Ópíóíðkerfi í miðgildi framhliðsins skilar binge-eins og að borða (2013)

Fíkill Biol. 2013 Jan 24. doi: 10.1111 / adb.12033.

Blasio A, Steardo L, Sabino V, Cottone P.

Heimild

Laboratory of Ávanabindandi Sjúkdómar, deildir lyfjafræðinnar og geðdeildarfræði, Boston háskóli í læknisfræði, Boston, MA, Bandaríkjunum.

Abstract

Binge eating disorder er fíkn-lík einkenni sem einkennast af of mikilli Matur neysla innan ákveðins tíma.

Þessi rannsókn miðar að því að skilja hlutverk ópíóíðkerfisins innan miðgildi framhliðsins (mPFC) í neyslu- og hvatningarþáttum binge-eins og að borða. Í þessu skyni lærðum við karlkyns rottur til að fá annaðhvort sykursýkt, mjög mætanlegt mataræði (Palatable rottur) eða Chow mataræði (Chow rottur) fyrir 1 klukkustund / dag.

Við þá emetið áhrif ópíóíð viðtaka mótlyfsins, naltrexón, gefið annaðhvort kerfisbundið eða svæðisbundið í kjarna accumbens (NAcc) eða mPFC á föstu hlutfalli 1 (FR1) og framsækið hlutfall áætlunar um styrkingu fyrir Matur.

Að lokum metum við tjáningu gena proopiomelanocortin (POMC), pro-dynorphin (PDyn) og pro-enkefalín (PEnk), kóða fyrir ópíóíð peptíðin í NAcc og mPFC í báðum hópunum.

Góðar rottur flýttu hratt inntöku þeirra með fjórum sinnum. Naltrexón, þegar það er gefið almennt og inn í NAcc, minnkaði FR1 að bregðast við Matur og hvatning til að borða undir framsækið hlutfall í bæði Chow og Palatable rottum; öfugt, þegar það var gefið í mPFC, voru áhrifin mjög sértæk fyrir binge rottum. Ennfremur sáum við tvöfalt aukningu á POMC og ~50% lækkun á PDyn-genþrýstingi í mPFC af fersku rottum, samanborið við samanburðarrottur; Samt sem áður, engar breytingar fundust í NAcc.

Gögnin okkar benda til þess að taugabreytingar á ópíóíðkerfinu í mPFC eiga sér stað í kjölfar hléum aðgangs að mjög velmegandi Matur, sem getur verið ábyrgur fyrir þróun binge-eins og að borða.

Hvernig gengur lífið dag frá degi? Er það í jafnvægi og allt eins og það á að vera? Er jafnvægi hvort sem litið er á veraldlega stöðu eða andlega? Lífið er eins og það er. Það er ekki alltaf sólskyn. Það koma reglulega lægðir með rok og rigningu. Við vitum að í heildar samhenginu er lægð hluti af vistkerfi að leita að jafnvægi. Stundum erum við stödd í miðju lægðarinnar. Þar er logn og gott veður, sama hvað gengur á þar sem stormurinn er mestur. Sama lögmál gildir varðandi þitt eigið líf. Ef þú ert í þinn miðju, þínum sannleik þá heldur þú alltaf jafnvægi átakalaust. Sama hvað gustar mikið frá þér þegar þú lætur til þín taka. Huldufólk hefur gefið okkur hugleiðslu sem hjálpar okkur að finna þessa miðju, finna kjarna okkar og sannleikann sem í honum býr. Þegar þú veist hver þú ert og hvers vegna þú ert hér, mun líf þitt vera í flæðandi jafnvægi. Hugleiðslan virkjar þekkinguna sem er í vitund jarðar og færir hana með lífsorkunni inn í líkama okkar. Þar skoðar hún hugsana og hegðunar munstrið og athugar hvort það myndar átakalausu flæðandi jafnvægi. Hinn möguleikinn er falskt jafnvægi sem hafa þarf fyrir að viðhalda með tilheyrandi striti, áhyggjum og ótta. Síðan leiðbeinir þessi þekking okkur að því jafnvægi sem er okkur eðlilegt. Við blómstrum átakalaust, líkt og planta sem vex átakalaut frá fræi í fullþroska plöntu sem ber ávöxt.

Binge eating disorder einkennist af óhóflegri og ómeðhöndluðu fæðu neyslu mjög mætanlegra matvæla innan skamms tíma (; ; ). Þátttakendur sem upplifa binge-ávexti lýsa því sem stjórnleysi við ofnotkun matvæla, sem leiðir til óþægilegrar fyllingar og ákafur tilfinningar um disgust og vandræði (). Binge eating disorder kemur oft fram í samfarir með nokkrum sjúkdómum eins og offitu, sykursýki, hjarta- og æðasjúkdóma, auk annarra geðræna sjúkdóma (; ).

Verulegur átak hefur verið gerður við að reyna að einangra þá þætti sem stuðla að þróun binge eating (; ). A almennt viðurkennd tilgáta um siðferðisfræði binge eating er byggt á eigindlegum vísbendingum um mataræði. Reyndar getur takmörkun á litlum munnlegum, "öruggum" matvælum, venjulega rekið af skynjuðum menningarlegum reglum um þynningu eða heilsu, valdið löngun til að bæta mataræðisgleðin og stuðla að ofmeta. Kerfisbundin skipting í vellíðan leiðir því til sjálfsvarnar vítahringar binge / takmarkunar mynstur neyslu (; ), að vekja athygli á því hvort binge eating disorder geti verið talin fíkniefnaneysla; ; ; ).

Ekki er fyrir hendi neinar árangursríkar lyfjameðferðir við binge eating disorder, þó að mismunandi tilraunarmörk hafi verið lagt fyrir (; ). Ópíóíð kerfið hefur verið talið vera eitt af meginmarkmiðum til meðferðar á átröskunum frá 1970-lyfjunum, vegna snemma ályktana að ópíóíðhemlar eins og naltrexón og naloxón gætu dregið úr fæðu (mtt inntöku). Seinna sönnunargögn sýndu að ópíóíð kerfið tók þátt í tvíþættri mótun á brjósti hegðun, þar sem hæfileiki morfíns til að auka matarlyst hjá matvælum og sviptum rottum (sbr.). Frá þessum fyrstu athugunum hefur verið skýrt fram áberandi hlutverki ópíóíðkerfisins til að miðla matvælavinnslu og víðtækar vísbendingar hafa gefið til kynna að kjarninn accumbens (NAcc) táknar lykil svæði sem miðla þessum áhrifum (). Nýlegri rannsóknir hafa gefið til kynna að ópíóíðbreyting á matvælum neyslu matvæla í NAcc er hluti af flóknara neti, sem felur í sér nokkrar heilaþættir, þar með talin prefronto-cortical regions ().

Jafnvel þó að víðtæk rannsóknarlínan leggi áherslu á aðalhlutverk ópíóíðkerfisins við mótun munns og fæðingar, er sérstakt heila svæði þar sem ópíóíðkerfið miðlar við binge-eins og að borða, ennþá óþekkt.

