Optogenetic og chemogenetic innsýn í matvælum tilgátu (2014)

Offita er klínískt greind með einfaldri formúlu út frá þyngd og hæð manns (líkamsþyngdarstuðull), en tengist fjölda annarra atferliseinkenna sem eru líklega taugafræðileg að uppruna. Undanfarin ár hafa margir vísindamenn spurt hvort svipaðar hegðunar- og vitsmunabreytingar eigi sér stað í eiturlyfjafíkn og offitu og lána margir til að ræða möguleika á „matarfíkn“. Framfarir í því að skilja brautirnar sem liggja að baki bæði fóðrunarhegðun og eiturlyfjafíkn geta gert okkur kleift að íhuga þessa spurningu frá sjónarhóli taugrásanna, til að bæta við hegðunar sjónarmið. Hér skoðum við framfarir í skilningi á þessum hringrásum og notum þær til að íhuga hvort að gera samanburð á eiturlyfjafíkn sé gagnlegur til að skilja tiltekin form offitu.

Fíkniefnaneysla er langvinnur, bakslagssjúkdómur sem einkennist af líkamlegum einkennum eins og umburðarlyndi og fráhvarfi, svo og tilfinningalegum og hegðunareinkennum eins og tilfinningu um þrá og áráttu að umbun til umbunar. Umburðarlyndi lýsir fyrirbæri þar sem krafist er stærri skammta af lyfi til að ná fram áhrifum en fráhvarfsmerki lýsa ýmsum lífeðlisfræðilegum og tilfinningalegum afleiðingum sem verða þegar fíkill hættir að taka lyf. Hegðabreytingar sem tengjast eiturlyfjafíkn má í stórum dráttum flokka í þrjá meginflokka (Koob og Volkow, 2010). Í fyrsta lagi hafa lyf og tilheyrandi vísbendingar sterk áhrif á styrkingarferli og knýr eiturlyfjameðferð til áráttu. Í öðru lagi fylgir eiturlyfjafíkn skertum hemlunarstjórnunarferlum, sem venjulega starfa sem bremsur á hegðun. Að lokum er eiturlyfjafíkn bætt við neikvæð tilfinningaleg ástand eins og kvíða og þunglyndi, sem geta þjónað sem kveikjur til að knýja fram frekari vímuefnaneyslu. Reyndar eru menn og dýr sem eru fíkniefni í eiturlyfjum viðkvæmust fyrir bakslagi á tímabilum þar sem tilfinningalegt álag eða erfiðleikar eru liðnir (Epstein o.fl., 2006; Koob, 2008; Erb, 2010; Sinha o.fl., 2011). Þessir þrír flokkar einkenna geta endurspeglað breytingar á mismunandi brautum, sem vinna saman að því að auðvelda fíkniefnaneyslu hjá fíknum einstaklingum. Við munum lýsa nýlegum optogenetic og chemogenetic rannsóknum sem hafa gefið tilgáta kort um hvað þessi rafrás gæti verið.

Hugtakið „matarfíkn“ var kynnt í bókmenntum í 1950s (Randolph, 1956), en fáar voru birtar rannsóknir um þetta efni á 60 árum á eftir. Í staðinn tók fjöldi vísindamanna við eiturlyfjafíkn á þessum tíma (mynd (Mynd1) .1). Þetta hefur breyst mjög á síðustu árum þar sem lítill en vaxandi fjöldi vísindamanna hefur hafið rannsókn á matarfíkn. Nútímalegir vísindamenn eru í ákjósanlegri stöðu til að kanna þennan tengsl, þar sem Bandaríkin og mörg önnur lönd hafa fest sig fast í offitufaraldri sem verður að taka á (Centers for Disease Control, 2013), og samfélagsleg samþykki „matarfíknar“ er algengt, eins og sést af miklum fjölda stuðningshópa til að borða of mikið, margir þeirra byggðir á 12-skrefa ramma sem þróaður var til að takast á við fíkniefna- og áfengisfíkn (Weiner, 1998; Russell-Mayhew o.fl., 2010). Reyndar hefur nokkrum aðgerðum á notkun fíkniefna (sérstaklega sígarettureykinga) í Bandaríkjunum farið minnkandi undanfarna áratugi, en tíðni offitu hefur aukist jafnt og þétt (Centers for Disease Control, 2013).

 

Mynd 1

Fjöldi erinda sem gefin eru út á ári frá 1912 – 2012 sem innihalda hugtakið „eiturlyfjafíkn“ eða „matarfíkn“ í titlinum eða ágripinu. Niðurstöður úr Pubmed-leit á 11 / 08 / 13, með því að nota tæki úr Neuroscience Upplýsingar ...

Eins og eiturlyfjafíkn, er offita flókin röskun með margvíslegar orsakir og einkenni. Til dæmis er lítill fjöldi offitusjúklinga með einsleitar stökkbreytingar (svo sem í leptín- og melanókortínviðtökunum) sem valda mikilli þyngdaraukningu (Farooqi og O'Rahilly, 2008). Hins vegar er ekki talið að meirihluti offitu sem hefur þróast á síðastliðnum 30 árum sé afleiðing af einsleitum stökkbreytingum, heldur breytingum á fæðuframboði okkar og lífsstíl á þessum tíma (Farooqi og O'Rahilly, 2008). Hægt er að kortleggja atferlismerki og einkenni sem tengjast þessari offitu lauslega í sömu flokka og eiturlyfjafíkn: áráttu ofneyslu, erfiðleikar við að stjórna neyslu fæðu og tilkomu neikvæðra tilfinningalegra ástands eins og kvíða og þunglyndis (Kenny, 2011a; Sharma og Fulton, 2013; Sinha og Jastreboff, 2013; Volkow et al., 2013). Þess vegna er mögulegt að hringrásarbreytingarnar sem liggja að baki þessum aðferðum í offitu séu svipaðar þeim sem eiga sér stað við eiturlyfjafíkn. Þess má geta að eins og fíkniefnafíkn, þá sýna sérstakir offitusjúklingar oft hluti af þessum truflunum, svo að líklegt er að einstaklingur sýni mismunandi sértæk einkenni og breytingar á rafrásum. Að auki veltur fóðrun á stöðugum fóðrunarrásum sem skiptir sköpum til að lifa af, sem er greinilegur munur frá eiturlyfjafíkn.

