Að borða „ruslfæði“ framleiðir hröð og langvarandi aukning í NAc CP-AMPA viðtökum; Áhrif fyrir aukna hvatningu og matvælafíkn (2016)

Neuropsychopharmacology. 2016 Júlí 7. doi: 10.1038 / npp.2016.111.

Oginsky MF1, Goforth PB1, Nobile CW1, Lopez-Santiago L1, Ferrario CR1.

Abstract

Krefst þess að borða sé undir áhrifum af áreiti í umhverfinu sem tengist mat (matvæli). Of feitir menn eru næmari fyrir matarljósum, tilkynna sterkari löngun og neyta stærri skammta eftir mataráhrif. The nucleus accumbens (NAc) miðlar cue kveikt hvatningu svörun og virkjun í NAc kveikt af mat cues eru sterkari hjá fólki sem er næmur fyrir offitu. Þetta hefur leitt til þess að breytingar á NAc virka svipað og undirliggjandi fíkniefni geta stuðlað að offitu, einkum hjá offita sem eru næmir.

Hvatningarviðbrögð eru að hluta til miðluð af sendingu NAc AMPA viðtaka (AMPAR) og nýleg vinna sýnir að hvatvísi sem hvatt er til er aukið í offitu-næmum rottum eftir neyslu mataræðis. Þess vegna ákváðum við hvort tjáning og virkni NAc AMPAR aukist með neyslu matarskammta í offitu-næmum miðað við þolandi íbúa með því að nota bæði fullorðna og sértækt líkan af næmi. Að auki var kókaín framkallað hreyfivirkni notuð sem almennt 'lesið upp' af mesolimbic virkni eftir 'ruslfæði' neyslu. Við fundum næmt svörun við hreyfingum við kókaíni hjá rottum sem þyngdust í „ruslfæði“ mataræði, í samræmi við meiri svörun mesolimbic hringrásar í offitu næmum hópum.

Að auki, að borða „ruslfæði“ jók NAc kalsíum gegndræpt AMPAR (CP-AMPAR) aðeins hjá offitu-næmum rottum. Þessi aukning kom hratt fram, hélst í nokkrar vikur eftir að neysla „ruslfæðis“ hætti og var á undan þróun offitu.

Þessar upplýsingar eru taldar í ljósi aukinnar hvatningar og áhrifa á fóstur í offitu næmum rottum og hlutverk NAc CP-AMPARs í aukinni hvatningu og fíkn.

PMID: 27383008

DOI: 10.1038 / npp.2016.111

Hvernig gengur lífið dag frá degi? Er það í jafnvægi og allt eins og það á að vera? Er jafnvægi hvort sem litið er á veraldlega stöðu eða andlega? Lífið er eins og það er. Það er ekki alltaf sólskyn. Það koma reglulega lægðir með rok og rigningu. Við vitum að í heildar samhenginu er lægð hluti af vistkerfi að leita að jafnvægi. Stundum erum við stödd í miðju lægðarinnar. Þar er logn og gott veður, sama hvað gengur á þar sem stormurinn er mestur. Sama lögmál gildir varðandi þitt eigið líf. Ef þú ert í þinn miðju, þínum sannleik þá heldur þú alltaf jafnvægi átakalaust. Sama hvað gustar mikið frá þér þegar þú lætur til þín taka. Huldufólk hefur gefið okkur hugleiðslu sem hjálpar okkur að finna þessa miðju, finna kjarna okkar og sannleikann sem í honum býr. Þegar þú veist hver þú ert og hvers vegna þú ert hér, mun líf þitt vera í flæðandi jafnvægi. Hugleiðslan virkjar þekkinguna sem er í vitund jarðar og færir hana með lífsorkunni inn í líkama okkar. Þar skoðar hún hugsana og hegðunar munstrið og athugar hvort það myndar átakalausu flæðandi jafnvægi. Hinn möguleikinn er falskt jafnvægi sem hafa þarf fyrir að viðhalda með tilheyrandi striti, áhyggjum og ótta. Síðan leiðbeinir þessi þekking okkur að því jafnvægi sem er okkur eðlilegt. Við blómstrum átakalaust, líkt og planta sem vex átakalaut frá fræi í fullþroska plöntu sem ber ávöxt.

Þó að hvetja til að borða sé stjórnað af hungri, mætingu og orkuþörf, þá eru þau einnig mjög undir áhrifum af áreiti í umhverfinu sem tengist matvæli (matvæli). Til dæmis, í ómeðfellda fólki eykur útsetning fyrir matvælaferli matarþarfir og magn fæðu sem neytt er (Fedoroff et al, 1997; Soussignan et al, 2012). Of feitir menn eru næmari fyrir þessum hvatandi eiginleikum matvælamerkja, tilkynna sterkari cue-kallað matarþarfir og neyta stærri skammta eftir matvæliRogers og Hill, 1989; Yokum et al, 2011). Þessar hegðunarvaldandi líkur á matar- og lyfjafræðilegri löngun hafa leitt til þess að "fíkniefni" sem valdið er af neyslu matvæla sem eru háar í sykri og fitu geta stuðlað að offituhættuCarr et al, 2011; Epstein og Shaham, 2010; Kenny, 2011; Rogers og Hill, 1989; Volkow et al, 2013).

Vísbendingar aðallega frá rannsóknum á mönnum benda til þess að cue-kallað matarþrá í of feitum einstaklingum felur í sér breytingar á virkni kjarna accumbens (NAc), svæði sem hefur lengi verið vitað til að miðla hvatning fyrir mat og verðlaun, en það er í auknum mæli þátt í offitu . Til dæmis sýna mönnum fMRI rannsóknir að virkjanir í NAc af völdum cues matvæla eru sterkari hjá offitu fólki (Stice et al, 2012; Volkow et al, 2013; Lítið, 2009). Að auki spáir aukin svörun í NAc við matvæli að spá fyrir um þyngdaraukningu í framtíðinni og erfiðleikar við að missa þyngd hjá mönnum (Kynningar et al, 2012; Murdaugh et al, 2012). Hjá rottum veldur næringardreiddur offita aukin hvatningarviðbrögð við matvælum, einkum hjá offitu næmum hópum (Brown et al, 2015; Robinson et al, 2015). Saman þessi gögn benda til þess að neysla fituefna, sykursamlegra matvæla skapi taugabreytingar í NAc virka sem geta aukið hvatningarferli.

Hjá bæði rottum og mönnum getur næmi fyrir offitu haft mikilvægu hlutverki í áhrifum ásættanlegra, hákalsæma "skyndibita" á taugafrumum og hegðun (Albuquerque et al, 2015; Geiger et al, 2008; Robinson et al, 2015; Stice og Dagher, 2010). Þrátt fyrir að erfitt sé að takast á við hlutverk næmni hjá mönnum hefur rannsóknir á rottum sýnt fram á að breytingar á matvælatengdum áhrifum á mesólimbískum kerfum og hvatningu eru áberandi í offitu næmi á móti -þola rottur (Geiger et al, 2008; Vollbrecht et al, 2016; Robinson et al, 2015; Valenza et al, 2015; Oginsky et al, 2016). Þannig bendir nýleg gögn á að neysla "skran-matvæla" gæti valdið mismunandi taugabreytingum í næmum vs þola íbúa.

AMP-gerð glútamatviðtaka (AMPAR) er aðal uppspretta örvunar á NAc og getu matvælaferða til að kalla fram matvæla-leitast er að hluta til um virkjun AMPARs í NAc kjarnanum (Di Ciano et al, 2001). Enn fremur getur neysla sykursýru, fituefna matar og offitu haft áhrif á spennandi flutning í NAc (Tukey et al, 2013; Brown et al, 2015). Að auki hefur nýleg vinna frá rannsóknarstofu okkar og öðrum sýnt fram á að hvetjandi hvatning er aukin í offitu næmum íbúum (Robinson et al, 2015; Brown et al, 2015). Markmið núverandi rannsóknar var að ákvarða hvernig mjólkurskammtur í offitu næmi og þolandi rottum hefur áhrif á AMPAR tjáningu og flutning í NAc kjarnanum, þar sem NAc AMPAR er miðlaður cue-kveikt eiturlyf-leit en hefur ekki verið rannsökuð í mataræði offita módel. Auk þess var kókaínvirkja hreyfingarvirkni notaður sem almennur "útleiki" af mesólimbískri virkni, þar sem aukin svörun mesolimbískra hringrása eykur áhrifaáhrif matvælamerkja (Wyvell og Berridge, 2000, 2001).