Þess vegna var markmið þessarar rannsóknar að ákvarða hvort ópíóíðhemillinn, naltrexón, sem gefin var kerfisbundið, gat dregið úr neyslu og hvatningu til að fá mjög góða mat í rottunarbinge-eins og borða líkani. Í þessu skyni notuðum við nýlega þróaðan operant líkan þar sem rottur sjálfstýrir mjög vel mætanlegt mataræði undir takmarkaðan aðgangsaðstæðum (1 h / dag) og líkja eftir neyslu- og hvatamyndunartruflunum sem komu fram við binge eating disorder). Við fórum síðan að því að ákvarða hvaða heila svæði var ábyrgur fyrir kerfisáhrifum naltrexóns til að bæla neyslu og hvatningu til að fá súrt, mjög góða mataræði. Í þessu skyni, microinfused síðuna okkar sérstaklega opioid mótlyf í NAcc skel og mPFC. Að lokum metum við tjáningu gena preOpioMelanoCortin (POMC), Pro-Dynorphin (PDyn) og Pro-Enkephalin (PEnk), erfðaskrá fyrir ópíóíð peptíðin í NAcc og mPFC eftir sögu um binge-eins og að borða.

Efni og aðferðir

Einstaklingar

Karlkyns Wistar rottur (n= 70), 41-47 daga sem gömul voru við komu (Charles River, Wilmington, MA) voru hýst í venjulegu plasthúsum með 12: 12 h afturkenndu hringrásarljósinu (ljósin við 10: 00 h) rakastig (60%) og hitastýrð (22 ° C) vivarium. Við komu höfðu rottur aðgang að krónum á korni (Harlan Teklad LM-485 Mataræði 7012 (65% (kalk) kolvetni, 13% fitu, 21% prótein, 341 cal / 100 g); Harlan, Indianapolis, IN) og vatn ad libitum á öllum tímum. Málsmeðferð fylgdi þjóðhagsstofnunum Leiðbeiningar um umönnun og notkun rannsóknardýra (NIH birtingarnúmer 85-23, endurskoðuð 1996) og Meginreglur um rannsóknarstofu Animal Care (http://www.nap.edu/readingroom/bookslabrats) og voru samþykktar af Boston University Institutional Animal Care and Use Committee (IACUC). Tilraunaverkefnin fela ekki í sér mat eða takmarkanir á vatni, nema annað sé tekið fram.

Drugs

Naltrexón, (5a) -17- (sýklóprópýlmetýl) -4,5-epoxý-3,14-díhýdrómorfín-6-ein hýdróklóríð var keypt frá Abcam (Cambridge, MA). Naltrexón var ferskt uppleyst í ísótónísk síun (0.9%) á prófunardegi. Naltrexón var gefið undir húð (0, 0.03, 0.1 og 0.3 mg / kg, 1 ml / kg) 30 mínútur fyrir fundinn og á staðnum sérstaklega í NAcc skel og mPFC (0, 5 og 25 μg / hlið, tvíhliða) strax áður fundurinn. Skammtar og formeðferðartímar voru byggðar á bókmenntum (; ; ).

Operant binge-eins og að borða málsmeðferð

Þátttakendur voru þjálfaðir til að gefa mat og vatn sjálfstætt í einstökum prófunarstofum sem lýst er í smáatriðum í (; ). Nánari upplýsingar er að finna Viðbótarefni og aðferðir.

Þjálfun

The operant líkan af binge-eins borða var gerð eins og áður hefur verið lýst (). Rottur (n= 70) fengu venjulegt Harlan Teklad mataræði í búrinum sínum. Eftir að verið var að nota acclimation, var mat skipt út fyrir mataræði AIN-76A, hér á eftir nefnt "Chow A / I" (5TUM mataræði sem var samsett sem 4-5 g extruded pellets, 65.5% (kcal) kolvetni, 10.4% fitu , 24.1% prótein, 330 cal / 100 g; TestDiet, Richmond, IN). Rottir voru þjálfaðir til að öðlast sjálfsafgreiðslu sjálfvirks lyfjagjafar (45-mg nákvæmni mjólkurpilla (Chow A / I)) og vatn (100 μl) samkvæmt 1 áætlun um styrkingu). Dispenser afhenti 45-mg nákvæmni pilla sem er eins og heimabæ ~ 5g extruded mataræði, til að tryggja að Chow maturinntöku rottum var aðeins ekið af heimilisbundnum þörfum (; ). Daglegar fundir voru gerðar fyrir upphaf dökkra hringrásarinnar og voru 1 klst.

Próf

Eftir stöðugar sýningar í upphafi meðferðar með 1 h, var prófunaraðferðin hafin. Rottur, sem passa við líkamsþyngd, daglegt mataræði, fóðurhagkvæmni, auk vatns og mats sem svarar í sjálfsgjöf, var úthlutað annaðhvort til "Chow"Eftirlitshópurinn, sem í operantboxunum fékk sömu 45-mg Chow pellets í boði í þjálfunarstiginu, eða"Palatable"Hópurinn, sem í staðinn fékk næringarfræðilega fullkomið mataræði með súkkulaðibragðefni, hásósu (50% kcal) AIN-76A, sambærilegt í mataræði og þéttleika í mataræði (súkkulaðibragðbreytt Formúla 5TUL: 66.7% [kcal ] kolvetni, 12.7% fitu, 20.6% prótein, umbrotsefni orkunnar 344 cal / 100g; uppbyggt sem 45 mg nákvæmni fæðubótarefni; TestDiet, Richmond, IN). Þetta súkkulaðibragðaða mataræði er ákaflega valið af öllum rottum (, ). Fundir voru gerðar daglega.

Progressive hlutfall áætlun um styrking fyrir mat

Eftir stöðugleika í inntöku í binge-eins borða, rottum (n= 53) voru þjálfaðir í framsæknu hlutfalli fyrir matvælaörvandi efni (45-mg chow-precision pellets fyrir Chow hópur og 45-mg súkkulaðibragðaður, hár súkrósa-nákvæmni pilla fyrir Palatable hópur). Progressive hlutfall áætlun um styrkingu fyrir mat var gerð eins og lýst var áður (; ; ). Nánari upplýsingar er að finna Viðbótarefni og aðferðir. Í lok hvers fundar voru efni send til heimilis búr þar sem Chow A / I var alltaf í boði ad libitum; fundir voru gerðar daglega.

Intracranial aðgerð og örvun aðferð

Intracranial aðgerð

Eftir stöðugleika inntöku í aðgerðunum voru rottur ígræddir með innkirtlahnúta. Stereotaxic aðgerðir voru gerðar eins og áður hefur verið lýst (; ; ). Nánari upplýsingar er að finna Viðbótarefni og aðferðir. Hnit hnitanna sem notuð voru fyrir NAcc skel og mPFC voru A / P +1.06 mm, M / L ± 0.75 mm, D / V -6.0 mm og A / P +3.2 mm, M / L ± 0.65 mm, D / V -3.5 mm, í sömu röð. Millislá var sett á slétt höfuðkúpu (dorsal / ventral: bregma = lambda); hnit voru byggð á atlasi Paxinos & Watson (). Ryðfrítt stál gúmmístíll (Plastics One, Inc., Roanoke, VA, USA) hélt viðleitni. Eftir aðgerð, voru rottur heimilt að batna frá skurðaðgerðinni fyrir 1 vikuna áður en tilraunaverkefnið hófst.

