Neuronal Nicotinic Acetylcholine Receptor Modulators draga úr sykurinntöku (2016)

Tilvitnun: Shariff M, Quik M, Holgate J, Morgan M, Patkar OL, Tam V, o.fl. (2016) Neuronal Nicotinic Acetylcholine Receptor Modulators draga úr sykurinntöku. PLOS ONE 11 (3): e0150270. doi: 10.1371 / journal.pone.0150270

Ritstjóri: James Edgar McCutcheon, Háskólinn í Leicester, BRESKA KONUNGSRÍKIÐ

Móttekið: September 30, 2015; Samþykkt: Febrúar 11, 2016; Útgáfuár: Mars 30, 2016

Höfundaréttur: © 2016 Shariff o.fl. Þetta er opinn aðgangur grein sem dreift er samkvæmt skilmálum þess Creative Commons Attribution License, sem leyfir ótakmarkaða notkun, dreifingu og æxlun á hvaða miðli sem er, að því tilskildu að upphaflegir höfundar og heimildir séu lögð fram.

Gögn Availability: Gögn eru fáanlegar úr gagnageymslu á netinu www.figshare.com með aðstoðarmanni DOI: 10.6084 / m9.figshare.2068161.

Fjármögnun: Þessar rannsóknir voru styrktar af eftirfarandi: 1. Ástralska rannsóknaráðið - styrk auðkenni FT1110884 (til SEB), www.arc.gov.au; 2. National Health & Medical Research Council - styrk ID 1049427 (til SEB), www.nhmrc.gov.au; og 3. Heilbrigðisstofnunin - auðkenni NS59910 (til MQ), www.nih.gov.

Samkeppnis hagsmunir: Höfundarnir hafa lýst því yfir að engar hagsmunir séu til staðar.

1. Inngangur

Ofgnótt sykursnotkun er fólgin í því að vera einn af mikilvægustu og undirliggjandi þættir núverandi offitu faraldur, sem nú er um allan heim fyrirbæri [1, 2]. Reyndar hefur verið sýnt fram á að binge súkrósa drekka hefur ítrekað hækkað dópamínmagn í kjarnanum (NAc)3-6], lykilatriði lyfja um misnotkun [7-14]. Ennfremur veldur langvarandi hléum sykurinntöku aukningu á tjáningu dópamín D1 viðtaka í NAc, lækkun á tjáningu D2 viðtaka í NAc og striatum [15-17] og einnig aukning dopamín D3 viðtaka mRNA í NAc og caudate-putamen. Svipaðar breytingar eru notaðar til að bregðast við kókaíni og morfíni [18-24].

Enn fremur er minnkun á enkefalín mRNA stigum í NAc [25] hefur komið fram eftir hléum sykursnotkun [17], með svipaðar athuganir sem svar við endurteknum inndælingum morfíns [22, 23] eða hjá kókaíni háðum einstaklingum [26]. Að lokum, þegar meðferð er hætt við langvarandi súkrósaútsetningu, sýna rottur ójafnvægi í dópamíni og asetýlkólíni, þ.e. dópamínþéttni lækkar meðan acetýlkólínmagn hækkar [27], svipað breytingum sem komu fram við nokkra misnotkunarefni, þar á meðal morfín, nikótín og áfengi [28-30]. Þetta bætir við hvati til að rannsaka útlimskerfið sem hugsanlegt meðferðarúrræði til að draga úr sykursnotkun.

Líffræðilega kerfið er samtengdur safn heilastofnana, þar á meðal NAc og ventral tegmental area (VTA) sem umrita tilfinningalega ríki eins og væntingar um laun og hvatningu [31]. Í tengslum við sykur neyslu, hefur mesolimbic kerfi verið sýnt fram á að sýna ýktar hvatning svörun við vísbendingar um súkrósa [32-34]. Reyndar hafa dýrarannsóknir sýnt fram á að langtíma neysla vönduðs mats getur valdið breytingum á heilaávöxtunarsvæðum, sem bendir til ójafnvægis í eðlilegu umbuninni með því að vinna heima [35, 36].

Á sameindastigi binst asetýlkólín (ACh) úr kólínvirka innriónum NAc við nikótínnakýlkólínviðtaka (neuronal nikotinic acetylcholine receptors) og breyti losun dópamíns (DA) og styrktar hegðun [37]. Athyglisvert er að súkrósi hefur verið sýnt, þó óbeint, að hafa áhrif á losun DA í NAc um nAChRs [38], sem bendir til þess að nAChR eru efnilegur markmið fyrir lyfjameðferð.

Þó að margar nAChR undirgerðir hafi verið greindar í limbic kerfi, þar með talið NAc, er ekki þekkt að auðkenna nAChR undirflokkinn (s) sem taka þátt í að miðla og viðhalda súkrósa neyslu. Varenicline, hluta örva á α4β2 *, α6β2 * og α3β2 * -nAChRs (* táknar tilvist annarra hugsanlegra undireininga í viðtaka flókið) og fullur örvandi við α7 og α3β4 * undirgerðir [39, 40] dregur úr nikótínþráðum og fráhvarfseinkennum [41] auk þess að draga úr áfengisneyslu [42]. Varenicline sýnir verkun til að hætta að hætta reykingum með því að fyrst og fremst hækka DA losun í NAc og í öðru lagi draga úr nikótínvirkja DA losun með því að loka samkeppni nAChR bindingarstaðinu [43, 44]. Í ljósi þátttöku acetýlkólíns í matarlyst, verður áhugavert að prófa verkun vareniclins við að draga úr súkrósa neyslu. Auk þess geta prófanir á öðrum nAChR lyfjum hjálpað til við að bera kennsl á hugsanlega nAChR undireiningu.

2. Efni og aðferðir

2.1 lyf

5% (w / v) súkrósa og 0.2% (w / v) sakkarínlausnir (Sigma, ST. Louis, USA) voru framleiddar í RO-kranavatni. Varenicline (6,7,8,9-tetrahýdró-6,10-metanó-6H pyrazínó [2,3-h] [3] bensazepín tartrat), mecamýlamín (N, 2,3,3-tetrametýlbísýkló [2.2.1] heptan-2-amínhýdróklóríð) og (-) - cytisín ((1R,5S) -1,2,3,4,5,6-hexahýdró-1,5-metanó-8H-pyrido [1,2-a] [1,5] diazocin-8-one) voru keyptir af Tocris (Bristol, Bretlandi).

2.2 Dýr og húsnæði

Fimm vikna gamlar karlkyns Wistar rottur (183g ± 14g) (ARC, WA, Ástralía) voru einangruð í loftræstum, tvíþættum Plexiglas búrum. Rotturnar voru lofaðar við einstaklingsbundnar húsnæðisaðstæður, meðhöndlun og afturljós hringrás 5 daga fyrir upphaf tilrauna. Öllum rottum var hýst í 12-h afturkölluð létt / dökk hringrás (ljós frá 9 am) með ótakmarkaðan aðgang að matvælum (venjulegu rottum) og vatni. Tilraunaverkefnin fylgdu leiðbeiningunum ARRIVE og voru samþykktar af siðanefndum í dýraheilbrigðismálanefndinni í Queensland, Háskóla dýrafræðideildar Háskólans í Queensland, í samræmi við evrópska löggjöfina (tilskipun Evrópuráðsins um 24 nóvember 1986, 86 / 609 / EBE).

2.3 Intermittent-aðgang tveggja flaska val drekka paradigm

Intermittent access 5% súkrósa tveggja flösku val drykkjarhugtakið var aðlagað frá [45]. Allar vökvar voru kynntar í 300-ml fluttum plastflöskum með ryðfríu stáli drykkjarstútum sett í gegnum tvær grommets framan við búrið eftir upphaf dimmu ljóssins. Tvær flöskur voru gefin samtímis: Einn flösku sem inniheldur vatn; seinni flöskan sem inniheldur 5% (w / v) súkrósa. Staðsetningin á 5% (w / v) súkrósa flöskunni var til skiptis með hverri útsetningu fyrir stjórn á hliðarvalkostum. Flöskur voru vigtaðar 30 mín, 2 h og 24 h eftir að vökvanar voru kynntar og mælingar voru teknar til næsta 0.1grams. Þyngd hverrar rottu var einnig mældur til að reikna út gramm af súkrósainntöku á hvert kílógramm líkamsþyngdar. Á mánudaginn eftir lok húsnæðis loftslags tíma voru rottur (183 ± 14 g, n = 10-12) gefinn aðgangur að einum flösku af 5% (w / v) súkrósa og einum flösku af vatni. Eftir 24 klst var súkrósaflaska skipt út fyrir annan vatnsflaska sem var í boði fyrir næsta 24 klst. Þetta mynstur var endurtekið á miðvikudögum og föstudögum; Allir aðrir dagar höfðu rotturnar ótakmarkaðan aðgang að vatni. Lyfjagjafarhættir hófst eftir að rottum hélt stöðugum drekkaþéttni (20 ± 5 g / kg) af 5% (w / v) súkrósa lausninni fyrir (a) skammtímaáhrifum [4 vikur (13 drykkir)]; og, b) langtímaáhrif [~ 12 vikur (37 drykkir)]. Meðalþyngd við upphaf lyfjaprófunar var 373 ± 26g til skamms tíma og 550 ± 48 g til langs tíma. NAChR örvarnar, mótefnin og ökutækið voru gefin eins og lýst er.

