Tengsl dopamín gerð 2 viðtaka bindandi möguleika með fastandi taugakvilla hormón og insúlín næmi í offitu hjá mönnum (2015)

Sykursýki. 2012 May;35(5):1105-11. doi: 10.2337 / dc11-2250. Epub 2012 Mar 19.

Dunn JP1, Kessler RM, Feurer ID, Volkow ND, Patterson BW, Ansari MS, Li R, Marks-Shulman P, Abumrad NN.

Abstract

HLUTLÆG:

Midbrain dópamín (DA) taugafrumur, sem taka þátt í umbun og hvatning, eru mótuð af hormónum sem stjórna mataræði (insúlín, leptín og asýlghrelín [AG]). Við gerum ráð fyrir að þessi hormón tengist skorti á DA-merki í offitu.

Rannsóknarhönnun og aðferðir:

Við metum tengsl milli fastandi insúlíns og leptíns og AG, BMI og insúlín næmi vísitölu (S (I)) með aðgengi að DA-gerð 2 viðtaka (D2R). Við mældum D2R tiltækni með því að nota positron emission tomography og [(18) F] fallypride (geislaljós sem keppir við innrætt DA) í halla (n = 8) og offitu (n = 14) kvenna. Fastir hormón voru safnað fyrir skönnun og S (I) var ákvarðað með breyttri mælingu á glúkósaþol.

Niðurstöður:

Parametric myndgreiningar sýna sambönd milli hverrar efnaskipta og D2R. Víðtækustu niðurstöðurnar voru neikvæðar samtök AG með klasa sem tengdust striatum og óæðri tímabundnum cortices. Svæðisgreiningargreining fann einnig víðtæka neikvæða tengsl milli AG og D2R í blæðingum, putamen, ventral striatum (VS), amygdala og tímabundnum lobes. S (I) hafði neikvæð áhrif á D2R í Bandaríkjunum, en insúlín var ekki. Í blæðingum var BMI og leptín jákvætt tengt aðgengi D2R. Leiðsögn samtaka leptíns og AG með D2R tiltækni eru í samræmi við mótsagnir þeirra á DA stigum (minnkandi og aukning í sömu röð). Eftir að stilla fyrir BMI, viðhéldu AG verulegt samband í Bandaríkjunum. Við gerum ráð fyrir að aukin aðgengi D2R hjá offituðum einstaklingum endurspegli tiltölulega minni DA stig sem keppa við geislalyfið.

Ályktanir:

Niðurstöður okkar gefa vísbendingar um tengsl milli taugakvilla hormóna og DA heilaberki í offitu kvenna.

Eftirlit með fæðuupptöku með heilanum krefst flókinnar samþættingar heimavarnar- og heituupplýsinga og truflun þess getur valdið offitu (1). Orkukröfur sem eru sendar í gegnum útlæga mynda taugakvilla hormón, einkum insúlín, leptín og asýlghrelín (AG), rekja heimatengda merki í ofnæmisbotnum. Skert insúlín- og leptín næmi stuðlar að viðhaldi offitu ástandsins (2). The mesolimbic dópamín (DA) leiðin, sem er grundvallaratriði í hvatningu og verðlaun, er einnig nauðsynleg til að stjórna matvælaheilbrigði. Það er gert ráð fyrir að minnkað dópamínvirka taugasendingu í offitu getur stuðlað að óhóflegri fæðu sem leið til að bæta fyrir næmari næmi fyrir laun (1). Imaging rannsóknir sýna að DA losun í dorsal striatum tengist ánægju af fæðu (maturinntaka)3) og að offitusjúklingar hafa minnkað taugavirkjun í dorsal striatum þegar þeir neyta mjög mætanlegra matvæla samanborið við halla einstaklinga (4). Hjá mjög offitu einstaklingum (BMI> 40 kg / m2) Var aðgengi DA-gerð 2 viðtaka (D2R) í dorsal og ventral striatum minnkuð samanborið við einkennin í maga og voru svipuð og hjá sjúklingum sem misnotuðu eiturlyf5).

Hjartastillandi og óstöðugir leiðir sem taka þátt í mataræði hafa samskipti við hvert annað. Hypothalamic og dopaminergic kjarnar eru samtengdar í taugakerfinu (6) og DA-taugafrumur í ventral-tegmental svæði (VTA) [verkefni að ventral striatum (nagdýr samsvarandi er kjarna accumbens)) og substantia nigra (project to dorsal striatum) tjáviðtaka fyrir insúlín, leptín2) og AG (7). Insúlín og leptín, sem eru lágt fyrir máltíð og síðan aukin með mataræði, þjóna sem ríkjandi eitrunartruflanir í háþrýstingi. Þeir draga einnig úr næmi DA leiða til matarverðlauna (2), sem getur endurspeglað getu insúlíns (8) og leptín (9) til að auka flutningur á DA úr samskeyti klofnum af DA flutningsaðila. Þessar aðgerðir leiða til minni DA merkingar. Hins vegar örvar AG AG VTA DA taugafrumum og veldur DA losun í kjarnanum accumbens (6). AG er aðal orexigenic merki og eykst fyrir máltíð (10). Það er nauðsynlegt fyrir laun frá ekki aðeins fitusnauðum mataræði (11) en einnig misnotkunarefni (12). Hér er gert ráð fyrir að breytingar á insúlín næmi og í insúlíni, leptíni og AG sem koma fram í offitu stuðla að truflun á heilum DA vegum.