Hugtakalega hefur oft verið litið á fóðrun sem afurð tveggja sjálfstæðra neta sem samþætta og stjórna fæðuinntöku, hungri og hedonic ánægju (Kenny, 2011b). Auk þess að umbuna rafrásum sem líklega stuðla að bæði eiturlyfjafíkn og offitu, stjórnar jafnvægiskerfi einnig fæðuinntöku út frá kaloríuþörf með því að dreifa blóðburða þáttum eins og glúkósa, frjálsum fitusýrum, leptíni, ghrelin og insúlíni (Myers og Olson, 2012; Adan, 2013; Hellström, 2013). Þessir taka þátt í undirstúku- og heilaæxlrásum til að stuðla að eða slæva fóðrunarviðbrögð og stuðla þannig að eðlilegu orkujafnvægi. Þetta er ein leið sem offita er frábrugðin eiturlyfjafíkn, þar sem offita kann að endurspegla breytingar á stöðubundinni fóðrunarbraut, auk breytinga á umbunarbrautum. Mikilvægt er að ný sköpunarverkfæri hafa verið þróuð sem gera taugavísindamönnum kleift að vinna með rafrásir með áður óþekktri nákvæmni og stjórnun (Fenno o.fl., 2011; Rogan og Roth, 2011; Tye og Deisseroth, 2012). Í þessari umfjöllun gerum við grein fyrir nýlegum rannsóknum á rafrásum sem liggja til grundvallar bæði fóðrun og eiturlyfjafíkn og ræðum að hve miklu leyti greining á þessum rafrásum getur varpað nýju ljósi á líkt og mun á offitu og eiturlyfjafíkn.

Rásir sem miðla heimastöðvandi fóðrun

Það er erfitt að læra aðferðir til inntöku stöðugleika í fæðu vegna hægs tímastillingarfræðinnar á þeim þáttum sem miðla skiptinum milli hungurs og mettunar. Losa þarf hormóna úr útlægum vefjum, ferðast til heilans og gefa merki um næringarnæmandi taugafrumur til að beina matarleit og neysluhegðun. Þessar langvarandi breytingar á orkuskorti hindra verulega athugun á samhengi milli sviptingarnæmra skynjakerfis og neðri hluta heilarásarinnar sem þeir stunda. Til að stíga þennan erfiðleika er hægt að nota meðferð með sameindaumrituðum næringarefnafræðilegum taugafrumum til að sanna aðalstjórnun fóðrunar. Þegar þær hafa verið greindar er hægt að greina nánar í frábæra og áhrifamikla leið sem mótar bæði hungur og mettun (Sternson, 2013).

Boginn kjarninn (ARC) undirstúkunnar myndar margvíslegar frumutegundir sem eru fullkomlega staðsettar til að samþætta blóð borin merki sem losuð eru frá útlægum vefjum, þar sem ARC hvílir við grunn heilans við hliðina á þriðja sleglinum og miðgildisstrikun . Nánar tiltekið hafa tvær aðgreindar undirstofnanir ARC, orexigenic agouti-tengt prótein (AGRP) og anorexigenic proopiomelanocortin (POMC) taugafrumur verið verulega tengdar breytingum á fæðuinntöku. Báðar ólíkar undirtegundir eru öfugt örvaðar og hindraðar af fitu-unnu hormóninu leptíni (Myers og Olson, 2012) og orkumerkin glúkósa (Claret o.fl., 2007; Fioramonti o.fl., 2007) og insúlín (Konner o.fl., 2007; Hill o.fl., 2010). Ennfremur eru AGRP taugafrumur virkjaðar með beinum hætti af hungriörvandi meltingarhormóni ghrelin (Cowley o.fl., 2003; van den Top o.fl., 2004). Ennfremur styrkir framlag þeirra til að borða, lyfjafræðilegar sprautur í heila taugamótunarefna sem losaðar eru af AGRP taugafrumum, peptíðunum AGRP og taugapeptíði Y (NPY) aukast fóðrun (Semjonous o.fl., 2009), meðan a-melanósýtörvandi hormón (α-MSH) og adrenocorticotrophic hormón (ACTH), losað úr POMC taugafrumum, dregur úr fæðuinntöku (Poggioli o.fl., 1986).