Til að bera saman sjálfstraust súkrósa neyslu í dýrum með því að nota reglulegan aðgangsskírteini í samanburði við samfellda aðgangsskýrsluna var sérstakt hópur (n = 10) af 5 viku gamla Wistar rottum haldið á 5% súkrósa siðareglur fyrir 4 vikur. Þessar rottur fengu aðgang að einum flösku af 5% súkrósa og einum flösku af vatni 24 klukkustundir á dag, sjö daga vikunnar meðan á tilrauninni stóð. Súkrósa og vatnsflaska voru vegin á hverjum degi (samtals 56 fundur með flöskunum vegin) til að reikna út súkrósainntöku og val. Dýraþyngd var einnig skráð á þessum dögum. Staðsetning súkrósa flöskunnar var skipt til skiptis á hverjum degi til að hafa stjórn á hliðarvali.

Ennfremur, til að ákvarða áhrif vareniclins á neyslu á kalorískri sætuefni, var sakkarín 0.2% (w / v) kynnt í sérstaka hóp rottum (n = 10) samkvæmt hverri reglulegu millibili sem lýst er hér. 4 vikur frá upphafi sakkarín neyslu, voru rottum gefnir vareniclín með latínu torginu í skömmtum eins og lýst er. Að lokum var dregið úr hinum sérstaka hópi rottum á súkrósa millibili sem var skilgreindur fyrir sjálfgeislalyfjameðferð með hjartsláttartruflunum og heilinn fljótt fjarlægður, frystur í ísópentan á þurrum ís og geymdur við -80 ° C. Hjörðin var síðan deilt (8 μm) á stigi stígsins með því að nota cryostat (Leica Microsystems Inc., Deerfield, IL) sett á -15 til -20 ° C. Köflurnar voru þíðir festir á pólý-L-lýsínhúðuðu skyggnur, þurrkaðir og geymdar við -80 ° C þar til þau voru notuð til sjálfgeislunarskýringa. Rottur sem neyta vatn (þ.e. ekki súkrósa) voru notaðir sem eftirlit.

2.4 Meðferðaráætlanir

Wistar rottur voru skipt í hópa af 10-12. Fyrir rottur á skammtíma drykkju og langvarandi drykkju, var gefið Varenicline (ökutæki, 0.3, 1 og 2 mg / kg) fyrir hvert dýr með því að nota latínu torg hönnun. Ennfremur, í hópi rottum (n = 8) var matvælaþörf eftir gjöf vareniclins skráð í næsta 0.1 grömm á öllum tímapunktum. Í kjölfarið, eftir að hafa farið aftur í grunngildi, var mecamylamin (ökutæki, 0.5, 1 og 2 mg / kg) gefið eins og áður. Í sérstakri hópi rottum var (-) - cýtisín (ökutæki, 2 og 4 mg / kg) gefið með því að nota latína torg hönnun. Að lokum var sérstakur hópur af rottum sem fengu skammt sem var drekka súkarín gefið vareniclín eins og áður. Eins og á latínu ferningur hönnun, hver rotta þjónaði sem eigin stjórn. Skammtar sem notaðir eru í þessari rannsókn endurspegla þá sem notaðar eru í gildandi bókmenntum [46-51].

Öll lyf voru leyst upp í saltvatni og gefin sem inndæling undir húð, í magni 1 ml / kg, 30 mín. Fyrir súkrósa og vatnsflöskur voru kynntar. Öll lyfjalyf voru gerð strax fyrir hverja inndælingu.

2.5 ¹²⁵I-Epibatidin Autoradiography

Binding af ¹²⁵I-epibatidín (2200 Ci / mmól, Perkin Elmer Life Sciences, Boston, MA, USA) var gert eins og áður hefur verið greint frá [52]. Skyggnur voru forræktaðar við 22 ° C fyrir 15 mín í biðminni sem innihélt 50 mM Tris, pH 7.5, 120 mM NaCl, 5 mM KCl, 2.5 mM CaCl₂, og 1.0 mM MgCl₂. Þau voru ræktuð fyrir 40 mín með 0.015 nM ¹²⁵I-epíbatidín í viðurvist eða fjarveru α-conotoxin MII (α-CtxMII) (100 nM). Þeir voru síðan þvegnir, þurrkaðir og fengu Kodak MR Film með ¹²⁵I-microscale staðlar (GE Healthcare, Chalfont St. Giles, Buckinghamshire, Bretlandi) fyrir 5-7 daga. Ósértæk bindandi binding var metin í viðurvist 100 μM nikótíns og var svipuð kvikmyndinni.

2.6 dópamínflutningsyfirvald

Binding við dópamínflutningsaðferðina (DAT) var mæld með því að nota ¹²⁵I-RTI-121 (2200 Ci / mmól; Perkin Elmer Life Sciences, Boston, MA, USA), eins og áður hefur verið lýst [53]. Þööðu köflunum var fyrirfram inkúberað tvisvar fyrir 15 mín. Hvor um sig við 22 ° C í 50 mM Tris-HCI, pH 7.4, 120 mM NaCl og 5 mM KCl og síðan inkúberað fyrir 2 h í biðminni með 0.025% nautgripum serma albúmíni, 1 μM flúoxetín og 50 pM ¹²⁵I-RTI-121. Flúoxetín var notað til að loka bindingu utan markhóps við serótónínflutningshlutana. Þættir voru skolaðir við 0 ° C fyrir 4 × 15 mín. Hvert í biðminni og einu sinni í ísköldu vatni, loftþurrkað og útsett fyrir 2 dag til Kodak MR filmu með ¹²⁵I-örskalastaðlar (GE Healthcare). Nafngiftir (100 μM) voru notaðir til að skilgreina ósértæka bindingu.

2.7 Gögn Greiningar

ImageQuant forritið frá GE Healthcare var notað til að ákvarða ljósgildisgildi úr sjálfvirkum myndum. Bakgrunnsvörn voru dregin frá heildarvefbindingu til að meta sérstaka bindingu geislalyfja. Sértæk bindandi gildi voru síðan breytt í fmól / mg vefja með því að nota staðlaða línur sem voru ákvörðuð frá ¹²⁵Ég staðla. Gæta skal varúðar til að tryggja að sýnishorn af ljósþéttleika hafi verið innan línulegra marka.

Öll tölfræði og ferillinnréttingar voru gerðar með GraphPad Prism 6 (Graph Pad Software Co, San Diego, CA, Bandaríkjunum). Tölfræðilegar samanburður var gerðar með því að nota ópakkaðan t-próf ​​greiningu, einhliða greiningu á afbrigði (ANOVA) fylgt eftir með Newman-Keuls margfeldi samanburðarprófi eða tvíhliða ANOVA fylgt eftir með Bonferroni eftir hoc próf. Gildi p ≤ 0.05 var talið marktækur. Öll gildi eru gefin upp sem meðaltal ± SEM af tilgreindum fjölda dýra, með losunargildi fyrir hvert dýr sem táknar meðaltal 6-15 merki frá 1-2 sneiðar.

3. Niðurstöður

3.1 Varenicline dregur úr súkrósa neyslu með því að nota tvisvar flaska val paradigma

Til að kanna áhrif vareniclins á skammtíma (4 viku) og langvarandi (12 viku) súkrósa-neyta rottur, notum við tvo flöskur val drykkjarhugtakið (intermittent access)54]. Gefa vareniclín í húð undir húð (rottum) hjá rottum sem neyta súkrósa til skamms tíma (Mynd 1A) minnkað súkrósa inntaka [F (3, 33) = 3.8, P <0.05]. Eftir hoc greining leiddi í ljós að aðeins 2 mg / kg dró verulega úr súkrósanotkun. Hins vegar hjá rottum til langvarandi súkrósadrykkju (Mynd 1B), en vareniclín minnkaði súkrósa neysla [F (3, 24) = 15.24, P <0.0001], eftir hoc greining leiddi í ljós að bæði 1 og 2 mg / kg minnkuðu súkrósanotkun marktækt á skammtaháðan hátt miðað við burðarefni. Einnig hafði altæk varenicline engin áhrif á neyslu chow á neinum prófuðum tímapunktum og öllum virkum skömmtum, bæði til skamms tíma og lengri tíma. Athyglisvert er að gjöf vareniklíns hjá rottum sem neyta sakkaríns til skamms tíma (4 vikur) (Mynd 1C) minnkuð sakkarín inntaka [F (3, 24) = 5.67, P <0.05]. Eftir hoc greining leiddi í ljós að aðeins 2 mg / kg dró verulega úr sakkarínneyslu. Í öllum tilvikum hér að ofan kom fram marktækni á 30 mínútna tímapunkti án nokkurrar marktækni á klukkutíma og sólarhring.

   

• upprunalega mynd (603KB)

Mynd 1. Langvarandi útsetning fyrir súkrósa (12 vikur) hjá rottum með því að nota tvisvar á milli tveggja valmyndaraðgerða, jók virkni vareniclins.