Innrennslisleiðsla

Fyrir örvun naltrexóns var dummy stíllinn fjarlægður úr stýripinnanum og skipt út fyrir inndælingartæki úr ryðfríu stáli sem sýndi 1.0 mm fyrir NAcc skel og 1.5 mm fyrir mPFC utan þjórfjár stýripinnanna; inndælingartækið var tengt með PE 20 slöngunni í Hamilton microsyringe sem ekið var með örsprautunardælu (Kd Scientifics / Biological Instruments, Holliston, MA, USA). Örvökusendingar fengu 0.5 μl rúmmál yfir 2 mín. Inndælingar voru eftir í viðbót í viðbótar mínútu til að draga úr bakflæði. Meðferð var gefin í fullu Latin Square hönnun, með 1-3 millibili meðferðarfrjálsum prófdagum, þar sem fæðuinntöku fór aftur í upphafsgildi. Rottur fengu 3 daga til að klára daglega skammtastærð, áður en meðferð með lyfjum var hafin. Kanína staðsetningFig. 4) var staðfest við lok allra prófana með smitandi Indlandi blek (0.5 μl yfir 2 mínútur). Skeri af 40 μm voru safnað með því að nota cryostat og staðsetningar voru staðfestar undir smásjá. Af 68 rottum sem notuð voru fyrir rannsóknir á örverum voru 3 útilokaðir vegna málsmeðferðar, þar með talið tjón eða útilokun cannulae, eða vanhæfni til að viðhalda stöðugu frammistöðu. Í 14 af hinum 65 rottum sem eftir voru, var stöðu kanillarinnar utan markhópsins.

Mynd 4 

Teikning á heila sneiðar hjartans rottum. Dots tákna stungustaðinn í (A) NAcc skel og (B) mPFC innifalinn í gagnagreiningunni.

Magn raunverulegur tími PCR

Einn hópur af Chow og Palatable rottur (n= 15) var notað til að mæla POMC, PDyn og PEnk peptíð mRNA. Dýr voru fórnað 24 h eftir síðasta daglega binge-eins borða. Kýla í miðgildi framhliðsins innihalda bæði prelimbic og infralimbic svæði. Kýla í kjarnanum fylgir bæði skel og kjarna svæði. Aðferðir voru gerðar eins og lýst var áður (). Nánari upplýsingar er að finna Viðbótarefni og aðferðir.

Tölfræðileg greining

Áhrif naltrexóns á fæðuinntöku, vatnsnotkun og brotapunkt voru greind með því að nota tvíhliða blönduð hönnun ANOVAs, með mataræði sem milli þátttakenda og meðferðar sem innanþáttarþáttur og síðan með endurteknum ráðstöfunum einföldum ANOVAs. Áhrif mataræði á mRNA stigum voru greindar með því að nota unpaired Student t-prófanir. Variables sem mistókst prófun fyrir normality voru greindar sem raðað (). Tölfræðilegar pakkar sem notuð voru voru Instat 3.0 (GraphPad, San Diego, CA) og Systat 11.0 (SPSS, Chicago, IL).

Niðurstöður

Áhrif almennrar lyfjagjafar á ópíóíð mótlyfinu naltrexón á virkum binge-eins og að borða

Alvarleg gjöf naltrexóns skammtaháðs minnkaðs FR1 bregst við mat í báðum Chow og Palatable hópar (Mynd 1A; Meðferð: F(3,54) = 25.00, p<0.001; Mataræði Saga X Meðferð: F(3,54) = 0.64, ns) Einföld ANOVAs staðfestu áhrif lyfjameðferðar bæði Chow (Meðferð: F(3,27) = 7.62, p<0.0008) og Palatable rottur (meðferð: F(3,27) = 16.78 p<0.0001). Eftir hoc greining leiddi í ljós að á meðan 0.03 mg / kg skammturinn var árangurslaus, minnkuðu bæði 0.1 og 0.3 mg / kg skammtar marktækt sjálfsgjöf matar í hópunum tveimur, samanborið við ástand ökutækisins. Þar að auki hafði meðferð vatns áhrif á (Tafla 1; Meðferð: F(3,54) = 8.46, p<0.0001; Mataræði Saga X Meðferð: F(3,54) = 0.76, ns). Einföld ANOVAs staðfestu lyfjameðferð áhrif bæði Chow (Meðferð: F(3,27) = 4.97, p<0.007) og Palatable (Meðferð: F(3,27) = 3.76, p<0.022) rottur. Eftir hoc greining leiddi í ljós verulega vatnsinntöku eftir gjöf 0.1 og 0.3 mg / kg skammta í Chow rottur og skammturinn 0.3 mg / kg í Palatable rottur, miðað við ástand ökutækisins.

Mynd 1 

Áhrif almennrar meðferðar með naltrexóni (0, 0.03, 0.1, 0.3 mg / kg, undir húð) á (A) sjálfsstjórnun matvæla (n= 20) og (B) brotstuðull á framsækið hlutfalláætlun um styrkingu (n= 19) hjá karlkyns Wistar rottum. Spjöld tákna M± SEM. ...
Tafla 1 

Áhrif naltrexóns á gjöf vatnsins

Áhrif almennrar gjafar á ópíóíð mótlyfinu naltrexón á framsæknu hlutfalli áætlunar um styrkingu matvæla

Naltrexón, gefið kerfisbundið, lækkaði skammtaháð brotthvarf í báðum Chow og Palatable rottur (Mynd 1B; Meðferð: F(3,51) = 41.31, p<0.0001; Mataræði Saga X Meðferð: F(3,51) = 1.96, ns). Eftir verulegan aðaláhrif meðferðarinnar (Chow hópur; Meðferð: F(3,27) = 5.99, p<0.003; Palatable hópur; Meðferð: F(3,24) = 6.87, p<0.002), eftir hoc greining leiddi í ljós að 0.3 mg / kg skammtur minnkaði brotamörk verulega í báðum hópunum.

Áhrif naltrexón örvum inn í NAcc skelið á virku binge-eins og að borða

Naltrexón örvun í NAcc skammtaháð lækkað svar við mat í báðum Chow og Palatable hóp (Mynd 2A; Meðferð: F(2,32) = 10.76, p<0.0001; Mataræði Saga X Meðferð: F(2,32) = 4.36, p<0.02). Einhliða ANOVA-lyf leiddu í ljós lyfjameðferðaráhrif hjá báðum Chow (Meðferð: F(2,18) = 5.72, p<0.01) og Palatable rottur (meðferð: F(2,18) = 5.344, p<0.02) í sömu röð. Ennfremur leiddi í ljós eftir hoc greiningu marktæka lækkun á lyfjagjöf matar eftir meðferð með stærsta skammtinum (25 µg) í báðum Chow og Palatable hópar. Vatnsnotkun var ekki fyrir áhrifum af lyfjameðferðinni (Tafla 1; Meðferð: F(2,32) = 2.48, ns; Mataræði Saga X Meðferð: F(2,32) = 0.65, ns).