Í þessu skyni lærðum við sambandið milli taugakvilla hormóna (fastandi insúlín, leptín og AG stig), útlæga insúlín næmi og BMI með dópamínvirka tón í 8 lean og 14 offitu kvenkyns þátttakendur. Dópamínvirka tónn var mældur með því að nota positron emission tomography (PET) með [18F] fallypride, sem er D2R geislameðhöndlun með miklum sækni, með góð næmi til að meta storkuþrýsting og útdráttarsvæði (þ.e. blóðþrýstingsfall) (13) sem einnig er viðkvæm fyrir samkeppni við innri DA fyrir D2R bindingu (14); því hugtakið viðtaka framboðs er notað til að álykta að mælingar á bindileysi geislalyfja (BPND) endurspeglar þessa keppni.

RANNSÓKNUN HÖNNUNAR OG AÐFERÐIR

Samþykkt bókunar var fengin frá stofnanarannsóknarnefnd Vanderbilt háskóla og allir þátttakendur gáfu skriflegt upplýst samþykki. Rannsóknin náði til 14 kvenna (12 rétthentar, 2 örvhenta) með offitu (BMI> 30 kg / m2) og 8 heilbrigða, rétthentar, grannar konur (BMI <25 kg / m2). Mat á skimun innihélt hjartalínurit, prófanir á rannsóknarstofu, lyfjaskimun í þvagi og yfirgripsmikið viðtal og próf, þar með talin þyngdarsaga til að útiloka þá sem eru með merki eða einkenni vegna aukaat orsaka offitu (td hröð eða nýleg upphaf offitu og streja). Við skimun og fyrir PET skannanir fóru konur í barneignar meðgöngupróf í sermi. Útilokunarviðmið innihéldu notkun sykursýkislyfja (td metformín og tíazólidínón); marktækir sjúkdómar, svo sem taugasjúkdómar, nýrna, lifur, hjarta eða lungu; meðganga eða brjóstagjöf; sögu um fyrri eða núverandi misnotkun tóbaks; fíkniefnaneysla; mikil áfengisneysla; núverandi mikil koffeinneysla (> 16 oz kaffi daglega eða samsvarandi); notkun miðlægra verkandi lyfja (td þunglyndislyf, geðrofslyf og lystarlyf) síðastliðna 6 mánuði; einstaklingar sem eru virkir að reyna að léttast eða þyngjast eða höfðu þyngst um 10% á síðustu 12 mánuðum eða sem stunduðu líkamsrækt meira en í meðallagi (td> 30 mínútur, fimm sinnum í viku að ganga eða samsvarandi); geðraskanir; og veruleg þunglyndiseinkenni annaðhvort í viðtali eða með stig ≥20 á Beck Depression Inventory-II (BDI-II) (15).

Almennar rannsóknaráætlanir

Þátttakendur fóru í grunnskyggni við myndrænan segulómun (MRT) til coregister með PET myndirnar. Tveimur dögum fyrir og á dag PET rannsóknarinnar voru þátttakendur beðnir um að forðast að þjálfa og drekka áfengi og takmarka kaffið til ≤8 oz á dag. Á degi PET skanna, höfðu einstaklingar borðað morgunmat og þá lítið máltíð rétt fyrir 1000 h og vatn aðeins eftir það. U.þ.b. 30 til 60 mín áður en PET-skönnunin var hafin, var blóðsýni safnað fyrir fastandi hormónmagn. PET skannar voru byrjaðir um það bil 1830 h og lauk 3.5 h síðar. Eftir skönnun, voru þátttakendur fed þyngd viðhald kvöldmat fyrir 2300 h og þá beðinn um að fara að sofa.

Mæling á glúkósaþolprófi til inntöku

Byrjaði um það bil 0730 klst. (Tími 0) sem fengu 75-g glúkósa álag, með blóðsýnum sem fengust með slagæðasveppum, stundum 0, 10, 20, 30, 60, 90, 120, 150, 180, 240, og 300 mín. Insúlín næmi vísitölu fyrir glúkósa förgun (SI) var áætlað út frá glúkósa í plasma og insúlíni sem fékkst meðan á breyttri inngjöf um sykursýkisþol (OGTT) með inntöku var að ræða með því að nota lágmarksskammtinn til inntöku til inntöku (16).

Neuroimaging

MRI uppbyggingu skannar heilans voru fengin til skráningar. Þunnur hluti T1-vegin myndir voru gerðar á annaðhvort 1.5T (General Electric, 1.2- til 1.4-mm sneiðþykkt, í flatarmálum 1 × 1 mm) eða 3T MRI skanni (Philips Intera Achieva; 1-mm sneið þykkt í flatarmáli stærð 1 × 1 mm). PET skannar við D2/D3 viðtaka radíóoligand [18F] fallypride voru gerðar á General Electric Discovery STE skanni með þrívíðu losunarheimild og sendislækkunarleiðréttingu, sem hefur endurgerð upplausn 2.34 mm í plani, ~5 mm axially og veitir 47 flugvélum yfir 30-cm axial sjónarhorn. Serial PET skannar voru fengnar á 3.5-klst tímabili. Fyrsta skönnunarröðin (70 mín) var hafin með bolus inndælingu á 15-s tímabili til að bera 5.0 mCi [18F] fallypride (sértæk virkni> 2,000 Ci / mmól). Önnur og þriðja skannaröðin byrjaði á 85 og 150 mín og stóð í 50 og 60 mínútur, í sömu röð, með 15 mínútna hléum á milli skannaraðra.

