Norepinephrine í Medial Pre-Frontal heilaberki Styður Accumbens Skel Svör við nýju ánægjulegt mat í Matur-takmarkað mús Aðeins (2018)

. 2018; 12: 7.

Birt á netinu 2018 Jan 26. doi:  10.3389 / fnbeh.2018.00007

PMCID: PMC5790961

Abstract

Fyrstu niðurstöður úr þessu rannsóknarstofu sýna: (1) að mismunandi flokkar ávanabindandi lyfja þurfa ósnortinn norepinefrín (NE) miðlun í miðgildi fyrir framan heilaberki (mpFC) til að stuðla að skilyrtum staðvali og að auka dópamín (DA) tón í kjarnanum (NAc Shell); (2) að aðeins mjólkurbundnar mýs krefjast ósnortins NE sendingar í MPFC til að þróa skilyrt val fyrir samhengi sem tengist mjólkursúkkulaði; og (3) að mjólkurbundnar mýs sýna verulegan aukningu á útfjólubláu MPFC NE og þá fræðum músum þegar þeir upplifa góða matinn í fyrsta skipti. Í þessari rannsókn prófuðust við tilgátan að aðeins háu stigi neðri cortical nefndin, sem eykst af náttúrulegum umbun í mjólkurbundnum músum, örvar mesoaccumbens DA flutning. Í þessu skyni rannsakaðum við möguleika á fyrstu reynslu með mjólkursúkkulaði til að auka DA útflæði í uppsöfnuðum skel og c-fos tjáningu á strikbundnum og limbic sviðum matvæla og ad-libitum fed mýs. Þar að auki prófuðum við áhrif á sértæka niðurbrot á framhliðarlokum NE á báðum viðbrögðum í hvoru tveggja brjósti. Aðeins í mjólkurmjólk súkkulaði í mjólkurafurðum leiddi til aukinnar útflæðis DA utan grunngildi í skelinni og C-fos tjáning sem er stærri en það sem er kynnt með skáldsögulegum ósæmilegum hlutum í kjarnanum. Þar að auki hindraði frammistöðu framanlegs cortical NE sértæka bæði aukningu á DA útflæði og stórum tjáningu c-fos sem var kynnt með mjólkursúkkulaði í NAc Shell af mjólkurbundnum músum. Þessar niðurstöður styðja við þá niðurstöðu að í matsbundnum músum, nýjungarheillandi matur virkjar hvatningarrásin sem notuð er af ávanabindandi lyfjum og stuðlar að þróun noradrenvirkrar lyfjafræðinnar af truflunartruflunum.

Leitarorð: fíkn, hvatning hvatning, nýjung svörun, hvatning hringrás, mikil áhrif, streita

Hvernig gengur lífið dag frá degi? Er það í jafnvægi og allt eins og það á að vera? Er jafnvægi hvort sem litið er á veraldlega stöðu eða andlega? Lífið er eins og það er. Það er ekki alltaf sólskyn. Það koma reglulega lægðir með rok og rigningu. Við vitum að í heildar samhenginu er lægð hluti af vistkerfi að leita að jafnvægi. Stundum erum við stödd í miðju lægðarinnar. Þar er logn og gott veður, sama hvað gengur á þar sem stormurinn er mestur. Sama lögmál gildir varðandi þitt eigið líf. Ef þú ert í þinn miðju, þínum sannleik þá heldur þú alltaf jafnvægi átakalaust. Sama hvað gustar mikið frá þér þegar þú lætur til þín taka. Huldufólk hefur gefið okkur hugleiðslu sem hjálpar okkur að finna þessa miðju, finna kjarna okkar og sannleikann sem í honum býr. Þegar þú veist hver þú ert og hvers vegna þú ert hér, mun líf þitt vera í flæðandi jafnvægi. Hugleiðslan virkjar þekkinguna sem er í vitund jarðar og færir hana með lífsorkunni inn í líkama okkar. Þar skoðar hún hugsana og hegðunar munstrið og athugar hvort það myndar átakalausu flæðandi jafnvægi. Hinn möguleikinn er falskt jafnvægi sem hafa þarf fyrir að viðhalda með tilheyrandi striti, áhyggjum og ótta. Síðan leiðbeinir þessi þekking okkur að því jafnvægi sem er okkur eðlilegt. Við blómstrum átakalaust, líkt og planta sem vex átakalaut frá fræi í fullþroska plöntu sem ber ávöxt.

Dregið hefur verið úr truflun á hvatvísi sem hefur áhrif á hvatningu og hefur verið lagt til sem sjúkdómsgreiningarbrots (Robinson and Berridge, ; Kapur et al., ; Sinha og Jastreboff, ; Winton-Brown og fleiri, ; Nusslock og Alloy, ). Þannig er að koma í veg fyrir taugaeinafræðilegar leiðir af truflun á hreyfingu, sem er stórt áskorun fyrir grunnrannsóknir.

Þó að dopamín (DA) flutningur í Nucleus Accumbens Shell (NAc Shell) gegnir mikilvægu hlutverki í hvatningu (Di Chiara og Bassareo, ; Cabib og Puglisi-Allegra, ; Berridge og Kringelbach, ), er alvarlegt skerðing á NAc DA sendingu ekki alltaf í veg fyrir þróun eða tjáningu hvetjandi svörunar (Nader et al., ). Þar að auki truflar lyfjafræðileg blokkun DA viðtaka í NAc Shell tjáningu á æskilegum og undantekningartilvikum á náttúrulegum hvata sem stuðlað er að staðbundnum mótmælum glútamat viðtaka, en ekki þau sem stuðlað er að með örvun á GABAergic flutningi (Faure o.fl., ; Richard et al., ). Að lokum eru DA og ópíóðir sjálfstætt þátttakendur í mataráhrifum eftir ástandi lífverunnar (Bechara og van der Kooy, ; Baldo et al., ; Fields og Margolis, ). Þessar niðurstöður styðja þátttöku mismunandi heila hringrás í hvatningu og benda til þeirrar tilgátu að truflun á hreyfingu gæti tengst þátttöku ákveðins heilaflokkunar.

Þátttaka NAc í hvatningarferlum er stjórnað af miðlægri framhliðarlínu (mpFC; Richard og Berridge, ; Fiore et al., ; Pujara et al., ; Quiroz et al., ) og framanbrjóst cortical norepinephrine (NE) og DA sending móta DA losun í NAc Shell á gagnstæða hátt. Þannig aukin DA flutningur í MPFC þvingunum mesoaccumbens DA losun framkallað af streitu og skáldsögulegum matvælum (Deutch o.fl., ; Doherty og Gratton, ; Pascucci et al., ; Bimpisidis et al., ), en aukin NE-flutningur er ábyrgur fyrir aukinni DA í NAc-skelnum sem kynnt er með mismunandi flokkum ávanabindandi lyfja og með bráðri áskorun á streitu (Darracq et al., ; Ventura o.fl. , , ; Nicniocaill og Gratton, ; Pascucci et al., ). Athugunin að MPFC NE-háð virkjun mesoaccumbens DA einkennir heilasvörunina á tveimur þekktum sýkla, þ.e. streitu og ávanabindandi lyf, bendir til þess að þátttaka þessa hringrás gæti aukið hættuna á truflun á hreyfingu. Í samræmi við þetta sjónarhorni kemur í veg fyrir að aukning á DA útflæði í NAc og þróun skilyrtrar staðsetningarvalla af völdum ávanabindandi lyfja (Ventura o.fl., , , ).

Aukin mesoaccumbens DA losun kynnt með annaðhvort bráðum streituáskorun (Nicniocaill og Gratton, ) eða amfetamín gjöf (Darracq et al., ) er valið hindrað með blokkun á alfa1 adrenvirkum viðtökum með lágan sækni sem eru virk með háum styrkum neðansjávar NE (Ramos og Arnsten, ). Þessar niðurstöður styðja við þá skoðun að bæði ávanabindandi lyf og streita virkja mesoaccumbens DA losun með því að stuðla að stórum aukningu á NE í mpFC. Nýlegar vísbendingar gefa til kynna að mjólkurbundnar mýs bregðast við fyrstu reynslu matsmatsins (mjólkursúkkulaði) með verulega aukinni aukningu á mjólkursykurfitu NE þá ad libitum fed mýs. Þar að auki, þrátt fyrir að bæði maturbundin og frjósöm mýs þróa skilyrt val fyrir samhengi parað með mjólkursúkkulaði, þarf aðeins svarið í mótefnum þessara svörum ósnortinn framhleypa heilaberki NE (Ventura o.fl., ). Þessar niðurstöður benda til þess að í matsbundnum músum taki reynsla skáldsögulegs matvæla í sér hvatningarrásina sem venjulega sést hjá dýrum sem eru áskoraðir af ávanabindandi lyfjum. Til að prófa þessa tilgátu voru eftirfarandi tilraunir metnar: (1) hvort mjólkursúkkulaði myndar MPFC NE-háð DA losun í NAc Shell á mjólkurbundnum músum; og (2) hvort fyrri reynsla mjólkursúkkulaði stuðlar að öðruvísi mynstri c-fos tjáningu í útlimum af lömbum og striatalum ad libitum fed og matur-takmarkaður mús.