Mynd 2 

Áhrif örveruefna með naltrexóni (0, 5, 25 μg / hlið) í NAcc skel á (A) sjálfsstjórnun matvæla (n= 18) og (B) brotstuðull á framsækið hlutfalláætlun um styrkingu (n= 17) hjá karlkyns Wistar rottum. Pallborð táknar M± SEM. Tákn ...

Áhrif naltrexón örvum inn í NAcc skeluna á framsækið hlutfall áætlun um styrkingu fyrir mat

Þegar naltrexón var sértæk á örverum í NAcc var marktæk heildarlækkun á brotthvarfinu í báðum Chow og Palatable hópur kom fram (Mynd 2B; Meðferð: F(2,30) = 16.72, p<0.0001; Mataræði Saga X Meðferð: F(2,30) = 5.22, p<0.01). Þessi niðurstaða var staðfest með einni leiðinni til að framkvæma ANOVA hver fyrir sig í báðum hópunum (Chow hópur; Meðferð: F(2,16) = 6.11, p<0.01; Palatable hópur; Meðferð: F(2,14) = 10.62, p<0.001). Post-hoc greining leiddi í ljós marktæka lækkun á brotamörkum í báðum hópunum þegar 5 og 25 µg skammtarnir voru örinnrenndir. Lækkun brotpunkta var sambærileg að stærð á milli Chow og Palatable rottum (50.8% og 53.2%, samanborið við aðstæður ökutækisins í sömu röð).

Áhrif naltrexón örvum inn í mPFC á virku binge-eins og að borða

Naltrexón síða, sérstaklega smitað í mPFC, hefur mismunandi áhrif á matvæli sem bregðast við Chow og Palatable rottur, eins og kemur fram í verulegum samskiptum (Mynd 3A; Meðferð: F(2,30) = 4.77, p<0.02; Mataræði Saga X Meðferð: F(2,30) = 5.08, p<0.01). Reyndar, á meðan naltrexón hafði ekki áhrif á svörun fyrir chow í Chow rottur (meðferð: F(2,12) = 0.68, ns), minnkaði það skammtaháðan binge-eins og að borða Palatable rottur (meðferð: F(2,18) = 9.25, p<0.002), með greiningu eftir hoc sem sýndi verulega lækkun í kjölfar 25 µg skammts, miðað við ástand ökutækis. Þess vegna hafði naltrexón, örrennslað í mPFC, sértækt áhrif á binge-eins borða í Palatable rottum, án þess að hafa áhrif á brjóstagjöf í rottum. Auk þess hafði naltrexón engin áhrif á vatninntöku (Tafla 1; Meðferð: F(2,30) = 1.89, ns; Mataræði Saga X Meðferð: F(2,30) = 0.69, ns).

Mynd 3 

Áhrif örveruefna með naltrexóni (0, 5, 25 μg / hlið) í mPFC á (A) sjálfsstjórnun matvæla (n= 17) og (B) brotstuðull á framsækið hlutfall áætlunar um styrkingu (n= 17) hjá karlkyns Wistar rottum. Pallborð táknar M± SEM. Tákn tákna: ...

Áhrif naltrexón örvum inn í mPFC á framsæknu hlutfalli áætlunar um styrkingu matvæla

Tvíhliða ANOVA gerður á brotstaðnum Chow og Palatable rottur eftir örvun naltrexóns í mPFC sýndu aðaláhrif lyfjameðferðar (Mynd 3B; Meðferð: F(2,30) = 9.057, p<0.001; Mataræði Saga X Meðferð: F (2,30) = 1.84, ns). Hins vegar, þótt ein leið ANOVA greiningin sýndi áhrif lyfjameðferðar í Chow hópur (meðferð: F(2,18) = 4.43, p<0.027), í kjölfar greiningar eftir hoc voru hvorki 5 µg né 25 µg skammturinn marktækt frábrugðinn ástandi ökutækisins. Líklega voru marktæk áhrif meðferðarinnar sem gefin voru til kynna með ANOVA knúin áfram af þróun í átt að auknu brotamarki í kjölfar 5 µg skammts, samanborið við ástand ökutækis. Á hinn bóginn, í Palatable hópur sem er marktækur aðaláhrif lyfjameðferðar gæti komið fram (Meðferð: F(2,12) = 5.31, p<0.02), og stærsti skammturinn, sem örverað var í mPFC, minnkaði brotamörk verulega miðað við ástand ökutækis.

Magn raunverulegur tími PCR

Kvörðun í rauntíma PCR sýndi að 24 h eftir síðasta matvæla sjálfs gjöf setu, engin marktækur munur á POMC, PDyn og PEnk tjáningu milli Chow og Palatable rottum kom fram í NAcc (Tölur 5A, 5B og 5C). Hins vegar voru POMC mRNA gildi verulega hærri í PFC Palatable rottur, miðað við Chow rottur (117.9% hækkun; Mynd 5D). Að auki, PDyn tjáningarstig í PFC á Palatable rottur voru verulega lægri í samanburði við Chow rottur (49.3% lækkun; Mynd 5E). Enginn munur var á tveimur hópunum í PEnk mRNA stigum í PFCMynd 5F).

Mynd 5 

POMC, PDyn og PEnk mRNA tjáning í NAccA, B og C) og í mPFCD, E og F) af karlkyns Wistar rottum. Brain svæði voru safnað 24 h eftir síðustu daglega binge-eins borða. Gögn tákna M± SEM gefið upp sem prósent af Chow hópur; ...

Discussion

Í þessari rannsókn sýnum við að ópíóíðhemillinn, naltrexón, sem gefið var með kerfinu, minnkaði neikvætt neyslu og hvatningu til að fá mat, auk þess að draga úr inntöku vatns í báðum rottum sem stýrðu reglulegu mataræði og rottum bingeing á mjög góða mataræði. Mikilvægt er að áhrifin á bæði chow og mætanlegri fæðu voru viðhaldið þegar naltrexón var smitað í NAcc skelið, ópíóíð mótlyfið lækkaði sértækt neyslu og hvatning til þess að fá mjög góða mat, en ekki reglulega chow þegar smitað var í mPFC. Enn fremur staðfestir mRNA tjáningin á POMC og PDyn aðgreining á hegðunaráhrifum sem komu fram eftir örvun naltrexóns í mPFC, en ekki í NAcc, með binge rottum í samanburði við samanburðarrottna. Engin áhrif komu fram við genþrýsting á PEnk á hvoru svæði.

Gefðu naltrexón gefin kerfisbundið, því minnkuð skammtatengd neysla bæði af skammti Palatable og Chow rottur. Kerfisbundin lyfjameðferð minnkaði einnig hvatningu til vinnu til þess að fá bæði chow og góða mataræði í framsæknu hlutfalli áætlunar um styrkingu, fullgilt hegðunaraðferð sem notuð var til að meta hvatningarstyrk til að öðlast styrktaraðgerðir (; ). Eftir gjöf hámarksskammts naltrexóns undir húð var magnið af hámarksáhrifum í lækkun á FR1 viðbrögðum og brotstuðullinn í stigvaxandi áætlun um styrkingu svipuð í báðum hópunum (FR1: 58.2% og 54.0%; framsækið hlutfall: 40.5 % og 43.3%, samanborið við aðstæður ökutækisins í Chow og Palatable rottur, í sömu röð). Þess vegna tóku áhrifin af kerfisbundinni naltrexóni við mataræðingu líklega þátt í bælingu á bæði heimavinnandi og veirufræðilegri hegðun). Athyglisvert var að áhrifin af naltrexóni undir húð voru ekki sértækar fyrir mat, þar sem lyfjameðferð minnkaði einnig vatnsinntöku í bæði stjórn- og binge-rottum. Að öllu jöfnu voru þessar fyrstu athuganir sem benda til almennrar bælandi áhrif á inntökuhegðun, eftir almenn gjöf með ópíóíðviðtaka ().