Myndatökugreining

Greining á PET myndgreiningu var lokið eins og áður var lýst af hópnum okkar (17). Tvær aðferðir voru teknar til að greina svæði heilans sem höfðu veruleg tengsl við DA D2R BPND og valda efnaskiptaaðgerðir: 1) Áhugasvið (arðsemi) og 2) Parametric myndgreining. Fjölmargir arðsemi í heila voru valdir fyrirfram fyrir að hafa háan þéttleika DA D2R og þýðingu til að umbuna og / eða borða hegðun. Við greiningu á arðsemi, gerðum við univariate greiningar fyrir hverja efnaskipta og notaðar fjölvarðar endurteknar greiningar til að ákvarða tengsl óháð BMI. Parametric myndgreining var notuð til að ákvarða mikilvægar samtök á fósturlagi í heilanum með hverri umbrotsefni. Þetta gerir kleift að ákvarða tengsl á svæðum sem ekki eru valdir fyrirfram.

Raðræna PET skannarnir voru skráðir á hvert annað og þynnri T1-veginn MRI skannar og voru skráðir með gagnkvæmri upplýsingaöruggu líkamsreiknirit. Myndir voru reoriented að fremri kommissure-posterior commissure línu. Tilvísunar svæðisaðferðin var notuð til að reikna svæðisbundið DA D2R BPND (18) við heilahimnuna sem viðmiðunarsvæði. Arðsemi var með hægri og vinstri caudate, putamen, ventral striatum, amygdala, substantia nigra, tímabundna lobes og miðlæga thalami, sem voru afmarkaðar á MRI skannar heilans og fluttar til DNA-skannanna. Við skilgreindu einnig ofnæmislíkanið eins og áður hefur verið lýst (13). Fyrir svæði sem voru afmarkaðar bilaterally, BPND frá hægri og vinstri hliða svæðum voru að meðaltali til greiningar vegna þess að hópurinn okkar hefur sýnt bæði í offitu (13) og óhefðbundnar einstaklingar takmarkaðar hliðaráhrif (17).

Parametric myndir af DA D2R voru coregistered yfir öll efni með teygju aflögun reiknirit (19). Samhengi covariates (BMI, insúlín næmi og insúlín, leptín og AG stig) með parametric DA D2R myndir í öllum þáttum voru reiknuð á fótspor-by-voxel grunni (4 × 4 × 4 mm voxels) með Pearson vara augnablik fylgni , og þýðingu var metin með tveggja stafa t prófanir. Leiðréttingar fyrir margar samanburður eins og lagt var fram af Forman et al. (20) voru notaðir til að meta mikilvægi klasa af verulegum fylgni. Clusters voru afmarkaðar með cutoff of P <0.01 fyrir hvern voxel og P <0.01 fyrir hvern klasa með lágmarks þyrpingastærð 21. Klasar með <21 raddbönd höfðu marktækni skorið af P <0.05 nema litlum rúmmálsleiðréttingu væri lokið sem gerir kleift að fá marktækni P <0.01 (17). Yfir stórum klösum var greint frá meðalstuðlinum.

Prófanir

Sýni voru safnað fyrir glúkósa í plasma, insúlíni, leptíni og AG. 10-mL sýni var safnað í rör sem innihéldu 10 μL / ml Ser próteasahemill Pefabloc SC (4-amidínófenýlmetansúlfónýlflúoríð, Roche Applied Science, Indianapolis, IN). Plasma fyrir AG var sýrð með 1 N saltsýru (50 μL / mL plasma). Plasmainsúlínþéttni var ákvörðuð með geislameðferð við útfellingu með breytileika á bilinu 3% (Linco Research, Inc., St. Charles, MO). Leptín og AG styrkur var einnig ákvarðað með geislameðferð (Linco Research, Inc.). Insúlín, leptín og AG voru flutt í tvíriti. Glúkósa í plasma var mæld í þríriti með glúkósaoxidasa aðferðinni með því að nota Beckman glúkósa greiningartæki.

Tölfræðilegar aðferðir

Námsmaður t prófanir voru notaðar til að bera saman lýsandi og efnaskiptaaðgerðir milli halla og offituhópa. Yfirlit gögn eru táknuð sem meðal og SD og sem tíðni. Til að kanna tengsl einstakra efnaskiptaaðgerða með DA D2R BPND, Pearson vörulínatíðnistuðullar voru notaðir til að reikna út parametric DA D2R myndirnar á fótspor-fyrir-voxel og einnig fyrirfram valin arðsemi. Fjölvaranleg afturhvarf var notuð til að skilgreina tengslin milli D2R BPND með OGTT SI og fastandi hormónmagn eftir að hafa stjórnað BMI. Þar sem fyrri bókmenntir sýna veruleg tengsl milli BMI og DA D2R BPND (5,21), áttum við að ákvarða hvort einhver veruleg tengsl milli fastandi taugakvilla hormóna eða insúlín næmi komu óháð BMI. Fyrir lýsandi tölfræði og samanburð á milli hópa var metin tölfræðileg marktækni með því að nota leiðréttingarprófanir á 0.05 a-stigi. Við arðgreiningarmál átta svæðna setjum við viðmiðunarmörk ≤0.006 fyrir tölfræðilega þýðingu til að taka mið af fjölskyldusamlegum villum og minnka líkurnar á því að gera tegund I villa (rangar jákvæður). Greiningar voru gerðar með því að nota SPSS útgáfu 18.0 (IBM Corporation, Somers, NY).

