Naloxón dregur úr ræktaðar súkrósaþrár hjá rottum (2007)

. Höfundur handrit; fáanlegt í PMC 2010 júní 5.

Birt í lokaskýrdu eyðublaði sem:

PMCID: PMC2881196

NIHMSID: NIHMS205439

Abstract

Forsendur

Cue-völdum löngun fyrirfram fer aftur á fíkniefni og stuðlar að matarskemmdum. Sýnt hefur verið fram á að ópíumlyfjum hefur áhrif á að draga úr þrá fyrir lyf og mat. Þrá, eins og skilgreint er að bregðast við hvati sem áður hefur verið tengt við verðlaun, eykur eða incubates, yfir aflvita fráhvarf í dýraformi af bakslagi.

Markmið

Þessi ritgerð miðar að því að ákvarða þunglyndisáhrif opíum mótlyfsins, naloxón, við ræktun súkrósaþráða.

aðferðir

106 karlkyns Long-Evans rottur lyftistöng þrýst á 10% súkrósa lausn 2 h / dag fyrir 10 daga. Á annaðhvort degi 1 eða 30 neyddist fráhvarf, svaruðum rottum í útrýmingu fyrir 6 h og þá voru sprautaðar (ip) með annaðhvort saltlausn eða naloxón (0.001, 0.01, 0.1, 1 eða 10 mg / kg). Rotturnar svöruðu síðan fyrir 1 h fyrir kynningu á tón + ljósmerki sem áður var kynntur með sérhverja súkrósa afhendingu meðan á sjálfsnámi stóð.

Niðurstöður

Rotturnar svöruðu meira í útrýmingu og í kjölfar saltlausnar á degi 30 á móti degi 1 (kuldahrollur). Að undanskildum tilhneigingu til að minnka viðbrögð eftir 10 mg / kg á degi 1 var naloxón aðallega virkur á degi 30. Á degi 30 lækkaði naloxón marktækt við alla skammta nema 0.1 mg / kg.

Ályktanir

Tímabundin aukning á næmi fyrir ópíumlyfjum er í samræmi við tímabundnar breytingar á ópíata kerfinu eftir neyðartilfinningu frá súkrósa. Þessar breytingar geta að hluta til verið grundvallaðar í ræktun súkrósaþráða. Að auki gætu þessar niðurstöður verið notaðar til að styðja við notkun naloxóns sem lyf gegn lyfjameðferð við langvarandi fráhvarfseinkenni.

Leitarorð: Fíkn, borða, Naltrexón, offita, ópíata, styrking, afturfall

Hvernig gengur lífið dag frá degi? Er það í jafnvægi og allt eins og það á að vera? Er jafnvægi hvort sem litið er á veraldlega stöðu eða andlega? Lífið er eins og það er. Það er ekki alltaf sólskyn. Það koma reglulega lægðir með rok og rigningu. Við vitum að í heildar samhenginu er lægð hluti af vistkerfi að leita að jafnvægi. Stundum erum við stödd í miðju lægðarinnar. Þar er logn og gott veður, sama hvað gengur á þar sem stormurinn er mestur. Sama lögmál gildir varðandi þitt eigið líf. Ef þú ert í þinn miðju, þínum sannleik þá heldur þú alltaf jafnvægi átakalaust. Sama hvað gustar mikið frá þér þegar þú lætur til þín taka. Huldufólk hefur gefið okkur hugleiðslu sem hjálpar okkur að finna þessa miðju, finna kjarna okkar og sannleikann sem í honum býr. Þegar þú veist hver þú ert og hvers vegna þú ert hér, mun líf þitt vera í flæðandi jafnvægi. Hugleiðslan virkjar þekkinguna sem er í vitund jarðar og færir hana með lífsorkunni inn í líkama okkar. Þar skoðar hún hugsana og hegðunar munstrið og athugar hvort það myndar átakalausu flæðandi jafnvægi. Hinn möguleikinn er falskt jafnvægi sem hafa þarf fyrir að viðhalda með tilheyrandi striti, áhyggjum og ótta. Síðan leiðbeinir þessi þekking okkur að því jafnvægi sem er okkur eðlilegt. Við blómstrum átakalaust, líkt og planta sem vex átakalaut frá fræi í fullþroska plöntu sem ber ávöxt.

Fíkn á fíkniefnum og ávanabindandi hegðun tengd mat eru algengar (; ; ). Offita, í mörgum tilfellum vegna overeating, er sérstaklega mikilvægt almannaheilbrigðiskreppu þar sem verð í Bandaríkjunum hefur tvöfaldast á undanförnum 20 árum (CDC). Til að draga úr slíkum fíknartengdum vandamálum er það því mikilvægt að skilja ferli sem stuðla að of mikilli fíkniefni og mataræði.

Matur og eiturlyf verðlaun eru miðlað af svipuðum tauga rafrásir (). Þó að langtíma afleiðingar misnotkun eiturlyfja séu líklega frábrugðnar vanskapandi matarvenjum hvað varðar öfgafræðilega heilabreytingar (), taugabreytingar sem miðla að læra um ávinning af ólíkum flokkum (td mat gegn lyfjum) eru líklega svipaðar (). Slík aðlögun, og hegðunarbreytingar (nám) sem þeir svara við, eru oft rannsökuð með því að nota dýraafbrigði af fíknshegðun ().