Tvö viðbótar módel nagdýra voru notaðar til að ákvarða hlutverk næmni í breytingum á skömmtum af skömmtum í NAc AMPAR. Í fyrsta lagi voru útbreiddar Sprague-Dawley rottur sem fengu "ruslmat" skilgreind sem "Gainers" og "Non-Gainers" (eins og í Robinson et al, 2015), eftir hvaða hegðunar- og tauga munur var mældur. Þó upplýsandi, þetta líkan krefst örvunar á þyngdaraukningu og mataræði meðhöndlun til að greina viðkvæman hóp. Þannig skoðum við einnig áhrifin af ruslfæði hjá rottum sem voru valin sérstaklega fyrir tilhneigingu þeirra eða viðnám gegn offitu með fituLevin et al, 1997; Vollbrecht et al, 2015, 2016).

Efst á síðunni

Efni og aðferðir

Einstaklingar

Rottum var parhúsað á öfugri myrkri áætlun (12 / 12) með frjálsan aðgang að mat og vatni um og voru á 60-70 daga í upphafi tilraunarinnar. Male Sprague-Dawley rottur voru keyptir frá Harlan. Of feitir og viðkvæmir rottur voru ræktaðir í húsinu. Þessar línur voru upphaflega stofnuð af Levin et al (1997); ræktendur voru keyptir af Taconic. Með því að taka upp ræktaðar rottur er hægt að gera samanburð við breiðari gildandi bókmenntir, en með sértækum rottum gerir okkur kleift að greina frá breytingum vegna offitu vs mataræði. Þyngd var mæld 1-2 sinnum á viku. Öll málsmeðferð var samþykkt af Umhverfisnefnd um notkun og umönnun dýra.

Skammt mataræði og auðkenning offitu-næmra og ónæmislausra rottna

The "skran-matur" er blanda af: Ruffles upprunalegu kartöfluflögum (40 g), Chips Ahoy upprunalegu súkkulaðiflísukökur (130 g), Jif slétt hnetusmjör (130 g), Nesquik duftformað súkkulaðibragðefni (130 g) Lab Mataræði 5001 (200 g,% af kaloríum: 19.6% fitu, 14% prótein, 58% kolvetni, 4.5 kcal / g) og vatn (180 ml) sameinað í matvinnsluvél. Mataræði er byggt á fyrri rannsóknum sem koma á fót undirhópum (Levin et al, 1997; Robinson et al, 2015). K-meðlimur klasa á grundvelli þyngdaraukningu eftir að 1 mánuður af ruslmatur var notaður til að bera kennsl á offitu-næmir (Junk-Food-Gainer) og offita-ónæmir (Junk-Food-Non-Gainer) hópa. Þessi tölfræðileg aðferð veitir óhlutdræga aðgreiningu sem hægt er að beita jafnt yfir rannsóknir (MacQueen, 1967). Að auki höfum við ákveðið að þetta sé ákjósanlegur tímapunktur fyrir áreiðanlegan aðgreina undirhópa (Robinson et al, 2015; Oginsky et al, 2016; óútgefnar athuganir).

Kókín-örvuð flutningur

Locomotor virkni var mæld í hólfum (41cm × 25.4cm × 20.3 cm) búin með ljóskjálftum. Rottir voru settir í hólf í 40-minningu í upphafi tímabilsins áður en saltlausn (1 ml / kg, ip) fékkst, eftir 1 klst. Síðar með kókaíni (15 mg / kg, ip). Þessi skammtur var valinn á grundvelli fyrri skammtahvarfsrannsókna (Oginsky et al, 2016; Ferrario et al, 2005).

Yfirborð vs Inntaka Protein Tjáning

Vefja úr NAc (kjarna / skel) og dorsal medial striatum (DMS) voru safnað og unnin með því að nota staðfestu BS3 krossbindingaraðferðir (Boudreau et al, 2012) sem gerir kleift að greina frumuyfirborð vs innanfrumu prótein tjáningu. DMS sýni voru innifalin til að ákvarða hvort munur væri sértækur fyrir NAc. Fyrir hverja rottu var vefja einangrað, hakkað (McIllwain chopper; 400 μm sneiðar; St Louis, MO) og inkúberað í aCSF sem inniheldur 2 mM BS3 (30 mín, 4 ° C). Crosslinking var hætt með glýsíni (100 mM; 10 mín), sneiðar voru einsleitar í lýsisstuðul (400 μl; í mM: 25 HEPES; 500 NaCl, 2 EDTA, 1 DTT, 1 fenýlmetýlsúlfónýlflúoríð, 20 NaF, 1: 100 próteasa hylki hanastél sett I (Calbiochem, San Diego, CA) og 0.1% Nonidet P-40 [v / v], pH 7.4) og geymd við -80 ° C. Próteinþéttni var ákvörðuð með BCA prófun. Sjá Boudreau et al (2012) fyrir fulla aðferðafræðilegar upplýsingar.

BS3 þversniðs sýni voru hituð í Laemmli sýni meðferðarstuðul með 5% β-merkaptóetanóli (70 ° C, 10 mín.), hlaðinn (20 μg prótein) og rafgreindur á 4-15% Bis-Tris gradient gelum við afoxunarskilyrði. Prótein voru flutt á PVDF himnur (Amersham Biosciences, Piscataway, NJ). Membran voru skoluð, lokuð (1 h, RT, 5% (w / v) með þurrmjólk í þvotti í TBS-Tween 20 (TBS-T; 0.05% Tween 20, rúmmál)) og ræktuð yfir nótt (4 ° C ) með aðal mótefni (1: 1000 í TBS) við GluA1 (Thermo Scientific; PA1-37776) eða GluA2 (NeuroMab, UCDavis / NIH: 75-002). Membran voru skoluð í TBS-T, inkúberað með HRP-samtengdum efri (Invitrogen, Carlsbad, CA; 1 h, RT), þvegið og immersed í efnafræðilegum sveigjanleika hvarfefni (GE Healthcare, Piscataway, NJ). Myndir voru aflað á kvikmyndum og Ponceau S (Sigma-Aldrich) var notað til að ákvarða heildarprótín. Bands af áhuga voru mældar með því að nota Image J (NIH).

Rafgreiningarfræði

BS3 Crosslinking aðferð sem lýst er hér að ofan veitir upplýsingar um yfirborðsþrýsting (synaptic og extra synaptic) einstakra AMPAR undireininga, en rafgreiningarfræðilegar upplýsingar veita upplýsingar um virka synaptic AMPAR (tetramer). Heildarfjöldi plástursklemma upptökur á miðlungs hreinum taugafrumum (MSNs) í NAc kjarnanum voru gerðar eftir útsetningu fyrir mataræði í ræktun og útbreiddum rottum. Áður en framleiðslu á sneið var rottum svæfð með klóralhýdrati (400 mg / kg, ip), var heilinn fjarlægður hratt og settur í kulda súrefnishita (95% O2-5% CO2) aCSF sem inniheldur (í mM): 125 NaCl, 25 NaHCO3, 12.5 glúkósa, 1.25 NaH2PO4, 3.5 KCI, 1 L-askorbínsýra, 0.5 CaCl2, 3 MgCl2, og 305 mOsm, pH 7.4. Kóróna sneiðar (300 μm) sem innihéldu NAc voru gerðar með því að nota vibratory microtome (Leica Biosystems, Buffalo Grove, IL, USA) og leyft að hvíla í súrefniskenndu aCSF (40 mín). Fyrir upptöku aCSF (2 ml / mín), CaCl2 var aukið í 2.5 mM og MgCl2 var lækkað í 1 mM. Patch pipettur voru dregin úr 1.5 mm bórsílíkatglerhúðaðrum (WPI, Sarasota, FL; 3-7 MΩ mótstöðu) og fyllt með lausn sem inniheldur (í mM): 140 CsCl, 10 HEPES, 2 MgCl2, 5 Na+-ATP, 0.6 Na+-GTP, 2 QX314, pH 7.3 og 285 mOsm. Upptökur voru gerðar í nærveru píkrótoxíns (50 μM). Uppkölluð EPSC-efni (eEPSCs) voru framkölluð með staðbundinni örvun (0.05-0.30 mA fermetra púlsar, 0.3 ms, afhentir á 20 sekúndna fresti) með því að nota geðhvarfa rafskaut sem var settur ~ 300 μm til hliðar í skráðar taugafrumur. Notað var lágmarks magn núverandi sem þarf til að fá fram synaptic svörun með <15% breytileika í amplitude. Ef krafist var> 0.30 mA var taugafrumunni fargað. AMPAR-miðluð eEPSC voru skráð við -70 mV fyrir og eftir notkun CP-AMPAR sértæka mótlyfja naspm (200 μM; eins og í Conrad et al, 2008; Ferrario et al, 2011).