Í þessari rannsókn viljum við ákvarða hvort ópíóíðviðtökur í NAcc-skelnum miðluðu neyslu- og hvatningarþætti binge-eins og að borða. Reyndar hefur ópíóíðkerfið á þessu sviði verið lagt til að taka þátt í mótun á gefandi eiginleika matvæla (). Hér sýnum við að naltrexón örfínt inn í NAcc skelið minnkaði ekki aðeins binge-eins og að borða mjög góða mataræði, heldur einnig inntaka reglulega chow. Svipað niðurstaða var fengin þegar við reyndum að prófa áhrif naltrexón örvusýkingar inn í NAcc skelina á brotamörkum framsækinna skammtaáætlunar um styrkingu matvæla. Reyndar minnkaði lyfjameðferð óbeint hvatningu til að fá mat í bæði binge eating og stjórna rottum. Þessar niðurstöður benda til þess að ópíóíðviðtökur innan NAcc-skeljunnar hafi almennan mótun á fóðrunsháttum og styrkja virkni matvæla, óháð tegundinni eða frá hvataþyngd matarins. Til stuðnings þessa tilgátu hafa Kelley og samstarfsmenn sýnt fram á að blokkun á μ-ópíóíðviðtökum innan NAcc minnkar inntöku bæði staðlaðra mataræði og súkrósa lausn (). Samhliða því sem við sáum eftir almennum gjöf naltrexóns náði NAcc skel örverumótun lyfsins ekki áhrif á vatni, sem bendir til þess að ópíóíðviðtaka í þessu heila svæði taki sérstaklega þátt í mótun á fóðrun hegðunar, í staðinn fyrir almennt í inntökuhegðun eða að hærri skammtar eru nauðsynlegar til að bæla vatnið.

Við rannsökuð einnig hvort ópíóíðkerfið innan mPFC væri mikilvægt í að miðla binge-eins og að borða mjög góða mat. Í rannsókninni minnkaði mípf ör örvun ópíóíð mótlyfsins sértæka og skammtaháðan bæði neyslu og hvatningu til að fá mjög góða mataræði í binge borða rottum, án þess að hafa áhrif á inntöku reglulegra skammta í rottum. Vatnsneysla var ekki fyrir áhrifum af lyfjameðferð í annarri hóp, sem bendir til þess að áhrifin séu sértæk fyrir fóðrun. Hjartabólga í heilanum hafa verið fólgin í mótun á fóðrun hegðun (). Í nýlegri skýrslu hefur einnig verið sýnt fram á að μ-ópíóíðviðtökur innan mPFC gegna mikilvægu hlutverki við aksturstímabil ().

Mikilvægt er að ræða aðra túlkun að áhrifum naltrexóns geti stafað af hraðri dreifingu þess í gegnum heila og útlimum, með hliðsjón af öðrum fjórðu afleiðum ópíumlyfjum (; ) sem hafa lágt flæðihlutfall (). Í bága við þessa túlkun eru vísbendingar um að naltrexón örvaðist í tvær mismunandi heilaþætti (NAcc og PFC) í þessari rannsókn í Chow rottum beittu mismunandi áhrifum. Þar að auki sýndi tímabilsgreining á matsviðbrögðum að naltrexón sprautað í mPFC minnkaði matur sem svaraði í Palatable rottur eftir aðeins 6 mínútur eftir örvun (M± SEM: 84.3 ± 7.5 vs 75.3 ± 6.6, veh vs 25 μg / hlið, í sömu röð, p<0.05). Vegna skamms tíma er önnur túlkun um að áhrifin sem koma fram annað hvort vegna miðtaugakerfisbreiða eða útlægrar hindrunar ópíóíðviðtaka mjög ólíkleg. Ennfremur, til stuðnings réttmæti gagna sem fengin voru í þessari rannsókn, eru bókmenntir skýrt ítarlega frá áhrifum naltrexóns örbylgju á sérstökum heilasvæðum (). Samt sem áður er ekki hægt að útiloka að forsendan um að áhrif naltrexóns séu háð lítilsháttar dreifingu á heila svæðum í sambandi við Nacc skel eða PFC.

Önnur túlkun á skorti á áhrifum á fæðu eftir inntöku naltrexóns innrennslis í heilaberki Chow Rottur er sá að áhrifin sem fram komu gætu stafað af samhliða blokkun á mu og kappa ópíóíðviðtaka. Þó að tvö kerfi hafi verið sýnt fram á að hafa gagnstæða mótvægisáhrif í mörgum ferlum, þ.mt verðlaun, hefur verið sýnt fram á að þeir mæla með fósturskemmdum (eins og maturinn í Chow dýr af þessari rannsókn) á svipaðan hátt. Sýnt hefur verið fram á bæði mu og kappa ópíóíð viðtaka virkjun til að auka mataræði, en blokkun þeirra hefur verið sýnt fram á að það hafi andverkandi áhrif (; ) Þess vegna benda niðurstöður okkar á mismunandi hlutverki við mótun áheyrnartækni, sem framkallað er af ópíóíðkerfinu í NAcc og mPFC; meðan NAX ópíóíðviðtökur virðast taka þátt í almennri færibreytingu á fóðrun, óháð því hvaða tegund matvæla er tekin (), virðist mípýl ópíóíð kerfið aðeins rekin eftir sögu um takmarkaðan aðgang að sykri, góðu mataræði, þegar rottur missa hemjandi stjórn á matvælum. Þessi tilgáta er í samræmi við hærri vitræna virkni og flókin stjórn á verðlaunamati sem mPFC notar.

Tilgátan um almennari, ekki matvænssértæk hlutverk NAcc ópíóíðviðtaka í miðlun á brjósti, og sértæka nýliðun mPFC var studd með greiningu á genagreiningu POMC, PDyn og PEnk. Enginn marktækur munur á tjáningu þriggja genanna kom fram í NAcc þegar borði og rottur voru borin saman. Hins vegar sýndu binge rottur í mPFC meira en tvöföldri aukningu á POMC mRNA stigum, ásamt ~ 50% lækkun á mRNA stigum PDyn, þegar borið var saman við samanburðarrannsóknir með rottum.