Optogenetic eða chemogenetic (Aponte et al., 2011; Krashes o.fl., 2011, 2013; Atasoy o.fl., 2012) virkjun AGRP taugafrumna dugar til að hratt vekja upp villandi matarinntöku, jafnvel í dýrum með kalorískum fyllingum og tengja virkjun þessara taugafrumna við skynjun hungurs og fóðrun í kjölfarið. Mikilvægt er að neysluhæðin er háð bæði fjölda spennandi taugafrumna og örvunartíðni (Aponte o.fl., 2011). Langvarandi virkjun þessara taugafrumna og ofstoppar afleiðing og minni orkunotkun leiðir til verulegs þyngdaraukningar, ásamt aukinni fitugeymslu (Krashes o.fl., 2011). Ennfremur, taugafræðingarnir, sem gefnir eru út af AGRP taugafrumum, reka tvífasa fóðrun með GABA og / eða NPY sem stuðla að bráðum fæðuinntöku á meðan peptíðið AGRP skipar matarneyslu yfir seinkaðan, langvinnan mælikvarða (Atasoy o.fl., 2012; Krashes o.fl., 2013). Athyglisvert er að dýr með ört örvaða AGRP taugafrumur á venjulegu hvíldartímabili, án fæðu, sýna mikla, ótraustar hreyfingar hreyfingar sem snúa algjörlega við í nærveru matar, sem bendir sterklega til þess að þessar taugafrumur séu í frumgerð (Krashs et al., 2011). Ennfremur eykur fjarlægur AGRP-örvun verulega vilja dýrsins til að vinna fyrir fæðu í klassískri nosepoke prófun (Krashes o.fl., 2011).

Til að kanna virkni framlags AGRP taugafrumna við fóðrun, voru langtímamikil axons varpstilltir og örvuð matarinntaka. Sértæk virkjun flugstöðvar í PVG-undirstúku (paraventricular (PVN)) vakti fóðrun í svipaðri stærðargráðu og beindir líkamsbundinni AGRP örvun, sem skiptir sköpum hlutverki fyrir taugafrumur á þessum heila stað við að beina merki um matarlyst (Atasoy o.fl., 2012). Til að sýna fram á þetta með eindæmum voru tvær tegundir af efnafræðilegri hömlun notaðar til að þagga niður meirihluta PVN taugafrumna, sem leiddi til stigmagnandi Ad Lib fæðuinntaka og hvatning til að vinna að mat. Ennfremur voru glæsilegar lokunarrannsóknir þar sem AGRP afleiðir PVN og eftirliggjandi PVN taugafrumum merktar með oxýtósín (OXT) örvunarfrumu músum samhliða umbreytingu með channelrhodopsin-2 (ChR2) og samtímis myndstillt, þannig að algerlega snúið við AgRP → PVN-vakti aukningu í fæðuinntaka. Að lokum, með því að beita samsettri optó- og efnafræðilegri meðhöndlun með lyfjafræði, voru aðrar niðurstreymisrásir AGRP taugafrumna beittar í því að vekja fóðrunarhegðun. Nýlega kom í ljós að AGRP axonal projeksion að rúmkjarnanum stria terminalis (BNST), lateral hypothalamus (LH) eða paraventricular thalamus (PVT), auk PVN, duga til að knýja fóðrun (Betley o.fl., 2013; þarf að bæta við þessum ref PMID: 24315102). Mikilvægt er að aðskildir AGRP axonal projeksies sem miða á mismunandi líffærafræðilega heila svæði eiga uppruna sinn í sérstökum undirhópum, þar sem „ein-til-einn“ axon tryggingaruppsetning fyrir AGRP taugafrumur ræður tengingu eftir downstream (Betley o.fl., 2013).

Öfugt við tilraunir til að prófa AGRP-dug, leiddu verkfæri sem notuð eru til að bæla AGRP taugafrumur bráð nauðsyn þeirra við fóðrun (Krashes o.fl., 2011), sem er samhliða svörun við dýralyfinu í dýrum eftir skilyrt brot á þessum frumum (Gropp o.fl., 2005; Luquet o.fl., 2005). Þessi aðferð við taugabólgu leiddi til þess að greina átti lystarstol í hringrás í parabrachial kjarna (PBN; Wu o.fl., 2009), sem fær hamlandi inntak frá AGRP taugafrumum (Atasoy o.fl., 2012) og gagnrýninn örvandi inntak frá kjarna einangrunarinnar (NTS), sem síðan er virkjaður með serótónískum framskotum frá raphe magnus og obscurus (Wu o.fl., 2012). Athygli vekur að bráða upptöku glutamatergic merkja frá PBN eykur fæðuinntöku og hefur það áhrif á mikilvægi örvandi tóns frá þessu líffærakerfi til að leiðbeina fóðrunarhegðun (Wu o.fl., 2012). Til að sýna fram á frekar að PBN hefur lykilstýringu matarlyst, hefur verið sýnt fram á að ný hringrás, merkt með kalsítónín genatengdri peptíð-tjáandi taugafrumum, sem miðar að kjarna amygdala miðlar svörun við fóðrun (Carter o.fl., 2013).

Bein notkun POMC hefur öfug áhrif á matarlystina sem langvarandi optogenetic og chemogenetic (Aponte o.fl., 2011; Zhan o.fl., 2013) virkjun þessa ARC íbúa dregur úr fæðuinntöku. Þessi áhrif krefjast ósvikinna melanókortín merkja, þar sem mýs með stöðugt bældu melanocortin-4 viðtökum náðu ekki að sýna þessa svæsnu svörun (Aponte o.fl., 2011). Ennfremur, bráð örvun POMC taugafrumna í NTS dregur úr fæðuinntöku með skjótvirkri hreyfiorku (klukkustundir) samanborið við hægari verkun ARC-tjáandi POMC taugafrumna (dagar) (Zhan o.fl., 2013). Hins vegar eru aðeins þeir síðarnefndu nauðsynlegir til að miðla metta, þar sem bráð brottnám ARC-tjáandi POMC taugafrumna veldur ofstopp og offitu (Zhan o.fl., 2013). Frekari rannsóknir sem rannsaka bæði niðurstreymismarkmið og uppstreymisrásir sem stjórna þessum AGRP og POMC taugafrumum eru nauðsynlegar til að afhjúpa virkan, raflögn sem mótar matarlyst.