 

Tölfræði

Tvíhliða t-prófanir, einföld eða tvíhliða endurteknar aðgerðir ANOVAs, Sidak's post-hoc margar samanburðarprófanir og fyrirhugaðar samanburður á offitu næmum og þolandi hópum voru notaðar (Prism 6, GraphPad, San Diego, CA).

 
Efst á síðunni  

Niðurstöður

Tilraunir 1

Sprague Dawley rottur fengu ruslmat með því að nota nálgun sem leiðir til offitu hjá sumum rottum (Junk-Food Gainers) en ekki aðrir (Junk-Food Non-Gainers; Robinson et al, 2015; Oginsky et al, 2016). Við mældum síðan svörunina við einni kókaíni innspýtingu (almennt útlit mesólimbískra virka), yfirborðs vs innanfrumuþynning AMPAR-undireininga og AMPAR-miðlaðri sendingu í NAc kjarnainni með því að nota heildarfjölda klasa nálgun í þessum tveimur hópum.

 
Greater kókaín-framkölluð flutning í Junk-Food-Gainers

 

Eins og búist var við, þegar ræktaðar matur fengu rottur mikið magn af þyngd (Junk-Food-Gainers, N= 6) meðan aðrir ekki (Junk-Food-Non-Gainers, N= 4; Mynd 1a; tvíhliða RM ANOVA: Helstu áhrif hópsins: F(1,9)= 11.85, p= 0.007; hópur × tímasamskipti: F(18,162)= 6.85, p<0.001). Þessar rottur höfðu aðgang að ruslfæði í 5 mánuði samtals til að leyfa hámarks aðskilnað milli hópa. Þeim var síðan skilað aftur í venjulegan rannsóknarstofu (Lab Diet 5001: 4 kcal / g; 4.5% fitu, 23% prótein, 48.7% kolvetni; prósentu af kaloríuinnihaldi) í 2 vikna sviptingartíma ruslfæðis til að meta mismun sem varir eftir flutningur á ruslfæði. Næstu rottum var gefin ein kókaínsprauta og fylgst með hreyfivirkni; tilgangurinn með þessu var að fá almenna aflestur af mesolimbic virkni. Viðbrögðin við kókaíni voru meiri hjá ruslfæði-ávinningi vs Skran-Matur-Non-Gainers (Mynd 1b; tvíhliða RM ANOVA: hópur × tímamótun: F(21,168)= 2.31, p= 0.0018; Test Sidak, *p<0.05). Að auki, meðan Junk-Food-Gainers sýndu marktækt sterkari hreyfisvörun við kókaíni en saltvatni (tvíhliða RM ANOVA, tími × inndæling milliverkun: F(6,30)= 2.39, p<0.05), ruslfæði-sem ekki fengu það ekki. Hreyfing við vana og eftir saltvatn var ekki frábrugðin milli hópa (Mynd 1b inntak), í samræmi við fyrri skýrslur (Oginsky et al, 2016; Robinson et al, 2015).

 
Mynd 1.

Mynd 1 - Því miður getum við ekki veitt aðgengilegan annan texta fyrir þetta. Ef þú þarft aðstoð til að fá aðgang að þessari mynd skaltu hafa samband við help@nature.com eða höfundinn

GluA1, en ekki GluA2, yfirborðsþrýstingur er meiri í skran-matvæli en non-Gainers. (a) Skran-matvæli framleiðir verulega þyngdaraukningu í undirhópi næmra rottna. (b) Matarskammt eftir matarskortur er tengt við viðkvæmri svörun við kókaíni í Junk-Food-Gainers (JF-G) samanborið við ruslfæðubótarefni (JF-N). Innsetning sýnir hreyfingu meðan á þroska stendur og eftir innspýtingu saltvatns. (c) Fulltrúi blettur af GluA1 tjáningu í þverbundnum NAc sýnum. (d, e) GluA1, en ekki GluA2, yfirborðsþrýstingur er meiri í ruslmatur-Gainers samanborið við ruslmatur-non-Gainers eftir matarskortur, sem bendir til þess að CP-AMPAR sé til staðar. Öll gögn eru sýnd sem meðaltal ± SEM; *p

Full mynd og goðsögn (132K)Sæktu Power Point renna (365 KB)

 

 

GluA1, en ekki GluA2, NAc yfirborði tjáning er meiri í Junk-Food-Gainers

 

Næstum skoðuðum við yfirborðs- og innanfrumu prótein tjáningu AMPAR undireininga í Junk-Food-Gainers og Junk-Food-Non-Gainers. Meirihluti AMPARs í NAc eru GluA1 / GluA2 sem inniheldur, með nokkrum GluA2 / 3 AMPAR, og lítið magn af GluA2-vantar, CP-AMPAR (~ 10%; Reimers et al, 2011; Scheyer et al, 2014). Þannig lögðum við áherslu á GluA1 og GluA2 tjáningarmörk, þar sem þetta gefur til kynna góða vísbendingu um breytingar á þessum mismunandi AMPAR hópum. Mjög mikið af yfirborðs- og innanfrumu GluA1 og GluA2 próteinum var mæld 1 viku eftir prófun fyrir kókaín-örvaða hreyfingarvirkni (Mynd 1c-e). Fyrstu rannsóknir hafa sýnt að einn kókaín innspýting breytir ekki AMPARs á þessum tíma (Boudreau og Wolf, 2005; Ferrario et al, 2010; Kourrich et al, 2007), sem gerir okkur kleift að túlka AMPAR munur sem tengist mataræði (sjá einnig hér að neðan). NAc yfirborð tjáning GluA1 var meiri í Junk-Food-Gainers vs Skran-Matur-Non-Gainers (Mynd 1d; t8= 2.7, p= 0.03). Hins vegar var ekki grein fyrir að NAc GluA2 tjáningin væri á milli hópa (Mynd 1e). Að auki var GluA1 og GluA2 tjáning í DMS af þessum rottum svipuð milli hópa (gögn ekki sýnd), sem bendir til þess að breytingar á AMPAR tjáningu eiga sér stað sértæk í NAc. Aukning á yfirborðsþéttni NAc GluA1 án þess að breytingar séu á GluA2 yfirborði bendir til staðar CP-AMPARs (GluA1 / 1- eða GluA1 / 3-innihalda viðtaka). Hins vegar verður þetta að vera staðfest með rafeindafræðilegum aðferðum. Við gerðum því með heildarfjölda plástursklemmuupptökum eftir útsetningu fyrir útsetningu matar til að ákvarða hvort framlag CP-AMPARs sé aukið í synaptic flutning í NAc Junk-Food-Gainers.

 
CP-AMPAR-miðlað sending er aukin í Junk-Food-Gainers

 

Fyrir rafeindafræðilega tilraunir voru sérstakar hópar rottum gefnar í ruslfæði fyrir 3 mánuði og upptökur voru gerðar eftir 3 vikur skortur á matvælum. Þessi aðferð var valin til að lágmarka yfirfyllingu í búrum vegna þyngdaraukninga og að skoða tiltölulega langvarandi áhrif ruslfæða. Í þessum hópi voru öll skriðdreka rottur 'Gainers', sem fengu enn meiri þyngd en Junk-Food-Gainers innan cohort 1 (3-mánaðaraukning: cohort 1, 106.2 ± 9.7 g, cohort 2, ~ 132 ± 5.4 g) . Þess vegna voru samanburðir gerðar á milli Chow (N= 5 frumur, 3 rottur) og Junk-Food-Gainer hópar (N= 10 frumur, 7 rottur). Til að meta framlag CP-AMPARs að heildar AMPAR-miðlaðri synaptic sending, notuðum við valið CP-AMPAR mótlyf naspm (200 μM). Naspm framleitt lítið minnkun á eEPSC amplitude í Chow-fed stjórna (Mynd 2a; Tveir-vegur ANOVA: Helstu áhrif naspm, F(1,13)= 19.14, p= 0.0008), í samræmi við fyrri skýrslur sem CP-AMPAR stuðla að 5-10% af basal AMPAR miðlaðri eEPSC (td, Scheyer et al, 2014). Hins vegar kom fram í naspm-hópnum naspm verulega meiri lækkun (Mynd 2b; t13= 1.8; p= 0.046). Þessar upplýsingar sýna að CP-AMPAR eru aukin í Junk-Food-Gainers samanborið við Chow-fed rottur. Enn fremur, þar sem hópurinn sem notaður var við rafgreiningarfræði var ekki gefinn kókaín, benda þessar upplýsingar eindregið til þess að lífefnafræðilegar breytingar í fyrri tilraun endurspegla áhrif ruslfæðis, en ekki einskonar kókaínáhrif.