NIÐURSTÖÐUR

Lýðfræðilegar og efnaskiptar aðgerðir

Rannsóknin náði til 22 kvenna (6 svartur, 16 hvítur), 8 í halla hópnum (BMI = 23 ± 2 kg / m2) og 14 í offituhópnum (BMI = 40 ± 5 kg / m2), sem voru sambærilegar á aldrinum (P = 0.904) og skorar á BDI-II (P = 0.430) (Tafla 1). Fastir hormónagildi voru tiltækar fyrir alla einstaklinga, en insúlínviðkvæmni frá OGTT var tiltækt fyrir alla maga og 12 hjá offituhópunum. Eitt offitusjúkdómur hafði sykursýki af tegundinni 2 með mataræði. Of feitir einstaklingar voru minna insúlínviðkvæmar en lélegar einstaklingar eins og mælt var með OGTT SI (P <0.001) og samhliða því höfðu of feitir einstaklingar hærri plasma insúlínþéttni (P = 0.004). Þó að meðalgildi glúkósa í blóði væru hærri hjá offituhópnum, voru þær ekki marktækt frábrugðnar þeim sem voru í hallahópnum (P = 0.064). Of feitir þátttakendur höfðu einnig hærra leptínmagn (P <0.001) og lægri styrkur AG (P = 0.001) samanborið við halla þátttakendur.

Tafla 1 

Lýðfræðileg og efnaskiptaeiginleikar eftir þyngd flokki

Parametric myndgreiningargreiningar

Fylgni milli D2R BPND og einstakar efnaskiptaráðstafanir (BMI, insúlín næmi og fastandi insúlín, leptín og AG stig) voru ákvörðuð með því að nota parametric myndgreiningar (Tafla 2). Stærstu klasa af verulegum tengslum við DA D2R BPND voru með AG stigum. AG hafði neikvæð tengsl við tvíhliða þyrpinga (Fig. 1A-C) sem innihélt ventral striatum og teygði sig í ventral caudate og putamen. Einnig voru AG stig neikvæð tengd stórum tvíhliða klösum, hver> 400 raddefni, í óæðri tímaóblöðunum sem teygðu sig út í tímapóla og hluta í barka í einangrun tvíhliða og hægri amygdala.

Tafla 2 

Parametric greining fyrir hverja efnaskiptahúðabreytingu
Mynd 1 

DA D2R BPND og fastandi AG stigum. MRI myndir sem sýna umtalsverða klasa úr parametric myndgreiningu á DA D2R BPND sem hafði neikvæða fylgni við föstu AG stigum. Tvíhliða klasa kom fram í tengslum við ventral striatum og dorsal striatum; ...

Sambandið við BMI og DA D2R BPND voru mun meira takmörkuð en þær sem fylgdu með AG. Það var jákvætt samband við lítinn þyrping sem fól í sér tvíhliða ventral caudate (20 og 26 voxels, vinstri og hægri)Viðbótarupplýsingar Mynd 1A) og lítið svæði í vinstri tímabundnu lobe (33 voxels) meðfram tryggingunni sulcus (Viðbótarupplýsingar Mynd 1B). Insúlín næmi (Viðbótarupplýsingar Mynd 2A og B) hafði neikvæð fylgni við þyrping í vinstri hnakkanum. Fastan insúlíngildi höfðu engin tengsl við striatum en voru jákvæð tengd við þyrping sem miðaði þar sem dorsal medial thalamus er staðsettur (Viðbótarupplýsingar Mynd 3A) og minni þyrping í hægri eyrnabólgu (Viðbótarupplýsingar Mynd 3B). Magn leptíns jókst jákvætt við DA D2R BPND í blóðþrýstingsfallinu (Viðbótarupplýsingar Mynd 4A og B), tvíhliða sviðum tryggingaViðbótarupplýsingar Mynd 4C) og vinstri ventral striatum og caudate (Viðbótarupplýsingar Mynd 4D).

Arðsemi greiningar fyrir samtökin milli efnaskipta og svæðisbundinna DA D2R BPND

Félög svæðisbundinna DA D2R BPND staðfestu margar niðurstöður úr parametric myndgreiningu greiningar eins og lýst er í Viðbótartafla 1. Víðtækustu niðurstöðurnar voru aftur með AG stigum. AG stigum hafði veruleg neikvæð tengsl við D2R BPND í blóðir = -0.665, P = 0.001), putamen (r = -0.624, P = 0.002), ventralstriatum (r = -0.842, P <0.001), amygdala (r = -0.569, P = 0.006) og tímabundnar lobes (r = -0.578, P = 0.005). Svæðisgreiningardeildir studdu einnig jákvæð tengsl við bæði BMI (r = 0.603, P = 0.003) og leptínmagn (r = 0.629, P = 0.002) í blóði. Jákvæð tengsl við BMI sýna að offita tengdist aukinni DA D2R BPND í sögunni (táknað sem punktur í Viðbótarupplýsingar Mynd 5). Insúlín næmi hafði neikvætt samband við D2R BPND í kviðarholir = -0.613, P = 0.004). Insúlínmagn hafði engin marktæk tengsl við svæðisbundið D2R BPND.