Cue-völdum afturfalli til að verðlauna að leita er ein líkan sem hefur veitt innsýn í taugafræðilega eiturlyf) og nýjasta innsýn í matarleit (, ; ). Í þessu dýralíkani bregðast rottur við kynningu á hvati (tón + ljós) sem áður var tengd við sjálfsbjarga umbun. Stærð svörunar er tekin sem mælikvarði á verðlaun og leitast við að mæla "þrá". Með því að nota þetta líkan, höfum við og aðrir bent á og einkennist af tímabundinni aukningu í að bregðast við eiturlyfjum og matarlystum meðan á meðferð stendur við sjálfstætt gjöf (; fyrir dóma). Til viðbótar við þá staðreynd að "ræktunin" af þrá fyrir súkrósa er ónæmir fyrir meðferð sem er ætlað að draga úr henni (td sótthreinsun með súkrósa; ), höfum við komist að því að rottur sé minna næmur fyrir viðbragðshækkandi áhrifum kókaíns á 1 mánuði aflgjafar gegn 1 degi (). Þessi niðurstaða bendir til tímabundinna breytinga á næmni heilaverðlaunakerfa og hefur leitt okkur til að íhuga hvernig slíkar sendiskerfi gætu haft áhrif á eða stuðlað að ræktun súkrósaþráða.

Ópíöt eru eitt frambjóðandi kerfi. Ópíumlækkandi lyf (venjulega naloxón eða naltrexón) hafa reynst lækka matarþarfir og matarskammt af fæðubingers og / eða of feitum einstaklingum (; ). Þeir lækka einnig þrá fyrir sígarettur og áfengi (; ). Í rannsóknum á rottum lækkar naltrexón viðbrögð við kókaínvínum (), áfengi eftir váhrif áfengis) og svara í viðurvist áfengisbundinna mismununaraðgerða (). Að auki, í rottum með kókaínþjálfun, komst að því að heróín hafi meiri áhrif síðar í fráhvarfseinkenni gegn snemma á að endurreisa kókaín-leitandi hegðun-krossskynjun sem bendir til þess að annaðhvort DA eða ópíumkerfið (eða báðir) sé breytt yfir þráhyggjuþrá. DA losun í kjarnanum accumbens (NAcc) er aukin / minnkuð með örvun á ópíumörva / mótlyfi í innrennslisþykkni (VTA; ; ) og innrænum ópíötum miðla matarskammti hjá rottum () þar á meðal hvatning til að neyta matar (). Þess vegna, eins og við höfum séð áhrif aflgjafar á DA næmi í tengslum við að bregðast við súkrósa-parað cue (), getum við gert ráð fyrir að við sjáum einnig tímabundna áhrif meðferðar til að hafa áhrif á ópíata kerfið við að bregðast við súkrósa-parað cue.

Í þessari rannsókn metum við áhrif ópíumlyfja naloxóns á ræktun súkrósaþráða. Eins og áhrif ópíóíðviðtaka á skilyrt verðlaun, hvað þá að kúgun verðlaunaþráðar, hefur ekki enn verið mikið einkennist, valið við breitt skammtabil fyrir rannsókn okkar. Fyrri vísindamenn; ; ; ; ; ; ; ) hefur lýst hegðunaráhrifum af naloxóni og svipaðri naltrexón í ultralow (niður að 1 pg / kg), mjög lágt (30 ng / kg) og í meðallagi (1-5 mg / kg) í tiltölulega hátt skammtabil (upp til 20 mg / kg). Við völdum skammta í submoderate að miklu magni og skammtar í mjög litla / ultralow bilið geta komið í veg fyrir með nonclassic (non receptor-blocking) kerfi ().

Efni og aðferðir

Dýr

Þátttakendur voru 106 karlkyns Long Evans rottur (350-450 g) ræktuð í Western Washington University Psychology Department vivarium. Rottum var vegið hver mánudag, miðvikudag og föstudag meðan á tilrauninni stóð. Rottum var haldið á Mazuri nagdýrum, og vatn var veitt ad libitum nema eins og fram kemur í almennum aðferðum. Pellets og vatn voru einnig fáanlegar ad libitum í sjálfsafgreiðsluskammtunum nema að því er varðar almennar aðferðir. Öllum rottum haldist einmitt í vivarium nema á daglegum þjálfunar- eða prófunarstörfum þegar þau voru flutt í sjálfstjórnarsalurnar. Rotturnar voru haldið á 12: 12 h litlum dökkum hringrás með ljósum frá 7 AM. Öllum aðferðum sem gerðar voru á rottum fylgdu leiðbeiningunum um dýraheilbrigði og var samþykkt af Vestur-Washington University Animal Care and Use Committee.

Tæki

Sjúkrahúsin, stjórnað af Med Associates (Georgia, VT), höfðu tvær stangir, en aðeins einn lyftistöng (virkur, retractable lever) virkaði innrennslisdælu. Þrýstir á hinu handfanginu (óvirkt, kyrrstæður lyftistöng) voru einnig skráð. 10% súkrósa lausnin var afhent í vökvaþynnuskammt til inntöku (Med Associates). Hólfin voru með fjögur innrauða emitters og skynjari (Med Associates) í takt við tík-tac-tá mynstur (framhliðarljósin hvert 10.5 cm frá veggi, hliðarbrautir hver 6 cm frá veggnum) yfir sjálfstýringarsalinn, hvor 4.5 cm fyrir ofan ryðfríu stáli bar hæð. Útgeislar / skynjari voru festir við plexiglasið á hurðinni eða bakveggnum eða á plexiglas-settum í hliðarveggjunum. Geislar voru settir til að telja fjölda heilbrota. Virkni kerfisins var samþætt í gagnasöfnunarkerfi Med Associates.