 
Mynd 2.

Mynd 2 - Því miður getum við ekki veitt aðgengilegan annan texta fyrir þetta. Ef þú þarft aðstoð til að fá aðgang að þessari mynd skaltu hafa samband við help@nature.com eða höfundinn

Framlag CP-AMPARs er meiri í Junk-Food-Gainer vs Chow-fed rottur eftir skömm-fæði sviptingu. (a) Normalized amplitude fyrir (BL) og eftir bað umsókn á CP-AMPAR mótmæla naspm (200 μM). Innsetning sýnir dæmi eEPSCs fyrir (svart) og eftir naspm (rautt). (b) Minnkun eftir naspm er meiri í Junk-Food-Gainer vs Chow-fed rottum. (c) Staðsetning heildar upptökur fyrir allar tilraunir. Skyggða svæðið gefur til kynna almenna staðsetningu upptöku sem gerðar eru í NAc kjarna. Upptökur féllu u.þ.b. á milli 2.04 og 1.56 mm frá Bregma; mynd lagað frá Paxinos og Watson (2007). Öll gögn sem sýnd eru sem meðal ± SEM; *p<0.05. Útgáfa í fullum lit af þessari mynd er fáanleg á Neuropsychopharmacology dagbók á netinu.

Full mynd og goðsögn (81K)Sæktu Power Point renna (267 KB)

 

 

Tilraunir 2

Gögn umfram ræktaðar rottur eru í samræmi við þá hugmynd að ruslfæði eykur í upphafi CP-AMPAR í offitu næmum rottum. Hins vegar gæti þessi munur stafað af þroska offitu eða fyrri munur á næmum rottum. Til að bregðast við þessum möguleikum gerðum við svipaðar lífefnafræðilegar og rafeindafræðilegar rannsóknir á sértækum kynnum offituþörfum og ónæmar rottum með og án útsetningu fyrir skömmtum. Vegna þess að við vitum fyrirfram Hvaða rottur eru næmir fyrir offitu, við getum notað þetta líkan til að greina á milli fyrirliggjandi mismunar vs breytingar sem framkallað eru af ruslpósti.

 
Bólgueyðublöð GluA1 eru svipuð, en ruslmatur eykur GluA1 tjáningu hjá offituþörfum rottum

 

Í fyrsta lagi skoðuðum við NAc AMPAR tjáningu í offitu-viðkvæmum og ónæmar rottum sem fengu chow eða ruslmat. NAc vefjum var safnað og krossbundið eftir 1 mánuði skran-matar og síðan 1 mánuður með skorti á matvælum. Styttri mataráhrif á útsetningu voru notaðar hér til að auka hagkvæmni tilrauna, þar sem sértækt ræktað offituhneigð rottur hafa tilhneigingu til að þyngjast hraðar en útbreiddur íbúa. GluA1 tjáningin var svipuð hjá offituþörfum og óþolandi rottum sem fengu ChowMynd 3, solid bars; N= 6 / hópur), sem bendir til þess að upphafsgildi AMPARs sem innihalda GluA1 eru svipuð hjá næmum rottum. Þetta er í samræmi við fyrri rafgreiningarfræðilegar niðurstöður sem sýna að basal AMPAR-miðlað sending er svipuð hjá þessum rottum (Oginsky et al, 2016). Í skömmtum sem fengu matarskammt, var mikið magn yfirborðs til innanfrumna (S / I) GluA1 tjáningar aukið í offituhneigðum, en ekki offituþolnum rottum samanborið við meðhöndlað blóðsykur (S / I)Mynd 3a: ein leið ANOVA, F(3, 19)= 2.957, p= 0.058; OP-Chow vs OP-JF, p<0.05; OP-JF N= 5, OR-JF N= 6). Þessi aukning á S / I var vegna lítilsháttar aukningar á GluA1 yfirborðsþrýstingi (Mynd 3b) og lítilsháttar minnkun á innanfrumu GluA1 (Mynd 3c). Aftur kom enginn munur á GluA2 tjáningu (gögn ekki sýnd). Niðurstöðurnar eru í samræmi við lífefnafræðilegar niðurstöður hér að framan hjá ófæddar rottur og sýna að munur á AMPAR-tjáningu hjá offituþörfum rottum stafar af skyndibitastigi og ekki vegna grunnvægis munur á offituþörfum og ónæmar hópum.

 
Mynd 3.

Mynd 3 - Því miður getum við ekki veitt aðgengilegan annan texta fyrir þetta. Ef þú þarft aðstoð til að fá aðgang að þessari mynd skaltu hafa samband við help@nature.com eða höfundinn

Hlutfallslegt magn NAc GluA1 yfirborðs vs Innrennslisprótein (S / I) próteinþéttni er aukin eftir neyslu og sviptingu í skömmum mati aðeins hjá offituþörfum rottum. Þetta stafaði af breytingum á bæði ytri og innanfrumu prótein tjáningu. (a) Yfirborðsþéttni innanfrumu, (b) yfirborð og (c) innanfrumuþynning GluA1 próteins í offituþolnum (OR) og offituhneigðum (OP) rottum sem fengu chow eða junk-food. Öll gögn sem sýnd eru sem meðal ± SEM; *p<0.05: OP-JF vs OP-Chow.

Full mynd og goðsögn (82K)Sæktu Power Point renna (278 KB)

 

 

Junk-matur eykur NAc CP-AMPAR miðlaðan flutning í offituþörfum rottum, þar sem enginn munur er á þyngd eða neyslu ruslpósts

 

Næstum við ákvarðað hvort neysla á matarskammti án þess að þyngdaraukning sé nægjanleg til að auka NAc AMPAR. Sérstakur hópur af sértækum rottum var gefið chow eða junk-food fyrir 9-10 daga (til að lágmarka þyngdaraukningu) og síðan 2 vikur ónæmisskammta og mæling á CP-AMPAR miðlaðri sendingu eins og lýst er hér að ofan. Hröðun minnkaði AMPAR-miðlað eEPSC amplitude í öllum hópum (Mynd 4a; Tvíhliða RM ANOVA: Helstu áhrif naspm: F(1,20)= 22.5, p= 0.0001; hópur × milliverkanir: F(3,20)= 4.29, p= 0.02; OP-JF og OR-JF: N= 7 frumur, 5 rottur; OP-Chow: N= 4 frumur, 3 rottur; OR-Chow N= 5 frumur, 3 rottur). Hins vegar var áhrif naspm marktækt meiri hjá offituþörfum rottum sem fengu ruslfæði samanborið við alla aðra hópa (Mynd 4b: tvíhliða RM ANOVA, hópur × tímasamskipti: F(18,114)= 2.87, p= 0.0003; *p<0.05 OP-JF vs allir aðrir hópar; Mynd 4c: ein leið ANOVA, F(3,20)= 9.53, p= 0.0004; OP-JF vs OR-JF og OP-Chow vs OP-JF, p<0.01). Að auki voru áhrif naspm svipuð í OP-Chow, OR-Chow og OR-JF hópunum og voru sambærileg við það sem sást hjá fullum rottum (hér að ofan) og áður greint frá basal CP-AMPAR smiti (Conrad et al, 2008; Scheyer et al, 2014). Ennfremur var þyngdaraukning, þyngd á upptökudag og magn neyslu skranna sem var svipað á milli offita og hættulegra hópa (Mynd 4d og e). Þannig sýna þessar upplýsingar að neysla ruslfæða eykur í upphafi CP-AMPAR í offituþörfum rottum áður en mismunur þyngdaraukningu hefst.

Mynd 4.

Mynd 4 - Því miður getum við ekki veitt aðgengilegan annan texta fyrir þetta. Ef þú þarft aðstoð til að fá aðgang að þessari mynd skaltu hafa samband við help@nature.com eða höfundinn

Bara 10 dagar af ruslfæði, fylgt eftir af 2 vikum með skort á matarskammti, nægir til að örva uppbyggingu CP-AMPAR í offituhneigðum en ekki offituþolnum rottum. Þessi aukning átti sér stað þar sem enginn munur var á fæðu og þyngdaraukningu. (a) Normalized amplitude fyrir og eftir naspm (200 μM). Inset: Dæmi um eEPSCs frá ruslmatur fengu rottur fyrir (svart) og eftir naspm (rautt). (b) Tími á eEPSC tíma fyrir og eftir umsókn um naspm. (c) Minnkun eftir naspm er aukin eftir ruslmat í offituhneigðum en ekki offituþolnum rottum. (d) Þyngdaraukning er svipuð milli hópa. (e) Neysla á neysluvörum er svipað milli hópa. Öll gögn sem sýnd eru sem meðaltal ± SEM. *p<0.05; ***p<0.001 OP-JF vs Allir aðrir hópar. A fullur lit útgáfa af þessari mynd er að finna á Neuropsychopharmacology dagbók á netinu.