Multivariable regressions með svæðisbundnum DA D2R BPND

Eftir aðlögun fyrir líkamsþyngdarstuðul héldu aðeins AG stigum öll mikilvæg tengsl við aðgengi svæðisbundinna viðtaka (Tafla 3), en eftirspurnar með insúlín næmi og insúlíni og leptíngildi voru allt óveruleg (Viðbótartafla 2). Eftir að hafa verið aðlagast fyrir BMI héldu AG stigum veruleg neikvæð fylgni við DA D2R BPND aðeins í ventral striatum (P <0.001).

Tafla 3 

Multivariable regressions fyrir Regional D2R BPND með föstu AG stigum leiðrétt fyrir BMI

Ályktanir

Niðurstöður okkar sýna sterk tengsl milli framboðs DA D2R og efnaskipta, þ.mt taugakvilla hormón, insúlín næmi og BMI, sem var staðfest af bæði parametric myndgreiningu greiningar og arðsemi greiningu (17). Mikilvægar niðurstöður með arðsemi greiningar voru ekki eins miklar og þær sem komu fram við matarskoðunargreiningar; Hins vegar var þetta ekki óvænt vegna þess að við leiðréttum fyrir fjölskylduvitandi mistök í túlkun okkar á P- gildi þröskuldar fyrir arðsemi greiningarinnar. Þó að tengsl voru fengin með BMI og öllum efnaskiptum, voru sterkustu og víðtækustu fylgniin með AG stigum.

Í kviðarholi var insúlínviðkvæmni neikvæð í tengslum við aðgengi D2R, en fastandi insúlínþéttni var ekki. Þessar niðurstöður eru í samræmi við fyrri skýrslu um að insúlínvakað taugaverkun í DA-ríkur ventralstriatum minnki hjá þeim sem eru með insúlínviðnám22). Neikvæð áhrif insúlíns á laun hefur verið þekkt um nokkurt skeið (2), en í nýlegri rannsóknum er sýnt fram á að önnur sendiboða merki insúlíns breyti frumuyfirborði tjáningar DA flutningsaðila23). Á sama hátt bætir auka DA merkingin við insúlín næmi í offitu nagdýrum (24). Enn fremur, í klínískum rannsóknum, var lyfjahvörf brómókriptíns, DA D2R örva, bætt við insúlínviðnámi og blóðsykursstjórn við tegund 2 sykursýki (e.25). Gögnin okkar styðja að tengsl milli insúlínviðkvæmni og miðlægrar DA-merkingar séu viðeigandi hjá mönnum. Nánari rannsóknir eru nauðsynlegar til að skilgreina þetta samband.

Bæði fastandi leptín og AG styrkur spáðu D2R framboð í dorsal striatum, en í gagnstæða átt. Þetta er í samræmi við hið gagnstæða áhrif leptíns og AG á DA merkingu. Nánar tiltekið, leptin dregur úr VTA DA taugafrumumyndun og kjarna accumbens DA losun (26), en AG eykur VTA DA taugafruma hleðslu og kjarninn accumbens DA losun (27). Eins og mælikvarði á DA D2R tiltækni sem notaður er í þessari rannsókn, [18F] fallypride BPND er viðkvæm fyrir utanfrumu DA stigum; hækkun eða lækkun á utanfrumugerðarefnum DA mun framleiða greinilega minnkanir eða hækkun á BPND, í sömu röð (14). Frá stefnu samtaka milli leptíns og AG með D2R BPND eru í samræmi við áhrif þessara hormóna á DA stigum, gerum við ráð fyrir að samtökin séu knúin áfram af mismunum á utanfrumu DA stigum frekar en með mismun á tjáningu D2R stigum. Þetta myndi útskýra aukna aðgengi D2R með hækkandi BMI eins og sést í þessari rannsókn. Í fyrri forklínískum rannsóknum sýndu við að fullorðnir offitusjúklingar, samanborið við halla hliðstæða, höfðu hærri striatal D2R framboð eins og metið var með PET og [11C] raklópríð (geislameðferð viðkvæm fyrir samkeppni við innrætt DA) og minnkað D2R gildi eins og metið er með geislameðferð og [3H] spiperón (aðferð sem er ónæm fyrir samkeppni við innrætt DA) (28). Þetta var túlkað til að gefa til kynna að offitusjúklingar sýndu minnkað losun DA og þar með minni samkeppni um [11C] raklópríð til að bindast D2R, sem leiðir til aukinnar bindisbundinnar bindingar geislalandsins. Þetta er í samræmi við núverandi niðurstöður okkar. Nánari rannsóknir á mönnum eru nauðsynlegar til að staðfesta minni DA stig í offitu.