Almennar aðferðir

Rotturnar voru sviptir vatni í búrum sínum heima 17 klukkustundum fyrir fyrstu æfingu. Upphaflega var ekki hægt að fá vatn í sjálfsgjafahólfunum, heldur var því skilað í hólfin sjálfskammt þegar rottur lærðu að svara með áreiðanlegum hætti fyrir súkrósa (> 20 súkrósafæðingar á dag), eða eftir 3 daga sjálfsþjálfun hjá rottum voru seinir að læra að þrýsta á eftir súkrósa. Vatni var skilað í búr heima eftir 48 klst sviptingar. Tilraunin náði til þriggja áfanga: þjálfun, bindindi og próf. Eins og lýst er í inngangi er brugðist við í prófunarstiginu (skilyrði við endurupptöku) sem vísbending um þrá. Lyftuþrýstir við prófanir voru aldrei styrktir með súkrósa. Þjálfun og próf hófst klukkan 8:30

Þjálfunarstig

Rottir voru þjálfaðir til að gefa súkrósa (0.2 ml) sjálfstætt, sem var afhent í vökvapoka. Þjálfun var gerð í 10 daglegu 2-klst fundi með stöðugri styrktaráætlun (hvert lyftistöng var styrkt) með 40-tímann eftir hverja launaðan laun. Höggþrýstir voru taldar á tímamörkum en voru án afleiðingar. Hvert fundur hófst með því að setja inn virkan lyftistöng og lýsingu á rauðu húsljósi sem hélt áfram á öllu fundi. 5-tónn (2,900 Hz, 20 dB yfir bakgrunni) + ljós (7.5 W hvítt ljós yfir virkum lyftistöng) Í lok hvers fundar var húsnæðið slökkt og virkur handfanginu dregið inn. Það var engin takmörk á fjölda launanna sem fengust.

Þvingunarföstur áfangi

Í lok þjálfunarfarsins, rottum (n= 8-11 rottur / hópur) var handahófi úthlutað til einum aflstíma (1 eða 30 daga). Þjálfun hegðun (súkrósa inntaka, virkur og óvirkt lyftistöng) var borið saman milli hópa til að tryggja að hópar hafi ekki marktækt frábrugðin hver öðrum meðan á þjálfun stendur. Rottarnir bjuggu í vivariuminu meðan þvingað var aflétt. Sölt var gefið að morgni á 2 dögum áður en það var prófað til að acclimate dýrin til inndælingar.

Prófunarfasi: Útblástur svarar

Á prófunardegi voru allir rottum gefnir 6, 1-h útrýmingarstundir sem voru aðskilin frá 5-min. Þar til þau náðu útrýmingarviðmiðun minni en 15 svörun / 1 h á áður virkum handfangi. Tónninn + ljós stakur hvíta var ekki til staðar á þessum fundum. Hvert 1-h fundur hófst með kynningu á virkum lyftistöng og lýsingu á houselight. Í lok hvers fundar var heimilisljósið slökkt og virkur handfangi dreginn inn. Tvær rottur fengu viðbótar 1-h útrýmingu til að ná 15-viðbrögðum / 1 h viðmiðuninni.

Prófunarstig: Viðbrögð við cue

Þessi fundur hófst 5 mín eftir síðasta 1-h útrýmingu. Innspýting saltvatns eða naloxóns (0.001, 0.01, 0.1, 1, eða 10 mg / kg) kom fram strax fyrir þennan fund. Prófunin á cue-völdum súkrósaþráhyggju samanstóð af 1-h fundi þar sem svörun á áður virkum lyftistöngnum leiddi til kynningar á tónn + ljósmerkinu á stöðugri styrkingaráætlun með 40-tími.

Prófunarfasa: Lóðarvirkni

Lokomotorvirkni var safnað í gegnum prófunarfasa.

Gögn greiningar

Þjálfunarstig

Daglegar súkrósa kynningar (innrennsli), virkir svörun við lifrarstarfsemi og óvirkar lyftistöng voru greind með aðskildum endurteknum ráðstöfunum ANOVAs (RM ANOVAs) með því að nota Tími (daga 1-10 þjálfunar) og viðbótar milli hópþáttanna dagsins (1 eða 30) og skammtur (saltlausn, saltlausn, 0.001, 0.01, 0.1, 1 eða 10 mg / kg naloxón) til að ganga úr skugga um að rotturnar, sem voru prófaðir á mismunandi tímapunktum og með mismunandi skömmtum af naloxóni, fengu samsvarandi þjálfun.

Prófunarfasa

Gögn úr útrýmingarhópunum (útblásturssvörun) og prófanir á cue-framkölluð súkrósa-leit (svar við cue) voru greindar sérstaklega fyrir heildarlausnir sem ekki höfðu verið afléttar á áður virkum handfangi og svörun við óvirkum stöng. Þessar upplýsingar voru greindar með ANOVA með hópþáttum dagsins (1 eða 30) og skammtur (saltlausn, 0.001, 0.01, 0.1, 1 eða 10 mg / kg naloxón). Eftirfarandi RM ANOVA var gerð á Extinction svarandi virka lyftistönginu sem svaraði til að staðfesta að hópar sem voru prófaðir með saltvatni eða naloxóni voru ekki frábrugðnar áður en lyfjameðferð var gerð. Í þessari ANOVA var tími 6, 1 h útrýmingarhátíðin. Heildarfjöldi hreyfimynda frá útrýmingu og svörun við cue fundum var einnig greind með sérstökum ANOVAs með því að nota þætti dags og skammta. Pöruð sýni t voru prófanir gerðar á milli virkrar lyftistengds viðbrögð við sjötta útrýmingarhústímabilinu og viðbrögð við kúgun fyrir saltvatnsmeðhöndlaða hópa til að ganga úr skugga um að endurnýjunaraðferðin framleiddi öflugan hvataþrýsting við báða aflgjafa. Óháðir sýni t próf var framkvæmd með virkri lyftistengingu viðbrögð við bragðskynjunarhópnum milli saltvatnsmeðferðar dagsins 1 hópsins og saltvatnsmeðhöndlaðan dag 30 hópsins til að sannreyna ræktað súkrósaþrá.

Allar tölfræðilegar samanburður voru gerðar með SPSS útgáfu 12.0. Eftirfylgni samanburðar við ANOVA var gerð með því að nota LSD prófið. Hópargögn eru kynnt sem meðaltal ± SEM í texta og tölum.