Full mynd og goðsögn (158K)Sæktu Power Point renna (416 KB)

 

 

Einn möguleiki er að ruslpóstur framleiðir uppbyggingu CP-AMPAR í offituþolnum rottum en þessi áhrif minnka eftir 2 vikur skort á matvælum. Til að bregðast við þessu voru upptökur teknar eftir 1 daginn eftir skyndihjálp í öðru hópi offitu og hættulegra rottna sem fengu sama útsetningu fyrir mataræði (9-10 dagar; OR-JF: N= 7 frumur, 4 rottur; OP-JF: N= 6 frumur, 3 rottur). Aftur fannst okkur að áhrif naspm voru miklu meiri í OP-JF hópnum (Mynd 5a; tvíhliða RM ANOVA: aðaláhrif naspm: F(1,11)= 53.94, p<0.0001; hópur × naspm víxlverkun: F(1,11)= 13.75, p= 0.0035; Mynd 5b: aðaláhrif naspm: F(7,77)= 13.39, p<0.0001; hópur × naspm víxlverkun: F(7,77)= 7.57, p<0.0001, eftirpróf *p<0.05; Mynd 5c: unpaired tpróf: p= 0.001). Að auki var magn af áhrifum naspm í OR-JF hópnum sambærileg við chow stjórna. Saman þessa gögn sýna að skert hækkun CP-AMPARs í skömmtum er ekki fjarverandi í offituþolnum rottum eftir bæði snemma og seint sviptingu. Enn fremur voru þyngdaraukning og mataræði aftur svipuð hjá offituþörfum og óþolandi rottum (Mynd 5d og e). Þannig að aukning á CP-AMPAR í matvælum vegna ofsakláða er ekki vegna þyngdaraukningu eða mismunar á magni sem er í neyslu áfengis. Að lokum fannst enginn munur á upphafsgildi eEPSC amplitude yfir öllum hópunum sem rannsakaðir voru (Mynd 5f einfalda ANOVA grunnlínur: F(7,44)= 1.993, p= 0.09). Þannig munur á næmi næmni hér að ofan ekki stafa af munur á svörun við upphafsgildi. Hrár ampllitudes fyrir og eftir naspm fyrir allar upplýsingar eru sýndar í Mynd 5f.

Mynd 5.

Mynd 5 - Því miður getum við ekki veitt aðgengilegan annan texta fyrir þetta. Ef þú þarft aðstoð til að fá aðgang að þessari mynd skaltu hafa samband við help@nature.com eða höfundinn

Skyndihvatarvaxandi hækkun á CP-AMPAR er til staðar eftir aðeins 1-dag sem skortur á mataræði í offituhneigðum en ekki offituþolnum rottum. (a) Normalized amplitude áður (Grunnlínu) og eftir naspm (200 μM). Inset: Dæmi um eEPSCs frá ruslmati með rottum fyrir (svart) og eftir naspm (rautt). (b) Tími námskeið fyrir og eftir naspm umsókn. (c) Minnkun eftir naspm er meiri í offituþörf vs offita-ónæmur rottur gefinn ruslpóstur. (d) Þyngdaraukning er svipuð milli hópa. (e) Neysla á neysluvörum er svipað milli hópa. Allar upplýsingar eru sýndar sem meðaltal ± SEM. * = p<0.05, **p<0.01. (f) Yfirlit yfir einstaka eEPSC amplitude yfir allar rannsóknir (BL = grunnlína, N = + naspm; opin tákn = chow hópar, lokuð tákn = ruslfæði hópar, þríhyrningar = outbred rottur, hringir = offitaþolnir rottur og ferningar = offituhneigðar rottur). Útgáfa í fullum lit af þessari mynd er fáanleg á Neuropsychopharmacology dagbók á netinu.

Full mynd og goðsögn (175K)Sæktu Power Point renna (444 KB) 

Discussion

Aukin hvataþrýstingur hvetur til að borða og breytingar á mesólimbískri virkni eru talin stuðla að offitu hjá mönnum. Hér komumst að því að almenn móttækni mesólimbískra hringrása er aukin hjá rottum sem eru næmir fyrir offitu með fæðubótarefni. Að auki jókst mjólkurafurðir NAc CP-AMPAR virkni í offitu næmum rottum. Þessi aukning var til staðar eftir 1, 14 eða 21 daga af óþekktum matvælum, sem bendir til þess að CP-AMPAR uppreglna á sér stað hratt og haldist löngu eftir að matarlyfjaneysla hættir. Ennfremur var lengd útsetningar fyrir skömmtum ekki í samræmi við magn CP-AMPAR aukningar á offitu næmu rottum. Að lokum kom þessi upregulation meira auðveldlega í offitu næmu rottum og á undan þroska þroska.

Meiri móttækni Mesolimbic Systems í offitu-næmir rottur

Eftir óskemmdir í matvælum var kókaín-örvaður flutningur meiri í rusli-matvælaframleiðendum en ekki-afurðir, þ.e. Junk-Food-Gainers voru næmir samanborið við Non-Gainers. Locomotor næmi er til marks um breytingar á virkni mesolimbic hringrás sem auka hvatning hvatning fyrir mat og eiturlyf verðlaun (Robinson og Berridge, 2008; Vezina, 2004; Wolf og Ferrario, 2010). Þannig finnst næmari svörunin sem hér er að finna í samræmi við aukin mesólbimbsvirkni og aukin hvatningarviðbrögð sem áður hefur verið greint frá hjá offitu næmum rottum (Robinson et al, 2015; Brown et al, 2015). Mikilvægt er að munur á kókaínsvöldum hreyfingum er líklega ekki vegna þess að munurinn á kókaíni hefur náðst. Nánar tiltekið, með því að nota sömu skammt og í núverandi rannsókn, höfum við sýnt fram á að styrkur kókaíns í striatuminu er svipuð á milli offita og hættulegra rottna óháð þyngdarbreytingu (Vollbrecht et al, 2016) og að offitusjúklingur vs Ófæddir útfæddar rottur sem eru mjög mismunandi í þyngd sýna sömu hreyfingu við kókaín áður en þau eru skönnuð (junk-food).Oginsky et al, 2016).

Sensitization í Junk-Food-Gainers getur stafað af mismunandi áhrifum ruslpósts á mesólimbískum kerfum í offitu næmum rottum eða getur endurspeglað fyrri mismun. Í samræmi við fyrri tilbrigði eru valkvætt ræktaðar offituhneigðir rottur næmari fyrir staðbundnum virkjunaráhrifum kókaíns en offituþolnar rottur fyrir mataræði (þ.e.Oginsky et al, 2016; Vollbrecht et al, 2016). Að auki, þegar prófað er eftir útsetningu fyrir matarskammti en án skorts á matvælum, eru amkódín- og kókaínsvaldandi flutningur svipuð á milli Junk-Food-Gainers og Junk-Food-Non-Gainers en aukin samanborið við meðhöndlun með chow-fed (Oginsky et al, 2016; Robinson et al, 2015). Saman benda þessar upplýsingar til þess að mesólimbísk kerfi séu næm fyrir offitu næmu rottum fyrir mataræðismeðferð og að neysla matarskammta veldur taugabreytingum sem geta aukið enn frekar virkni í mesólimbískum kerfum (sjá Oginsky et al, 2016; Vollbrecht et al, 2016 til frekari umfjöllunar).

Junk-Food eykur valið NAc CP-AMPAR-miðlaðri sendingu í offitu-beinlegum rottum

Þegar munur á yfirborði vs innan frumuþrýstings NAc AMPAR undireininga voru skoðuð, við fundum hækkun á GluA1, en ekki GluA2, yfirborðstungu hjá offitu næmum rottum. Þetta mynstur var að finna í útfædda rottum sem voru skilgreind sem ruslfæðubótaefni og í sértæktum offituþörfum rottum sem fengu frjálsan aðgang að ruslmat. Mikilvægt er að lífefnafræðileg og rafeindafræðileg gögn frá samanburði sýna að grunnþéttni AMPAR tjáningar og virkni eru svipuð í sérhæfðum, offituþörfum og ónæmar hópum, í samræmi við fyrri rafgreiningarfræðilegar upplýsingar (Oginsky et al, 2016). Þannig mun munur á AMPAR undireiningunni líklega stafa af mataræði og ekki á grundvallaratriðum á milli offita og næmra hópa (sjá einnig hér að neðan).

