: 183-197. [PubMed]
  • Hatfield T, Han JS, Conley M, Gallagher M, Holland P. Neurotoxic skemmdir á basolateral, en ekki miðlægur, amygdala trufla Pavlovian seinkunarskilyrði og styrkja gengislækkunaráhrif. J Neurosci. 1996; 16: 5256-5265. [PubMed]
  • Heilig M, Egli M, Crabbe JC, Becker HC. Bráð afturköllun, langvarandi fráhvarf og neikvæð áhrif á alkóhólismeðferð: eru þau tengdar. Fíkill Biol. 2010; 15: 169-184. [PMC ókeypis grein] [PubMed]
  • Heilig M, Koob GF. Lykilhlutverki fyrir corticotropin-losunarþáttur í áfengismálum. Stefna Neurosci. 2007; 30: 399-406. [PMC ókeypis grein] [PubMed]
  • Heinrichs SC, Menzaghi F, Schulteis G, Koob GF, Stinus L.. Bæling á corticotropin losunarþáttur í amygdala dregur úr afleiðandi afleiðingum morfíns afturköllunar. Behav Pharmacol. 1995; 6: 74-80. [PubMed]
  • Iemolo A, Valenza M, Tozier L, Knapp CM, Kornetsky C, Steardo L, o.fl. Afturköllun frá langvarandi, hléum aðgang að mjög mætanlegri fæðu veldur þunglyndisaðri hegðun í áráttuæxlum. Behav Pharmacol. 2012; 23: 593-602. [PMC ókeypis grein] [PubMed]
  • Koob GF. Hlutverk fyrir streitukerfi heila í fíkn. Neuron. 2008; 59: 11-34. [PMC ókeypis grein] [PubMed]
  • Koob GF. Neurobiological hvarfefni fyrir myrkri hlið þvingunar í fíkn. Neuropharmacology. 2009; 56 (Suppl 1: 18-31. [PMC ókeypis grein] [PubMed]
  • Koob GF. Hlutverk CRF og CRF-tengda peptíðanna í myrkri hlið fíkninnar. Brain Res. 2010; 1314: 3-14. [PMC ókeypis grein] [PubMed]
  • Koob GF, Heinrichs SC. Hlutverk corticotropin losunarþáttar og urókortíns í hegðunarvandamálum við streituþætti. Brain Res. 1999; 848: 141-152. [PubMed]
  • Koob GF, Le Moal M. Plastleiki í taugahringjum og „dökku hliðinni“ eiturlyfjafíknar. Nat Neurosci. 2005; 8: 1442 – 1444. [PubMed]
  • Koob GF, Le Moal M. Review. Neurobiological kerfi fyrir andstæðingur hvetjandi ferli í fíkn. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2008; 363: 3113-3123. [PMC ókeypis grein] [PubMed]
  • Koob GF, Volkow ND. Neurocircuitry fíkn. Neuropsychopharmacology. 2010; 35: 217-238. [PMC ókeypis grein] [PubMed]
  • Logrip ML, Koob GF, Zorrilla EP. Hlutverk corticotropin-losunarþáttar í fíkniefni: möguleiki á lyfjafræðilegum íhlutun. Miðtaugakerfi. 2011; 25: 271-287. [PMC ókeypis grein] [PubMed]
  • Maj M, Turchan J, Smialowska M, Przewlocka B. Morfín og kókaín áhrif á CRF líffræðilega myndun í miðtaugakerfi amygdala í rottum. Taugapeptíð. 2003; 37: 105-110. [PubMed]
  • McNally GP, Akil H. Hlutverk corticotropin-losunarhormóns í amygdala- og rúmkjarna Stria Terminalis í hegðunar-, sársaukaskynjun og innkirtla afleiðingum ógleði fráhvarfs. Neuroscience. 2002; 112: 605-617. [PubMed]
  • Merlo Pich E, Lorang M, Yeganeh M, Rodriguez de Fonseca F, Raber J, Koob GF, et al. Aukning á utanfrumukorticotropin-losunarstuðul eins og ónæmisviðbrögðum í amygdala af vakandi rottum meðan á aðhaldsþrýstingi stendur og endurtekin etanól eins og mælt er með örvun. J Neurosci. 1995; 15: 5439-5447. [PubMed]
  • Murray E, Wise S, Rhodes S. 2011Hvað getur mismunandi heila gert með verðlaun In Gottfried JA (eds) .Nóbíófræði skynjun og verðlaun, kafli 4 CRC Press: Boca Raton, FL, USA [PubMed]
  • Parylak SL, Koob GF, Zorrilla EP. Myrkur hliðar fíkniefna. Physiol Behav. 2011; 104: 149-156. [PMC ókeypis grein] [PubMed]
  • Paxinos G, Watson C. 2007Hrútur hjartans í hjartavöðvahnífar6th edn.Academic Press
  • Pellegrino A. Stereotaxic Atlas of Rat Hjarta. Plenum: New York; 1979.
  • Rodriguez de Fonseca F, Carrera MR, Navarro M, Koob GF, Weiss F. Virkjun kortíkótrópínlosandi þáttar í útlimum kerfisins við úthreinsun kannabínóíða. Vísindi. 1997; 276: 2050-2054. [PubMed]
  • Sabino V, Cottone P, Steardo L, Schmidhammer H, Zorrilla EP. 14-Methoxymetopon, mjög öflugur mu ópíóíð örva, hefur tvíhliða áhrif á etanól inntöku í sardínískum alkóhólhópum. Psychopharmacology (Berl) 2007; 192: 537-546. [PubMed]
  • Salinas JA, foreldri MB, McGaugh JL. Ibónsýruskemmdir af amygdala basolateral flóknum eða miðlægum kjarna hafa áhrif á mismunandi áhrif á lækkun á laun. Brain Res. 1996; 742: 283-293. [PubMed]
  • Shalev U, Erb S, Shaham Y. Hlutverk CRF og annarra taugapeptíða í streituvöldum endurupptöku lyfjahugsunar. Brain Res. 2010; 1314: 15-28. [PMC ókeypis grein] [PubMed]
  • Vale W, Spiess J, Rivier C, Rivier J. Einkenni á 41-leifum, hýdróhýdroxý peptíði sem örvar seytingu corticotropins og beta-endorphins. Vísindi. 1981; 213: 1394-1397. [PubMed]
  • Volkow ND, O'Brien CP. Mál vegna DSM-V: ætti offita að vera talin heila röskun. Er J geðlækningar. 2007; 164: 708–710. [PubMed]
  • Wellman LL, Gale K, Malkova L. GABAA miðlað hömlun á basolateral amygdala blokkir verðlauna gengisþróun í macaques. J Neurosci. 2005; 25: 4577-4586. [PubMed]
  • Yach D, Stuckler D, Brownell KD. Faraldsfræðileg og efnahagsleg afleiðingar heimsfaraldursins offitu og sykursýki. Nat Med. 2006; 12: 62-66. [PubMed]