Niðurstöður

Þjálfunarstig

Fimm rottur sem ekki sýndu samkvæman sjálfsstjórnun hegðun (meðaltals innrennsli yfir þjálfun voru meiri en 2 staðalfrávik undir meðaltali) voru fjarlægðar úr rannsókninni. Af þeim sem fengu sjálfsstjórnun (N= 106), fjölgaði súkrósa afhendingu á tíu daglegum æfingum [áhrif Time, F (9, 846) = 22.9, p<0.001]. Að auki jókst viðbrögð við virku lyftistönginni á æfingunni [áhrif tímans, F (9, 846) = 8.4, p<0.001] meðan viðbrögð við óvirka lyftistönginni minnkuðu [áhrif tímans, F (9, 846) = 56.8, p<0.001] sem gefur til kynna mikla mismunun á stangir. Rottur pressuðu að meðaltali 167 ± 11.4 sinnum á virka lyftistöngina og 3.4 ± 0.5 sinnum á óvirka lyftistöngina á lokadegi æfingarinnar. Engar marktækar megináhrif eða milliverkanir dags eða skammta komu fram við neinar af þeim ráðstöfunum sem bentu til þess að allir hópar væru jafngildir raunverulegum meðhöndlun dags og skammta til prófunar.

Prófunarfasi: Útblástur svarar

Rottirnir, sem voru prófaðir til útrýmingar á degi 30, aflvituðu, svaraði meira á virkum lyftistöng en rottur sem voru prófaðir á degi 1 [áhrif dagsins, F (1, 94) = 47.1, p<0.001], sem sýnir fram á ræktun súkrósaþrá. Virkur lyftistöng sem svaraði á degi 1 var að meðaltali 63.3 ± 5.2 svör á 6 klst. Samanborið við 135 ± 8.9 svör á 6 klst. Á degi 30. Eins og fram kemur í Efnum og aðferðum, síðari RM ANOVA af lyftistöng sem svaraði yfir 6 klst. Útrýmingarinnar svaraði ( 6, 1 klst. Fundur) staðfesti tímabundna aukningu á heildarsvörun með aðaláhrifum dags, F (1, 94) = 47.1, p<0.001 og veruleg samskipti dag eftir tíma, F (5, 470) = 10.1, p<0.001. Þessi samskipti ásamt verulegum megináhrifum Tímans, F (5, 470) = 157.6, p<0.001 staðfesti marktæka fækkun á svörun á 6 klst. Af útrýmingarhvörfum. Engin marktæk áhrif skömmtunar voru né nein marktæk milliverkun önnur en dagleg samskipti sem bentu til þess að hópar á degi 1 eða degi 30 sem síðan var sprautað með saltvatni eða naloxóni væru tölfræðilega líkir fyrir lyfjameðferðina. Báða dagana var tímalengd 6-klst útrýmingarviðbragða stórkostleg lækkun á svörun við svörun á klukkustund 1 (36.6 ± 3.5 á móti 64.6 ± 4.9 svörum, degi 1 samanborið við dag 30) miklu meiri en á klukkustund 6 ( 3.0 ± 0.4 vs 7.8 ± 1.1 svör, dagur 1 á móti degi 30).

Óvirkt lyftistöng var einnig örlítið hærra á degi 30 með að meðaltali 7.4 ± 1.8 vs 20.2 ± 1.7 viðbrögð yfir 6 h, daga 1 og 30, í sömu röð, F (1, 94) = 26.6, p<0.001. Einnig voru fleiri ljósbrot á meðan á útrýmingarprófun stóð á degi 30 samanborið við dag 1 að meðaltali 3,154.4 ± 113.1 samanborið við 3,932.8 ± 111.4 ljósbrot á 6 klukkustundum, daga 1 og 30, í sömu röð. F (1, 94) = 24.1, p<0.001. Engin marktæk áhrif voru af DOSE og engin marktæk milliverkanir við hvorki óvirkri lyftistöng sem svaraði eða hreyfingu hreyfingar (p gildi, allt frá 0.2 til 0.8), sem sýndu ennfremur að meðferðarhópar hafi ekki verið mismunandi áður en saltlausn eða naloxóninngangur var gefinn.