Jákvæð tengslin sem við sáum á milli BMI og D2R framboðs sem tengist striatum er mótsögn við fyrri greint niðurstöður (5,21). Við grunar að þetta tengist skilyrðum myndatöku, einkum tíma dags. Þátttakendur okkar voru sýndar á kvöldin eftir 8 h hratt, en aðrir luku myndun fyrst og fremst um morguninn, annaðhvort með tiltölulega stuttum hratt (lágmarki 2 h)5) eða eftir nótt hratt21). Tímadagurinn er talinn viðeigandi vegna þess að DA D2R-miðlað úthreinsun og DA úthreinsun er breytilegur á hverjum degi, eins og launatengd hegðun (29). Neuroendocrine eftirlitsstofnunum af DA taugaboðum, þar með talið insúlín, leptín og AG, fylgja einnig blóðrásarmynstri og blóðrásarskemmdir þeirra breytast í offitu (30). Að auki, sem styður við mikilvægi hringrásar hrynjandi DA-merkingar, telst skilvirkni brómókriptín með bráðri losun við meðferð með tegund 2 sykursýki vera skilyrði fyrir því að það sé morgunn gjöf sem veldur "endurstillingu" á miðtaugum. Þegar það er tekið að morgni, lækkar blóðsykursgildi allan daginn þrátt fyrir hraðan úthreinsun lyfsins. Hins vegar eru verktaki þessa umboðsmanns að álykta að "frekari rannsóknir séu nauðsynlegar" til að skilja kerfið hjá mönnum (25). Að lokum getum við gert ráð fyrir að seint ímyndunarafl hafi stuðlað að því að niðurstöður okkar endurspegla hlutfallslega mun á DA stigum milli offitu og halla. Þessar niðurstöður geta verið sérstakar fyrir fastandi ástand. Túlkunin á því að gögnin okkar endurspegla muninn á utanfrumu DA stigum er studd af stefnu samtaka leptíns og AG-stigs með D2R tiltækni. Lágt DA stig eru tilkynnt í dýralíkönum af offitu (28,31) og í fíkniefnum32), annað ástand skertrar hedonic aðferð. Þess vegna er túlkun okkar á minnkaðum DA stigum með offitu í samræmi við núverandi tilgátur að offita er ástand minnkað DA merkingar í laun- og hvatningarrásum (1).

Aðeins AG styrkur hafði nein marktæk tengsl við DA D2R framboð óháð BMI, sem átti sér stað í ventral striatum. AG stigum eykst fyrir máltíðir og er mikilvægur þáttur í að hefja máltíð með því að auka hvatning til að leita matar (10). Formeðferð í taugakerfinu styður að ventral striatum er sérstaklega mikilvægt fyrir mataráform og minna fyrir raunverulegt mataræði (33). Þátttakendur okkar voru fastir fyrir 8 klst áður en þær voru teknar og voru meðvitaðir um að þeir myndu borða við lok skönnun. AG-gildin eru minnkuð í offitu og sumt hefur gert ráð fyrir að lágmark AG-merki í offitu sé viðeigandi downregulation til að draga úr matarlyst (34). Hins vegar bendir sönnunargögn AG hefur aðra hlutverkum að auki matarlyst vegna þess að það er nauðsynlegt fyrir verðlaun verðmætra matvæla (11) og einnig fyrir misnotkunarefni (12). Túlkun okkar á því að lægri AG stigum koma fram með minni innri DA stigum er í samræmi við hlutverk AG í verðlaun. Við gerum ráð fyrir að amk í fastandi ástandi hefur AG mikilvægu hlutverki í dópamínvirka tón og þar af leiðandi verðlaun sem getur leitt til breyttrar næmni fyrir matarverðlaunum.

Parametric myndgreiningin leiddi í ljós tengsl AG við tímabundna lobes til að vera nákvæmari fyrir óæðri tímabundnar lobes og tímabundnar pólur. Þetta eru þróunarfræðilegar háþróaðir svæði neocortex sem taka þátt í ýmsum vitsmunalegum aðgerðum, þ.mt minni skynjunaraðlögun, sem áður hefur verið fólgin í offitu (35) og eiturlyf misnotkun (36). Óæðri tímabundinn heilaberki felur í sér sjónræn skynjun (37) en einnig þátt í satiation (38). Tímabundin pólverjar taka þátt í að miðla tilfinningalegum afleiðingum af ýmsum áreitum (39). Í ljósi þessara aðgerða er þetta svæði líklegt að það sé viðeigandi þegar frammi er fyrir umhverfi óhóflegra matvæla og mjög góða mat. Hins vegar, eftir að hafa verið aðlagast fyrir BMI, var samtengingin í tímabundnum lobes milli AG stigs og D2R framboðs ekki lengur marktæk. Nánari rannsóknir eru nauðsynlegar til að rökstyðja þetta sjónarmið.

Takmarkanir á námi okkar eru tiltölulega lítil sýnishorn. Við lærðum aðeins konur, en aðrar skýrslur voru bæði karlar og konur (5,21). Einnig gerðum við ekki aðgreining á grundvelli borða hegðun, sem hefur verið greint frá sem skiptir máli fyrir DA merkingu (40). Eins og fjallað er um hér að framan, þá getum við gert ráð fyrir að niðurstöður okkar af aukinni D2R tiltækni endurspegli hlutfallslega minnkun á utanfrumu DA stigum hjá offitu kvenna í fastandi seintástandi. Rannsóknir sem mæla synaptic DA stig eru nauðsynleg til að staðfesta niðurstöður okkar og rannsóknir sem taka til bæði snemma og seinna daga mælinga á DA merkjum.