Varenicline (2 mg / kg) minnkaði súkrósa neyslu (Fig 1A) marktækt eftir skammtíma (4 vikur) útsetningu fyrir súkrósa. Bæði (1 og 2 mg / kg af vareniclín minnkaði verulega súkrósa neyslu (Fig 1B) eftir langvarandi (12 vikur) súkrósa útsetningu. Varenicline (2 mg / kg) minnkaði marktækt sakkarín neyslu (Fig 1C) eftir skammtíma (4 vikur) útsetningu fyrir sakkaríni. Gildi eru tilgreind sem meðal súkrósa neysla (g / kg) ± SEM (endurtekið ráðstafanir ANOVA og síðan Newman-Keuls eftir hoc próf). *, P <0.05; **, P <0.01 miðað við ökutæki, n = 10-12.

http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0150270.g001

Ennfremur, í mótsögn við áhrif vareniclins á súkrósa og sakkarín neyslu á skammtíma (4 vikum) súkrósa neyslu dýra á tímabundinni aðgangssamningnum, lækkaði vareniclín ekki súkrósa neyslu hjá dýrum með stöðuga aðgengi að súkrósa til skamms tíma (4 vikur) (gögn ekki sýnd). Rétt er að hafa í huga að rottur á hléum aðgangi neyttu marktækt meira súkrósi í fyrstu 30 mínútum frá flaska kynningu en rottur með stöðugan aðgang sem ákvarðað með ópöruðu tveggja tíðum t-prófun (t = 4.025, df = 13, P <0.01). Þess vegna notuðu allar frekari tilraunir í þessari rannsókn samskiptareglurnar með hléum. Í öllum tilvikum hafði vatnsnotkun ekki áhrif.

3.2 Mecamylamine, non-samkeppnishæf, ósértæk nAChR mótefni, dregur úr súkrósa neyslu með því að nota tveggja flaska valmöguleika

Við skoðuðum næstu áhrif mecamýlamíns, sem er ekki samkeppnishæf, ósértæk nAChR mótlyf, á súkrósa neyslu í sömu millibili, tveggja flöskum valháttum eins og fram kemur hér að framan. Mekamýlamín minnkaði súkrósa neyslu á stuttum tíma [F (3, 33) = 5.9, P <0.01 30 mín; F (3, 33) = 10.91, P <0.001 2 klst. Og rottur til lengri tíma súkrósa sem neyta [F (3, 21) = 4.6, P <0.05 30 mín; F (3, 21) = 10.42, P <0.001 2 klst. Eftir hoc greining leiddi í ljós að skammturinn 2 mg / kg dró verulega úr súkrósanotkun á 30 mínútna tímapunkti til skamms tíma (Mynd 2A) og langtíma súkrósa neyslu rottur (Mynd 2B), og á 2hr tímapunkti eins og heilbrigður. Einnig var 1 mg / kg marktækur skammtíma á 2hr tímapunktinum. Súkrósa neysla var ekki fyrir áhrifum á 24hr tímapunkti fyrir þá skammta sem voru prófaðir. Vatnsnotkun var ekki fyrir áhrifum hvenær sem er og skammtur.

  

Mynd 2. Mekamýlamín minnkaði marktækt súkrósainntöku hjá rottum sem neyttu súkrósa til skamms tíma (4 vikur) og langtíma (12 vikur) með því að nota tvisvar á milli tveggja valmöguleika.

Mecamylamine (2 mg / kg) minnkaði súkrósa neikvæð áhrif á skammtíma (4 vikur) og langtíma (12 vikur) súkrósa útsetningu rottum (Fig 2A og 2B). Gildi eru tilgreind sem meðal súkrósa neytt (g / kg) ± SEM (endurtekið ráðstafanir ANOVA og síðan Newman-Keuls eftir hoc próf). *, P <0.05; **, P <0.01; ***, P <0.001 miðað við ökutæki, n = 12.

http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0150270.g002

3.3 Cytisine dregur úr súkrósa neyslu með því að nota tvisvar flaska val paradigma

Önnur hópur rottna var prófuð með (-) - cytisíni, β2-sértækum nAChR örva. Cytisine minnkaði marktækt súkrósa neyslu á stuttum tíma [F (2, 22) = 7.18, P <0.01 30 mín; F (2, 22) = 6.82, P <0.01 2 klst. Og rottur til lengri tíma súkrósa sem neyta [F (2,20) = 19.43, P <0.0001 30 mín; F (2,20) = 12.94, P <0.001 2 klst. Post hoc greining leiddi í ljós að skammturinn 4 mg / kg dró verulega úr súkrósaneyslu á 30 mínútna tímapunkti til skamms tíma (Mynd 3A) og langtíma súkrósa neyslu rottur (Mynd 3B), og á 2hr tímapunkti eins og heilbrigður. Súkrósa neysla var ekki fyrir áhrifum á 24hr tímapunkti fyrir þá skammta sem voru prófaðir. Einnig var ekki neytt á vatnsnotkun hvenær sem er og skammtur.

  

Mynd 3. Cytisín minnkaði marktækt súkrósainntöku hjá rottum sem neyttu súkrósa til skamms tíma (4 vikur) og langtíma (12 vikur) með því að nota tvíblindar valhugtak.

Cytisín (4 mg / kg) minnkaði súkrósa neyslu (Fig. 3A og 3B) marktækt eftir að drekka hefur verið til skamms tíma (4 vikur) og langvarandi (12 vikur) súkrósa útsetningar rottur. Gildi eru tilgreind sem meðal súkrósa neytt (g / kg) ± SEM (endurtekið ráðstafanir ANOVA og síðan Newman-Keuls eftir hoc próf). *, P <0.05; **, P <0.01; ***, P <0.001 miðað við ökutæki, n = 12.

http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0150270.g003

3.4 útsetning bæði til skamms tíma (4 viku) og langtíma (12 viku) súkrósa neysla eykur α4β2 * og lækkar α6β2 * nAChR undirgerð bindingu í kjarnanum accumbens

The striatum inniheldur tvær helstu nAChR hópa, α4β2 * og α6β2 * undirgerðir [55]. Til að ákvarða hversu langvarandi súkrósameðferð breytt α4β2 * og α6β2 * mótaðri undirþrýsting í heilanum mældum við ¹²⁵I-epíbatidínbinding í fjarveru og viðveru α-CtxMII, sem hindrar α6β2 * nAChRs (Mynd 4A og 4B). Binding ákvörðuð í viðurvist α-CtxMII táknar það sem á sér stað við α4β2 * nAChRs, en munurinn á heildar- og α4β2 * nAChR bindingu er skilgreindur sem α6β2 * nAChR binding. α4 (ekki α6) β2 * nAChRs var marktækt aukið í NAc bæði skammtíma og langtíma súkrósameðhöndluð dýr (ópöruð T-próf; p = 0.024 og <0.0001, í sömu röð). Hins vegar α6β2 * nAChRs (Mynd 4C og 4D) voru marktækt minni skammtíma (ópöruð t-próf, p = 0.028) og langvarandi (ópöruð t-próf, p = 0.0035) með súkrósa meðferð. Að lokum sáum við einnig bindingu dópamínflutnings (DAT) við ¹²⁵I-RTI-121 bindandi til að meta mótun dópamíns shuttling í rottum með súkrósa. Engin marktæk breyting kom fram til skamms tíma (4 viku) og langtíma (12 viku) (ópöruð T-próf, p = 0.290 og 0.263, í sömu röð).

   

Mynd 4. Langtíma súkrósainntaka (12 vikur) eykur α4 (nonα6) β2 * nAChR og lækkar α6β2 * nAChR gildi í rottum kjarnanum accumbens (NAc).

Magn greining á α4 (nonα6) β2 * nAChR bindingu með því að nota ¹²⁵I-Epíbatidínbinding í fjarveru og viðveru α-CtxMII sýna sýnir verulega aukningu á α4 (nonα6) β2 * nAChR (A og B) með lækkun á α6β2 * nAChR (C og D) eftir skammtíma (4 viku ) og langvarandi (12 viku) súkrósaáhrif í tvíblindri valhugtakinu. Dópamínflutningsmaður (DAT) eins og hann er ákvarðaður af ¹²⁵Binding I-RTI-121 sýnir enga markverða breytingu til skamms tíma (4 vikna) og langtíma (12 vikna) (E og F í sömu röð). Hvert gildi táknar meðaltal _ SEM fjögurra dýra í hverjum hópi. Marktækur munur frá rottum sem meðhöndlaðar voru á ökutæki, **** p <0.0001, ** p <0.01, * p <0.05.