Þó að þessi glæsilegi vinna hafi skýrt fram mikið af mikilvægum rafrásum sem stjórna fóstri við fóstur við náttúrulegar aðstæður, þá er ekki ljóst hvort plastleiki í þessum rafrásum stuðlar að hegðunarbreytingum í tengslum við offitu, né heldur hvort að miða við þessa braut væri árangursrík til langvarandi þyngdartaps ( Halford og Harrold, 2012; Alvarez-Castro o.fl., 2013; Hellström, 2013). Þrátt fyrir að offitusjúklingar borði meira, þá er ekki ljóst hvort offitusjúklingar upplifa sterkari skynjun á hungri eða skertri skynjun á mætingu, umfram lífeðlisfræðilega þörf til að borða meira til að halda uppi stærri líkamsstærð (French o.fl., 2014). Framtíðarrannsóknir geta kannað eðlislæga skothríð þessara taugastofna, svo og mýkingaraðferðir meðal þessara taugafrumna til að takast á við þetta. Athyglisvert, nýleg rannsókn sýndi fram á erfðafræðilega truflun á taugastarfsemi AgRP frá þroska eða brottnám frá fæðingu þessara taugafrumna aukið könnunarhegðun og aukið viðbrögð við kókaíni, sem benti til þess að breytingar á þessum taugafrumum geti stuðlað að hegðunarplastleika í tengslum við önnur heila svæði (Dietrich o.fl. , 2012). Langvarandi meðferð þessara hringrásar getur tekið á að hve miklu leyti þessum hringrásum er breytt í offitu, svo og lækningarmöguleika þeirra til langvarandi þyngdartaps.

Handan við staðbundna fóðrun

Sýnt var fram á vísbendingu um möguleika dýra til að stunda fóðrun sem ekki hefur verið staðbundin í klassískri raförvun og sárartilraunum hliðar undirstúku (Delgado og Anand, 1953; Jaðar og aldraðir, 1962; Vitur, 1974; Markou og Frank, 1987), sem getur valdið því að nagdýr borða langt umfram staðbundna þörf. Nýleg vinna hefur leitt í ljós að þetta var líklega háð hindrandi spám frá BNST, merkt af Vesicluar GABA flutningsaðila (VGAT) til LH (Jennings o.fl., 2013). Optogenetic örvun þessara GABAergic áætlana vakti öfluga fóðrun í metnum músum og tíma var eytt á afmörkuðu fæðisvæði en hömlun á þessum spám minnkaði fóðrun hjá svöngum músum. Athyglisvert er að þessar tvíátta optogenetic truflanir leiddu í ljós að þessi GABA^BNST→ glútamat^LH hringrás hafði veruleg áhrif á hvatningargildi. Með því að vinna þessa leið í orexigenic stefnu vakti lystandi, gefandi svör eins og metin voru með staðbundnum staðbundnum stað og sjálf-örvandi greiningum, meðan meðferð í anorexigenic átt vakti andstæður svör (Jennings o.fl., 2013). Merkilegt að sömu rannsókn sýndi bæði nauðsyn og nægju fyrir glutamatergic undirstofn taugafrumna í LH sem einkenndist af tjáningu Vglut2 (flutningur glútamats 2; Jennings o.fl., 2013). Þó að meðhöndlun á LH geti haft margvísleg áhrif á áhugasama hegðun (þar með talið fullkomna stöðvun fóðrunar) (Hoebel, 1971; Vitur, 1974), optogenetic örvun þessara VGAT^BNST→ VGLUT^LH spár eða bein optogenetic hömlun á VGLUT^LH taugafrumur framleiddu sérstaklega hvetjandi fóðrunarhegðun, sem bendir til þess að bein afbrigðileg frábending á vör eða stofnum LH taugafrumna styðji líklega mismunandi þætti fæðuhegðunar. Þetta atriði hefur verið tekið fram í áratugi (vitur, 1974), en tilkoma nýrra tækja og tækni hefur gert rannsóknaraðilum kleift að skilja nánar hvaða taugastofnar og áætlanir styðja mismunandi þætti fæðuhegðunar.

Þrá og áráttu neysla matar umbun

Þrá er kjarninn í eiturlyfjafíkn, sem er talin liggja til grundvallar nauðungarneyslu misnotkunarlyfja (Koob og Volkow, 2010). Of feitir upplifa oft líka þrá eftir mat og rafrásirnar sem eru í samræmi við þrá í offitu virðast vera svipaðar og í eiturlyfjafíkn (Avena o.fl., 2008; Jastreboff o.fl., 2013). Þetta felur í sér dópamínvirka rafrásir og aðlögun í þessum mannvirkjum er líklega ábyrg fyrir aukinni þrá bæði í eiturlyfjafíkn og offitu (Volkow o.fl., 2002; Wang et al., 2002). Stærstu íbúar dópamínvirkra taugafrumna eru búsettir í miðhjúpi, á substantia nigra pars compacta (SNc) og ventral tegmental area (VTA). Optogenetic örvun dópamínvirkra taugafrumna í mjóbaki í músum auðveldaði jákvæða styrkingu meðan á matarleitaraðferðum stóð í aðgerðarverkefni (Adamantidis o.fl., 2011) til viðbótar almennara staðsetningarprófi (Tsai o.fl., 2009). Svipaðir jákvæðir styrkjandi eiginleikar, sem metnir voru með sjálfsörvun innan höfuðkúpu, sáust af þessum taugafrumum hjá rottum (Witten et al., 2011). GABAergic taugafrumur í VTA hamla beint dópamínvirkum VTA frumum og optogenetic virkjun þess fyrrnefnda nægir til að knýja fram skilyrt staðhneyksli sem og fullnægjandi hegðun (Tan o.fl., 2012; van Zessen o.fl., 2012). Ákaflega, við skilyrðin sem notuð voru í Adamantidis rannsókninni, var örvun dópamínvirkra skautanna eingöngu ekki til að styrkja, þó að það auðveldaði jákvæða styrkingu hegðunar við matvæli (Adamantidis o.fl., 2011). Þetta bendir til þess að sérstakt samband geti verið milli styrkinga í fóðrarsamhengi, þannig að dýr hafa lægri þröskuld til að læra um matartengdar upplýsingar en aðrar upplýsingar.