Efni og aðferðir

Dýr og húsnæði

Karlkyns mýs af innfæddum C57BL / 6JIco stofninum (Charles River, Como, Ítalía), 8-9 vikna á þeim tíma sem tilraunirnar voru hýstir voru eins og áður var lýst og haldið í 12 h / 12 h ljós / dökkum hringrás (ljós á milli 07.00 am og 07.00 pm). Hver tilraunahópur samanstóð af 5-8 dýrum. Öll dýrin voru meðhöndluð í samræmi við meginreglurnar sem lýst er í Helsinki yfirlýsingunni. Allar tilraunir voru gerðar í samræmi við ítalska landslög (DL 116 / 92 og DL 26 / 2014) um notkun dýra til rannsókna á grundvelli tilskipana Evrópuráðsins (86 / 609 / EEC og 2010 / 63 / UE), og samþykkt af siðanefnd ítalska heilbrigðisráðuneytisins (leyfi / samþykki ID #: 10 / 2011-B og 42 / 2015-PR).

Mýs voru hýst inn fyrir sig og úthlutað mismunandi fóðrun, þ.e. annaðhvort að taka á móti mat ad libitum (FF) eða háð matarskemmdum (FR). FR mýs fengu mat einu sinni á sólarhring (07.00 pm) í magni sem var breytt til að valda tjóni 15% af upprunalegu líkamsþyngdinni. Í FF-ástandi var mat gefið einu sinni á sólarhring (07.00 pm) í magni sem var breytt yfir daglegri neyslu (17 g; Ventura og Puglisi-Allegra, ; Ventura o.fl. ). Mismunandi brjóstagjöf byrjaði 4 daga fyrir tilraunir.

Drugs

Zoletil 100, Virbac, Mílanó, Ítalía (títamín HCl 50 mg / ml + zolazepam HCl 50 mg / ml) og Rompun 20, Bayer SpA Milano, Ítalía (xylazín 20 mg / ml), keypt í atvinnuskyni, voru notuð sem svæfingalyf, 6- hydroxydopamine (6-OHDA) og GBR 12909 (GBR), voru keyptir frá Sigma (Sigma Aldrich, Mílanó, Ítalía). Zoletil (30 mg / kg), Rompun (12 mg / kg) og GBR (15 mg / kg) voru leyst upp í saltvatni (0.9% NaCl) og sprautað í kviðarholi (ip) í magni 10 ml / kg. 6-OHDA var leyst upp í saltvatni sem inniheldur Na-metabísúlfít (0.1 M).

Stimuli

Mjólkursúkkulaði (1 g, Milka ©: Fat = 29.5%; Carbs 58.5%; Protein 6.6%) var notað sem matur í öllum tilraunum (MC). A stykki af Lego © af sömu stærð var notaður til að hafa stjórn á örvunar nýjungum í FOS-tilraunum og í skilyrtum staðvali (CPP; OBJ). FF mýs neytt 0.1 ± 0.05 g af MC og FR músum 0.7 ± 0.1 (p <0.01, tpróf) í 40 útsetningu, án tillits til tilraunaástands.

NE Útfelling í MPFC

Dýr voru svæfð með Zoletil og Rompun, síðan fest í staðalfrumugerð (David Kopf Instruments, Tujunga, CA, USA) búin með músartengi. Mýs voru sprautað með GBR (15 mg / Kg, ip) 30 mínútu fyrir 6-OHDA örsprautuna til að vernda dópamínvirka taugafrumur. Tvíhliða innspýting 6-OHDA (1.5 μg / 0.1 ml / 2 mín fyrir hverja hlið) var gerð í MPFC (hnit: + 2.52 AP; ± 0.6 L; -2.0 V með tilliti til bregma (Franklin og Paxinos, ), í gegnum ryðfrítt stálstál (0.15 mm ytri þvermál, UNIMED, Sviss), tengdur við 1 μl sprautu með pólýetýlenrör og ekið með CMA / 100 dælu (NE tæma hóp). Kanylan var eftir í stað viðbótar 2 mín eftir lok innrennslis. Sham dýr voru undir sömu meðferð, en fengu intracerebral ökutæki. Athugaðu að í fyrri tilraunum sáum við ekki marktækan mun á Sham-meðhöndluðum og nákvæmar dýrum í grunn- eða lyfjafræðilegum eða náttúrulegum örvunarvöldum framköstum NE eða DA útflæði eða í CPP eða meðferðarprófi (Ventura o.fl., , ; Pascucci et al., ), þannig að útiloka aðgerð GBR á framhaldsáhrifum í núverandi tilraunum.

Í öllum tilraunum voru dýr notuð 7 dögum eftir aðgerð.

NE og DA vefjum í MPFC voru metnar, eins og áður hefur verið lýst (Ventura et al., , , ), til að meta umfang útdráttar. Í örvunarprófunum voru mýs drepnir með því að höggva á að safna vefjasýnum úr MPFC þegar DA stig í NAc Shell skila aftur í upphafsgildi (120 mín eftir fyrstu sýnatöku). Þegar um er að ræða c-fos-tilraunir var framhliðarlínan skönnuð strax fyrir heilansdreifingu í formalíni (sjá kafla um ónæmissvörun og myndgreiningu). Að lokum voru tveir hópar (ófullnægjandi og NE-útdauð) ómeðhöndlaðra músar fórnað 10 dögum eftir aðgerð til að meta NE og DA vefjaþéttni bæði í MPFC og NAc Shell. Síðarnefndu hópurinn af músum var bætt við til að útiloka subcortical leka yfir taugareitruninni.

Örvræðsla

Svæfing og skurðaðgerð eru þau sömu og lýst er fyrir eyðingu NE. Mýs voru ígrædd einhliða með stýripinnulausu (ryðfríu stáli, bol OD 0.38 mm, Metalant AB, Stokkhólmi, Svíþjóð) í NAc Shell (Ventura o.fl., , , ). 4.5 mm-langur leiðarvísirinn var festur með epoxý lím; Dental sement var bætt við til að auka stöðugleika. Hnitin frá bregma (mælt í samræmi við Franklin og Paxinos, ) voru: + 1.60 anteroposterior og 0.6 hlið. Rannsakan (lengdarskilun himnu lengd 1 mm, od 0.24 mm, MAB 4 cuprophane microdialysis rannsaka, Metalant AB) var kynnt 24 h fyrir örvunarprófanir. Dýr voru svolítið svæfð til að auðvelda handleiðslu örvunarrannsakanna í stýripinnanum og voru síðan aftur til heimilis búranna. Inntaks- og inntaksrannsóknarslangan var vernduð af staðbundnu parafilmi. Himnarnir voru prófaðir fyrir vitro endurheimt DA (hlutfallslegur bati (%): 10.7 ± 0.82%) daginn fyrir notkun til að staðfesta bata.

Örvunarrannsóknin var tengd við CMA / 100 dælu (Carnegie Medicine Stockholm, Svíþjóð) í gegnum PE-20 slönguna og öfgafullt lágt tog tvískiptur rás fljótandi snúningur (Model 375 / D / 22QM, Instech Laboratories Inc., Plymouth Meeting, PA, USA) til að leyfa frjálsa för fólks. Artificial CSF (147 mM NaCl, 1 mM MgCl, 1.2 mM CaCl2 og 4 mM KCl) var dælt í gegnum skilunarrannsóknina með stöðugum flæðishraða 2 μl / mín. Tilraunir voru gerðar með 22-24 klst. Hvert dýr var sett í hringlaga búr með húsgögnum með örvunarbúnaði (Instech Laboratories, Inc.) og með búr í búrinu á gólfið. Endurnýjun blóðskilunar var hafin 1 klst. Síðar, þar sem músin voru skilin óhreint í u.þ.b. 2 klst áður en upphafssýni voru safnað. Meðalstyrkur þriggja sýnanna sem safnað var strax fyrir prófun (minna en 10% breyting) var tekin sem grunnstyrkur.