Sýnt hefur verið fram á að POMC og PDyn gen eru gefin upp á báðum þessum heilaþáttum (; ; ). (Hins vegar bendir til þess að ópíóíð peptíð, sem gefinn er út í mPFC, geta einnig stafað af frumufrumum sem eru frá mismunandi svæðum heila (þ.e. ventral tegmental area ()), sem vekur möguleika á því að áhrifin sem fram komu í þessari rannsókn eftir innrennsli naltrexóns í mPFC geta verið ótengd við breytinguna á POMC og Pdyn tjáningu á sama heila svæðinu. POMC er forveri endorphins sem í forgangi binda μ (en einnig δ) ópíóíðviðtaka (), en PDyn er forveri dynorphins sem ákvarða helst k-ópíóíð viðtaka (). Víðtækar vísbendingar hafa gefið til kynna andstæða hlutverki μ- og k-ópíóíðviðtaka í mótun margra ferla í heila þar á meðal verkjastillingu, umburðarlyndi, minniferli og umbun (; ). Sérstaklega og í samræmi við þessa tilgátu hafa μ-ópíóíðviðtökur verið ítarlega sannað til að miðla verðandi eiginleika matvæla og sumra misnotkunarlyfja (); hins vegar hefur verið sýnt fram á að κ-ópíóíð viðtökur hafa miðlað afleiðingar og dysphoric áhrifum og hefur verið lagt til sem hluti af "gegn verðlaun" kerfi (). Enn fremur hefur verið sýnt fram á lyfjafræðilega virkjun annaðhvort μ- eða κ-ópíóíðviðtaka innan forprófsbarksins, sem hefur áhrif á andstæða umbreytingu: örvun á sértækum ópíóíðviðtakaörvandi örvum, þar sem örverur af κ-ópíóíð viðtakaörvandi mynda staðhvarf ().

Mikilvægt atriði er umfjöllun um hvort breytingar á mRNA tjáningu sem komu fram í þessari rannsókn eru háð mismun á uppsöfnuð kaloríuminntöku eða líkamsþyngd milli Chow og Palatable rottur. Þrátt fyrir að matarskammtur og líkamsþyngd hafi ekki verið skráður í hóp dýra sem notaðar eru í magni rauntíma PCR, höfum við áður sýnt fram á að binge-eins borða aðferðin sem notuð er hér hefur ekki áhrif á uppsöfnuð fæðu eða líkamsþyngd. Reyndar binge rottur sýna mikla inntöku meðan á 1h aðgangi að mjög góða mataræði, en bætast á eftir 23 klukkustundum dagsins með því að taka undir venjulegt mataræði). Þetta frásogsmynstur af inntöku veldur því ekki mismunandi uppsöfnuðu kaloríuminntöku eða líkamsþyngd milli binge eating og stjórna rottum ().

Þó að líkt sé milli lífsnauðsynlegs / takmarkunarferilsins í binge eating disorder og eitrun / fráhvarfsmynstri af misnotkun eiturlyfja hefur verið lagt til (), hvort dýralíkanið sem notað er í þessari rannsókn gæti einnig verið gagnlegt í rannsókninni, þá er neikvæð einkenni sem tengjast afturköllun frá mjög mætanlegri fæðu óþekkt. Aukin tjáning POMC ("pro-laun" kerfi) og minnkuð tjáning Pdyn ("gegnverðlaunakerfi") sem kom fram hér á eftir 24h afturköllun frá góðu mataræði bendir til þess að dýrin hafi líklega ekki neikvætt tilfinningalegt ástand. Til þess að takast á við þennan mikilvæga þátt í matarhjólinum verður þörf á frekari rannsóknum sem meta tilfinningalega hugsanlega og hugsanlega þátttöku streitukerfa (td losunartilfellingar). Þess vegna má greina örbreytileika breytingarnar á genþrýstingi POMC og Pdyn í mPFC, sem almennt styrkingu á gefandi eiginleika gleðilegs matar, sem getur verið afleiðing þess eða dregið í borða í þessum efnum.

Að öllu jöfnu styðja niðurstöður þessarar rannsóknar við þeirri forsendu að ópíóíðkerfið í frumkvöðlum í heilanum taki þátt í stjórn á fóðrunartruflunum og stækkar það í sérstöku samhengi við óhóflega inntöku matvæla sem eru mjög miskunnarlausir, sem sjást hjá binge eaters (). Hjá hjartasjúkdómum í heilanum gegnir mikilvægu hlutverki í verðmati og ákvörðunarferli (); víðtækar bókmenntir sýna að einstaklingar sem eru fyrir hendi af fíkn og binge eating disorder sýna röskun í mPFC, sem tengist breyttu verðlaunamati (). Hegðunar-, lyfjafræðileg og mólmælingar okkar styðja því tilgátan að ópíóíðkerfið er lykillinn miðill af veirufræðilegri brjósti () og benda til þess að taugabreytingar á ópíóíðkerfinu í mPFC geta verið ábyrgur fyrir ofmeti á mjög mætanlegum matvælum, sem leiðir til taps á stjórn á mataræði.

 

Viðbótarefni

Supp Material

Acknowledgments

Við þökkum Stephen St. Cyr, Aditi R. Narayan, Vamsee Neerukonda, Noah Kelley, Jin Won Park, Anoop Ravilla og Sishir Yeety fyrir tæknilega aðstoð, sem og Tamara Zeric fyrir ritstjórnaraðstoð. Þessi útgáfa var gerð möguleg með styrkanúmerum DA023680, DA030425, MH091945, MH093650A1 og AA016731 ​​frá National Institute on Drug Abuse (NIDA), National Institute of Mental Health (NIMH) og National Institute on Alcohol Abuse and Alcoholism (NIAAA) , af Peter Paul Career Development prófessorship (PC) og af Boston University Research Opportunities Programme (UROP). Innihald þess er eingöngu á ábyrgð höfunda og táknar ekki endilega opinberar skoðanir National Institute of Health.

Neðanmálsgreinar

Höfundar framlag

AB, PC og VS voru ábyrgir fyrir námshugtakinu og hönnuninni. AB, PC og VS framkvæmdu hegðunar- og sameindarannsóknir. AB og PC framkvæma gagnagreiningu. PC, VS og LS aðstoða við túlkun niðurstaðna. AB og PC skrifaði handritið. PC, VS og LS veittu gagnrýninn endurskoðun handritsins fyrir mikilvæg hugverklegt efni. Allir höfundar hafa gagnrýnt efni og samþykkt endanleg útgáfa til birtingar.

 