Hér er greint frá tengsl milli DA D2R-miðlaðrar merkingar í striatum og BMI, insúlín næmi og fastandi leptíni og AG stigum. Við túlkum jákvæða fylgni við BMI til að endurspegla að í fastandi magni gætu offitusjúklingar dregið úr dópamínvirka tón og þetta getur verið sértækur fyrir seint dag. Sterkastasta sambandið átti sér stað milli AG stigs og DA D2R framboðs í ventral striatum, sem bendir til þess að í fastandi magni eru AG gildi sérstaklega mikilvæg fyrir DA merkingu. Þessar niðurstöður styðja við vaxandi viðurkenningu hlutverk AG í umbun og hvatning. Offita er ónæm fyrir flestum tiltækum meðferðum þrátt fyrir að einstaklingar hafi mikla löngun til að breyta ástandinu. Betri skilningur á milliverkunum milli taugakvilla hormóna sem stjórna fæðutegundum og taugakerfinu DA mun auðvelda þróun betri meðferðaraðferðir við offitu.

Acknowledgments

Þessi rannsókn var studd af National Institute of Health Grants UL1-RR-024975 frá National Center for Research Resources (Vanderbilt Clinical and Translational Science Award), DK-20593 frá National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases (NIDDK; Vanderbilt Diabetes Rannsóknar- og þjálfunarverðlaun), DK-058404 frá NIDDK (Vanderbilt Melting Disease Research Center), P30-DK-56341 frá rannsóknarstofunni í næringarfræði og offitu í Washington University, K12-ES-015855 frá National Institute of Environmental Health Sciences (Vanderbilt Environmental Health Science Scholars Program) til JPD og DK-70860 frá NIDDK til NNA

Engar hugsanlegar hagsmunaárekstra sem varða þessa grein voru tilkynntar.

JPD fengið fjármagn; hugsuð af, beint og undir eftirliti með rannsókninni; keypt, greind og túlkuð gögn; og skrifaði, gagnrýnt endurskoðað og samþykkt handritið. RMK keypti, greindi og túlkaði gögn og breytti gagnrýninni og samþykkti handritið. IDF gerði tölfræðilega greiningu og gagnrýnt endurskoðað og samþykkt handritið. NDV túlkaði gögn og gagnrýnt endurskoðað og samþykkt handritið. BWP greindi og túlkaði gögn og breytti gagnrýninni og samþykkti handritið. MSA og RL veittu tæknilega aðstoð og gagnrýndu endurskoðun og samþykkt handritið. PM-S. keypt gögn, veitt stjórnsýsluaðstoð og gagnrýninn endurskoðaður og samþykkt handritið. NNA fengið fjármögnun; hugsuð af, beint og undir eftirliti með rannsókninni; greind og túlkuð gögn; og gagnrýnt endurskoðað og samþykkt handritið. JPD og NNA eru ábyrgir fyrir þessu verki og þar með hafa fullan aðgang að öllum gögnum í rannsókninni og tekið ábyrgð á heilleika gagna og nákvæmni gagnagreiningarinnar.

Höfundarnir vildu þakka starfsfólki Vanderbilt Clinical Research Center og Marcia Buckley, RN og Joan Kaiser, RN, Vanderbilt University of Medicine, Department of Surgery, til að klínískar stuðningur við þessa rannsókn.

Neðanmálsgreinar

Klínísk rannsókn nr. NCT00802204, clinicaltrials.gov.

Þessi grein inniheldur viðbótargögn á netinu á http://care.diabetesjournals.org/lookup/suppl/doi:10.2337/dc11-2250/-/DC1.

Skyggnusett sem sýnir þessa grein er í boði á netinu.