Strax eftir að þrjár grunnlínusýni voru safnað var borðið af súkkulaði (MC) kynnt í búrinu. Dialysat var safnað tvisvar yfir 40 min. Próf til að halda upplifuninni innan tímamarka CPP æfingar. Einungis er greint frá gögnum frá músum með réttri nálinni. Staðsetningar voru dæmdir með metýlenblá litun. Tuttugu míkrómetrar af dialysatssýnum voru greindar með hágæða vökvaskiljun (HPLC). Eftirstöðvar 20 μl voru geymdar til mögulegrar síðari greiningu. Styrkur (pg / 20 μl) var ekki leiðréttur til endurheimtrar prófunar. HPLC kerfið samanstóð af bandalagskerfi (Waters Corporation, Milford, MA, USA) og coulometric detector (ESA Model 5200A Coulochem II) sem var með skilyrðisfrumu (M 5021) og greiningarfrumu (M 5011). Skilyrðisfruman var stillt á 400 mV, rafskaut 1 við 200 mV og rafskaut 2 við -150 mV. A Nova-Pakki C18 dálkur (3.9 × 150 mm, Waters) viðhaldið við 30 ° C var notuð. Flæðishraði var 1.1 ml / mín. Fasa fasinn var eins og áður var lýst (Ventura et al., , ). Greiningargreiningarmörkin voru 0.1 pg.

Immunostaining og myndgreiningar

FF- og FR-mýs, annaðhvort Sham eða NE-tæma, voru fyrir áhrifum á tómt búr, svipað heimilisburð en án matar eða vatns, 1 h daglega í fjórar samfelldar daga til að draga úr c-fos virkjun sem kynnt er með nýju umhverfi. Á 5th degi var skáldsaga (MC eða OBJ, sjá "Stimuli" hluti fyrir nánari upplýsingar) sett í prófunarbúrinu fyrir músina. Mýs voru eftir með örvun fyrir 40-min., Til að passa lengd þjálfunarstunda í CPP og dialysatsöfnun, þá voru þau fjarlægð og eftir í búrum þeirra í næstu 20-min. Áður en þeir voru drepnir með hálsi. Þessi aðferð var samþykkt vegna fyrri og forkeppni gagna sem benda til þess að hjá músum sé 60 mín krafist fyrir framkölluð uppsöfnun c-fos próteina (Conversi et al., ; Colelli et al., , ).

Eftir að framhliðarlokið var fjarlægt, sem notað var til að meta neyðartilfinningu í nef, var hjörð immersed í kældum 10% hlutlausu púðaformi formalíns og geymd á einni nóttu og síðan cryoprotected í 30% súkrósa lausn við 4 ° C fyrir 48 h (Conversi et al. ; Paolone et al., ; Colelli et al., , ). Frosnar kransæðasambönd (40 μm þykkt) voru skorin í gegnum heilan heila með glidingmíkrótróma og síðan ónæmismerking með ónæmisoperoxidasa aðferð eins og áður hefur verið lýst (Conversi et al., ; Colelli et al., , ). Kanína and-c-fos (1 / 20,000; ónæmiskennd vísindi) var notað sem aðal mótefni og annarri ónæmisskoðun var framkvæmd með biotinylated mótefni (1: 1000 geitum gegn kanínu, Vector Laboratories Inc., Burlingame, CA, USA). Peroxidas merkingu var fengin með venjulegu avídíni-biotíni (Vectastain ABC Elite Kit, Vector Laboratories, þynnt 1: 500) og litningaviðbrögð voru þróuð með því að inkúra hluti með málmuppbyggðu DAB (Vector Laboratories). Immunohistochemical greiningar á sýnum úr vefjum sem fengust úr FF og FR músum voru gerðar í mismunandi lotum.

Hlutar voru greindar með Nikon Eclipse 80i smásjá með Nikon DS-5M CCD myndavél eins og áður hefur verið lýst (Conversi et al., ; Colelli et al., , ). Sýnishorn voru fluttar í mælikvarða með því að nota almenna myndgreiningu hugbúnaðar IMAGEJ 1.38 g fyrir Linux (Abramoff et al., ). Ónæmisvirk kjarnaþéttleiki var mældur og gefinn upp sem fjöldi kjarna / 0.1 mm2.

Staður Aðstaða

Hegðunartilraunir voru gerðar með því að nota staðstillingarbúnað (Cabib et al., ; Ventura o.fl. , ). Búnaðurinn samanstóð af tveimur gráum plexiglaskamnum (15.6 × 15.6 × 20 cm) og miðgræju (15.6 × 5.6 × 20 cm). Tvær rennihurðir (4.6 × 20 cm) tengdu sundið við herbergin. Í hverri hólfi voru tvær þríhyrndar samhliða hliðar (5.6 × 5.6 × 20 cm) úr svörtu plexiglasi og raðað í mismunandi mynstri (alltaf á yfirborði hólfsins) notuð sem skilyrt áreiti. Þjálfunaraðferðin fyrir staðbundið ástand hefur verið lýst áður (Cabib et al., ; Ventura o.fl. , ). Í stuttu máli, á degi 1 (pretest), voru músar frjálsir til að kanna allt tækið fyrir 20 mín. Á næstu 8 dögum (viðmiðunarfasa) voru músir bundnar daglega fyrir 40 mínútu til skiptis í einu af tveimur herbergjum. Fyrir helming dýranna (frá FR og FF hópum) var eitt mynstur stöðugt parað við MC (1 g) og hinn með venjulegu mati (músastaðandi mataræði 1 g); fyrir hinn helminginn var eitt mynstur stöðugt parað við MC (1 g) og hitt með OBJ.

Tölfræði

Fjórir hópar af músum voru notaðir við örvunarprófunina: FF sham, n = 7; FF tæma, n = 5; FR skömm, n = 6; FR tæma, n = 6. Gögn (DA framleiðsla: pg / 20 μl) voru greind með tvíhliða ANOVAs með innri þáttur (mínútu blokkir eftir útsetningu fyrir MC) og óháður þáttur: meðferð (6-OHDA tæming eða skert útbrot). Einföld áhrif endurtekinnar mælingar (tímabundin breyting á DA stigum) var einnig metin innan hvers hóps.

Sex hópar af músum voru notaðir til fosforsýkingarinnar (n = 5 hvor). Gögn (þéttleiki c-fos ónæmisglædd kjarna) voru greind með tvíhliða ANOVAs með tveimur sjálfstæðum breytum: nýjungarörvun (MC eða OBJ) og meðhöndlun (6-OHDA tæming eða skert útbrot). Post hoc Greiningar (leiðrétting Tukey) voru gerðar þegar veruleg samskipti milli þátta komu í ljós.

Fjórir hópar músa voru notaðir til CPP-tilrauna: 1 hópur FF og 1 hóps FR músa (n = 8 hvor) var þjálfaður til að mismuna hólf parað við MC og eitt parað með venjulegu matarskógi og annar hópur FFn = 8) og FRn = 7) mýs voru þjálfaðir til að mismuna hólf í pari með MC og eitt parað með óaðfinnanlegt hlut. Hegðunargögn (sekúndur í hólfinu) voru greindar með tvíhliða ANOVAs með innanþáttarþætti (hólf) og sjálfstætt þáttur (brjóstagjöf: FF, FR). Einföld innanhússáhrif hólfsins voru metin innan hvers hóps þegar veruleg samskipti milli þátta komu í ljós.

Niðurstöður

Áhrif 6-OHDA innrennslis í MPFC á vefjum katekólamín innihaldsefni

Vöðvaþéttni DA og NE í Sham og NE-tæma músum frá mismunandi tilraunum er greint frá í töflu Table1.1. Í öllum tilvikum minnkaði staðbundið 6-OHDA innrennsli undir GBR vörn marktækt NE en hafði ekki áhrif á MPFC í DA stigum. Stigum NE og DA í NAc Shell voru einnig metin í aðskildum hópum músa (Unhandled) til að prófa dreifingu taugatoxíns á þessu heila svæði. Niðurstöðurnar benda ekki til neinna áhrifa af útfellingu MPFC NE á annaðhvort DA eða NE í NAc Shell.

Tafla 1  

Vefjaþéttni noradrenalín (NE) og dópamín (DA) í Sham og 6OHDA meðhöndluðum músum.

Tilraunir 1: DA útflæði í NAc skel músa sem var útsett fyrir MC í fyrsta skipti

Áhrif 40 á minni reynslu af MC á DA útflæði í NAc Shell eru tilgreindar á myndinni Figure1.1. Tölfræðileg greining á gögnum sem safnað var í FF músum leiddu ekki í ljós nein aðaláhrif eða marktæk samskipti milli þátta; Reyndar hafði hvorki útsetning fyrir MC né MPFC NE útbrot áhrif á útflæði DA í NAc Shell (mynd (Mynd1,1, vinstri). Í staðinn var veruleg samskipti milli þátta í ljós fyrir gögn sem safnað var í FR músum (F(2,20) = 11.19; p <0.001), vegna stighækkandi útflæðis DA í samanburði við upphafsgildi (0) hjá sýndardýrum sem var afnumið með mpFC NE eyðingu (mynd (Mynd1,1, hægri).