http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0150270.g004

4. Umræður

Í þessari rannsókn er sýnt fram á að kerfisbundin gjöf vareniclins leiddi til skammtaháðrar lækkunar á súkrósa neyslu með því að nota tveggja flaska valháttur, sérstaklega eftir langtíma súkrósa neyslu. Það er vitað að vareniclín, hluta örvandi við taugakerfi α4β2 *, α6β2 * og α3β2 * -nAChRs og fullvirkt örvandi við α7 og α3β4 * nAChR undirgerðir [39, 40], dregur úr nikótínþráðum og fráhvarfseinkennum [41], sem og dregur úr etanóli neyslu í dýrarannsóknum [42]. Ennfremur hefur verið sýnt fram á að vareniclín hefur áhrif á miðlun áhrif þess á stig NAc [56], sem er lykilatriði í útlendingahópnum í heilanum. Það hefur áður verið sýnt fram á að fóðrun til mætingar eykur ACh í accumbens [57], sérstaklega í tengslum við súkrósa neyslu [58]. ÉgNterestingly, það er dregið úr jafnvægi milli dópamíns (DA) og asetýlkólíns (ACh) í útlimum, einkum í NAc sem hefur reynst að aka og viðhalda hegðun sem haldi fíkn á misnotkunarefni [59, 60]. Athyglisvert var að vareniclín hafði ekki áhrif á súkrósa neyslu á skammtíma samfelldu aðgengi að tveimur flöskum, þar sem hugsanlegt er að hléum aðgengi að súkrósa geti stuðlað að taugakerfisbreytingum þar sem vareniclín er skilvirk. Framundan rannsóknir verða þó nauðsynlegar til að ganga úr skugga um þetta. Enn fremur er það sérstaklega áhugavert að Vareniclín lækkaði ekki aðeins súkrósa heldur einnig súkkarín neyslu án þess að hafa áhrif á vatninntöku, sem bendir til þess að sætt matvæli séu jafn mikilvæg, sérstaklega hvað varðar mögulega þátttöku útlendinga. Ennfremur, eftir lengri (12 vikur) útsetningu fyrir súkrósa, var lægri skammtur af vareniclin eins áhrifarík við að draga úr súkrósa neyslu sem hærri skammt. Þessi mismunadreifing gæti stafað af breytingum sem komu fram í bindingu fyrir α4β2 sem innihalda nAChR undireiningar eins og sýnt er í þessari rannsókn.

Við komumst einnig að því að mecamylamin, ósértækur, ekki samkeppnishæf nAChR blokkar, minnkaði súkrósa neyslu. Niðurstaða okkar er studd af nýlegri rannsókn sem kom í ljós að mecamylamin lækkaði pavlovian hvatning hvatning fyrir sugar [61] og aðgerðalaus sjálfs gjöf, þó miklu hærri skammtar [62]. Frekari, an vitro beitingu mecamýlamíns í NAc, minnkað ghrelin-miðlað accumbal DA losun [63]. Cytisine, β2 sértæk nAChR örva, sem er markaðssett sem hjálparstarfsemi Tabex í Austur-Evrópu, hefur einnig dregið úr súkrósa neyslu. Í fyrri skýrslu, sem var að rannsaka áhrif cýtisíns á etanól neyslu, komst að þeirri niðurstöðu að cýtisín (3 mg / kg, sc) minnkaði ekki sjálfboðinn súkrósainntaka [64]. Auk hugsanlegra tegunda munur [65], voru margar málsmeðferðarmunur á milli tilrauna okkar og þær sem SJJA og Rahman tilkynndu (2011). Sérstaklega, Sajja og Rahman (2011) notuðu lægri hæsta skammt (3 mg / kg) á móti 4 mg / kg í rannsókninni. Hins vegar, ef þessar þættir kunna að rekja til framangreinds munar er óljóst um þessar mundir.

Enn fremur skal tekið fram að áhrif mecamýlamíns og cýtisíns á að draga úr súkrósa neyslu í lengri tíma í rannsókninni okkar (2hr vs 30min), kannski vegna breiðara fjölda nAChR undireininga sem miðast við mecamylamin og cytisine samanborið við þá miðuð við vareniclín [66, 67]. Enn fremur getur mismunandi lyfjahvörf mecamýlamíns og cýtisíns í samanburði við vareniclín, einnig stuðlað að þessari framkomnu áhrif. Þessir möguleikar eru þó íhugandi og verða að rannsaka í framtíðarrannsóknum. Einnig má útiloka ógleði eða hreyfitruflanir vegna þess að skammtar sem notaðar eru í rannsóknum okkar á vareniclini (0.3-2 mg / kg), mecamylamin (0.5-2 mg / kg) og cýtisín (2-4 mg / kg) eru svipaðar skammtar notaðar í fyrri rannsóknum, þ.e. vareniclin (0.3-3 mg / kg), mecamylamin (0.5-4 mg / kg) og cýtisín (0.3-5 mg / kg)46-51, 68-70].

Athugunin á að ekki aðeins hlutarörvandi vareniclín og cýtisín, heldur einnig mecamylamin mótefnið, minni súkrósa neysla, getur veitt innsýn í sameindakerfið þar sem β2 * nAChR lyfja hvetja til þeirra. Ein möguleg túlkun er sú að það felur í sér nAChR desensitization. Þrátt fyrir að það sé nokkuð vel þekkt að acetýlkólín og nAChR örvandi lyf leiði í upphafi til nAChR virkjunar, þá er þetta fljótt fylgt eftir með sameindabreytingum sem leiða til ráslokunar og viðtaka blokk eða desensitization [71-73]. Það hefur verið lagt til að nikótín- og nikótínviðtaka lyf hafi almennar hegðunaráhrif með því að desensitize nikótínviðtökum hefur verið lagt til að undirliggjandi verkunarháttur þeirra, að minnsta kosti að hluta til, um verkjastillingu, þunglyndi, reykingum og öðrum [74-76]. Ef nAChR örvandi lyf hafa jákvæð áhrif með viðtaka blokkun, geta mótefnin verið gagnleg frá klínísku sjónarmiði. Að öðrum kosti geta hluta nAChR örva, eins og vareniclín, verið skilvirkari meðferðarfræðilega.

Í þessari rannsókn fundu einnig að langtíma súkrósaáhrif olli aukningu á α4β2 * og lækkun á α6β2 * nAChR viðtaka í NAc. Athyglisvert er að gjöf nikótíns leiðir til svipaðar breytingar á stigum α4β2 * og α6β2 * nAChR og í svipaðri stærð og það sem fæst í þessari rannsókn með súkrósa [77-79]. Þótt aðferðirnar sem eru ábyrgir fyrir þessu eru enn ekki að fullu skilið, hefur verið lagt til að breytingar á α4β2 * og α6β2 * nAChRs stuðli að nikótín endurhæfingu og sjálfstjórn [80-84]. Á hliðstæðan hátt geta athugaðar breytingar á nAChR með súkrósainntöku liggja undir ávanabindandi eiginleika súkrósa. Það skal tekið fram að nú er óljóst hvort breytingarnar á stigum α4β2 * og α6β2 * nAChRs séu vegna sæðis súkrósa eða vegna aukinnar kaloríns. Þó að vareniclín hafi svipuð áhrif á súkrósa og súkrósa neyslu í rannsókninni, sem bendir til sæðis sem aðlaðandi uppástunga, eru framtíðarrannsóknir nauðsynlegar til að útiloka aukna kaloríuminntöku sem túlkandi orsakatengsl við framburðar breytingar á nAChR tjáningarstigum. Þetta mun einnig hjálpa til við að skýra fyrirkomulagið sem liggur undir viðtaka breytingum sem kynntar eru í rannsókninni. Hvað varðar sykur neyslu og, almennt, matur neysla, vangaveltur enn um ávanabindandi eiginleika þessara matvæla. Reyndar nýlega frá Hebebrand og samstarfsmönnum [85] greinir nýjungar á milli fíkniefna og mikils valinn flokkun á fíkniefni. Þrátt fyrir þessar vangaveltur tengist hegðunar- og taugakerfið í tengslum við sykursnotkun, jákvætt mesólimbískur ferli sem aðlaðandi markmið fyrir inngrip á lyfjameðferð.

Að lokum hefur lyfjafræðileg truflun á nAChR áhrif á súkrósa neyslu. Ennfremur ályktað að β2 * nAChR, byggt á mismunandi nAChRs örvum og mótefnum sem eru prófaðir, taka þátt í að miðla lyfjafræðilegum áhrifum á súkrósa neyslu. Við sýnum fram á að súkrósa miðlar aukningu á α4β2 * og lækkun á α6β2 * nAChR í NAc, sem bendir til þess að þetta svæði sé mjög líklegt til að móta súkrósa neyslu. Nánari rannsóknir eru nauðsynlegar til að staðfesta fyrirbyggjandi hlutverk NAc í mótun súkrósa neyslu hegðunar sem fall af nAChR. Að lokum bendir rannsóknin á algjörlega skáldsögulegri hugsanlegri meðferðaráætlun til að draga úr sykursnotkun.

Stuðningsupplýsingar

Acknowledgments

Höfundarnir vildu þakka Carla Campus fyrir framúrskarandi tæknilega aðstoð í þessum rannsóknum.

Höfundur Framlög

Hannað og hannað tilraunirnar: MS SEB JH MM MQ. Framkvæma tilraunirnar: MS MQ JH MM OLP VT AB. Greind gögnin: MS MQ VT AB OLP. Framlagð hvarfefni / efni / greiningarverkfæri: MS MQ SEB AB JH MM OLP. Skrifaði blaðið: MS MQ SEB MM AB JH OLP.