Eins og áður hefur komið fram eru meirihluti NAc AMPARs GluA1 / GluA2 eða GluA2 / GluA3 sem inniheldur, með GluA2-vantar CP-AMPAR sem samanstanda aðeins af ~ 10% AMPARs (Reimers et al, 2011; Scheyer et al, 2014; sjá einnig Wolf og Tseng, 2012 til skoðunar). Þannig lagði aukning á GluA1 yfirborðsþrýsting án breytinga á GluA2 tjáningu eftir matarskammti við mataræði í matvælum rottum til kynna aukningu á CP-AMPAR í mataræði. Til að mæla beint CP-AMPAR-miðlaðri sendingu notuðum við heildarfjölda klasa nálgun í NAc kjarna og mældur munur á næmi fyrir sértæku CP-AMPAR mótlyfið, naspm, í skömmum og matarhópum. Við komumst að því að neysla á ruslmæði auki næmi fyrir naspm í offitu næmum en ekki offituþolnum rottum. Sérstaklega, CP-AMPAR stuðlað að ~ 10% af núverandi í Junk-Food-Non-Gainers og í Chow-fed offitu-tilhneigingu og-ónæmir rottur, í samræmi við fyrri skýrslur en var verulega uppregluð í Junk-Food-Gainers og offita-viðkvæmir rottur sem verða fyrir ruslpósti. Athyglisvert var að svipuð magn CP-AMPAR upregulation fannst óháð lengd útsetningar (3 mánuðir, 1 mánuður eða 10 dagar). Enn fremur var þessi aukning til staðar eftir að 1, 14 eða 21 dagar skortur á matarskammti, sem bendir til þess að CP-AMPAR uppreglan sé hratt og haldist löngu eftir að matarlyfjaneysla hættir.

Við komumst að því hvort þyngdaraukning eða matarskammtur sjálft væri ábyrgur fyrir þessari langvarandi aukningu á CP-AMPAR. Þessi tilraun krefst þess að notkun rottum sem eru sértækt ræktaðar, þar sem þyngdaraukning með mataræði er notuð til að bera kennsl á næmir ræktaðir rottur. Of feitum og viðkvæmum rottum voru gefin skyndibitastæði fyrir aðeins 9-10 daga áður en upptökur voru gerðar. Þetta framleiddi svipaða þyngdaraukningu og skömmtun í báðum hópum. Hins vegar var CP-AMPAR miðlað sendingu ennþá marktækt aðeins aukin hjá offituþörfum rottum. Þannig jókst skyndibitastuðning örugglega með CP-AMPAR miðlaðri sendingu í offituþörfum rottum. Að auki bendir sú staðreynd að þessi aukning á undan þyngdaraukningu bendir til þess að þessi taugabreyting gæti dregið til baka hegðunar munur (sjá einnig hér að neðan). Auðvitað útilokar þetta ekki möguleika á því að viðbótar plasticity geti fylgst með offitu.

Þrátt fyrir að fáir rannsóknir hafi skoðað hlutverk næmni, leiddi í ljós að einn rannsókn með því að nota "kúgun" af líkamsþjálfun súrósulíkra þráhyggju fann minnkun á NAc AMPA / NMDA hlutfalli 21 dögum eftir síðasta súkrósa sjálfsmeðferðCounotte et al, 2014). Hins vegar sýndi sérstakur rannsókn að súkrósa neysla framleitt strax (innan 24 h) en lítilsháttar aukning á CP-AMPAR í NAc (Tukey et al, 2013). Þótt nokkrar málsmeðferð muni líklega stuðla, þá er það athyglisverður munur Counotte et al (2014) notuð sagittal köflum þar sem PFC inntak til NAc var aðallega örvaður, en núverandi rannsókn og að Tukey et al (2013) Notaðar kransæðasnið þar sem blanda af glutamatergic inntakum var örvuð. Þetta vekur athyglisverðan möguleika á að hámarksstyrkur CP-AMPAR sé takmörkuð við mismunandi glutamatergic inntak í NAc (sjá einnig Lee et al, 2013; Ma et al, 2014). Þetta ætti að fjalla um í framtíðinni.

Verkunarhátturinn (s) sem valda langvarandi hækkun á NAc CP-AMPAR eru illa skilin. Hins vegar höfum við nýlega komist að því að innri uppbygging MSNs í NAc kjarna er aukin í offitu-tilhneigingu vs þolir rottur (Oginsky et al, 2016). Þetta getur lækkað þröskuldinn fyrir örvun plastis hjá offituþörfum einstaklingum. Til dæmis örvar virkjun D1-dópamínsviðtaka AMPAR yfirborðs tjáningu (Úlfur et al, 2003) og góðar matur auka NAc dópamín stig. Þannig að aukaverkanir í dópamóni geta leitt til hækkunar á CP-AMPAR, þó það sé enn óljóst hvað varðar sértæka langtíma aukningu á CP- vs ekki CP-AMPAR.

Til okkar vitneskju hafa engar rannsóknir skoðuð breytingar á AMPAR í NAc skelinu eftir mataræði sem er sambærileg við þá sem notuð eru hér. Hins vegar hefur einni rannsókn fundist að fiturík mataræði breytir ekki dendritic hryggþéttni í NAc skelinni (Dingess et al, 2016). Kjarni og skel hafa mismunandi hlutverk í matarleit vs borða og taka á móti mismunandi glutamatergic inntakum (Sesack og Grace, 2010). Þannig ætti að rannsaka möguleika á að áhrif séu í þessum undirreglum í framtíðinni.

Hver er hagnýtur mikilvægi CP-AMPAR uppreglna?

Auk þess að hafa áhrif á síðari plasticity (Röskva-nammi et al, 2006), AMPARs miðla cue-kveikt matvælahegðun hegðun (Di Ciano et al, 2001) og CP-AMPAR í NAc kjarnanum miðla aukinni cue-kveikt kókaín-leita í ræktun 'þrá' líkan (Wolf og Tseng, 2012; Wolf, 2016). Við komumst nýlega að því að offita næmi rottur sýndu aukna nálgun, meiri hvatningu matvæla-leitandi (PIT) og meiri skilyrtrar styrkingar til að bregðast við matvælum eftir matarskammt (skv.Robinson et al, 2015; og óútgefnar athuganir). Þessar hegðun er miðlað að hluta til með glútamatískum flutningi í NAc. Þannig spáum við að aukning á NAc CP-AMPAR sem valdið er af neyslu sykursýru, fitusýra getur stuðlað að aukinni matvælaörvun í matvælum í offituþolnum hópum. Auðvitað þarf þessa tilgátu að vera bein prófuð, en það er í samræmi við hlutverk CP-AMPARs í cue-kveiktu kókaín-leitandi.

Það eru nokkrar athyglisverðar munur á matar- og kókaínvöldum uppreglu CP-AMPARs. Kókainvaldandi hækkun á CPC AMPAR-kjarna í NAc krefst langvarandi útsetningar fyrir kókaíni í bláæð og að minnsta kosti 3 vikum fráhvarfs (Wolf og Tseng, 2012). Hins vegar sást aukningin sem fannst hér eftir aðeins 1 daginn í skömmum matarvöldum og aðeins 9-10 daga með útsetningu fyrir skömmtum. Hæfni ruslpósts til að framleiða strax og langvarandi breytingar á CP-AMPAR er nokkuð á óvart að því gefnu að endurtekin ip kókaín eða amfetamín eða takmörkuð aðgengi að kókaíns sjálfstjórnun eykur ekki CP-AMPARs (Nelson et al, 2009; Wolf og Tseng, 2012). Enn fremur er magn óhóflegra aukaverkana í skömmtum sem eru í skömmtum sambærileg við hækkun sem finnast eftir langvarandi kókaín sjálfsadministration og afturköllun sem miðlar aukinni cueine-kveiktum kókaín-leitandi (~ 40% hér og ~ 30% eftir að kókaín er hætt) . Þrátt fyrir að erfitt sé að gera beint samanburð við kókaíni virðist sem skyndibitastaðir örugglega örva CP-AMPAR upregulation en kókaín og / eða geta valdið þessari aukningu með mismunandi aðferðum.

Er AMPAR Upregulation tengd aukinni kókain-örvuð hreyfingu í offitu-næmi rottum?