Prófunarstig: Viðbrögð við cue

Að því er varðar saltvatnsmeðhöndlaða hópin var virkari svörun við stungustað meiri í svörun við cue-fundi samanborið við sjötta útrýmingarhátíðina á báðum dögum 1 og 30 aflvita fráhvarfs. The t gildi voru t (10) = - 2.6, p<0.05 fyrir dag 1 og t (6) = -5.8, p<0.001 fyrir dag 30 (gögn ekki sýnd). Því voru rotturnar í saltvatnsástandi áreiðanlegar að bregðast við súkrósaparinu. ANOVA af virkri lyftistöng sem svaraði meðan á svörun stóð fyrir vísbendingar sýndi veruleg áhrif dagsins, F (1, 94) = 86.1, p<0.001, skammtur, F (5, 94) = 4.6, p<0.01, og dagur með skömmtun, F (5, 94) = 3.8, p<0.01. Þetta, ásamt því að bera kennsl á marktækan mun á saltlausnum degi 1 samanborið við saltlausum degi 30 sem svarar, t (16) = - 6.1, p<0.001, og skoðun gagna (Fig. 1) bendir til þess að þráin sé sársaukafull fyrir súkrósa-pöruð kúgun. Eins og fram kemur í efninu og aðferðum er þetta einn t próf var gerð sem meðferð eftirlit með því að sannreyna að ræktun á löngun kom fram hjá rottum sem fengu saltvatn. Það var þá nauðsynlegt að fjarlægja áhrif ræktunar til að kanna áhrif naloxóns á hverjum tímapunkti. Við gerðum þetta með tveimur aðferðum. Í fyrsta lagi skoðuðum við einfaldlega gögn um daga 1 og 30 sjálfstætt. ANOVA virkt lyftistengda viðbrögð á degi 1 leiddi ekki í ljós nein aðaláhrif naloxóns, F (5, 46) = 1.6, p= 0.2. Samanburður á saltvatnshópnum og 10 mg / kg hópnum sýndi hins vegar þróun gagnvart naloxónækkandi svarandi (p= 0.06). ANOVA virkt lyftistengils svarandi á degi 30 leiddi í ljós verulegan aðaláhrif naloxóns, F (5, 48) = 4.7, p<0.01. Verulegur munur eftir hoc er sýndur á Fig. 1. Í öðru lagi, til að reyna að bera saman samanburð á virkni naloxóns á degi 1 á dag 30, fjarlægðum við áhrifin af ræktun með því að umbreyta gögnum í prósent meðaltals saltvatns svara (dagur 1 svaraði sem hundraðshluti dagsins 1 saltlausn og dag 30 svaraði sem prósent af dag 30 saltvatni). ANOVA var síðan framkvæmt með þessum umbreyttum gögnum með því að nota milli hópaþátta dagsins (1 eða 30) og skammt (0.001, 0.01, 0.1, 1 eða 10 mg / kg naloxón). ANOVA leiddi í ljós veruleg áhrif dagsins, F (1, 78) = 4.7, p<0.05, skammtur, F (4, 78) = 2.6, p<0.05, og næstum marktækur dagur með skömmtun, F (4, 78) = 2.4, p= 0.05. Þar sem þetta var hönnun á milli einstaklinga, gefur þessi nálgun ekki eins mikið tölfræðilegt vald og samanburður á lyfjahrifum hegðunar einstaklingsins við eigin upphafsgildi (innanhússhönnun); Hins vegar veitir það tölfræðilegan aðferð til að bera saman eituráhrif í hópum sem þegar eru mismunandi vegna áhrifa annars breytu. Eins og fram kemur í Fig. 2, var naloxón skilvirkari á degi 30 samanborið við dag 1 við lægstu skömmtum 2 (0.001 og 0.01 mg / kg). Mynd 2 kynnir prósent af saltlausnargögnum sem dregin eru frá 100 til að flytja verkun naloxóns við attenuating. Viðbrögð við cue-virkum svörun við lifrarstarfsemi (100% væri fullkomið brotthvarf við að svara).

Fig. 1 

Áhrif naloxóns á að bregðast við súkrósa-pörun á dag 1 á móti degi 30. Aðferðir ± SEM eru ætlaðar til að svara virkum lyftistöng. Stjörnustað gefur til kynna marktækur munur frá degi 1 (aðeins tilgreindur fyrir saltvatnshópa til að varpa ljósi á ræktunina ...
Fig. 2 

Virkni naloxóns við að bregðast við súkrósa pöruðu Cue á degi 1 á móti degi 30. Aðferðir ± SEM eru ætlaðar fyrir 100 mínus prósent af saltvatnssvörun (prósent af salíni reiknuð fyrir hvern hóp sem svar við cue deilt með saltlausn sem svarar ...

Óvirkt lyftistöng var hærra á degi 30 á móti degi 1, F (1, 94) = 8.8, p<0.01, en engin áhrif voru af skömmtum og engin marktæk milliverkun kom fram. „Ræktunin“ sem svaraði óvirkri lyftistöng var í raun frekar lítil, að meðaltali 0.8 ± 0.4 svör á degi 1 og 2.4 ± 0.4 svör á degi 30.

Leiðbeinandi virkni meðan á svörun stendur, eins og við óvirkan lyftistöng, var hærri á degi 30 á móti degi 1, F (1, 94) = 4.4, p<0.05. Sömuleiðis voru engin áhrif DOSE og engin marktæk milliverkun. Hreyfivirkni var að meðaltali 516 ± 53.3 ljósbrot á degi 1 á móti 672 ± 52.5 ljósbrot á degi 30.

Discussion

Í þessari rannsókn var rannsakað virkni ópíóíð mótlyfsins, naloxón, við að draga úr svörun við súkrósa-parað hvílíkan bæði á snemma og síðari tímapunkti í aflgjafarþörf. Naloxón var talið draga úr því að svara næstum eingöngu á 1 mánuði samanborið við 1 daginn þar sem neydd var fráhvarfseinkenni (Fig. 1). Auk þess kom fram skammtaháð tengsl á degi 30 þar sem naloxón dregið úr við tiltölulega litla skammta (0.001 og 0.01 mg / kg) og stærri skammtar (1 og 10 mg / kg) en ekki í millistuðli (0.1 mg / kg; Fig. 1). Þessar niðurstöður styðja forsenduna okkar um að naloxón væri árangursríkt við að draga úr svörun við matvættuðum bendingum. Þetta leiðir okkur enn frekar til að íhuga að tímabundin breyting sé á einhverjum þáttum í ópíumkerfinu yfir nokkrar vikur afléttu frá súkrósa sjálfs gjöf sem er í sambandi við ræktun súkrósaþráða. Heildar þar sem rotturnar voru næmari fyrir litlum skömmtum af naloxóni á degi 30 (Fig. 2), gerum við þá ályktun að einhver þáttur í ópíumkerfinu verður sífellt næmari yfir 1 mánuði aflgjafar frá sjálfsafgreiðslu súkrósa.

Lækkun á þráhyggju af naloxóni í þessari rottu líkan af samhliða bakslagi lýsti mótspyrnuáhrifum af naloxóni við útsetningu fyrir sígarettu, áfengi og matarlystum hjá mönnum (; ; ; ). Í raun er dýralíkanið staðfest. Hins vegar hefur nýleg rannsókn á áhrifum staks skammts af naltrexóni við að bregðast við í viðurvist mismununaraðgerða, sem áður sýndu aðgengi súkrósa, ekki fundið nein áhrif naltrexons á skilyrt svörun (). Þessi ósamræmi er líklega vegna nokkurra aðferðafræðilegra mála. Í fyrsta lagi erum við að læra afturfall vegna ósjálfráða kynningu á stakri hvata sem áður var parað við súkrósa meðan metið áhrif mismununar hvata. Vinnsla þessara mismunandi tegundir vísa virðist þurfa mismunandi tauga hvarfefni (; ). Í öðru lagi sáum við áreiðanlegustu áhrifin af naloxóni á degi 30 aflvita fráhvarf meðan prófað að svara eftir um 15 daga útrýmingarhættu. Einnig er fjallað um mismun á verkun til að útskýra misræmi milli naloxóns og naltrexóns; Þetta er þó ólíklegt þar sem skammturinn af naltrexoni (2.5 mg / kg) var svipaður og hærri skammtar okkar. Annað en lengri helmingunartími naltrexóns eru skammtar af naloxóni og naltrexoni sambærilegar við hvert annað ().