Meðmæli

1. 1. WHO. Offita: koma í veg fyrir og stjórna heimsfaraldri. Skýrsla WHO samráðs. World Health Organization tæknilega skýrslu röð. 2000; 894: i-xii, 1-253. Epub 2001 / 03 / 10. 11234459.

<> 3. Rada P, Avena NM, Hoebel BG. Daglegt ofbeldi á sykri losar ítrekað dópamín í skelinni. Taugavísindi. 2005; 134 (3): 737–44. Epub 2005/07/01. doi: 10.1016 / j.neuroscience.2005.04.043 pmid: 15987666.Skoða grein PubMed / NCBI Google Scholar Skoða grein PubMed / NCBI Google Scholar Skoða grein PubMed / NCBI Google Scholar Skoða grein PubMed / NCBI Google Scholar Skoða grein PubMed / NCBI Google Scholar Skoða grein PubMed / NCBI Google Scholar Skoða grein PubMed / NCBI Google Scholar Skoða grein PubMed / NCBI Google Scholar Skoða grein PubMed / NCBI Google Scholar Skoða grein PubMed / NCBI Google Scholar Skoða grein PubMed / NCBI Google Scholar Skoða grein PubMed / NCBI Google Scholar Skoða grein PubMed / NCBI Google Scholar Skoða grein PubMed / NCBI Google Scholar Skoða grein PubMed / NCBI Google Scholar Skoða grein PubMed / NCBI Google Scholar Skoða grein PubMed / NCBI Google Scholar Skoða grein PubMed / NCBI Google Scholar Skoða grein PubMed / NCBI Google Scholar Skoða grein PubMed / NCBI Google Scholar Skoða grein PubMed / NCBI Google Scholar Skoða grein PubMed / NCBI Google Scholar Skoða grein PubMed / NCBI Google Scholar Skoða grein PubMed / NCBI Google Scholar Skoða grein PubMed / NCBI Google Scholar Skoða grein PubMed / NCBI Google Scholar Skoða grein PubMed / NCBI Google Scholar Skoða grein PubMed / NCBI Google Scholar Skoða grein PubMed / NCBI Google Scholar Skoða grein PubMed / NCBI Google Scholar Skoða grein PubMed / NCBI Google Scholar Skoða grein PubMed / NCBI Google Scholar Skoða grein PubMed / NCBI Google Scholar Skoða grein PubMed / NCBI Google Scholar Skoða grein PubMed / NCBI Google Scholar Skoða grein PubMed / NCBI Google Scholar Skoða grein PubMed / NCBI Google Scholar Skoða grein PubMed / NCBI Google Scholar Skoða grein PubMed / NCBI Google Scholar Skoða grein PubMed / NCBI Google Scholar Skoða grein PubMed / NCBI Google Scholar Skoða grein PubMed / NCBI Google Scholar Skoða grein PubMed / NCBI Google Scholar Skoða grein PubMed / NCBI Google Scholar Skoða grein PubMed / NCBI Google Scholar Skoða grein PubMed / NCBI Google Scholar Skoða grein PubMed / NCBI Google Scholar Skoða grein PubMed / NCBI Google Scholar Skoða grein PubMed / NCBI Google Scholar Skoða grein PubMed / NCBI Google Scholar Skoða grein PubMed / NCBI Google Scholar Skoða grein PubMed / NCBI Google Scholar Skoða grein PubMed / NCBI Google Scholar Skoða grein PubMed / NCBI Google Scholar Skoða grein PubMed / NCBI Google Scholar Skoða grein PubMed / NCBI Google Scholar Skoða grein PubMed / NCBI Google Scholar Skoða grein PubMed / NCBI Google Scholar Skoða grein PubMed / NCBI Google Scholar Skoða grein PubMed / NCBI Google Scholar Skoða grein PubMed / NCBI Google Scholar Skoða grein PubMed / NCBI Google Scholar Skoða grein PubMed / NCBI Google Scholar Skoða grein PubMed / NCBI Google Scholar Skoða grein PubMed / NCBI Google Scholar Skoða grein PubMed / NCBI Google Scholar Skoða grein PubMed / NCBI Google Scholar Skoða grein PubMed / NCBI Google Scholar Skoða grein PubMed / NCBI Google Scholar Skoða grein PubMed / NCBI Google Scholar Skoða grein PubMed / NCBI Google Scholar Skoða grein PubMed / NCBI Google Scholar Skoða grein PubMed / NCBI Google Scholar Skoða grein PubMed / NCBI Google Scholar Skoða grein PubMed / NCBI Google Scholar Skoða grein PubMed / NCBI Google Scholar Skoða grein PubMed / NCBI Google Scholar Skoða grein PubMed / NCBI Google Scholar Skoða grein PubMed / NCBI Google Scholar Skoða grein PubMed / NCBI Google Scholar Skoða grein PubMed / NCBI Google Scholar Skoða grein PubMed / NCBI Google Scholar Skoða grein PubMed / NCBI Google Scholar                     4. Bassareo V, Cucca F, Frau R, Di Chiara G. Mismunandi virkjun accumbens skel og kjarna dopamins með súkrósa styrking með nef poking og með lyftistöng ýta. Hegðunarheilbrigðisrannsóknir. 2015; 294: 215-23. doi: 10.1016 / j.bbr.2015.08.006 pmid: 26275926.5. Bassareo V, Cucca F, Frau R, Di Chiara G. Eftirlit með dópamínflutningi í rottum kjarnanum accumbens skel og kjarna við kaup á nef-poking fyrir súkrósa. Hegðunarheilbrigðisrannsóknir. 2015; 287: 200-6. doi: 10.1016 / j.bbr.2015.03.056 pmid: 25827930.6. Bassareo V, Cucca F, Musio P, Lecca D, Frau R, Di Chiara G. Nucleus accumbens skel og alger dópamínviðbrögð við súkrósa hjá rottum: Hlutverk viðbrögð við viðbrögðum og mismunandi / skilyrt vísbendingum. Evrópska tímaritið um taugavísindi. 2015;41(6):802–9. doi: 10.1111 / ejn.12839 pmid: 25645148.7. De Vries TJ, Shippenberg TS. Taugakerfi undirliggjandi ópíóíðafíkn. Journal of neuroscience: opinbera tímaritið Society for Neuroscience. 2002;22(9):3321–5.8. Di Chiara G, Imperato A. Fíkniefni, sem misnotuð eru af mönnum, hafa í för með sér aukið synaptic dópamínþéttni í mesólimbísku kerfinu, sem eru frjálsir flutningsrottar. Málsmeðferð við National Academy of Sciences í Bandaríkjunum. 1988;85(14):5274–8. Epub 1988 / 07 / 01. pmid: 2899326; PubMed Central PMCID: PMCPMC281732. doi: 10.1073 / pnas.85.14.52749. Everitt BJ, Wolf ME. Hugsanleg örvandi fíkn: taugahorfur sjónarhorn. Journal of neuroscience: opinbera tímaritið Society for Neuroscience. 2002;22(9):3312–20.10. Hernandez L, Hoebel BG. Matvælaverðlaun og kókaín hækka utanfrumu dópamín í kjarnanum, eins og mælt er með örvun. Lífsvísindi. 1988;42(18):1705–12. pmid: 3362036. doi: 10.1016/0024-3205(88)90036-711. Hurd YL, Kehr J, Ungerstedt U. In vivo örvunarkerfi sem tækni til að fylgjast með lyfjaflutningum: fylgni á utanfrumukókaíni og dópamínflæði í rottum heila. Journal of neurochemistry. 1988;51(4):1314–6. pmid: 3418351. doi: 10.1111/j.1471-4159.1988.tb03103.x12. Picciotto MR, Corrigall WA. Neuronal kerfi undirliggjandi hegðun sem tengist nikótínfíkn: taugakerfi og sameindalækni. Journal of neuroscience: opinbera tímaritið Society for Neuroscience. 2002;22(9):3338–41. 20026360. pmid: 11978809.13. Pothos E, Rada P, Mark GP, Hoebel BG. Dopamín örvun í kjarnanum bendir við bráða og langvarandi morfín, úthreinsun naloxóns og útskilnaðar og klónidíns. Brain rannsóknir. 1991;566(1–2):348–50. pmid: 1814554. doi: 10.1016/0006-8993(91)91724-f14. Rada P, Pothos E, Mark GP, Hoebel BG. Örvunarfræðilegar vísbendingar um að asetýlkólín í kjarnanum taki þátt í morfín afturköllun og meðferð með klónidíni. Brain rannsóknir. 