Þrátt fyrir að meiri aukning á kókaíninnihaldi í offitu næmum rottum sé í samræmi við aukin mesólimbísk virka er ólíklegt að þetta stafi af breytingum á AMPAR tjáningu eða virkni. Í fyrsta lagi er næmi fyrir framköllun á kókaíni aukin í sértækum offitu-viðkvæmum rottum þegar AMPAR tjáning og virkni eru ekki frábrugðin þessum hópum (Oginsky et al, 2016; Vollbrecht et al, 2016; núverandi niðurstöður). Að auki hafa fyrri rannsóknir sýnt fram á að staðbundin næmi sem framkallað er með endurtekinni kókaínrennsli veldur aukningu á AMPAR tjáningu og virkni en að þessi breyting þýðir ekki beint tjáningu hreyfigetu næmi (Ferrario et al, 2010). Í staðinn er reynsla af völdum aukinnar NAc AMPAR tjáningar og virkni nánar tengd aukinni hvatninguWang et al, 2013; Ferrario et al, 2010; Wolf og Ferrario, 2010).

Samantekt og framtíðarleiðbeiningar

Við sýnum að með því að borða skyndibitastæði eykst tæplega CPC-AMPAR tjáningu og virkni í offitu næmum rottum. Við gátum í huga að CP-AMPAR upregulation stuðlar að auknum auknum augnþrýstingslækkandi áhyggjum hjá offitu- og offituþáttum (td, Robinson et al, 2015), þótt bein próf á þessu ætti að fara fram í framtíðinni. Í ljósi þessarar umfjöllunar um framlag "fíkniefna" til offitu (Brown et al, 2015; Carr et al, 2011; Epstein og Shaham, 2010; Kenny, 2011; Volkow et al, 2013) verður mikilvægt að ákvarða í hvaða mæli þessi matvælavaldandi breytingar á striatalvirkni geta verið hluti af eðlilegum, aðlögunarferlum vs maladaptive, "ávanabindandi" hegðun.

Efst á síðunni

Fjármögnun og upplýsingagjöf

Kókaían var veitt af NIDA lyfjaáætluninni. Þetta verk var studd af NIDDK R01DK106188 í CRF; MFO var studd af NIDA T32DA007268. Rannsóknaraðstoð við PBG var veitt af Michigan Diabetes Research Center (NIH Grant P30 DK020572) og Michigan Nutrition and Obesity Research Center (P30 DK089503). Höfundarnir lýsa yfir engum hagsmunaárekstrum.