Meðmæli

  • Akritas MG. The staða umbreyta aðferð í sumum tveimur þáttum hönnun. Journal of the American Statistical Association. 1990; 85 (409): 73-78.
  • Avena NM, Rada P, Hoebel BG. Vísbendingar um sykurfíkn: Hegðunarvandamál og taugafræðileg áhrif af hléum, óhóflegri sykursnotkun. Neurosci Biobehav Rev. 2008; 32 (1): 20-39. [PMC ókeypis grein] [PubMed]
  • Bals-Kubik R, Ableitner A, Herz A, Shippenberg TS. Neuroanatomical staður miðla hvatningaráhrifum ópíóíða sem kortlagður með skilyrt staðvalmöguleika í rottum. J Pharmacol Exp Ther. 1993; 264 (1): 489-495. [PubMed]
  • Blasio A, Narayan AR, Kaminski BJ, Steardo L, Sabino V, Cottone P.. Breytingar á aðlögunartímabili til að meta hvatningarval á milli staðbundinna styrkinga hjá karlkyns rottum sem ekki eru sviptir. Áhrif 5-HT (2) A / C og 5 -HT (1) Viðtakaörvandi lyf. Psychopharmacology (Berl) 2012; 219 (2): 377-386. [PMC ókeypis grein] [PubMed]
  • Bodnar RJ, Gler MJ, Ragnauth A, Cooper ML. Almennt, mu og kappa ópíóíð mótlyf í kjarnanum accumbens breyta matarskammti undir sviptingu, glúkóprípíum og munnleg skilyrði. Brain Res. 1995; 700 (1-2): 205-212. [PubMed]
  • Bodnar RJ, Lamonte N, Ísrael Y, Kandov Y, Ackerman TF, Khaimova E. Gagnkvæm ópíóíð-ópíóíð-milliverkanir milli ventrala tegmental svæðisins og kjarnanna tengjast svæðum til að miðla mu örvandi völdum fóðrun hjá rottum. Peptíð. 2005; 26 (4): 621-629. [PubMed]
  • Boeka AG, Lokken KL. Prefrontal kerfi þátttöku í binge borða. Borða þyngdardrátt. 2011; 16 (2): e121-e126. [PubMed]
  • Carlezon WA, Jr, Devine DP, Wise RA. Afbrigði sem myndast í formi nafngensíns í kjarnanum. Psychopharmacology (Berl) 1995; 122 (2): 194-197. [PubMed]
  • Clark L, Bechara A, Damasio H, Aitken MR, Sahakian BJ, Robbins TW. Mismunandi áhrif eyrnasjúkdóma og vöðvakvilla sársauka á áhættusömum ákvarðanatöku. Brain. 2008; 131 (Pt 5): 1311-1322. [PMC ókeypis grein] [PubMed]
  • Cooper SJ, Jackson A, Kirkham TC. Endorfín og maturinntaka: Kappa ópíóíðviðtakaörvandi lyf og ofvöxtur. Pharmacol Biochem Behav. 1985; 23 (5): 889-901. [PubMed]
  • Corwin RL. Bingeing rottur: fyrirmynd af tímabundnum of miklum hegðun? Matarlyst. 2006; 46 (1): 11-15. [PMC ókeypis grein] [PubMed]
  • Corwin RL, Grigson PS. Málþing yfirlit – Matarfíkn: staðreynd eða skáldskapur? J Nutr. 2009; 139 (3): 617–619. [PMC ókeypis grein] [PubMed]
  • Kotón P, Sabino V, Nagy TR, Coscina DV, Zorrilla EP. Fóðri örvera í matarskertu, offitu næmari móti ónæmum rottum: Helstu áhrif urókortín 2. J Physiol. 2007; 583 (Pt 2): 487-504. [PMC ókeypis grein] [PubMed]
  • Kotón P, Sabino V, Roberto M, Bajo M, Pockros L, Frihauf JB, Fekete EM, Steardo L, Rice KC, Grigoriadis DE, Conti B, Koob GF, Zorrilla EP. CRF kerfisráðning miðlar dökkum hliðar á þvingunaraðstöðu. Proc Natl Acad Sci US A. 2009; 106 (47): 20016-20020. [PMC ókeypis grein] [PubMed]
  • Kotón P, Sabino V, Steardo L, Zorrilla EP. Tímabundin aðgangur að valinni fæðu dregur úr styrkingu virkni chow hjá rottum. Am J Physiol Reglur Integr Comp Physiol. 2008a; 295 (4): R1066-R1076. [PMC ókeypis grein] [PubMed]
  • Kotón P, Sabino V, Steardo L, Zorrilla EP. Ópíóíð háð ráðandi neikvæð andstæða og binge-eins og að borða á rottum með takmarkaða aðgengi að mjög ákjósanlegum matvælum. Neuropsychopharmacology. 2008b; 33 (3): 524-535. [PubMed]
  • Cottone P, Wang X, Park JW, Valenza M, Blasio A, Kwak J, Iyer MR, Steardo L, Rice KC, Hayashi T, Sabino V. Antagonism Sigma-1-viðtaka blokkir þvingunar eins og borða. Neuropsychopharmacology. 2012 [PMC ókeypis grein] [PubMed]
  • Dagur R, Lazure C, Basak A, Boudreault A, Limperis P, Dong W, Lindberg I. Prodínorfínvinnsla með próprótein umbreytingu 2. Klofning á einni undirstöðu leifum og aukinni vinnslu í viðurvist karboxýpeptíðasa virkni. J Biol Chem. 1998; 273 (2): 829-836. [PubMed]
  • Epstein DH, Shaham Y. Cheesecake-borða rottur og spurningin um fíkniefni. Nat Neurosci. 2010; 13 (5): 529-531. [PMC ókeypis grein] [PubMed]
  • Frenk H, Rogers GH. Bælingaráhrif naloxóns á mat og vatni í rottum. Behav Neural Biol. 1979; 26 (1): 23-40. [PubMed]
  • Garzon M, Pickel VM. Ultrastructural staðsetning á ónæmissvörun Leu5-enkefalíns í mesocortical taugafrumum og inntaksstöðvum þeirra í rottum ventral tegmental svæði. Synapse. 2004; 52 (1): 38-52. [PubMed]
  • Gosnell BA, Levine AS, Morley JE. Örvun á fæðuupptöku með sérhæfðum örvum mu, kappa og delta ópíóíðviðtaka. Life Sci. 1986; 38 (12): 1081-1088. [PubMed]
  • Hagan MM, Moss DE. Viðvarandi binge-eating mynstur eftir sögu um takmörkun með hléum bouts af refeeding á viðkvæma mat í rottum: afleiðingar bulimia nervosa. Int J Eat Disord. 1997; 22 (4): 411-420. [PubMed]
  • Holtzman SG. Hegðunaráhrif sérstakrar og samhliða gjafar naloxóns og d-amfetamíns. J Pharmacol Exp Ther. 1974; 189 (1): 51-60. [PubMed]
  • Iemolo A, Valenza M, Tozier L, Knapp CM, Kornetsky C, Steardo L, Sabino V, Cottone P. Afturköllun frá langvarandi, hléum aðgang að mjög mætanlegri fæðu veldur þunglyndishegðun í þráhyggjandi borða rottum. Behav Pharmacol. 2012; 23 (5-6): 593-602. [PMC ókeypis grein] [PubMed]
  • Javaras KN, Pope HG, Lalonde JK, Roberts JL, Nillni YI, Laird NM, Bulik CM, Crow SJ, McElroy SL, Walsh BT, Tsuang MT, Rosenthal NR, Hudson JI. Samhliða binge eating disorder með geðræn og læknisfræðilegan sjúkdóm. J Clin Psychiatry. 2008; 69 (2): 266-273. [PubMed]