1991;561(2):354–6. pmid: 1802350. doi: 10.1016/0006-8993(91)91616-915. Colantuoni C, Schwenker J, McCarthy J, Rada P, Ladenheim B, Cadet JL, o.fl. Óþarfa sykurinntaka breytir bindingu við dópamín og mu-ópíóíðviðtaka í heilanum. Neuroreport. 2001;12(16):3549–52. doi: 10.1097 / 00001756-200111160-0003516. Bello NT, Lucas LR, Hajnal A. Endurtekin súkrósaaðgangur hefur áhrif á dópamín D2 viðtakaþéttleika í striatum. Neuroreport. 2002;13(12):1575–8. pmid: 12218708; PubMed Central PMCID: PMC1945096. doi: 10.1097 / 00001756-200208270-0001717. Spangler R, Wittkowski KM, Goddard NL, Avena NM, Hoebel BG, Leibowitz SF. Opíat-eins áhrif af sykri á gen tjáningu á laun svæði rottum heila. Greindarannsóknir á heilanum. 2004;124(2):134–42. doi: 10.1016 / j.molbrainres.2004.02.013 pmid: 15135221.18. Unterwald EM, Rubenfeld JM, Kreek MJ. Endurtekin kókaín gjöf upregulates kappa og mu, en ekki delta, ópíóíð viðtaka. Neuroreport. 1994;5(13):1613–6. pmid: 7819531. doi: 10.1097 / 00001756-199408150-0001819. Unterwald EM, Kreek MJ, Cuntapay M. Tíðni kókaín gjafar hefur áhrif á kókaínvöldum breytingum á viðtaka. Brain rannsóknir. 2001;900(1):103–9. pmid: 11325352. doi: 10.1016/s0006-8993(01)02269-720. Alburges ME, Narang N, Wamsley JK. Breytingar á dópamínvirka viðtakakerfið eftir langvarandi gjöf kókaíns. Synapse (New York, NY). 1993;14(4):314–23. doi: 10.1002 / syn.890140409 pmid: 8161369.21. Moore RJ, Vinsant SL, Nader MA, Porrino LJ, Friedman DP. Áhrif kókaíns sjálfs gjafar á dópamín D2 viðtaka í rhesus öpum. Synapse (New York, NY). 1998;30(1):88–96. doi: 10.1002/(SICI)1098-2396(199809)30:1<88::AID-SYN11>3.0.CO;2-L pmid:9704885.22. Georges F, Stinus L, Bloch B, Le Moine C. Langvinn útsetning fyrir morfíni og sjálfkrafa afturköllun tengist breytingum á dópamín viðtaka og taugapeptíð gen tjáningu í rottumstriatumi. Evrópska tímaritið um taugavísindi. 1999;11(2):481–90. pmid: 10051749. doi: 10.1046 / j.1460-9568.1999.00462.x23. Turchan J, Lason W, Budziszewska B, Przewlocka B. Áhrif einföldrar og endurtekinnar morfín gjöf á prodynorfín, proenkefalín og dópamín D2 viðtaka genþrýsting í músarheilanum. Taugapeptíð. 1997;31(1):24–8. pmid: 9574833. doi: 10.1016/s0143-4179(97)90015-924. Spangler R, Goddard NL, Avena NM, Hoebel BG, Leibowitz SF. Hækkað D3 dópamín viðtaka mRNA í dópamínvirkum og dopaminceptive svæðum í rottum heilanum sem svar við morfíni. Greindarannsóknir á heilanum. 2003;111(1–2):74–83. pmid: 12654507. doi: 10.1016/s0169-328x(02)00671-x25. Uhl GR, Ryan JP, Schwartz JP. Morfín breytir forprenkekefalín gen tjáningu. Brain rannsóknir. 1988;459(2):391–7. pmid: 3179713. doi: 10.1016/0006-8993(88)90658-026. Zubieta JK, Gorelick DA, Stauffer R, Ravert HT, Dannals RF, Frost JJ. Aukin mu ópíóíð viðtaka bindandi greind með PET í kókaíni háð karla er í tengslum við krabbamein í kokain. Náttúrulyf. 1996;2(11):1225–9. pmid: 8898749. doi: 10.1038 / nm1196-122527. Colantuoni C, Rada P, McCarthy J, Patten C, Avena NM, Chadeayne A, et al. Vísbendingar um að hléum, óhóflega sykurskammtur veldur innrænum ópíóíðfíkn. Rannsóknir á offitu. 2002;10(6):478–88. Epub 2002 / 06 / 11. doi: 10.1038 / oby.2002.66 pmid: 12055324.28. Rada PV, Mark GP, Taylor KM, Hoebel BG. Morfín og naloxón, ip eða á staðnum, hafa áhrif á utanfrumu asetýlkólín í blóði og prefrontal heilaberki. Lyfjafræði, lífefnafræði og hegðun. 1996;53(4):809–16. pmid: 8801582. doi: 10.1016/0091-3057(95)02078-029. Rada P, Jensen K, Hoebel BG. Áhrif nikótíns og mecamýlamíns af völdum útdráttar á utanfrumu dópamíni og asetýlkólíni í rottum kjarnanum accumbens. Psychopharmacology. 2001;157(1):105–10. pmid: 11512050. doi: 10.1007 / s00213010078130. Rada P, Johnson DF, Lewis MJ, Hoebel BG. Hjá rottum með áfengi, dregur naloxón úr utanfrumu dópamíni og eykur asetýlkólín í kjarnanum accumbens: vísbendingar um ópíóíð fráhvarf. Lyfjafræði, lífefnafræði og hegðun. 2004;79(4):599–605. doi: 10.1016 / j.pbb.2004.09.011 pmid: 15582668.31. Berridge KC. Frá spávillu til hvatningarleysis: Mesolimbísk útreikningur á hvatningarsjóði. Evrópska tímaritið um taugavísindi. 2012;35(7):1124–43. Epub 2012 / 04 / 11. doi: 10.1111 / j.1460-9568.2012.07990.x pmid: 22487042; PubMed Central PMCID: PMCPMC3325516.32. Tindell AJ, Berridge KC, Zhang J, Pecina S, Aldridge JW. Vöðvaslakalyf taugafrumur kóðun hvatning hvatning: mögnun með mesólimbískum næmi og amfetamíni. Evrópska tímaritið um taugavísindi. 2005;22(10):2617–34. Epub 2005 / 11 / 26. doi: 10.1111 / j.1460-9568.2005.04411.x pmid: 16307604.33. Wyvell CL, Berridge KC. Intracumbens amfetamín eykur skilyrt hvata áberandi súkrósa umbun: aukning umbunar „ófullnægjandi“ án aukinnar „mætur“ eða viðbragðs styrkingu. Journal of neuroscience: opinbera tímaritið Society for Neuroscience. 2000;20(21):8122–30. Epub 2000 / 10 / 26. pmid: 11050134.34. Wyvell CL, Berridge KC. Hvatningarnæming vegna fyrri útsetningar fyrir amfetamíni: aukin „kúvun“ fyrir súkrósa umbun. Journal of neuroscience: opinbera tímaritið Society for Neuroscience. 2001;21(19):7831–40. Epub 2001 / 09 / 22. pmid: 11567074.35. Kenny PJ. Algengar frumu- og sameindakerfi í offitu og fíkniefni. Náttúraniðurstöður Neuroscience. 2011;12(11):638–51. Epub 2011 / 10 / 21. Doi: 10.1038 / nrn3105 pmid: 22011680.36. Avena NM, Rada P, Hoebel BG. Vísbendingar um sykurfíkn: Hegðunarvandamál og taugafræðileg áhrif af hléum, óhóflegri sykursnotkun. Neuroscience og lífshætti umsagnir. 2008;32(1):20–39. Epub 2007 / 07 / 10. doi: 10.1016 / j.neubiorev.2007.04.019 pmid: 17617461; PubMed Central PMCID: PMCPMC2235907.37. Mark GP, Shabani S, Dobbs LK, Hansen ST. Kólínvirkt mótun mesólimbísk dópamínvirkni og verðlaun. Lífeðlisfræði & hegðun. 2011;104(1):76–81. Epub 2011 / 05 / 10. doi: 10.1016 / j.physbeh.2011.04.052 pmid: 21549724.38. McCallum SE, Taraschenko OD, Hathaway ER, Vincent MY, Glick SD. Áhrif 18-metoxýkoronaridíns á hækkun á súkrósa af ghrelini og uppsöfnun dópamínflæðis hjá kvenkyns rottum. Psychopharmacology. 2011;215(2):247–56. Epub 2011 / 01 / 07. doi: 10.1007 / s00213-010-2132-0 pmid: 21210086; PubMed Central PMCID: PMCPMC3790315.39. Grady SR, Drenan RM, Breining SR, Yohannes D, Wageman CR, Fedorov NB, et al. Uppbyggingarmunur ákvarðar hlutfallslegan sértækni nikótín efnasambanda fyrir innfæddur alfa 4 beta 2 * -, alfa 6 beta 2 * -, alfa 3 beta 4 * - og alfa 7-nikótín asetýlkólínviðtaka. Neuropharmacology. 