Styrking aðgerða dópamíns er líklega háð dópamínháðri plastleika á eða innan legvatntaugafrumna sem fá inntak frá dópamínvirkum miðhjálp. Þetta eru aðallega miðlungs spiny taugafrumur sem tjá annað hvort dópamín D1 eða D2 viðtakann, þekktur sem bein leið (dMSN) eða óbein leið miðlungs spiny taugafruma (iMSN), hvort um sig (Gerfen o.fl., 1990). Fyrirmynd fyrir hvernig þessir stofnfæðingar stjórna hegðun voru kynntir seint á 1980 og er stundum vísað til sem „klassíska líkansins“ af basal ganglia rafrásum (Albin o.fl., 1989). Byggt að mestu leyti á líffræðilegum rannsóknum, tilgátu þessir höfundar að virkjun dMSN-efna auðveldaði mótorafköst en virkjun iMSN-hemla hamlaði mótorafköst. Skýringar á þessu líkani hafa stutt það og sýnt fram á að bein leið styður hreyfingu en óbeina leiðin hindrar hreyfingu (Sano o.fl., 2003; Durieux o.fl., 2009; Kravitz o.fl., 2010).

Hins vegar, eins og dópamín getur stuðlað að bæði styrkingu og hreyfingu, hafa dMSN og iMSN einnig andstæð áhrif á styrkingu, sem gæti bent til lífeðlisfræðilegra tengsla milli hreyfingar og styrkinga (Kravitz og Kreitzer, 2012). Dópamín D1 viðtakinn er örvandi Gs-samtengdur viðtaki og þannig getur dópamín vakið dMSN í gegnum þennan viðtaka (Planert o.fl., 2013), sem geta verið hluti af styrkjandi eiginleikum dópamíns. Reyndar er optogenetic örvun dMSNs til að knýja fram styrking hjá músum (Kravitz o.fl., 2012), og mótun á virkni dMSN getur mótað styrkandi eiginleika kókaíns og amfetamíns (Lobo o.fl., 2010; Ferguson o.fl., 2011) og náttúruleg umbun (Hikida o.fl., 2010) á þann hátt sem samræmist áhrifum beinnar dMSN örvunar. Dopamín D2 viðtakinn er hamlandi Gi-tengdur viðtaki og þannig hindrar dópamín iMSN í gegnum þennan viðtaka (Planert o.fl., 2013). Optogenetic örvun D2 viðtakans sem tjáir iMSN, ýtir undir andúð (Kravitz o.fl., 2012), og dregur einnig úr vali (Lobo o.fl., 2010), og sjálfstjórnun á kókaíni (Bock o.fl., 2013). Í samræmi við þetta eykur krabbameinsvaldandi hömlun þessara taugafrumna gefandi eiginleika amfetamíns og kókaíns (Ferguson o.fl., 2011; Bock o.fl., 2013). Á sama hátt, þegar rottur sem voru sviptir matvæli fengu val á milli bragðgóðs matar (súkkulaðiköku) og venjulegrar chow þeirra, jók D1 örvandi SKF 38393 val sitt á bragðgóðan mat en D2 örvandi kínpíról minnkaði það (Cooper og Al-Naser, 2006). Á þennan hátt getur losun dópamíns stuðlað að styrkingu í gegnum tvö sjálfstæð basli ganglia hringrás. Dópamín getur stuðlað að styrkingu með því að virkja dMSN og virkni í beinni leið, sem og með því að hindra iMSN og virkni í gegnum óbeina leið (Kravitz og Kreitzer, 2012).