Við trúum því ekki að áhrif naloxóns í þessari rannsókn hafi verið afleiðing af hegðunarhegðun með því að koma í veg fyrir somatískar fráhvarfseinkenni. Rottum okkar sýndu ekki augljós merki um ópíóíðabreytingar annaðhvort fyrir eða eftir gjöf naloxóns. Þrátt fyrir að það hafi ekki verið metið með kerfisbundnum hætti, fylgdust ekki með klassískri ópíóíðupptöku (örvun, niðurgangur, tennurskellur eða annar skjálfti / skjálfti) annaðhvort meðan á þvingunarferli stóð eða á prófunardögum. Ennfremur hafði líkamsþyngd aukist yfir neyddri fráhvarf og virkni hreyfingar var ekki fyrir áhrifum af naloxóni (gögn ekki sýnd). Slík merki um naloxon-útfellda fráhvarf hafa verið lýst eftir meðferð með glúkósa inntöku (). Hins vegar var þessi meðferð (12 h 25% glúkósa í chow skiptis með 12 h afl fastandi daglega fyrir 8 daga) mjög frábrugðin þessari rannsókn bæði hvað varðar magn sykurs og matarskortar aðstæður (rotturnar okkar fengu minna sykur og voru aldrei mat sviptir). Auk þess, notað skammt af naloxóni tvisvar sinnum stærri, 20 mg / kg, sem hæsti skammturinn.

Eitt takmörkun á þessari rannsókn til að túlka tímabundnar áhrif naloxóns var tiltölulega lítið svar við súkrósa-parað cue á degi 1. Þó að þetta leggur áherslu á ræktun þrávirkra áhrifa þegar það er borið saman við dag 30, skilur það möguleika á því að almennur skortur á áhrifum á naloxón á degi 1 bregðist við vegna ósjálfstæði á virkni naloxóns á svörun og / eða "hæð áhrif. "Báðar þessar aðrar tilgátur valda því að við treystum túlkun okkar á virkni naloxóns í þessari rannsókn; Rannsóknir á hlutfallshæfni styðja hins vegar almennt að lægri svörunarhlutfall ætti í raun að vera næmari fyrir truflunum (; ). Að auki, en ekki tölfræðilega marktæk, var tilhneiging fyrir stóra skammtinn af naloxóni til að draga úr svörun við cue á degi 1 (p= 0.06, 10 mg / kg miðað við saltlausn, almennt ANOVA ns; sjá Fig. 1). Þetta gefur til kynna skort á gólfum áhrifum.

Skammtahraðaferillinn fyrir naloxóni við að bregðast við meðferð á degi 30 var einkennilegur. Sú staðreynd að lyfið hafi áhrif í mjög litlum skömmtum og í stærri skömmtum, en ekki í miðjaskammt, gæti bent til margra aðferða til að draga úr svörun við súkrósa-paraða hvíta.

Kerfi fyrir tvífasaáhrifið gæti verið svæðisbundið virkni mótefnavaka yfir skammtana sem við prófuð. Til dæmis eru fleiri ópíumviðtökur í NAcc móti VTA (; ) og örvunarrannsóknir sem stýra ópíumörvandi lyfjum (; ) í NAcc og VTA hafa komið fram á sértækum sértækum opíum viðtaka undirflokki og almennur skammtahákvæmni munur. Það gæti verið að lægri skammtar af naloxóni séu skilvirkari á einu af þessum svæðum en í hærri skömmtum eru báðar svæðin fyrir áhrifum. Miðjaskammturinn gæti valdið "ójafnvægi" við heildar hömlun á DA-kerfinu sem tengir þessi heila svæði. Í raun gæti þetta valdið aukningu á breytileika áhugasviðs. Þetta var það sem við sáum eftir skammtinn af 0.1 mg / kg. Eftirlit með svargögnum leiddi í ljós að frá þremur rottum í hópnum fengu þrjár rottur í 0.1 mg / kg hópnum 70 eða fleiri svörun (70, 70, 72) en þrír rottur gerðu færri en 25 svörun (15, 18, 24) . Eftirstöðvar rottur í þeirri hóp svaruðu 29-41 sinnum (29, 32, 38, 41) en saltvatnsmeðaltalið var 46.4. Þannig var þróunin frá skoðun á gögnum úr einstökum rottum minnkuð í því að svara á móti saltlausninni eftir 0.1 mg / kg, en sumar rottur sýndu reyndar aukningu á viðbrögðum.

Að lokum, þrátt fyrir að naloxón hafi nokkuð valið dregið úr cue-völdum svörun á degi 30, lækkaði það ekki dag 30 sem svaraði degi 1 stigum (Fig. 1). Þess vegna gætum við aðeins komist að því að hluta til að draga úr öllum almennum taugabreytingum sem liggur undir ræktun súkrósaþráða. Aðrir sendarkerfi sem modulators af ræktun þrá eru frambjóðendur til frekari rannsóknar. Glutamat er líklegt val sem hefur mjög nýlega komist að því að hömlun á losun glútamats við glutamat sjálfsviðtaka örva LY379268 dregur úr kúgun súkrósaþráðar þegar það er gefið annaðhvort kerfisbundið eða beint til miðju kjarna amygdala (). GABA er annað mögulegt markmið þar sem VTA GABA taugafrumur hamla líklega mesólimbískum DA taugafrumum (; ); Þess vegna væri GABA viðtaka miða að því að hafa áhrif á hvetja hegðun. Að lokum myndi DA sjálfan sig vera góður frambjóðandi, sérstaklega með hliðsjón af fyrri athugun okkar á tímabundinni lækkun á áhrifum kókaín-aukinnar svörunar við súkrósa-parað hvíta).