2010;58(7):1054–66. Epub 2010 / 02 / 02. doi: 10.1016 / j.neuropharm.2010.01.013 pmid: 20114055; PubMed Central PMCID: PMCPMC2849849.40. Mihalak KB, Carroll FI, Luetje CW. Varenicline er parturörvandi við alfa4beta2 og fullur örvandi við alfa7 taugakvilli nikótínviðtaka. Molecular pharmacology. 2006;70(3):801–5. Epub 2006 / 06 / 13. doi: 10.1124 / mol.106.025130 pmid: 16766716.41. Garrison GD, Dugan SE. Varenicline: fyrsti valkostur fyrir meðferð við reykingum. Klínísk meðferð. 2009;31(3):463–91. Epub 2009 / 04 / 28. doi: 10.1016 / j.clinthera.2009.03.021 pmid: 19393839.42. Steensland P, Simms JA, Holgate J, Richards JK, Bartlett SE. Varenicline, alfa4beta2 nikótín acetýlkólínviðtaka hluta örvi, veldur sértækum neyslu etanóls og leitar. Málsmeðferð við National Academy of Sciences í Bandaríkjunum. 2007;104(30):12518–23. Epub 2007 / 07 / 13. doi: 10.1073 / pnas.0705368104 pmid: 17626178; PubMed Central PMCID: PMCPMC1914040.43. Rollema H, Chambers LK, Coe JW, Glowa J, Hurst RS, Lebel LA, o.fl. Lyfjahvörf alfa4beta2 nikótín acetýlkólínviðtaka, partýroxývareníklín, áhrifarík hjálp við reykingum. Neuropharmacology. 2007;52(3):985–94. Epub 2006 / 12 / 13. doi: 10.1016 / j.neuropharm.2006.10.016 pmid: 17157884.44. Rollema H, Shrikhande A, Ward KM, Tingley FD 3rd, Coe JW, O'Neill BT, et al. Forklínísk einkenni alfa4beta2 nikótín asetýlkólínviðtaka hluta örva vara vareniclín, cýtisín og dianiclín þýða til klínískrar virkni fyrir nikótínfíkn. Breskur tímarit um lyfjafræði. 2010;160(2):334–45. Epub 2010 / 03 / 25. doi: 10.1111 / j.1476-5381.2010.00682.x pmid: 20331614; PubMed Central PMCID: PMCPMC2874855. {C} {C} {C} 45. Vitur RA. Taka á fúsum etanóli í rottum eftir að hafa verið sýnt fram á etanól á ýmsum tímum. Psychopharmacologia. 1973;29(3):203–10. Epub 1973 / 01 / 01. pmid: 4702273. doi: 10.1007 / bf00414034 {C} {C} {C} 46. Crunelle CL, Schulz S, de Bruin K, Miller ML, van den Brink W, Booij J. Skammtaháð og viðvarandi áhrif af vareniclin á aðgengi dopamíns D2 / 3 viðtaka hjá rottum. Evrópsku taugasjúkdómafræði: Tímarit Evrópsku háskólasjúkrahússins. 2011;21(2):205–10. doi: 10.1016 / j.euroneuro.2010.11.001 pmid: 21130610. {C} {C} {C} 47. Biala G, Staniak N, Budzynska B. Áhrif vareniclins og mecamýlamíns á kaupin, tjáninguna og endurnýjun nikótíns meðhöndluðrar staðsetningarvalla með því að byrja með lyfjum í rottum. Skjalasöfn Naunyn-Schmiedeberg um lyfjafræði. 2010;381(4):361–70. doi: 10.1007/s00210-010-0498-5 pmid:20217050.48. Levin ED, Mead T, Rezvani AH, Rose JE, Gallivan C, Gross R. Nicotinic blokkar mecamylamin hamlar í forgangi kókaín vs. Mjög sjálfs gjöf hjá rottum. Lífeðlisfræði & hegðun. 2000;71(5):565–70. pmid: 11239676. doi: 10.1016/s0031-9384(00)00382-649. Liu X, Caggiula AR, Yee SK, Nobuta H, Pólland RE, Pechnick RN. Endurreisn nikótín-leitandi hegðunar með lyfjatengdum örvum eftir útrýmingu hjá rottum. Psychopharmacology. 2006;184(3–4):417–25. doi: 10.1007 / s00213-005-0134-0 pmid: 16163522; PubMed Central PMCID: PMC2810478.50. Tutka P, Zatonski W. Cytisín til meðhöndlunar á nikótínfíkn: frá sameind til lækningaverkunar. Lyfjafræðilegar skýrslur: PR. 2006;58(6):777–98. Epub 2007 / 01 / 16. pmid: 17220536.51. Tutka P, Mroz T, Bednarski J, Styk A, Ognik J, Mosiewicz J, et al. Cytisín hamlar ofnæmisvirkni fenýtóíns og lamótrigíns í músum. Lyfjafræðilegar skýrslur: PR. 2013;65(1):195–200. pmid: 23563038. doi: 10.1016/s1734-1140(13)70978-252. Quik M, Polonskaya Y, Gillespie A, KL G, Langston JW. Mismunandi breytingar á nikótínviðtaka alfa6 og beta3 undireiningum RNA í apa undir nigra eftir nigrostriatal degeneration. Neuroscience. 2000;100(1):63–72. Epub 2000 / 09 / 21. pmid: 10996459. doi: 10.1016/s0306-4522(00)00244-x53. Quik M, Polonskaya Y, Kulak JM, McIntosh JM. Veikleikar á 125I-alfa-conotoxin MII bindandi stöðum til skaðabólgu í auga. Journal of neuroscience: opinbera tímaritið Society for Neuroscience. 2001;21(15):5494–500. Epub 2001 / 07 / 24. pmid: 11466420.54. Simms JA, Steensland P, Medina B, Abernathy KE, Chandler LJ, Wise R, et al. Bráðan aðgang að 20% etanóli veldur mikilli etanól neyslu í Long-Evans og Wistar rottum. Áfengi, klínískar og tilraunaverkefni. 2008;32(10):1816–23. Epub 2008 / 08 / 02. doi: 10.1111 / j.1530-0277.2008.00753.x pmid: 18671810; PubMed Central PMCID: PMCPMC3151464.55. Quik M, Wonnacott S. {alfa} 6 {beta} 2 * og {alfa} 4 {beta} 2 * nikótín asetýlkólínviðtakar sem lyfjamarkmið við Parkinsonsveiki. Pharmacol Rev. 2011;63(4):938–66. doi: 10.1124 / pr.110.003269 {C} {C} {C} 56. Feduccia AA, Simms JA, Mill D, Yi HY, Bartlett SE. Varenicline dregur úr inntöku etanóls og eykur dópamín losun með nikótíns acetýlskólínviðtaka í taugafrumum. Breskur tímarit um lyfjafræði. 2014. Epub 2014 / 03 / 19. doi: 10.1111 / bph.12690 pmid: 24628360. {C} {C} {C} 57. Merkja GP, Rada P, Pothos E, Hoebel BG. Áhrif á fóðrun og drykk á acetýlkólín losun í kjarnanum accumbens, striatum og hippocampus af hegðunarvöldum rottum. Journal of neurochemistry. 1992;58(6):2269–74. Epub 1992 / 06 / 01. pmid: 1573406. doi: 10.1111/j.1471-4159.1992.tb10973.x{C}{C}{C}58. Avena NM, Rada P, Moise N, Hoebel BG. Súkrósasamdráttur í binge áætlun gefur frá sér dopamín endurtekið endurtekið og útilokar asetýlkólín mætingarviðbrögð. Neuroscience. 2006;139(3):813–20. Epub 2006 / 02 / 08. doi: 10.1016 / j.neuroscience.2005.12.037 pmid: 16460879. {C} {C} {C} 59. Hoebel BG, Avena NM, Rada P. Accompens dópamín-asetýlkólín jafnvægi í nálgun og forðast. Núverandi skoðun í lyfjafræði. 2007;7(6):617–27. doi: 10.1016 / j.coph.2007.10.014 {C} {C} {C} 60. Aosaki T, Miura M, Suzuki T, Nishimura K, Masuda M. Acetylcholine-dópamín jafnvægi tilgáta í striatum: uppfærsla. Öldrunarfræði & öldrunarfræði alþjóðlegt. 2010;10 Suppl 1:S148–57. Epub 2010 / 07 / 16. doi: 10.1111/j.1447-0594.2010.00588.x pmid:20590830.{C}{C}{C}61. Ostlund SB, Kosheleff AR, Maidment NT. Mismunandi áhrif kerfisbundinnar kólínvirkra viðtaka blokkunar á Pavlovian hvatning hvatning og markmið-stjórna aðgerð val. Neuropsychopharmacology: opinber útgáfa af American College of Neuropsychopharmacology. 2014;39(6):1490–7. Epub 2013 / 12 / 29. doi: 10.1038 / npp.2013.348 pmid: 24370780; PubMed Central PMCID: PMCPMC3988553. {C} {C} {C} 62. Ford MM, Fretwell AM, Nickel JD, Mark GP, Strong MN, Yoneyama N, o.fl. Áhrif mecamylamins á etanól og súkrósa sjálfa gjöf. Neuropharmacology. 