Þó að losun dópamíns sé venjulega minni þar sem dýr læra styrkingarsambönd, getur súkrósa binging ítrekað kallað fram mikið magn dópamíns og ítrekað veitt styrkingarmerki í kjölfar hegðunar sem beint er að þessum matvælum (Rada o.fl., 2005; Hoebel o.fl., 2009). Hvort endurtekin losun dópamíns á sér stað með fituríkri fitu eða öðrum bragðmiklum fæði er ekki vitað. Endurtekin losun dópamíns við súkrósa bindingu getur verið svipuð því sem gerist með ávanabindandi lyf, sem halda áfram að örva dópamínvirka virkni með lyfjafræðilegum aðgerðum, óháð því hversu vel dýrið hefur lært tengslin milli hegðunar og lyfjagjafar (Di Chiara og Imperato, 1988). Þess vegna, þar sem dýr neyta slíkrar fæðu, geta dópamínsterk styrktarferlar átt sér stað á endurteknum og ofur-lífeðlisfræðilegum stigum. Reyndar, offita hefur verið tengd aukinni virkni á svæðum í heila sem vinna úr sölu og umbun til að bregðast við sjónrænu matarörvun (Rothemund o.fl., 2007; Stoeckel o.fl., 2008; Jastreboff o.fl., 2013), þó að aðrar rannsóknir hafi greint frá andstæðum niðurstöðum á þessu stigi (Stice o.fl., 2010). Mikilvægt er, sérstaklega þegar hugað er að líkt og munur á milli fíkniefnafíknar og súkrósa fíknar, mismunandi hlutmengi taugafrumna eru virkjuð þegar dýr gefa sjálf kókaín samanborið við mat eða vatn, sem bendir til þess að mismunandi „starfandi einingar“ í basal ganglia geta lagt fram hegðun sem beinist að lyf gegn styrkingu matvæla (Carelli o.fl., 2000). Þrátt fyrir þessa virku skipulagningu er mögulegt að svipaðar meinafræðilegar breytingar á dópamín-styrktum styrkingarferlum geti stuðlað að áráttu neyslu í undirhópi stríðsheilbrigða eininga sem undirliggja bæði mat og fíkn. Ofangreindar rannsóknir benda á leiðir sem geta mótað styrkandi eiginleika misnotkunarlyfja og benda til þess að þessar leiðir geti breyst í eiturlyfjafíkn. Hins vegar er þetta aðeins einn þáttur fíknar, sem er flókinn sjúkdómur sem felur í sér margar heilarásir. Til viðbótar við lyfjamiðlaða styrkingu í gegnum basal ganglia hringrás sem lýst er hér að ofan, miðla aðrar rásir skerðingu á hindrunarstjórnun og tilkomu neikvæðra tilfinningalegra ríkja. Þó að ofangreindir hafi betur lýst hlutverki dópamínvirka kerfisins í miðlun styrkinga, er mikilvægt að hafa í huga að ekki öll styrking eru fíkn. Sem dæmi má nefna að langflestir einstaklingar sem upplifa misnotkun eiturlyfja verða ekki háðir, þrátt fyrir að finna að lyfin styrki. Þess vegna eru aðrar hringrásabreytingar líklega þátttakandi í eiturlyfjafíkn, svo sem þeim undirliggjandi skorti á hamlandi stjórnun á hegðun og tilkomu neikvæðra tilfinningalegra ríkja.

Skertir í hamlandi eftirliti

Fíkniefnaneyslu fylgir skerðing á miðlægum forrétthyrndum og sporbrautarhluta barkstera, og afleiðing skorts á stjórnun stjórnenda á hegðun (Koob og Volkow, 2010; Volkow et al., 2013). Í dýrum sýndi nýleg rannsókn að langvarandi sjálfsstjórnun kókaíns dregur úr frjósemi frumna í barksterum fyrir framan, og bendir hugsanlega á fyrirkomulag til að endurtaka notkun kókaíns hindrar rafrásir í framan (Chen o.fl., 2013). Til að prófa beinlínis hlutverk PFC taugafrumna í þvingunar kókaínsókn, örvuðu og höfnuðu þessir höfundar þessar taugafrumur optogetically, sem minnkuðu eða juku þvingunar kókaínleitir, í sömu röð (Chen o.fl., 2013). Þrátt fyrir að í annarri hegðunarviðleitni hafi verið greint frá mismunandi niðurstöðum vegna endurupptöku kókaínleitar, þar sem hömlun á þessari uppbyggingu skerti endurupptöku kókaínsóknar af völdum bendinga (Stefanik o.fl., 2013). Þessi munur bendir til þess að forstillingarskerðing í rannsóknum á mönnum endurspegli ekki einfaldar minnkanir á forrétthyrningi, heldur frekar nákvæmari breytingum á mismunandi forrétthringrásum á þann hátt sem eykur möguleika á afturförum. Reyndar sýna optogenetic örvunarrannsóknir að sértækar PFC taugafrumur, sem verja að mestu sermisvirkum riddarafl, stuðla að virku sundi í þvinguðu sundprófi, en virkjun allra PFC taugafrumna gerir það ekki (Warden o.fl., 2012). Hugsanlegt er að mismunandi barksterar fyrir framan framan auðveldi skilgreinda þætti lyfjatengdra atferða og sem slíkir geta komið í ljós með mismunandi hegðunarviðmiðum.

Sambærilegur skortur á barka getur einnig tengst offitu. Matariðnaðinum er haldið uppi vegna vanhæfni manna til að stjórna át þeirra án utanaðkomandi inngripa. Það eru vaxandi vísbendingar um að offita sé tengd skerðingu á vitsmunalegum aðgerðum, þ.mt skortur á framkvæmdastarfi, vinnuminni og athygli (Gunstad o.fl., 2007; Bruehl o.fl., 2009; Mirowsky, 2011). Þessar aðgerðir eru bornar fram með barksterum, sem hefur „topp-niður“ stjórn á heilarásum undirbarka sem fjallað er um hér að ofan. Rannsóknir á myndgreiningu á heila hafa leitt í ljós fjölda uppbyggilegra afbrigðileika í tengslum við offitu, svo sem minnkun á gráu efni og efnaskiptavirkni í framhliðum offitusjúklinga, sem líklega stuðlar að skerðingu á getu til að hindra át (Le et al., 2006; Pannacciulli o.fl., 2006; Volkow et al., 2009; Smucny o.fl., 2012; Van den Eynde o.fl., 2012).