Mynd 1  

Áhrif sérhæfðrar miðgildi fyrir framan heilaberki (mpFC) norepinephrine (NE) útbrot á dópamíni (DA) útstreymi (meðalgildi pg / 20 μl ± SEM) í kjötkúptum skel (NAc Shell) á fóðri (FF) og Matur- FR) mýs. * Verulega ...

Tilraunir 2: C-fos ónæmisbæling á músum sem eru útsettar fyrir MC eða á smitandi hlut í fyrsta sinn

Áhrif 40 útsetningar fyrir MC eða OBJ á c-fos tjáningu eru sýndar á myndinni Figure2.2. Fulltrúar myndir af NAc c-fos tjáningu í mismunandi tilraunahópum eru sýndar á myndinni Figure3.3. Það skal tekið fram að vegna þess að fjöldi vefjasýna sem notuð voru í þessum tilraunum voru sýni sem safnað voru í FF og FR músum unnar í mismunandi lotum og því er bein samanburður milli niðurstaðna sem fæst í þessum tveimur hópum ekki marktæk.

Mynd 2  

C-fos tjáning (meðalþéttleiki ± SEM) valdið með fyrstu könnun á litlu stykki af plasti (OBJ) eða stykki af mjólkursúkkulaði (MC) við mismunandi tilraunaaðstæður. #Helstu áhrif skáldsögu skáldsins (OBJ vs MC, sjá texta til að fá nánari upplýsingar). ...
Mynd 3  

Fulltrúar myndir af ónæmisprófa eintökum úr NAc Core og Shell af fræðum (FF, efri) og maturbundnum (FR, neðri) músum. (A) Sham-tæma mýs verða fyrir MC, (B) hömlulausar mýs sem verða fyrir OBJ, (C) NE-tæma verða fyrir MC, (D) NE-tæma ...

Tölfræðilegar greiningar sem gerðar voru á gögnum, sem safnað var í FF músum, leiddu í ljós verulegan aðaláhrif storkuörvunarinnar (MC vs OBJ) í Central Amygdala (CeA; F(1,28) = 7.35; p <0.05), vegna hærri c-fos tjáningar hjá músum sem verða fyrir MC óháð meðferð (mynd (Mynd2,2, neðst til vinstri) og í Dorsomedial Striatum (DMS; F(1,28) = 14.44; p <0.001) vegna hærri c-fos tjáningar hjá músum sem verða fyrir OBJ án tillits til meðferðar (mynd (Mynd2,2, efst til vinstri). Engin áhrif á neyðartilvikum né marktæk samskipti milli storkuþátta og meðferðar komu í ljós með tölfræðilegum greiningum á gögnum sem safnað var í FF músum, sem bendir til þess að úthreinsun míkrógrópýlnefnis í nefinu væri algjörlega árangurslaus í FF músum.

Eins og fyrir gögn sem safnað er í FR músum (Mynd (Mynd2,2, rétt) tölfræðilegar greiningar leiddu í ljós marktækar milliverkanir á milli storkuþátta (OBJ vs MC) og meðferðar (Sham vs NE-tæma) í DMSF(1,24) = 11.5; p <0.005), NAc kjarna (F(1,24) = 12.28; p <0.005) og NAc Shell (F(1,24) = 16.28; p <0.001). Í sýndarstýrumúsum stuðlaði MC að meiri aukningu á c-fos ónæmis lituðum kjarna en OBJ í NAc kjarna og skel (mynd (Mynd2,2, hægri). Þessi áhrif komu ekki fram í neyðandi dýrum vegna lækkunar á MC-völdum c-fos tjáningu í NAc skelinni og aukning á OBJ-völdum c-fos tjáningu í NAc Core. Í DMS af sham-starfræktum FR músum, gat OBJ ekki stuðlað að c-fos tjáningu hærri en það sem kynnt var af MC (Mynd (Mynd2,2, efst til hægri). Frontal cortical NE depletion jók marktækt c-fos tjáningu sem var kynnt af OBJ í DMS, þannig að endurheimta mynstur c-fos virkjun sem sést í FF músum.

Í CeA frýs músanna sýndu tölfræðilegar greiningar aðeins aðaláhrif stuðnings storkuþáttarins (MC vs OBJ; F(1,24) = 24.93; p <0.0001) vegna hærri c-fos tjáningar hjá músum sem verða fyrir MC óháð meðferð (mynd (Mynd2,2, neðst til hægri).

Tilraun 3: Skilyrði fyrir MC-pöruð samhengi

Á myndinni Figure44 Tilkynnt gögn frá CPP-tilraunum. Annaðhvort FR eða FF mýs sýndu verulegt val fyrir hólfið parað við MC þegar hinn var paraður með venjulega kúamóti (aðaláhrif pörunarinnar óháð brjósti F(1,13) = 12.36; p <0.005; Mynd Figure4A) .4A). Í staðinn, þegar hinn hólfið var parað við OBJ (mynd (Figure4B), 4B), sýndu aðeins FR músar víðtæka val fyrir MC-pöruð einn (veruleg samskipti milli pörunar og fóðrunar ástands: F(1,13) = 5.382; p <0.05).

Mynd 4  

Áhrif takmörkuð brjóstagjafar (FR) á skilyrt val (sekúndur í hólfinu ± SEM) fyrir samhengi parað með mjólkursúkkulaði (MC) við mismunandi tilraunaaðstæður. (A) Val fyrir MC-parað hólf vs. hólfið ...

Discussion

Helstu niðurstöður þessarar rannsóknar eru: (1) eingöngu meðhöndlaðir FR-músarmeðferðir sýndu aukið útflæði DA í NAc-skelinu meðan á fyrstu reynslu með MC stóð. (2) eingöngu meðhöndlaðar FR-músar sýndu MC-völdum c-fos tjáningu í NAc Shell stærri en það sem fram fór af skáldsögulegum ósæmilegum hlutum; (3) í DMS af FF músum og í mpFC NE-tæma FR músum, sem er skáldsaga, ósérhæfð mótmæla, sem er kynnt c-fos tjáning, stærri en það sem framleidd er með mögnuðum matvælum; og (4) þrátt fyrir að bæði FF og FR mýs þróuðu skilyrt val fyrir MC-pöruð samhengi þegar hinn var í tengslum við venjulegan mat, gerðu aðeins FR mýs þróað fyrir hólfið sem parað var með miskunninni mat þegar hinn var tengdur við hlutnýtingu.

Matur takmarkaður en ekki ad libitum Fed mýs sýna auka DA útflæði í NAc skelinu þegar reynt er að finna mjólk súkkulaði í fyrsta skipti og þetta svar er komið í veg fyrir útfellingu neðri Cortical NE

Fyrsta sýnin af tilraunum sýndi að upphafsreynsla með MC stuðlar að aukningu á DA útflæði í NAc Shell af FR en ekki FF músum. Það er þess virði að benda á misræmi milli núverandi og fyrri niðurstaðna sem fengin eru á rottum (Bassareo og Di Chiara, ), sem auðvelt er að útskýra með mismunun á tegundum og með mismunandi tegundum mjólkursúkkulaði sem notuð eru (hvítur súkkulaði í fyrri rannsókninni: sjá Ventura o.fl., fyrir nánari upplýsingar).

Gögnin okkar sýna einnig að mesoaccumbens DA viðbrögð við skáldsögulegum maturum FR-músanna krefst ósnortins cortical noradrenergic frammistöðu framan vegna þess að það var afnumið með sértækri eyðingu á neðri cortical NE. Noradrenergic depletion hafði ekki áhrif á útflæði DA í NAc af FF músum þótt sýnt hafi verið fram á að koma í veg fyrir miðlungsmikla aukningu á útflæði MPFC NE með MC í þessum músum (Ventura o.fl., ). Þessi niðurstaða býður upp á sterkan stuðning við þá skoðun að DA útstreymi í NAc Shell sé aðeins stjórnað af stórum NE styrkleika í mpFC.

Ekkert magn af neysluðu súkkulaði hafði engin áhrif á magn neyslu súkkulaði þrátt fyrir að FR mýs borðuðu marktækt meira MC en FF mýs (sjá kafla "Efni og aðferðir") eru þessar upplýsingar í samræmi við þær sem fengnar voru í músum sem voru sýnilegir fyrir góða matinn fyrir miklu lengri tíma (Ventura o.fl., ) og með almennri athugun að brjósti hegðun krefst ekki aukinnar mesoaccumbens DA sendingar (Nicola, ; Boekhoudt et al., ).