Efst á síðunni

Meðmæli

  1. Albuquerque D, Stice E, Rodriguez-Lopez R, Manco L, Nobrega C (2015). Núverandi endurskoðun á erfðum offitu manna: frá sameindaaðferðum til þróunarsjónarmiða. Mol Genet Genomics 290: 1190–1221. | Grein |
  2. Boudreau AC, Milovanovic M, Conrad KL, Nelson C, Ferrario CR, Wolf ME (2012). Prótein krossbindandi prófun til að mæla frumuyfirborð tjáningu glutamat viðtaka undireininga í nagdýrum heila eftir in vivo meðferðir. Curr Protoc Neurosci kafla 5: Unit 5.30.1-5.30.19.
  3. Boudreau AC, Wolf ME (2005). Hegðunarnæmi fyrir kókaíni tengist aukinni tjáningu á yfirborði AMPA viðtaka í kjarnanum. J Neurosci 25: 9144–9151. | Grein | PubMed | ISI | CAS |
  4. Brown RM, Kupchik YM, Spencer S, Garcia-Keller C, Spanswick DC, Lawrence AJ et al (2015). Sykursýkisskortur á fíkniefni vegna fituháðarinnar. Biol geðlækningar (e-pub á undan prenta).
  5. Carr KA, Daniel TO, Lin H, Epstein LH (2011). Styrking meinafræði og offita. Curr vímuefnaneysla Rev 4: 190–196. | Grein | PubMed |
  6. Conrad KL, Tseng KY, Uejima JL, Reimers JM, Heng LJ, Shaham Y et al (2008). Myndun AMPA viðtaka sem skortir GluR2-AMPA miðlar ræktun kókaínþrá. Náttúra 454: 118–121. | Grein | PubMed | ISI | CAS |
  7. Counotte DS, Schiefer C, Shaham Y, O'Donnell P (2014). Tímabundin lækkun á AMPA / NMDA nucleus accumbens hlutfalli og ræktun á súkrósaþrá hjá unglingum og fullorðnum rottum. Sálheilsufræði 231: 1675–1684. | Grein | PubMed | CAS |
  8. Cull-Candy S, Kelly L, Farrant M (2006). Stjórnun Ca2 + -permeable AMPA viðtaka: synaptic plasticity og þar fram eftir. Curr Opin Neurobiol 16: 288–297. | Grein | PubMed | ISI | CAS |
  9. Demos KE, Heatherton TF, Kelley WM (2012). Einstakur munur á kjarna fylgir virkni matar og kynferðislegra mynda spá fyrir um þyngdaraukningu og kynhegðun. J Neurosci 32: 5549–5552. | Grein | PubMed | ISI | CAS |
  10. Di Ciano P, Cardinal RN, Cowell RA, Little SJ, Everitt BJ (2001). Mismunandi þátttaka NMDA, AMPA / kainate og dópamínviðtaka í kjarna accumbens kjarna við öflun og frammistöðu hegðunar pavlovian. J Neurosci 21: 9471–9477. | PubMed | ISI | CAS |
  11. Dingess PM, Darling RA, Kurt Dolence E, Culver BW, Brown TE (2016). Útsetning fyrir mataræði, sem er mikið í fitu, dregur úr dendritic hryggþéttni í miðgildi framhliðsins. Brain Struct Funct (e-pub á undan prenta).
  12. Epstein DH, Shaham Y (2010). Ostakakaátandi rottur og spurningin um matarfíkn. Nat Neurosci 13: 529–531. | Grein | PubMed | ISI |
  13. Fedoroff IC, Polivy J, Herman CP (1997). Áhrif fyrir útsetningar fyrir vísbendingum um mat á matarhegðun hömluðra og óheftra borða. Matarlyst 28: 33–47. | Grein | PubMed | ISI | CAS |
  14. Ferrario CR, Gorny G, Crombag HS, Li Y, Kolb B, Robinson TE (2005). Tauga- og hegðunarplöntun í tengslum við umskipti frá stýrðri og aukinni notkun kókaíns. Biol geðlækningar 58: 751–759. | Grein | PubMed | ISI | CAS |
  15. Ferrario CR, Li X, Wang X, Reimers JM, Uejima JL, Wolf ME (2010). Hlutverk endurúthlutunar glútamatviðtaka í næmi fyrir hreyfiflugi fyrir kókaíni. Neuropsychopharmacology 35: 818–833. | Grein | PubMed | ISI | CAS |
  16. Ferrario CR, Loweth JA, Milovanovic M, Ford KA, Galinanes GL, Heng LJ et al (2011). Breytingar á undirhlutum AMPA viðtaka og TARP í rottukjarna tengdum myndun Ca (2) (+) - gegndræpi AMPA viðtaka við ræktun kókaínþrá. Taugalyfjafræði 61: 1141–1151. | Grein | PubMed | ISI | CAS |
  17. Geiger BM, Behr GG, Frank LE, Caldera-Siu AD, Beinfeld MC, Kokkotou EG et al (2008). Vísbending um gölluð mesolimbic dópamín exocytosis hjá offitu-rottum. FASEB J 22: 2740–2746. | Grein | PubMed | ISI | CAS |
  18. Kenny PJ (2011). Algeng frumu- og sameindakerfi við offitu og eiturlyfjafíkn. Nat Rev Neurosci 12: 638–651. | Grein | PubMed | ISI | CAS |
  19. Kourrich S, Rothwell PE, Klug JR, Thomas MJ (2007). Reynsla af kókaíni stýrir tvíátta synaptic plasticity í nucleus accumbens. J Neurosci 27: 7921–7928. | Grein | PubMed | ISI | CAS |
  20. Lee BR, Ma YY, Huang YH, Wang X, Otaka M, Ishikawa M et al (2013). Þroska þögla synapses í amygdala-accumbens vörpun stuðlar að ræktun kókaínþrá. Nat Neurosci 16: 1644–1651. | Grein | PubMed | ISI | CAS |
  21. Levin BE, Dunn-Meynell AA, Balkan B, Keesey RE (1997). Sértæk ræktun vegna offitu og ónæmis hjá megrun hjá Sprague-Dawley rottum. Am J Physiol 273 (2 Pt 2): R725 – R730. | PubMed | ISI | CAS |
  22. Ma YY, Lee BR, Wang X, Guo C, Liu L, Cui R et al (2014). Tvíhliða mótun á ræktun kókaínþrána með þögulri sambyggingu sem byggir á synapsi fyrir framan heilabörk að áætlunum sem liggja að baki. Taugaveiki 83: 1453–1467. | Grein | PubMed | ISI | CAS |
  23. MacQueen JB. Sumar aðferðir við flokkun og greiningu á fjölbreytileikum. Aðgerðir á 5th Berkeley Symposium um stærðfræðilegar tölur og líkindi. University of California Press: Berkeley, CA, 1966, bls. 281-297.
  24. Murdaugh DL, Cox JE, Cook EW 3rd, Weller RE (2012). fMRI viðbrögð við kaloríumiklum matarmyndum spá fyrir um skammtíma og langtíma niðurstöðu í þyngdartapsáætlun. Neuroimage 59: 2709–2721. | Grein | PubMed |
  25. Nelson CL, Milovanovic M, Wetter JB, Ford KA, Wolf ME (2009). Næmni hegðunar fyrir amfetamíni fylgir ekki breytingum á tjáningu yfirborðs glútamatsviðtaka í rottukjarna. J Neurochem 109: 35–51. | Grein | PubMed | ISI | CAS |
  26. Oginsky MF, Maust JD, Corthell JT, Ferrario CR (2016). Auka kókaín framkallaðan næmni fyrir hreyfiflugi og innri spennu NAc miðlungs spiny taugafrumna hjá fullorðnum en ekki hjá unglingum rottum sem eru næmir fyrir offitu af völdum mataræði. Sálheilsufræði 233: 773–784. | Grein | PubMed |
  27. Paxinos G, Watson CJ Rat Hjarta í Stereotaxic Hnit, 6th EDN. Academic Press: Burlington, MA, USA, 2007.
  28. Reimers JM, Milovanovic M, Wolf ME (2011). Megindleg greining á samsetningu AMPA viðtaka undireiningar á fíknistengdum heilasvæðum. Brain Res 1367: 223–233. | Grein | PubMed | CAS |
  29. Robinson MJ, Burghardt PR, Patterson CM, Nobile CW, Akil H, Watson SJ et al (2015). Einstaklingsmunur á hvata sem orsakast af cue og striatal kerfi hjá rottum sem eru næmir fyrir offitu af völdum mataræði. Neuropsychopharmacology 40: 2113–2123. | Grein | PubMed |
  30. Robinson TE, Berridge KC (2008). Yfirferð. Hvatningarnæmiskenningin um fíkn: nokkur málefni líðandi stundar. Philos Trans R Soc Lond Ser B Biol Sci 363: 3137–3146. | Grein |
  31. Rogers PJ, Hill AJ (1989). Sundurliðun á aðhaldi í mataræði í kjölfar útsetningar fyrir áreiti matar: tengsl milli aðhalds, hungurs, munnvatns og fæðuinntöku. Fíkill hegðar sér 14: 387–397. | Grein | PubMed | ISI | CAS |
  32. Scheyer AF, Wolf ME, Tseng KY (2014). Prótein nýmyndunarháð vélbúnaður heldur uppi kalsíum gegndræpi AMPA viðtaka smiti í synapses í kjarna við fráhvarf frá sjálfsgjöf kókaíns. J Neurosci 34: 3095–3100. | Grein | PubMed | ISI | CAS |
  33. Sesack SR, Grace AA (2010). Launagjafa netkerfi í basalbörlum: örrásir. Neuropsychopharmacology 35: 27–47. | Grein | PubMed | ISI |
  34. Lítil DM (2009). Einstaklingsmunur á taugalífeðlisfræði umbunar og offitufaraldri. Int J Offita 33: S44 – S48. | Grein |
  35. Soussignan R, Schaal B, Boulanger V, Gaillet M, Jiang T (2012). Orofacial viðbrögð við sjón og lykt af matarörvum. Vísbendingar um væntanlegar mætur sem tengjast vísbendingum um matarverðlaun barna í yfirþyngd. Matarlyst 58: 508–516. | Grein | PubMed | ISI |
  36. Stice E, Dagher A (2010). Erfðabreytileiki í dópamínvirkum verðlaunum hjá mönnum. Forum Nutr 63: 176–185. | PubMed |
  37. Stice E, Figlewicz DP, Gosnell BA, Levine AS, Pratt WE (2012). Framlag heilabununarrásar við offitufaraldurinn. Neurosci Biobehav Rev 37 (Pt A): 2047–2058. | Grein | PubMed | ISI |
  38. Tukey DS, Ferreira JM, Antoine SO, D'Amour JA, Ninan I, Cabeza de Vaca S et al (2013). Inntöku súkrósa framkallar hratt AMPA viðtaka. J Neurosci 33: 6123–6132. | Grein | PubMed |
  39. Valenza M, Steardo L, Cottone P, Sabino V (2015). Fita sem orsakast af offitu og mataróþolnum rottum: munur á gefandi og anorectic áhrifum D-amfetamíns. Sálheilsufræði 232: 3215–3226. | Grein | PubMed |
  40. Vezina P (2004). Næming á viðbragðshæfni dópamín taugafrumna og sjálfsgjöf geðrofsörvandi lyfja. Neurosci Biobehav Rev 27: 827–839. | Grein | PubMed | ISI | CAS |
  41. Volkow ND, Wang GJ, Tomasi D, Baler RD (2013). Offita og fíkn: taugalíffræðileg skörun. Obes Op 14: 2–18. | Grein | PubMed | ISI | CAS |
  42. Vollbrecht PJ, Mabrouk OS, Nelson AD, Kennedy RT, Ferrario CR (2016). Fyrirliggjandi munur og breytingar sem orsakast af mataræði í striatal dópamínkerfum offitu sem eru viðkvæmar rottum. Offita 24: 670–677. | Grein | PubMed | CAS |
  43. Vollbrecht PJ, Nobile CW, Chadderdon AM, Jutkiewicz EM, Ferrario CR (2015). Fyrirliggjandi munur á hvata fyrir mat og næmi fyrir hreyfingu vegna kókaíns hjá offituhneigðum rottum. Physiol Behav 152 (Pt A): 151-160. | Grein | PubMed |
  44. Wang X, Cahill ME, Werner CT, Christoffel DJ, Golden SA, Xie Z et al (2013). Kalirin-7 hefur milligöngu um AMPA viðtaka af völdum kókaíns og sveigjanleika í hrygg, sem gerir hvata næm. J Neurosci 33: 11012–11022. | Grein | PubMed | ISI | CAS |
  45. Wolf ME (2016). Samstillingaraðferðir sem liggja til grundvallar viðvarandi kókaínþrá. Nat Rev Neurosci 17: 351–365. | Grein | PubMed |
  46. Wolf ME, Ferrario CR (2010). AMPA viðtakafléttleiki í kjarnanum leggst í kjölfar endurtekinnar útsetningar fyrir kókaíni. Neurosci Biobehav Rev 35: 185–211. | Grein | PubMed | ISI | CAS |
  47. Wolf ME, Mangiavacchi S, Sun X (2003). Aðferðir þar sem dópamínviðtakar geta haft áhrif á synaptic plasticity. Ann NY Acad Sci 1003: 241–249. | Grein | PubMed | CAS |
  48. Wolf ME, Tseng KY (2012). Kalsíum gegndræpir AMPA viðtakar í VTA og kjarna eftir kókaín útsetningu: hvenær, hvernig og hvers vegna? Framan Mol Neurosci 5: 72. | Grein | PubMed | CAS |
  49. Wyvell CL, Berridge KC (2000). Amfetamín innan fíkniefna eykur skilyrt hvata áberandi súkrósa umbun: aukning umbunar „ófullnægjandi“ án aukinnar „mætur“ eða styrktar svörun. J Neurosci 20: 8122–8130. | PubMed | ISI | CAS |
  50. Wyvell CL, Berridge KC (2001). Hvatningarnæming vegna fyrri útsetningar fyrir amfetamíni: aukin vísbending um „óska“ fyrir súkrósa umbun. J Neurosci 21: 7831–7840. | PubMed | ISI | CAS |
  51. Yokum S, Ng J, Stice E (2011). Athygli hlutdrægni á matarmyndir í tengslum við hækkaða þyngd og framtíðar þyngdaraukningu: rannsókn á fMRI. Offita (Silver Spring) 19: 1775–1783. | Grein | PubMed |