Ein staða þar sem menn finna sig oft til að reyna að beita hamlandi stjórnun er meðan á megrun stendur. Maður á næringarfæði er að reyna að viðhalda ástandi sem er skortur á hitaeiningum en standast bæði styrkingarkerfi (lýst hér að ofan) og tilfinningaálag (sem lýst er hér að neðan). Dýralíkan af þessu er endurreisting matvælaaðgerða vegna streitu. Í þessari hugmyndafræði eru dýr þjálfuð til að beita pressunni til matar, eftir það slokknar en hægt er að koma þeim aftur inn með streituvaldi, þar á meðal lyfjafræðilega streitu sem líkir eftir yohimbine (og α2-adrenvirka mótlyfinu). Optogenetic hömlun á medial PFC meðan á yohimbine meðferð stóð, skerti þessa endurupptöku, svipað og skýrslur með vísbendingu af völdum endurupptöku kókaíns, sem bendir til þess að svipuð ferli geti legið til grundvallar báðum niðurstöðum (Calu o.fl., 2013; Stefanik o.fl., 2013). Aftur, þetta bendir til þess að truflanir á barksterum í tengslum við offitu séu líklega ekki einfaldar breytingar á heildarvirkni, heldur sérstök virkni ákveðinna forréttrar spár. Reyndar leiddi rannsókn á virkjun Fos bæði í matvælum og áreynsluaðlögunartilraunum í ljós að virkjaðar forstilltar taugafrumur sýna einstaka samstillingarbreytingar, miðað við óvirkar taugafrumur (Cifani o.fl., 2012). Þungamiðja í framtíðarrannsóknum mun kanna lokaáætlanir þessara barktaugafrumna framan við framan, sem sýnt hefur verið fram á að senda axons til verðlaunamiðstöðva eins og VTA og accumbens kjarna. Slíkar rannsóknir munu gera okkur kleift að takast á við að markleysi truflana er svipað eða mismunandi milli offitu og fíkniefna.

Neikvætt tilfinningalegt ástand

Neikvætt tilfinningalegt ástand eins og kvíði og þunglyndi geta verið sterkir kallar sem knýja á fíkniefnaneyslu hjá fíklum. Fíklar eru viðkvæmastir fyrir bakslagi meðan á streitu eða tilfinningalegum vanlíðan stendur og eiturlyfjaneysla getur stuðlað að streituvaldandi og tilfinningalega vanlíðandi aðstæðum (Koob, 2008). Svipuð mynstur geta komið fram við of át í tengslum við offitu, sem veldur því að vísindamenn efast um hvort svipuð rafrásir liggi að baki álagi sem vakti eiturlyf og fíkn (Parylak o.fl., 2011; Sinha og Jastreboff, 2013). Til dæmis eru álagstímabil oft tengd neyslu á mjög bragðgóðri fæðu, sem gefur tilefni til hugtakanna „þægindamatur“ og „tilfinningalegs át“. Að auki sýna offitusjúklingar dýrum meiri kvíða og þunglyndi, sem bendir til þess að þessi matvæli sjálfir stuðli að hringrás þar sem þessi neikvæðu tilfinningalegu ríki stuðla að frekari borði (Yamada o.fl., 2011; Sharma og Fulton, 2013).

Margþætt heilakerfi stjórna neikvæðum tilfinningalegum ástæðum, þar með talið dópamínkerfinu. Breyttar dópamínmerkingar hafa verið þungar í offitu þar sem bæði offitusjúklingar og nagdýr eru með lægra magn af dópamíni D2 viðtaka (D2R) samanborið við halla fólk og dýr (Wang o.fl., 2001; Johnson og Kenny, 2010). Að auki eru fjölbrigði í D2 viðtakag geninu (Drd2) hafa verið tengd offitu og margs konar eiturlyfjafíkn (Blum o.fl., 1990; Noble o.fl., 1993; Stice et al., 2008; Chen et al., 2012). Athyglisvert er að þó að halli á framboði D2R hafi einnig verið tengdur fíkn í kókaín, áfengi, ópíöt og nikótín, eru þessar fíkn ekki tengd þyngdaraukningu. Þetta bendir til þess að áhrif D2 viðtaka skerðingar séu ekki tengd þyngdaraukningu í sjálfu sér, en við skarast hegðunarbreytingar sem fylgja bæði offitu og eiturlyfjafíkn. Ein tilgáta um hve skert D2R virka getur stuðlað að hegðunarbreytingum sem tengjast bæði offitu og fíkniefna er að dýr neyta meira til að bæta upp ófullkomin dópamínvirk svörun vegna minnkaðs viðtakagildis (Wang o.fl., 2002; Stice et al., 2008). Með öðrum orðum, dýr þurfa hærra magn dópamínvirkrar örvunar til að fá sömu áhrif og dýr með fulla viðbót af dópamínviðtökum. Þetta er hægt að ná með lyfjafræðilegum hætti, þar sem öll misnotkun lyfja leiða til dópamínlosunar í striatum (Di Chiara og Imperato, 1988). Einnig er hægt að ná því með neyslu á bragðgóðri fæðu, svo sem mat sem er mikið í sykri og fitu.