Fyrsta reynsla af MC stuðlar að öðruvísi mynstri af c-fos tjáningu í Striatum of ad libitum Fed og Matur-takmarkaður mýs og framhlið Cortical NE úthreinsun eingöngu áhrif c-fos tjáningu elicited af hvatning Stimuli í Matur Takmarkaðar Mýs

Í öðru lagi tilraunir voru metnar hvort fyrri reynsla með MC taki þátt í mismunandi heilahringsrásum eftir því hvaða fóðrunartilvik lífverunnar er. Til að þessu markmiði metumum við mynstur c-fos virkjunar sem framkallað er með mögnuðum matvælum vegna þess að aukin sönnunargögn styðja notkun þessa heila kortlagningarstefnu hjá nagdýrum (Knapska et al. ; Ago et al., ; Jiménez-Sánchez et al., ). Til að hafa stjórn á áhrifum örvunar nýjungar, þekktur til að virkja c-fos tjáningu í heilanum (Jenkins et al., ; Struthers et al., ; Knapska et al., ; Rinaldi et al., ), notum við útsetningu fyrir skáldsögulegum ónothæfum hlutum (OBJ).

Niðurstöðurnar sem gefnar eru upp bjóða upp á sterkan stuðning við prófaðan tilgátu. Þannig var aðeins í FR músum NAc c-fos tjáningu sem var kynnt með MC stærri en það sem OBJ kynnti. auk þess í þessum músum, en ekki í ad-libitum fed mýs, MPFC NE útdráttur veldur sértæka minnkun c-fos tjáningar sem MC hefur framkallað í NAc Shell, sem gefur til kynna að þörf sé á ósnortnu MFC NE sendingu. Þessar niðurstöður samhliða niðurstöðum sem fengust með örvun og styðja á orsakatengsl milli tveggja vegna sterkra vísbendinga um stórt hlutverk örvunar DA mótefnavaka í storkum c-fos tjáningu (Badiani o.fl., ; Barrot et al., ; Carr et al., ; Bertran-Gonzalez et al., ; Colelli et al., ; Ago et al., ). Hins vegar sást stærri aukning á c-fos tjáningu í OBJ-vs. MC-útsettu músum í DMS af Sham-tæma músum. Sterk virkjun framleidd með skáldsögunni sem er ónothæfur hlutur í DMS er samhengi við fyrri niðurstöður í músum og rottum (Struthers et al., ; Rinaldi et al., ) og með aðalhlutverk DMS virka til að kanna nýjar hlutir (Durieux et al., ). Takmarkað fóðrun minni OBJ-völdum c-fos tjáningu í DMS og mjólkurafurðum NEF afnema afleiðingu fæðu takmörkun, sem bendir til hamlandi stjórn á framhlið cortical NE á framköllun c-fos tjáningu í DMS af FR músum. Þar að auki, þrátt fyrir að fyrsta MC reynsla valdi stærri c-fos tjáningu en OBJ í NAc Core FR músum, útilokaði MPFC-NE úthreinsun þessa mismun með því að auka c-fos tjáningu í OBJ-útsettum músum frekar en með því að draga úr c-fos tjáningu í músum sem voru útsett fyrir MC Saman þessa niðurstöðu styðja þessar niðurstöður hugmyndina að í FR-músum aukist frammistöðu cortical NE-flutningur eykur c-fos tjáningu sem kynnt er með því að kanna MC í NAc Shell og hamlar c-fos tjáningu sem er framkölluð með því að kanna skáldsögu sem ekki er hægt að nálgast í bæði DMS og NAc Core.

Á hinn bóginn sýndu bæði FF og FR mýs stærri aukning á c-fos tjáningu í CeA þegar þær komu í ljós við MC en þegar þau voru útsett fyrir OBJ, og í báðum hópunum var svörunin enn áberandi í kjölfar mælingar á MFCF-nef. Síðarnefndu niðurstaðan er í samræmi við þá skoðun að framköllun c-fos tjáningar í CeA með nýjum velmegandi smekkjum er miðlað af gustandi afferent upplýsingum frá parabrachial kjarnum ponsins (Koh et al., ; Knapska et al., ). Þó að CeA virkjun með nýjum smekkum hefur verið lagt til að miðla neophobia matvæla: sviksamlega svörun hefur þessi túlkun verið áskoruð af niðurstöðum rannsókna á lungum (Reilly og Bornovalova, ) og með athuguninni að örvun CeA μ-ópíóíðviðtaka bætir hvatningu við mismunandi áreiti, þ.mt góða mat (Mahler og Berridge, ). Þar að auki eru samkvæmir vísbendingar um hlutverk CeA í Pavlovian appetitive ástandi og einkum í staðstillingu (Knapska o.fl., ; Rezayof et al., ). Þess vegna gæti virkjun CeA stuðlað að MPFC NE óháð MC-völdum CPP í FF músum (Ventura et al., ).

Aðeins FR-mýs þróa skilyrði fyrir samhengi sem er parað með nýjum góðan mat þegar hinir eru tengdir við ómeðhöndluð skáldsaga

Í FF músum var enginn munur á NAc c-fos tjáningu sem MC eða OBJ framkallaði. Mest íhaldssamt túlkun þessa niðurstöðu er sú að tveir örvarnar voru jafn mikillega hugsanlega vegna nýjungar þeirra. Reyndar eru nýjar hlutir sterkir hvatning fyrir nagdýr (Reichel og Bevins, ). Þessi túlkun gæti einnig útskýrt hvers vegna bæði FF og FR mýs þróa skilyrt val fyrir MC-pöruð samhengi þegar hinn er tengdur við venjulegan Lab Chow þó að aðeins í FR músum sé þetta ástand komið í veg fyrir MPFC NE eyðingu (Ventura et al. ). Með öðrum orðum, hvatningarleiki MC gæti verið háð nýjungum í FF en ekki í FR músum. Til að prófa þessa tilgátu þjálfaðir við FF og FR mýs í búnaði sem stóð í móti hólfinu sem tengist skáldsögulegum matvælum með einum sem tengist nýjum hlutum. Við gerðum rök fyrir því að ef nýjungar hvetja til skilyrtrar notkunar fyrir MC-pöruð samhengi í FF músum ætti ekki að vera áberandi þegar ólík skáldsaga tengist öðrum hólfinu.

Niðurstöðurnar sem fengust studdu þessa tilgátu sterklega. Reyndar, FF mýs ekki þróa skilyrt val fyrir hólfið sem tengist MC þegar hinn var tengdur við hlut nýjung þótt, eins og áður hefur verið greint (Ventura o.fl., ), sýndu þeir skilyrt val fyrir MC-paraða hólfið þegar hinn var í tengslum við vel þekktan smekk. Hins vegar höfðu FR mýs valið MC-tengda hólfið í báðum tilraunum, sem styðja þá niðurstöðu að hvatning til að mæta MC og MC-tengdum áreiti fyrir þessar mýs tengist ekki nýjungum. Þessi niðurstaða styður hlutverk CeA í CPP af völdum MC í FF en ekki í FR músum. Þess vegna eru hegðunar- og c-fos niðurstöður í þessari tilraunum sameinaðir til að gefa til kynna að mismunandi heilahringir myndu hvetja hughreystingu hinnar skáldsögulegu matar í báðum brjósti.

Að lokum er athugunin á því að OBJ keppir við MC fyrir staðsetningu í FF en ekki í FR-músum, sem gefur til kynna að hvatningarleiki skálds matsins er hærri í seinni hópnum. Reyndar hefur fyrri rannsókn greint frá því að nýir hlutir keppa við lágt en ekki með stórum skömmtum af kókaíni fyrir ástandsstöðu (Reichel og Bevins, ). Þar að auki, vegna þess að fyrstu reynsla MC bendir til aukningar á frontal cortical NE stærri í FR þá í FF músum (Ventura o.fl., ) Þessar niðurstöður styðja forsenduna um að umfang framanlegs heilahimnubólgu í nefinu, sem valdið er hvati hvati, er háð styrk hvatningarmagns (Puglisi-Allegra og Ventura, ).