2009;57(3):250–8. Epub 2009 / 06 / 09. doi: 10.1016 / j.neuropharm.2009.05.012 pmid: 19501109; PubMed Central PMCID: PMCPMC2716427. {C} {C} {C} 63. Palotai M, Bagosi Z, Jaszberenyi M, Csabafi K, Dochnal R, Manczinger M, o.fl. Ghrelin magnar nikótínvaldið dopamín losun í rottumstriatumi. Neurochemistry International. 2013;63(4):239–43. doi: 10.1016 / j.neuint.2013.06.014 pmid: 23831084. {C} {C} {C} 64. Sajja RK, Rahman S. Lóbína og cýtisín draga úr sjálfstætt neysluvatnshættulegan hegðun í karlkyns C57BL / 6J músum. Framfarir í taugasjúkdóms- og líffræðilegri geðlækningum. 2011;35(1):257–64. Epub 2010 / 11 / 30. doi: 10.1016 / j.pnpbp.2010.11.020 pmid: 21111768. {C} {C} {C} 65. Shaffer CL, Gunduz M, Ryder TF, O'Connell TN. Tegundir munur á umbreytingu alfa 4 beta 2 nikótín acetýlkólínviðtaka hluta örva: áhrif mismunandi glúkúróníð umbrotsefna á heildarsamsetningu lyfsins. Umbrot eiturlyfja og ráðstöfun: líffræðileg örlög efna. 2010;38(2):292–301. Epub 2009 / 11 / 17. doi: 10.1124 / dmd.109.030171 pmid: 19910512.66. Nickell JR, framkvæmdastjóri Grinevich, Siripurapu KB, Smith AM, Dwoskin LP. Möguleg meðferðarfræðileg notkun mecamýlamíns og tvíhverfa þess. Lyfjafræði, lífefnafræði og hegðun. 2013; 108: 28-43. Epub 2013 / 04 / 23. doi: 10.1016 / j.pbb.2013.04.005 pmid: 23603417; PubMed Central PMCID: PMCPMC3690754.67. Rahman S, Englendingur EA, Bell RL. Nikótínviðtaka mótun til að meðhöndla áfengi og fíkniefni. Landamærin í taugavísindum. 2014, 8: 426. Epub 2015 / 02 / 03. doi: 10.3389 / fnins.2014.00426 pmid: 25642160; PubMed Central PMCID: PMCPMC4295535.68. Zaniewska M, McCreary AC, Stefanski R, Przegalinski E, Filip M. Áhrif vareniclines á bráða og endurtekna hreyfitruflanir á nikótíni hjá rottum. Synapse (New York, NY). 2008;62(12):935–9. doi: 10.1002 / syn.20564 pmid: 18798299.69. Goutier W, Kloeze MB, McCreary AC. Áhrif varenícíns á þróun og tjáningu nikótínvöldum hegðunarvökva og kross næmi hjá rottum. Fíkniefni. 2015;20(2):248–58. doi: 10.1111 / adb.12108 pmid: 24251901.70. Igari M, Alexander JC, Ji Y, Qi X, Papke RL, Bruijnzeel AW. Varenicline og cýtisín draga úr storknunarástandi sem tengist sjálfkrafa nikótín afturköllun hjá rottum. Neuropsychopharmacology: opinber útgáfa af American College of Neuropsychopharmacology. 2014;39(2):455–65. doi: 10.1038 / npp.2013.216 pmid: 23966067; PubMed Central PMCID: PMC3870769.71. McCarthy MJ, Zhang H, Neff NH, Hadjiconstantinou M. Desensitization af delta-ópíóíðviðtaka í kjarnanum bendir við nikótín afturköllun. Psychopharmacology (Berl). 2011;213(4):735–44. Epub 2010 / 10 / 14. doi: 10.1007/s00213-010-2028-z pmid:20941594.72. Buccafusco JJ, Beach JW, Terry AV. Desensitization nikótín acetýlkólín viðtaka sem stefna fyrir þróun lyfja. J Pharmacol Exp Ther. 2009;328(2):364–70. pmid: 19023041. doi: 10.1124 / jpet.108.145292.73. Picciotto MR, Addy NA, Mineur YS, Brunzell DH. Það er ekki „annaðhvort / eða“: Virkjun og ofnæmi nikótín asetýlkólínviðtaka stuðlar bæði að hegðun sem tengist nikótínfíkn og skapi. Prog Neurobiol. 2008; 84: 329-42. pmid: 18242816. doi: 10.1016 / j.pneurobio.2007.12.005.74. Ortells MO, Arias HR. Neuronal net af nikótínfíkn. Int J Biochem Cell Biol. 2010;42(12):1931–5. Epub 2010 / 09 / 14. S1357-2725 (10) 00301-8 [pii] doi: 10.1016 / j.biocel.2010.08.019 pmid: 20833261.75. Zhang J, Xiao YD, Jordan KG, Hammond PS, Van Dyke KM, Mazurov AA, o.fl. Verkjalyf áhrif sem miðlað er af nikótínískum asetýlkólínviðtakaörvum með taugafrumum: fylgni við desensitization alfa4beta2 * viðtaka. Eur J Pharm Sci. 2012;47(5):813–23. Epub 2012 / 10 / 06. S0928-0987 (12) 00366-1 [pii] doi: 10.1016 / j.ejps.2012.09.014 pmid: 23036283.76. Mineur YS, Picciotto MR. Nikótínviðtaka og þunglyndi: endurskoðun og endurskoðun á kólínvirka tilgátu. Trends Pharmacol Sci. 2010; 31: 580-6. Epub 2010 / 10 / 23. S0165-6147 (10) 00167-7 [pii] doi: 10.1016 / j.tips.2010.09.004 pmid: 20965579.77. Renda A, Nashmi R. Langvinn nikótínmeðferð er nægjanleg til að auka reglur um alfa4 * nikótínviðtaka og auka sjálfsskammt nikótíns í músum. BMC neuroscience. 2014, 15: 89. Epub 2014 / 07 / 21. doi: 10.1186 / 1471-2202-15-89 pmid: 25038610; PubMed Central PMCID: PMCPMC4133059.78. Exley R, Clements MA, Hartung H, Mcintosh JM, Franklin M, Bermudez I, et al. Stóral dopamínflutningur er minnkaður eftir langvarandi nikótíni með lækkun á alfa6-nikótínviðtaka eftirlit í kjarnanum. Evrópska tímaritið um taugavísindi. 2013;38(7):3036–43. Epub 2013 / 07 / 12. doi: 10.1111 / ejn.12298 pmid: 23841846.79. Perez XA, McIntosh JM, Quik M. Langtíma nikótínmeðferð niðurstýrir alfa6beta2 * nikótínviðtaka tjáningu og virkni í kjarnanum. Journal of neurochemistry. 2013;127(6):762–71. Epub 2013 / 09 / 03. doi: 10.1111 / jnc.12442 pmid: 23992036; PubMed Central PMCID: PMCPMC3859710.80. Madsen HB, Koghar HS, Pooters T, Massalas JS, Drago J, Lawrence AJ. Hlutverk alfa4- og alfa6-innihalda nikótínviðtaka við kaup og viðhald nafótíns sjálfs gjafar. Fíkill Biol. 2014. Epub 2014 / 04 / 23. doi: 10.1111 / adb.12148 pmid: 24750355.81. Picciotto MR, Kenny PJ. Molecular mechanisms undirliggjandi hegðun sem tengist nikótínfíkn. Cold Spring Harb Perspect Med. 2013; 3 (1): a012112. Epub 2012 / 11 / 13. cshperspect.a012112 [pii] doi: 10.1101 / cshperspect.a012112 pmid: 23143843; PubMed Central PMCID: PMC3530035.82. Leslie FM, Mojica CY, Reynaga DD. Nikótínviðtaka í fíknunarferlum. Mol Pharmacol. 2013;83(4):753–8. Epub 2012 / 12 / 19. mol.112.083659 [pii] doi: 10.1124 / mol.112.083659 pmid: 23247824.83. De Biasi M, Dani JA. Verðlaun, fíkn, afturköllun á nikótíni. Annu Rev Neurosci. 2011; 34: 105-30. Epub 2011 / 03 / 29. doi: 10.1146 / annurev-neuro-061010-113734 pmid: 21438686; PubMed Central PMCID: PMC3137256.84. Quik M, Perez XA, Grady SR. Hlutverk alfa6 nikótínviðtaka í dopamínvirkri starfsemi miðtaugakerfisins: mikilvægi fíkn og taugasjúkdóma. Biochem Pharmacol. 2011;82(8):873–82. Epub 2011 / 06 / 21. S0006-2952 (11) 00366-2 [pii] doi: 10.1016 / j.bcp.2011.06.001 pmid: 21684266; PubMed Central PMCID: PMC3264546.85. Hebebrand J, Albayrak O, Adan R, Antel J, Dieguez C, de Jong J, et al. „Að borða fíkn“, frekar en „matarfíkn“, fangar betur ávanabindandi átthegðun. Neuroscience og lífshætti umsagnir. 2014; 47: 295-306.

• 2. Te Morenga L, Mallard S, Mann J. Matar sykur og líkamsþyngd: kerfisbundin endurskoðun og meta-greining á slembiraðaðri samanburðarrannsóknum og hóprannsóknum. BMJ (klínísk rannsókn). 2013; 346: e7492. Epub 2013 / 01 / 17. doi: 10.1136 / bmj.e7492 pmid: 23321486.
  • Skoða grein
  • PubMed / NCBI
  • Google Scholar