  • Kelley AE, Bless EP, Swanson CJ. Rannsókn á áhrifum ópíata mótefnavaka sem eru innrennsli í kjarnanum bætist við fóðrun og súkrósa drekka hjá rottum. J Pharmacol Exp Ther. 1996; 278 (3): 1499-1507. [PubMed]
  • Koob GF, Le Moal M. Fíkniefni, dysregulation of reward, and allostasis. Neuropsychopharmacology. 2001; 24 (2): 97-129. [PubMed]
  • Laessle RG, Tuschl RJ, Kotthaus BC, Pirke KM. Hegðunar- og líffræðileg fylgni fylgir mataræði í eðlilegu lífi. Matarlyst. 1989; 12 (2): 83-94. [PubMed]
  • Le Merrer J, Becker JA, Befort K, Kieffer BL. Verðlaun vinnslu með ópíóíðkerfinu í heilanum. Physiol Rev. 2009; 89 (4): 1379-1412. [PMC ókeypis grein] [PubMed]
  • Leriche M, Cote-Velez A, Mendez M. Viðvera músarprópíómelanókortíns í rottum með miðlægum frambótarskorti, kjarnaabrúsa og lokaþekju: Rannsóknir með RT-PCR og in situ hybridization tækni. Taugapeptíð. 2007; 41 (6): 421-431. [PubMed]
  • MacDonald AF, Billington CJ, Levine AS. Áhrif ópíóíðviðtakans naltrexóns á fóðrun sem DAMGO hefur framkallað í kviðarholi og í kjarnanum sem er áberandi skel á rottum. Am J Physiol Reglur Integr Comp Physiol. 2003; 285 (5): R999-R1004. [PubMed]
  • Mansour A, Fox CA, Akil H, Watson SJ. Mígreni í ópíóíðviðtaka mRNA í miðtaugakerfi rottum: líffærafræðileg og virk áhrif. Stefna Neurosci. 1995; 18 (1): 22-29. [PubMed]
  • Mena JD, Sadeghian K, Baldo BA. Innleiðing á ofvöxtum og kolvetni með mu-ópíóíðviðtaka örvun í umritaðri svæðum af framan heilaberki. J Neurosci. 2011; 31 (9): 3249-3260. [PMC ókeypis grein] [PubMed]
  • Moran TH, Westerterp-Plantenga M. Möguleg hlutverk og skortur á framanheilandi heilahvelum í framhliðinni sem felst í framkvæmdastjórninni á mataræði. Int J Obes (Lond) 2012; 36 (5): 625-626. [PubMed]
  • Nathan PJ, Bullmore ET. Frá erfðafræðilegum erfðafræðilegum hæfileikum: Mið-mu-ópíóíðviðtaka og binge-eating hegðun. Int J Neuropsychopharmacol. 2009; 12 (7): 995-1008. [PubMed]
  • Pan ZZ. mu-andstæðar aðgerðir kappa-ópíóíð viðtaka. Trends Pharmacol Sci. 1998; 19 (3): 94-98. [PubMed]
  • Paxinos G, Watson C. Hjartahraði í hjartavöðvahnöppum. Í öðru lagi edn. Orlando: Academic Press; 1986.
  • Polivy J, Herman CP. Mataræði og binging. A orsökargreining. Am Psychol. 1985; 40 (2): 193-201. [PubMed]
  • Sabino V, Cottone P, Blasio A, Iyer MR, Steardo L, Rice KC, Conti B, Koob GF, Zorrilla EP. Virkjun sigma-viðtaka veldur því að þú drekkur binge-eins og drekka í sardínískum alkóhólhópum. Neuropsychopharmacology. 2011; 36 (6): 1207-1218. [PMC ókeypis grein] [PubMed]
  • Sabino V, Cottone P, Steardo L, Schmidhammer H, Zorrilla EP. 14-Methoxymetopon, mjög öflugur mu ópíóíð örva, hefur tvíhliða áhrif á etanól inntaka í sardínískum alkóhólhópum. Psychopharmacology (Berl) 2007; 192 (4): 537-546. [PubMed]
  • Sabino V, Cottone P, Zhao Y, Iyer MR, Steardo L, Jr, Steardo L, Rice KC, Conti B, Koob GF, Zorrilla EP. Sigma-viðtakablokkinn BD-1063 dregur úr inntöku og styrkingu etanóls í dýraheilbrigðum af mikilli drykkju. Neuropsychopharmacology. 2009; 34 (6): 1482-1493. [PMC ókeypis grein] [PubMed]
  • Söngvari DJ, McCarthy PS. Mismunandi áhrif morfíns á mat og vatnalífveru hjá matvælum og rottum sem ekki eru fóstur. Psychopharmacology (Berl) 1980; 72 (1): 103-106. [PubMed]
  • Schroeder RL, Weinger MB, Vakassian L, Koob GF. Metýlnaloxóníum dreifist út úr rottum heilanum hægar en naloxón eftir bein innrennslisgjöf. Taugakvilli Lett. 1991; 121 (1-2): 173-177. [PubMed]
  • Stein RI, Kenardy J, Wiseman CV, Dounchis JZ, Arnow BA, Wilfley DE. Hvað er það sem knýr fram ofátröskunina ?: Væntanleg athugun á undanfara og afleiðingum. Int J Eat Disord. 2007; 40 (3): 195–203. [PubMed]
  • Taqi MM, Bazov I, Watanabe H, Nyberg F, Yakovleva T, Bakalkin G. Prodynorphin promoter SNP í tengslum við áfengisleysi myndar noncanonical AP-1 bindisvæði sem getur haft áhrif á genþrýsting í heilanum. Brain Res. 2011; 1385: 18-25. [PubMed]
  • Vaccarino FJ, Bloom FE, Koob GF. Slökun á kjarnanum sem byggir á ópíumupptökum dregur úr vexti heróíns í bláæð í rottum. Psychopharmacology (Berl) 1985; 86 (1-2): 37-42. [PubMed]
  • Vaccarino FJ, Pettit HO, Bloom FE, Koob GF. Áhrif intracerebroventricular lyfjagjafar á metýl naloxóníumklóríð á sjálfsskömmtun heróíns hjá rottum. Pharmacol Biochem Behav. 1985; 23 (3): 495-498. [PubMed]
  • Wilfley D, Berkowitz R, Goebel-Fabbri A, Hirst K, Ievers-Landis C, Lipman TH, Marcus M, Ng D, Pham T, Saletsky R, Schanuel J, Van Buren D. Binge borða, skap og lífsgæði í æsku með tegund 2 sykursýki: grunngögn úr dagskönnuninni. Sykursýki. 2011; 34 (4): 858-860. [PMC ókeypis grein] [PubMed]
  • Williams KL, Broadbridge CL. Hjá naltrexóni til að draga úr eðlilegum eiginleikum etanóls í rottum er meiri fyrir undir húð og í inndælingu í kviðarholi. Áfengi. 2009; 43 (2): 119-126. [PMC ókeypis grein] [PubMed]
  • Woolley JD, Lee BS, Kim B, Fields HL. Andstæða áhrif innan kjarna accumbens mu og kappa ópíóíð örva á skynjun sérstakrar mætingar. Neuroscience. 2007; 146 (4): 1445-1452. [PubMed]
  • Zhang M, Kelley AE. Aukin inntaka fituríkra matvæla eftir striatum mu-ópíóíð örvun: örvunarmyndun og fosfóþrýsting. Neuroscience. 2000; 99 (2): 267-277. [PubMed]
  • Ziolkowska B, Stefanski R, Mierzejewski P, Zapart G, Kostowski W, Przewlocki R. Viðburður stuðlar ekki að áhrifum kókaíns sjálfs gjafar á prodynorfín og próenkefalín gen tjáningu í rottum forráðamanni. Brain Res. 2006; 1069 (1): 1-9. [PubMed]