Almenn ályktun og afleiðingar

Niðurstöðurnar í þessari rannsókn styðja almenna niðurstöðu að sértæka heila hringrás sem felur í sér NAc skelið í gegnum hár NE stig í MPFC er þátt í ávanabindandi lyfjum, streitu og með mætanlegri fæðu í mjólk sem takmarkast við mjólk. Þannig, eins og fjallað er um, er aðeins blokkun alfa1 viðtaka, viðkvæm fyrir háum en ekki í meðallagi framhliðarlíkur NE styrkur (Ramos og Arnsten, ), kemur í veg fyrir streitu- (Nicniocaill og Gratton, ) og amfetamín-framkölluð mesóaccumbens DA losun (Darracq et al., ). Eins og virðist, aðeins í FR músum, sem einkennist af verulega stærri MPFC NE svari MC en FF mýs (Ventura et al., ), mögnuð matur eykur DA losun og c-fos tjáningu í NAc Shell, og þessi áhrif koma í veg fyrir sértæka útfellingu MPFC NE.

Niðurstaðan er sú að í FR músum er skáldsaga matur með því að taka þátt í heilaskiptum sem eru notuð vegna ávanabindandi lyfja og streitu er ekki á óvart. Reyndar sýna mjólk og rottur, sem takmarka matvæli, fíkniefnandi hegðunar- og taugaþætti á rannsóknarstofu (Cabib et al., ; Carr, ; Campus et al., ) og mannleg gögn benda til þess að viðhaldið sé að borða sé í tengslum við að missa stjórn, bingeing og gegnvinnandi þyngdaraukningu, en alvarleg mataræði er áhættuþáttur fyrir binge sjúkdómsvald og efnaskipti (Carr, ). Þess vegna styðja niðurstöður þessarar rannsóknar við þeirri forsendu að hár framhliðarlíkurþéttni NE getur verið ábyrgur fyrir truflun á hreyfingu með því að taka þátt í tiltekinni heilahringrás.

Dregið hefur verið úr truflun á hvatningu sem hefur áhrif á hvatningu og hefur verið lagt til sem transfektunargreining með mjög mismunandi truflunum (Robinson og Berridge, ; Sinha og Jastreboff, ; Winton-Brown og fleiri, ; Nusslock og Alloy, ), þ.mt geðklofa (Kapur et al., ; Velligan et al., ; Reckless et al., ). Inntaka NE-sendingar í geðdeildarfræði hefur lengi verið þekkt og hefur stuðlað að þróun lyfjafræðilegra meðferða sem miða að adrenvirkum viðtökum (Ramos og Arnsten, ; Borodovitsyna et al., ; Maletic et al., ). Megintilgangur þessara inngripa er vitsmunalegur virkni (Arnsten, ), þótt það sé einnig vísbending um að NE meðferð geti haft áhrif á jákvæð einkenni sem tengjast geðklofa (Borodovitsyna o.fl., ; Maletic et al., ). Til þessara markmiða benda nútækar niðurstöður við truflun á hreyfingu með því að styðja við þátttöku hár framhliða cortical NE sendingu í þessari umfjöllunargreiningu (Robinson og Berridge, ; Kapur et al., ; Sinha og Jastreboff, ; Winton-Brown og fleiri, ; Nusslock og Alloy, ).

Höfundur Framlög

SC, ECL og SP-A skipulögð tilraunirnar og unnar upplýsingar; SC, ECL, SP-A og RV unnið á handritinu; ECL og RV gerðar tilraunir; SC skrifaði handritið.

Hagsmunaárekstur

Höfundarnir lýsa því yfir að rannsóknirnar hafi farið fram án þess að viðskiptabundin eða fjárhagsleg tengsl gætu talist hugsanleg hagsmunaárekstur. Löggjafarþingmaðurinn LP og meðhöndlun ritstjóri lýsti yfir hlutdeild sinni.

Neðanmálsgreinar

 

Fjármögnun. Þessi rannsókn var fjármögnuð af rannsóknarverkefnum Sapienza-háskólans í Róm, nr. ATENEO AA 2016.

 