Spáð er að skerðing D2R falli auki virkni í iMSN, þar sem D2R er Gi-tengdur viðtæki. Þess vegna er mögulegt að offitusjúklingar noti matvæli sem örva of mikið dópamínlosun til að hindra þessi ofvirku iMSN og flýja undan neikvæðri tilfinningalegum ástandi. Í samræmi við þessa tilgátu sýna dýr sem tjá ChR2 í iMSN, andúð á örvun þessara frumna (Kravitz o.fl., 2012). Þegar sjónræn örvun er skoðuð í tengslum við kókaín umbun, hefur hún áhrif (Lobo o.fl., 2010; Bock o.fl., 2013), á meðan krabbameinsvaldandi hömlun á þessum taugafrumum jók hegðun á kókaínþéttni (Ferguson o.fl., 2011; Bock o.fl., 2013). Í samræmi við þessar niðurstöður fannst aukning á gefandi eiginleikum amfetamíns þegar þessar taugafrumur voru fjarlægðar (Durieux o.fl., 2009). Saman benda þessar niðurstöður til þess að minnkun á D2 tjáningu geti haft í för með sér neikvæð tilfinningalegt ástand og að dýr muni leita eftir lífeðlisfræðilegri dópamínlosun til að komast undan þessu ástandi.

Auk dópamínviðtaka geta breytingar á dópamíni sem framleiða taugafrumur í VTA stuðlað að því að neikvæð tilfinningaleg ástand komi fram. Með aðföngum þeirra til VTA koma fram áhrif sem koma frá laterodorsal tegmentum og hliðarstofninum jákvæð og neikvæð ríki hjá músum (Lammel o.fl., 2012; Stamatakis og Stuber, 2012). Sértæk hömlun á VTA DA taugafrumum olli þunglyndis svipuðum svipgerðum, eins og metin voru með halasviflausn og þvinguðum sundprófum, auk svæfingar, magngreind með súkrósa valprófi (Tye o.fl., 2013). Til að sýna tvíátta stjórn á þessum taugafrumum og nægju þeirra til að miðla þessum hegðun sýndu höfundar að tímabundið dreifður fasískur ljósmyndavirkjun VTA DA taugafrumna bjargar streituvaldandi þunglyndis svipuðum svipgerðum (Tye o.fl., 2013). Til að kanna næmi gagnvart seiglu við hegðunaróreglu af völdum félagslegs álags, var greint frá því að optogenetic örvun fasísks, en ekki tonic, skothríðs í VTA DA taugafrumum af músum sem gengust undir undirstöðuþröskuld samfélags-ósigur hugmyndafræði stuðlaði að forðast félagslega og minnkaði súkrósa val, tveir óháðir aflestrar þunglyndis (Chaudhury o.fl., 2013). Dópamín taugafrumur í VTA hafa lengi verið þekktar fyrir að umrita endurnýjunarverðlaun og umbunarspár (Bayer og Glimcher, 2005; Pan o.fl., 2005; Roesch o.fl., 2007; Schultz, 2007). Rafgreiningarfræðilegar rannsóknir hafa einnig tengt VTA DA taugafrumur við streitu og neikvætt ástand (Anstrom o.fl., 2009; Wang og Tsien, 2011; Cohen o.fl., 2012) varpa ljósi á flækjustig dópamínvirkra merkja.

Að lokum, hjá mönnum hefur amygdala verið tengt báðum kvíðasjúkdómum (Etkin o.fl., 2009) og þrá (Childress o.fl., 1999; Wrase o.fl., 2008), auk fjölda annarra tilfinningalegra ferla. Nokkrar optogenetic rannsóknir hafa krufið amygdala hringrás í tengslum við breitt úrval hegðunar frá þeim sem tengjast kvíða (Tye o.fl., 2011; Felix-Ortiz o.fl., 2013; Kim o.fl., 2013) eða ótta (Ciocchi o.fl., 2010; Haubensak o.fl., 2010; Johansen o.fl., 2010) sem og þeim sem tengjast launasóknum (Stuber o.fl., 2010; Britt o.fl., 2012). Þó rafrannsóknarfræðilegar rannsóknir sýna fram á að amygdala taugafrumur umrita bæði jákvæða og neikvæða hvatningargildi (Paton o.fl., 2006; Shabel og Janak, 2009), enn hafa ekki verið gerðar rannsóknir sem erfðafræðilega bera kennsl á taugakóðunarvirkni hluta íbúa taugafrumna sem að hluta til hafa ekki skarast. Þótt taugatengsl neikvæðra tilfinningalegra ríkja í tengslum við offitu séu ekki að fullu skilin, getur athugun á breytingum á samstillingu og frumum í þessum hringrásum verið vænlegur staður til að skoða.

Niðurstaða

Undanfarin ár hefur eiturlyfjafíknin verið beitt á taugrásirnar sem miðla hegðun í tengslum við offitu. Þetta sjónarhorn hefur vakið mikilvæga innsýn en viðurkennir samt að offita er mikilvægur munur á fíkniefnaneyslu. Fyrst og fremst er matur nauðsynlegur til að lifa af, sem gerir það að verkum að aðlögun aðlögunarhæfra og vanhæfingarþátta fóðrunar er áskorun þegar hugsað er um hugsanlegar meðferðir þar sem offitusjúklingar geta ekki þróað áætlanir til að forðast mat alveg, eins og fíkniefnaneytandi gæti gagnvart misnotkun lyfja. Í ljósi hæfileika fóðrunarhegðunar sem bæði er nauðsynleg til að lifa af og skaðleg umfram, kallar á taugarásir sem tengjast fíkn fíkn fyrir verkfæri af mikilli nákvæmni, svo sem meðhöndlun auðveldað með optogenetic og chemogenetic nálgun.

Hagsmunaárekstur

Höfundarnir lýsa því yfir að rannsóknirnar hafi farið fram án þess að viðskiptabundin eða fjárhagsleg tengsl gætu talist hugsanleg hagsmunaárekstur.

Meðmæli