Ályktanir

Þar sem naloxón var árangursríkur seinna í aflgjafarleysi, gæti verið æskilegt hugsanlegt meðferðarúrræði til að draga úr matarþrá. Til dæmis, yfir 90% dieters mistakast í að ná markmiðum um þyngdartap (). Núverandi niðurstöður bætast einnig við klínískum rannsóknum með naloxóni og naltrexoni til að draga úr bakslagi í matvælum og bulimíum, áfengisneyslu og sígarettureykingu; ; ; ). Þessar niðurstöður styðja almennt hlutverk ópíumkerfisins við bakslag, þar með talið þráhyggjuhætti, sem tengjast nokkrum umbunarkennum.

Acknowledgments

Þessi rannsókn var studd af NIDA / NIH styrk DA016285-01 og undirrepresented verðlaun minnihlutahópa nemenda (DA016285-01-S2).

Meðmæli

  • Bossert JM, Ghitza UE, Lu L, Epstein DH, Shaham Y. Neurobiology af endurfalli við heróín og kókaín sem leitar: uppfærslu og klínísk áhrif. Eur J Pharmacol. 2005; 526: 36-50. [PubMed]
  • Burattini C, Burbassi S, Aicardi G, Cervo L. Áhrif naltrexóns á kókaín- og súkrósa-leitandi hegðun til að bregðast við tengdum áreiti hjá rottum. Int J Neuropsychopharmacol. 2007: 1-7. (í stuttu)PubMed]
  • Centers for Disease Control and Prevention (CDC) Yfirvigt og offita: Stefna. 2007. Feb, Sótt Apríl 18, 2007, frá Centers for Disease Control og Forvarnir: http://www.cdc.gov/nccdphp/dnpa/obesity/trend/index.htm.
  • Ciccocioppo R, Martin-Fardon R, Weiss F. Áhrif sértækrar blokkunar mu (1) eða delta ópíóíðviðtaka við endurvirkjun áfengisleitandi hegðunar með lyfjatengdum áreiti hjá rottum. Neuropsychopharmacology. 2002; 27: 391-399. [PubMed]
  • Colantuoni C, Schwenker J, McCarthy J, Rada P, Ladenheim B, Cadet JL, Schwartz GJ, Moran TH, Hoebel BG. Óþarfa sykurinntaka breytir bindingu við dópamín og mu-ópíóíðviðtaka í heilanum. Neuroreport. 2001; 12: 3549-3552. [PubMed]
  • Colantuoni C, Rada P, McCarthy J, Patten C, Avena NM, Chadeayne A, Hoebel BG. Vísbendingar um að hléum, óhóflega sykurskammtur veldur innrænum ópíóíðfíkn. Halda áfram. 2002; 10: 478-488. [PubMed]
  • Crombag HS, Gorny G, Li Y, Kolb B, Robinson TE. Andstæða áhrif amfetamíns sjálfs gjafar reynslu á dendritic spines í miðgildi og hringlaga barkakrabbameini. Cereb Cortex. 2005; 15: 341-348. [PubMed]
  • D'Anci KE, Kanarek RB. Naltrexón mótun morfín mótefnavaka í súkrósa- og kórfóðri rottum. Nutr Neurosci. 2004; 7: 57-61. [PubMed]
  • Devine DP, Leone P, Pocock D, Wise RA. Mismunandi þátttaka ventral tegmental mu, delta og kappa ópíóíð viðtaka í mótun á basal mesolimbic dópamín losun: in vivo örvunarskoðun. J Pharmacol Exp Ther. 1993; 266: 1236-1246. [PubMed]
  • Drewnowski A, Krahn DD, Demitrack MA, Nairn K, Gosnell BA. Naloxón, ópíumblokkari, dregur úr neyslu sætra fitusnauða matvæla í offitusjúkdómum og hallaðum kvenkyns binge-borðum. Am J Clin Nutr. 1995; 61: 1206-1212. [PubMed]
  • Epstein AM, konungur AC. Naltrexón dregur úr bráðri reykhreyfingu í sígarettu. Pharmacol Biochem Behav. 2004; 77: 29-37. [PubMed]
  • Gler MJ, O'Hare E, Cleary JP, Billington CJ, Levine AS. Áhrif naloxóns á matvælaörvandi hegðun í offitu Zucker rotta. Psychopharmacology (Berl) 1999; 141: 378-384. [PubMed]
  • Gonzalez FA, Goldberg SR. Áhrif kókaíns og d-amfetamíns á hegðun sem haldið er undir ýmsum áætlunum um kynningu matar í eyrum íkorna. J Pharmacol Exp Ther. 1977; 201: 33-43. [PubMed]
  • Grimm JW, Fyall AM, Osincup DP. Ræktun súkrósaþráða: Áhrif minni þjálfunar og súkrósa fyrir hleðslu. Physiol Behav. 2005; 84: 73-79. [PMC ókeypis grein] [PubMed]
  • Grimm JW, Buse C, Manaois M, Osincup D, Fyall A, Wells B. Tímiháð dissociation á skammtasvörun kókaíns við súkrósaþrá og flutning. Behav Pharmacol. 2006; 17: 143-149. [PMC ókeypis grein] [PubMed]
  • Grodstein F, Levine R, Troy L, Spencer T, Colditz GA, Stampfer MJ. Þriggja ára eftirfylgni þátttakenda í viðskiptavöktunaráætlun. Getur þú haldið því áfram? Arch Intern Med. 1996; 156: 1302-1306. [PubMed]
  • Holland PC, Bouton ME. Hippocampus og samhengi í klassískum aðstæðum. Curr Opin Neurobiol. 1999; 9: 195-202. [PubMed]