Meðmæli

  • Abramoff MD, Magelhaes PJ, Ram SJ (2004). Myndvinnsla með ImageJ. Biophotonics Int. 11, 36-42.
  • Ago Y., Hasebe S., Nishiyama S., Oka S., Onaka Y., Hashimoto H., et al. . (2015). Kynþáttarprófið: Skáldsagnaraðferð til að meta verðhækkandi hegðun eða hvatning í músum. Int. J. Neuropsychopharmacol. 18: pyv062. 10.1093 / ijnp / pyv062 [PMC ókeypis grein] [PubMed] [Cross Ref]
  • Arnsten AFT (2015). Streita veikir prefrontal net: sameinda móðgun við meiri vitund. Nat. Neurosci. 18, 1376-1385. 10.1038 / nn.4087 [PMC ókeypis grein] [PubMed] [Cross Ref]
  • Badiani A., Oates MM, Dagur HE, Watson SJ, Akil H., Robinson TE (1998). Amfetamín-framkölluð hegðun, dópamín losun og c-fos mRNA tjáning: mótun með umhverfis nýjung. J. Neurosci. 18, 10579-10593. [PubMed]
  • Baldo BA, Pratt WE, Will MJ, Hanlon EB, Bakshi VP, Cador M. (2013). Grundvallaratriði hvatningar sem koma fram í fjölbreyttu virkni taugafræðilegra og taugakrabbameins hvarfefna sem liggja undir brjósti. Neurosci. Biobehav. Rev. 37, 1985-1998. 10.1016 / j.neubiorev.2013.02.017 [PMC ókeypis grein] [PubMed] [Cross Ref]
  • Barrot M., Marinelli M., Abrous DN, Rougé-Pont F., Le Moal M., Piazza PV (2000). Dópamínvirka ofvirkni skelnar kjarnans er hormón háð. Eur. J. Neurosci. 12, 973-979. 10.1046 / J.1460-9568.2000.00996.x [PubMed] [Cross Ref]
  • Bassareo V., Di Chiara G. (1999). Mótun á virkjun á fósturskemmdum af völdum mesólimbískra dópamíns með örvandi áreiti og tengsl þess við hvatningu. Eur. J. Neurosci. 11, 4389-4397. 10.1046 / J.1460-9568.1999.00843.x [PubMed] [Cross Ref]
  • Bechara A., van der Kooy D. (1992). Einstök heilabrúsa hvarfefni hvetur hvatningaráhrif bæði ópíóíða og matvæla hjá óbreyttum rottum en ekki í sviptum rottum. Behav. Neurosci. 106, 351-363. 10.1037 / 0735-7044.106.2.351 [PubMed] [Cross Ref]
  • Berridge KC, Kringelbach ML (2015). Ánægjukerfi í heilanum. Neuron 86, 646-664. 10.1016 / j.neuron.2015.02.018 [PMC ókeypis grein] [PubMed] [Cross Ref]
  • Bertran-Gonzalez J., Bosch C., Maroteaux M., Matamales M., Hervé D., Valjent E., et al. . (2008). Andstæða mynstur virkjunar á merkingu í dopamín D1 og D2 viðtakaþrýstingi heilatruflunum sem svar við kókaíni og haloperidóli. J. Neurosci. 28, 5671-5685. 10.1523 / JNEUROSCI.1039-08.2008 [PubMed] [Cross Ref]
  • Bimpisidis Z., De Luca MA, Pisanu A., Di Chiara G. (2013). Lesa á miðlægum prefrontal dópamín skautanna afnemar habituation á dopaminshúð á dökkum skeljum og bragðskyni. Eur. J. Neurosci. 37, 613-622. 10.1111 / ejn.12068 [PubMed] [Cross Ref]
  • Boekhoudt L., Roelofs TJM, de Jong JW, de Leeuw AE, Luijendijk MCM, Wolterink-Donselaar IG, o.fl. . (2017). Virkja virkjun miðliða dopamín taugafrumna eða draga úr brjósti? Int. J. Obes. 41, 1131-1140. 10.1038 / ijo.2017.74 [PubMed] [Cross Ref]
  • Borodovitsyna O., Flamini M., Chandler D. (2017). Noradrenergic mótun vitundar í heilsu og sjúkdómi. Neural Plast. 2017: 6031478. 10.1155 / 2017 / 6031478 [PMC ókeypis grein] [PubMed] [Cross Ref]
  • Cabib S., Orsini C., Le Moal M., Piazza PV (2000). Afnám og afturköllun álags mismununar á hegðunarvandamálum við misnotkunartæki eftir stuttan reynsla. Vísindi 289, 463-465. 10.1126 / science.289.5478.463 [PubMed] [Cross Ref]
  • Cabib S., Puglisi-Allegra S. (2012). The mesoaccumbens dópamín í að takast á við streitu. Neurosci. Biobehav. Rev. 36, 79-89. 10.1016 / j.neubiorev.2011.04.012 [PubMed] [Cross Ref]
  • Campus P., Canterini S., Orsini C., Fiorenza MT, Puglisi-Allegra S., Cabib S. (2017). Streituvaldandi lækkun dorsal striatal D2 dópamínviðtaka kemur í veg fyrir varðveislu á nýliða aðlögunarhæfileika. Framan. Pharmacol. 8: 621. 10.3389 / fphar.2017.00621 [PMC ókeypis grein] [PubMed] [Cross Ref]
  • Carr KD (2011). Matur skortur, taugabreytingar og sjúkdómsvaldandi möguleika mataræði í óeðlilegri vistfræði: binge eating og eiturlyf misnotkun. Physiol. Behav. 104, 162-167. 10.1016 / j.physbeh.2011.04.023 [PMC ókeypis grein] [PubMed] [Cross Ref]
  • Carr KD, Tsimberg Y., Berman Y., Yamamoto N. (2003). Vísbendingar um aukin merki um dópamínviðtaka í matarskemmdum rottum. Neuroscience 119, 1157-1167. 10.1016 / s0306-4522 (03) 00227-6 [PubMed] [Cross Ref]
  • Colelli V., Campus P., Conversi D., Orsini C., Cabib S. (2014). Annaðhvort er dorsal hippocampus eða dorsolateral striatum valið þátt í sameiningu þvingunarvökva sem veldur ónæmiskerfi, allt eftir erfðaefni. Neurobiol. Læra. Mem. 111, 49-55. 10.1016 / j.nlm.2014.03.004 [PubMed] [Cross Ref]
  • Colelli V., Fiorenza MT, Conversi D., Orsini C., Cabib S. (2010). Strik-sérstakur hluti af tveimur ísóformum dópamíns D2 viðtakans í músa-striatuminu: tengd tauga- og hegðunarfleiður. Genes Brain Behav. 9, 703-711. 10.1111 / J.1601-183X.2010.00604.x [PubMed] [Cross Ref]
  • Conversi D., Bonito-Oliva A., Orsini C., Cabib S. (2006). Venjulegt viðhorf í prófunarbúrinu hefur áhrif á hreyfingu sem veldur amfetamíni og Fos tjáningu og eykur FosB / FFBB-eins og ónæmissvörun í músum. Neuroscience 141, 597-605. 10.1016 / j.neuroscience.2006.04.003 [PubMed] [Cross Ref]
  • Conversi D., Orsini C., Cabib S. (2004). Einstök mynstur Fos tjáningar af völdum kerfisbundinnar amfetamíns í blöðruhálskirtli C57BL / 6JICo og DBA / 2JICo innfæddum stofnum músa. Brain Res. 1025, 59-66. 10.1016 / j.brainres.2004.07.072 [PubMed] [Cross Ref]
  • Darracq L., Blanc G., Glowinski J., Tassin JP (1998). Mikilvægi noradrenalín-dopamín tengingarinnar í virkjunarvirkni D-amfetamíns. J. Neurosci. 18, 2729-2739. [PubMed]
  • Deutch AY, Clark WA, Roth RH (1990). Prefrontal cortical dopamine depletion eykur svörun mesolimbic dópamín taugafrumum til streitu. Brain Res. 521, 311-315. 10.1016 / 0006-8993 (90) 91557-w [PubMed] [Cross Ref]
  • Di Chiara G., Bassareo V. (2007). Verðlaunakerfi og fíkn: hvað dópamín gerir og gerir ekki. Curr. Opin. Pharmacol. 7, 69-76. 10.1016 / j.coph.2006.11.003 [PubMed] [Cross Ref]
  • Doherty MD, Gratton A. (1996). Medial prefrontal cortical D1 viðtaka mótum á mesó-accumbens dópamín svörun við streitu: rafskautfræðileg rannsókn í frjósemislausum rottum. Brain Res. 715, 86-97. 10.1016 / 0006-8993 (95) 01557-4 [PubMed] [Cross Ref]
  • Durieux PF, Schiffmann SN, de Kerchove d'Exaerde A. (2012). Mismunandi reglur um stjórn á hreyfingum og svörun við dópamínvirkum lyfjum með D1R og D2R taugafrumum í mismunandi dorsal striatum undirreglum. EMBO J. 31, 640-653. 10.1038 / emboj.2011.400 [PMC ókeypis grein] [PubMed] [Cross Ref]
  • Faure A., Reynolds SM, Richard JM, Berridge KC (2008). Mesólimbísk dópamín í löngun og ótta: gerir hvatning til að myndast með staðbundnum glútamat truflunum í kjarnanum. J. Neurosci. 28, 7184-7192. 10.1523 / JNEUROSCI.4961-07.2008 [PMC ókeypis grein] [PubMed] [Cross Ref]
  • Fields HL, Margolis EB (2015). Skilningur á ópíóíðbætur. Stefna Neurosci. 38, 217-225. 10.1016 / j.tins.2015.01.002 [PMC ókeypis grein] [PubMed] [Cross Ref]
  • Fiore VG, Mannella F., Mirolli M., Latagliata EC, Valzania A., Cabib S., et al. . (2015). Corticolimbic katekólamín í streitu: a computational líkan af mat á stjórnunarhæfni. Brain Struct. Funct. 220, 1339-1353. 10.1007 / S00429-014-0727-7 [PMC ókeypis grein] [PubMed] [Cross Ref]
  • Franklin KBJ, Paxinos G. (2001). Músarhimninn í hjartavöðvahnöppum. San Diego, CA: Academic Press.
  • Jenkins TA, Amin E., Pearce JM, Brown MW, Aggleton JP (2004). Nýleg staðbundin fyrirkomulag þekktra sjónrænna örva stuðlar að virkni í rottum hippocampal myndun en ekki parahippocampal cortices: c-fos tjáning rannsókn. Neuroscience 124, 43-52. 10.1016 / j.neuroscience.2003.11.024 [PubMed] [Cross Ref]
  • Jiménez-Sánchez L., Castañé A., Pérez-Caballero L., Grifoll-Escoda M., Löpez-Gil X., Campa L., et al. . (2016). Virkjun AMPA viðtaka miðlar þunglyndisverkun djúpt heila örvunar á infralimbic prefrontal heilaberki. Cereb. Heilaberki 26, 2778-2789. 10.1093 / cercor / bhv133 [PubMed] [Cross Ref]
  • Kapur S., Mizrahi R., Li M. (2005). Frá dópamíni til þolgæðis við geðhvarfafræðilega líffræði, lyfjafræði og fyrirbæri af geðrofi. Schizophr. Res. 79, 59-68. 10.1016 / j.schres.2005.01.003 [PubMed] [Cross Ref]
  • Knapska E., Radwanska K., Werka T., Kaczmarek L. (2007). Hagnýtur innri flókið amygdala: áhersla á genvirkni kortlagning eftir hegðunarþjálfun og fíkniefni. Physiol. Rev. 87, 1113-1173. 10.1152 / physrev.00037.2006 [PubMed] [Cross Ref]
  • Koh MT, Wilkins EE, Bernstein IL (2003). Nýjungsmörk hækka c-fos tjáningu í miðlægum amygdala og eyrnalokka Behav. Neurosci. 117, 1416-1422. 10.1037 / 0735-7044.117.6.1416 [PubMed] [Cross Ref]
  • Mahler SV, Berridge KC (2012). Hvað og hvenær á að "vilja"? Amygdala-undirstaða áherslu á hvatning salience á sykur og kynlíf. Psychopharmacology 221, 407-426. 10.1007 / S00213-011-2588-6 [PMC ókeypis grein] [PubMed] [Cross Ref]
  • Maletic V., Eramo A., Gwin K., Offord SJ, Duffy RA (2017). Hlutverk norepinefríns og α-adrenvirkra viðtaka þess í sjúkdómsgreiningunni og meðferð meiriháttar þunglyndis og geðklofa: kerfisbundin endurskoðun. Framan. Geðræn vandamál 8: 42. 10.3389 / fpsyt.2017.00042 [PMC ókeypis grein] [PubMed] [Cross Ref]
  • Nader K., Bechara A., van der Kooy D. (1997). Neurobiological þvingun á hegðunar líkön hvatning. Annu. Rev. Psychol. 48, 85-114. 10.1146 / annurev.psych.48.1.85 [PubMed] [Cross Ref]
  • Nicniocaill B., Gratton A. (2007). Medial prefrontal cortical α1 adrenoreceptor mótun kjarna accumbens dópamín svörun við streitu í Long Evans rottum. Psychopharmacology 191, 835-842. 10.1007 / S00213-007-0723-1 [PubMed] [Cross Ref]
  • Nicola SM (2016). Endurmeta ófullnægjandi og mætur í rannsókninni á mesólimbískum áhrifum á fæðu. Am. J. Physiol. Regla. Integr. Comp. Physiol. 311, R811-R840. 10.1152 / ajpregu.00234.2016 [PMC ókeypis grein] [PubMed] [Cross Ref]
  • Nusslock R., Alloy LB (2017). Reward vinnslu og skap-tengd einkenni: RDoC og þýðingu taugavísindi sjónarhorni. J. Áhrif. Disord. 216, 3-16. 10.1016 / j.jad.2017.02.001 [PubMed] [Cross Ref]
  • Paolone G., Conversi D., Caprioli D., Bianco PD, Nencini P., Cabib S., et al. . (2007). Modulatory áhrif umhverfis samhengi og eiturlyf sögu um heróín-framkölluð andlitsvirkni og fosprótein tjáningu í rottum heila. Neuropsychopharmacology 32, 2611-2623. 10.1038 / sj.npp.1301388 [PubMed] [Cross Ref]
  • Pascucci T., Ventura R., Latagliata EC, Cabib S., Puglisi-Allegra S. (2007). Miðgildi framhliðarlífsins ákvarðar dopamínviðbrögð við accompensu við streitu með andstæða áhrifum noradrenalíns og dópamíns. Cereb. Heilaberki 17, 2796-2804. 10.1093 / cercor / bhm008 [PubMed] [Cross Ref]
  • Puglisi-Allegra S., Ventura R. (2012). Prefrontal / accumbal katekólamínkerfið vinnur með mikilli hvatningu. Framan. Behav. Neurosci. 6: 31. 10.3389 / fnbeh.2012.00031 [PMC ókeypis grein] [PubMed] [Cross Ref]
  • Pujara MS, Philippi CL, Motzkin JC, Baskaya MK, Koenigs M. (2016). Vöðvaspennutrjóvgun í framhjáhlaupi er í tengslum við minnkað vöðvaspennuhlutfall og svörun við laun. J. Neurosci. 36, 5047-5054. 10.1523 / JNEUROSCI.4236-15.2016 [PMC ókeypis grein] [PubMed] [Cross Ref]
  • Quiroz C., Orrú M., Rea W., Ciudad-Roberts A., Yepes G., Britt JP, et al. . (2016). Staðbundin eftirlit með utanfrumu dópamíngildum í miðgildum kjarnanum fylgir glutamatergic vörpun frá infralimbic heilaberki. J. Neurosci. 36, 851-859. 10.1523 / JNEUROSCI.2850-15.2016 [PMC ókeypis grein] [PubMed] [Cross Ref]
  • Ramos BP, Arnsten AF (2007). Adrenvirk lyfjafræði og skilningur: áhersla á forskammta heilaberki. Pharmacol. Ther. 113, 523-536. 10.1016 / j.pharmthera.2006.11.006 [PMC ókeypis grein] [PubMed] [Cross Ref]
  • Reckless GE, Andreassen OA, Server A., ​​Østefjells T., Jensen J. (2015). Neikvæð einkenni geðklofa tengist ónæmiskerfi sem tengist ónæmiskerfinu í belgískum ákvarðanatökuverkefnum. Neuroimage Clin. 8, 290-297. 10.1016 / j.nicl.2015.04.025 [PMC ókeypis grein] [PubMed] [Cross Ref]
  • Reichel CM, Bevins RA (2008). Samkeppni milli skilyrtra áhrifa af kókaíni og nýjungum. Behav. Neurosci. 122, 140-150. 10.1037 / 0735-7044.122.1.140 [PubMed] [Cross Ref]
  • Reichel CM, Bevins RA (2010). Samkeppni milli nýjungar og kókaínskammtunarverðs er viðkvæm fyrir lyfjaskammt og geymslubil. Behav. Neurosci. 124, 141-151. 10.1037 / a0018226 [PMC ókeypis grein] [PubMed] [Cross Ref]
  • Reilly S., Bornovalova MA (2005). Skilyrt bragðskyn og amygdala skemmdir í rottum: gagnrýnin endurskoðun. Neurosci. Biobehav. Rev. 29, 1067-1088. 10.1016 / j.neubiorev.2005.03.025 [PubMed] [Cross Ref]
  • Rezayof A., Golhasani-Keshtan F., Haeri-Rohani A., Zarrindast MR (2007). Morfín-framkölluð staðvalbúnaður: þátttaka miðlægra amygdala NMDA viðtaka. Brain Res. 1133, 34-41. 10.1016 / j.brainres.2006.11.049 [PubMed] [Cross Ref]
  • Richard JM, Berridge KC (2013). Prefrontal heilaberki modulates löngun og ótti myndast af kjarnanum accumbens glútamat röskun. Biol. Geðræn vandamál 73, 360-370. 10.1016 / j.biopsych.2012.08.009 [PMC ókeypis grein] [PubMed] [Cross Ref]
  • Richard JM, Plawecki AM, Berridge KC (2013). Nucleus accumbens GABAergic hömlun skapar mikil borða og ótti sem standast umhverfis retuning og þarf ekki staðbundin dópamín. Eur. J. Neurosci. 37, 1789-1802. 10.1111 / ejn.12194 [PMC ókeypis grein] [PubMed] [Cross Ref]
  • Rinaldi A., Romeo S., Agustín-Pavón C., Oliverio A., Mele A. (2010). Einstakt mynstur Fos ónæmissvörunar í striatum og hippocampus framkölluð af mismunandi tegundum nýjungar í músum. Neurobiol. Læra. Mem. 94, 373-381. 10.1016 / j.nlm.2010.08.004 [PubMed] [Cross Ref]
  • Robinson TE, Berridge KC (2001). Hvatning og næmi. Fíkn 96, 103-114. 10.1046 / J.1360-0443.2001.9611038.x [PubMed] [Cross Ref]
  • Sinha R., Jastreboff AM (2013). Streita sem algeng áhættuþáttur offitu og fíkn. Biol. Geðræn vandamál 73, 827-835. 10.1016 / j.biopsych.2013.01.032 [PMC ókeypis grein] [PubMed] [Cross Ref]
  • Struthers WM, DuPriest A., Runyan J. (2005). Venjuhvöt dregur úr nýsköpunarvöldum FOS tjáningu í striatum og cingulate heilaberki. Exp. Brain Res. 167, 136-140. 10.1007 / S00221-005-0061-7 [PubMed] [Cross Ref]
  • Velligan DI, Kern RS, Gull JM (2006). Vitsmunaleg endurhæfing fyrir geðklofa og hugsandi hlutverk hvatning og væntingar. Schizophr. Bull. 32, 474-485. 10.1093 / schbul / sbj071 [PMC ókeypis grein] [PubMed] [Cross Ref]
  • Ventura R., Alcaro A., Puglisi-Allegra S. (2005). Frjósemisbrotthvarf noradrenalíns er mikilvægt fyrir morfínvaldið umbun, endurupptöku og dópamín losun í kjarnanum. Cereb. Heilaberki 15, 1877-1886. 10.1093 / cercor / bhi066 [PubMed] [Cross Ref]
  • Ventura R., Cabib S., Alcaro A., Orsini C., Puglisi-Allegra S. (2003). Norepinephrine í prefrontal heilaberki er mikilvægt fyrir amfetamín-framkallað verðlaun og mesoaccumbens dópamín losun. J. Neurosci. 23, 1879-1885. [PubMed]
  • Ventura R., Latagliata EC, Morrone C., La Mela I., Puglisi-Allegra S. (2008). Prefrontal norepinephrine ákvarðar viðurkenningu á "hár" hvatningu. PLOS One 3: e3044. 10.1371 / journal.pone.0003044 [PMC ókeypis grein] [PubMed] [Cross Ref]
  • Ventura R., Morrone C., Puglisi-Allegra S. (2007). Prefrontal / accumbal katekólamín kerfi ákvarðar hvatningu tilviljanakenndrar tilfinningar til bæði verðlauna- og aversion-tengdar áreiti. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 104, 5181-5186. 10.1073 / pnas.0610178104 [PMC ókeypis grein] [PubMed] [Cross Ref]
  • Ventura R., Puglisi-Allegra S. (2005). Umhverfi gerir amfetamín völdum dopamín losun í kjarnanum accumbens algerlega impuls-háð. Synapse 58, 211-214. 10.1002 / syn.20197 [PubMed] [Cross Ref]
  • Winton-Brown TT, Fusar-Poli P., Ungless MA, Howes OD (2014). Dópamínvirka grunnur dysreglu á salience í geðrof. Stefna Neurosci. 37, 85-94. 10.1016 / j.tins.2013.11.003 [PubMed] [Cross Ref]