  • Julien RM. Grunnur aðgerðarlyfja: Árangursrík, ekki tæknileg leiðsögn um aðgerðir, notkun og aukaverkanir geðlyfja. 9. Virði útgefendur; New York: 2001.
  • Leri F, Burns LH. Ultra-lágskammta naltrexón dregur úr sveigjanlegri virkni oxýkódons og vefjasvörunar hjá rottum. Pharmacol Biochem Behav. 2005; 82: 252-262. [PubMed]
  • Lu L, Dempsey J. Kókína, sem leitar yfir langvarandi fráhvarfstímabil hjá rottum: tímabundin aukning svörunar sem valdið er af heróínskolun á fyrstu 3 mánuðum. Psychopharmacology (Berl) 2004; 176: 109-114. [PubMed]
  • Lu L, Grimm JW, Von BT, Shaham Y. Ræktun kókaínþráða eftir afturköllun: endurskoðun forklínískra gagna. Neuropharmacology. 2004; 47: 214-226. [PubMed]
  • MacDonald AF, Billington CJ, Levine AS. Áhrif ópíóíðviðtakans naltrexóns á fóðrun sem DAMGO hefur framkallað í kviðarholi og í kjarnanum sem er áberandi skel á rottum. Am J Physiol Reglur Integr Comp Physiol. 2003; 285: R999-R1004. [PubMed]
  • Mansour A, Khachaturian H, Lewis ME, Akil H, Watson SJ. Autoradiographic aðgreining mu, delta og kappa ópíóíð viðtaka í rottum fyrirhugaðri og miðgrænu. J Neurosci. 1987; 7: 2445-2464. [PubMed]
  • Marrazzi MA, Markham KM, Kinzie J, Luby ED. Binge eating disorder: svörun við naltrexón. Int J Obes tengjast Metab Disord. 1995; 19: 143-145. [PubMed]
  • McBride WJ, Chernet E, McKinzie DL, Lumeng L, Li TK. Mælikvarðaauðkenni mu-ópíóíðviðtaka í miðtaugakerfinu áfengisneyslufrumum, sem ekki eru frekar ónæmir, og N-rottur. Áfengi. 1998; 16: 317-323. [PubMed]
  • O'Brien CP. Rannsóknir framfarir í skilningi og meðferð fíkn. Er J fíkill. 2003; 12 (Suppl 2): S36-47. [PubMed]
  • Olmstead MC, Burns LH. Ultra-lágskammta naltrexón bætir umbunandi áhrifum af ópíötum og afleiðandi áhrifum á upptöku ópíata hjá rottum. Psychopharmacology (Berl) 2005; 181: 576-581. [PubMed]
  • O'Malley SS, Krishnan-Sarin S, Farren C, Sinha R, Kreek MJ. Naltrexón dregur úr þráhyggju og áfengis sjálfs gjöf hjá áfengissjúkum einstaklingum og virkjar hypothalamo-heiladingulinn-nýrnahettubarkið. Psychopharmacology (Berl) 2002; 160: 19-29. [PubMed]
  • Phillips RG, LeDoux JE. Mismunandi framlag amygdala og hippocampus til cued og samhengis ótta ástand. Behav Neurosci. 1992; 106: 274-285. [PubMed]
  • Phillips G, Willner P, Sampson D, Nunn J, Muscat R. Tími-, áætlun- og styrkari háð áhrif pimozíðs og amfetamíns. Psychopharmacology (Berl) 1991; 104: 125-131. [PubMed]
  • Pickering C, Liljequist S. Cue-völdum hegðunarvirkjun: nýtt líkan af áfengisþrá? Psychopharmacology (Berl) 2003; 168: 307-313. [PubMed]
  • Powell KJ, Abul-Husn NS, Jhamandas A, Olmstead MC, Beninger RJ, Jhamandas K. Þversögnin af ópíóíðviðtaka naltrexóns á morfínverkjalyfjum, umburðarlyndi og umbun hjá rottum. J Pharmacol Exp Ther. 2002; 300: 588-596. [PubMed]
  • Reid LD. Innrænar ópíóíð peptíð og reglur um drykkju og fóðrun. Am J Clin Nutr. 1985; 42: 1099-1132. [PubMed]
  • Shalev U, Grimm JW, Shaham Y. Neurobiology afturfalli að heróíni og kókaíni leita: endurskoðun. Pharmacol Rev. 2002; 54: 1-42. [PubMed]
  • Sobik L, Hutchison K, Craighead L. Cue-elicited þrá fyrir mat: ný nálgun við rannsókn á binge eating. Matarlyst. 2005; 44: 253-261. [PubMed]
  • Spanagel R, Herz A, Shippenberg TS. Andstæðar, tónskáldvirkir, óvirkar ópíóíðkerfi, móta mesólimbíska dópamínvirka ferlið. Proc Natl Acad Sci US A. 1992; 89: 2046-2050. [PMC ókeypis grein] [PubMed]
  • Uejima JL, Bossert JM, Pólverjar GC, Lu L. Kerfisbundnar og miðlægar amygdala stungulyf af mGluR (2 / 3) örva LY379268 dregur úr tjáningu á ræktun súkrósaþráða hjá rottum. Behav Brain Res. 2007 (maí 1, Epub á undan prentun) [PubMed]
  • Volkow ND, vitur RA. Hvernig getur fíkniefni hjálpað okkur að skilja offitu? Nat Neurosci. 2005; 8: 555-560. [PubMed]
  • Zhang M, Kelley AE. Ópíumörvandi örvandi örvar í kjarnanum auka súkrósaþurrkun í rottum. Psychopharmacology (Berl) 1997; 132: 350-360. [PubMed]