Meðmæli

1. Volkow ND, Wang GJ, Baler RD. Verðlaun, dópamín og eftirlit með mataræði: áhrif á offitu. Stefna Cogn Sci 2011; 15: 37-46 [PMC ókeypis grein] [PubMed]
2. Figlewicz DP, Benoit SC. Insúlín-, leptín- og matarverð: uppfærðu 2008. Am J Physiol Reglur Integr Comp Physiol 2009; 296: R9-R19 [PMC ókeypis grein] [PubMed]
3. Lítil DM, Jones-Gotman M, Dagher A. Fóðrunartengd dópamín losun í dorsalstriatum er í samræmi við mat á skemmtilegu mati hjá heilbrigðum sjálfboðaliðum. Neuroimage 2003; 19: 1709-1715 [PubMed]
4. Stice E, Spoor S, Bohon C, Veldhuizen MG, lítill DM. Samhengi á laun frá fæðu og áætlað mataræði til offitu: hagnýtur segulómunarskoðun. J Abnorm Psychol 2008; 117: 924-935 [PMC ókeypis grein] [PubMed]
5. Wang GJ, Volkow ND, Logan J, o.fl. Hjarta dópamín og offita. Lancet 2001; 357: 354-357 [PubMed]
6. Abizaid A. Ghrelin og dópamín: Ný innsýn í útlæga lystarleysi. J Neuroendocrinol 2009; 21: 787-793 [PubMed]
7. Cummings DE. Ghrelin og skammtíma- og langvarandi matarlyst og líkamsþyngd. Physiol Behav 2006; 89: 71-84 [PubMed]
8. Carvelli L, Morón JA, Kahlig KM, et al. PI 3-kínasa reglugerð um upptöku dópamíns. J Neurochem 2002; 81: 859-869 [PubMed]
9. Perry ML, Leinninger GM, Chen R, et al. Leptín stuðlar að dópamínflutningi og týrósínhýdroxýlasa virkni í kjarnanum sem fylgir Sprague-Dawley rottum. J Neurochem 2010; 114: 666-674 [PMC ókeypis grein] [PubMed]
10. Castañeda TR, Tong J, Datta R, Culler M, Tschöp MH. Ghrelin í reglugerð um líkamsþyngd og umbrot. Front Neuroendocrinol 2010; 31: 44-60 [PubMed]
11. Perello M, Sakata I, Birnbaum S, et al. Ghrelin eykur verðmæta gildi fitusnauða mataræði á orexínháðan hátt. Biol Geðræn vandamál 2010; 67: 880-886 [PMC ókeypis grein] [PubMed]
12. Jerlhag E, Egecioglu E, Dickson SL, Engel JA. Gegrelínviðtaka mótvægir dregur úr kókaín- og amfetamínvöldum örvum örvunar, uppsöfnun dópamíns losunar og skilyrt staðvalbústað. Psychopharmacology (Berl) 2010; 211: 415-422 [PMC ókeypis grein] [PubMed]
13. Dunn JP, Cowan RL, Volkow ND, o.fl. Minnkað dopamín tegund 2 viðtaka eftir aðgerð í brjóstholi: bráðabirgðatölur. Brain Res 2010; 1350: 123-130 [PMC ókeypis grein] [PubMed]
14. Riccardi P, Li R, Ansari MS, et al. Amfetamín örvuð tilfærsla [18F] fallypride í striatum og extrastriatal svæði hjá mönnum. Neuropsychopharmacology 2006; 31: 1016-1026 [PubMed]
15. Beck AT, Steer RA, Ball R, Ranieri W. Samanburður á Beck Depression Inventories -IA og -II í geðsjúklingum. J Pers meta 1996; 67: 588-597 [PubMed]
16. Dalla Man C, Caumo A, Cobelli C. Mjög lágmarks líkan af glúkósa til inntöku: Mat á insúlín næmi frá matarpróf. IEEE Trans Biomed Eng 2002; 49: 419-429 [PubMed]
17. Kessler RM, Woodward ND, Riccardi P, o.fl. Dópamín D2 viðtaka í striatum, thalamus, substantia nigra, limbic svæði og heilaberki hjá geðklofa einstaklingum. Biol Geðræn vandamál 2009; 65: 1024-1031 [PMC ókeypis grein] [PubMed]
18. Lammertsma AA, bekk CJ, Hume SP, o.fl. Samanburður á aðferðum til greiningar á klínískum [11C] ræklópríðrannsóknir. J Cereb blóðflæði Metab 1996; 16: 42-52 [PubMed]
19. Rohde GK, Aldroubi A, Dawant BM. Aðlögunargrunnur reiknirit fyrir ákvarðanatöku sem byggir á óskýrri myndaskráningu. IEEE Trans Med Imaging 2003; 22: 1470-1479 [PubMed]
20. Forman SD, Cohen JD, Fitzgerald M, Eddy WF, Mintun MA, Noll DC. Bætt mat á verulegum virkjun í hagnýtum segulómun (fMRI): notkun þyrpingarmörkarmörk. Magn Reson Med 1995; 33: 636-647 [PubMed]
21. Haltia LT, Rinne JO, Merisaari H, et al. Áhrif glúkósa í bláæð á dopamínvirka virkni í mönnum í in vivo. Synapse 2007; 61: 748-756 [PubMed]
22. Anthony K, Reed LJ, Dunn JT, o.fl. Dregið úr insúlínvakuðu svörum í heila netum sem stjórna matarlyst og verðlaun í insúlínviðnámi: Heila grundvöll fyrir skerta stjórn á fæðu í efnaskiptum heilkenni? Sykursýki 2006; 55: 2986-2992 [PubMed]
23. Lute BJ, Khoshbouei H, Saunders C, et al. PI3K-merkjabúnaður styður amfetamín völdum dópamíns útflæði. Biochem Biophys Res Commun 2008; 372: 656-661 [PMC ókeypis grein] [PubMed]
24. Cincotta AH, Tozzo E, Scislowski PW. Bromocriptin / SKF38393 meðferð hjálpar offitu og tengdum efnaskiptatruflunum í offitu (ob / ob) músum. Lífið Sci 1997; 61: 951-956 [PubMed]
25. Scranton R, Cincotta A. Brómókriptín einstakt samsetning dópamínörvandi til meðferðar við tegund 2 sykursýki. Expert Opin Pharmacother 2010; 11: 269-279 [PubMed]
26. Hommel JD, Trinko R, Sears RM, o.fl. Leptín viðtaka merki í miðgrænu dópamín taugafrumum stjórnar fóðrun. Neuron 2006; 51: 801-810 [PubMed]
27. Jerlhag E, Egecioglu E, Dickson SL, Douhan A, Svensson L, Engel JA. Gegrelín gjöf á tegmental svæði örvar virkni á hreyfingu og eykur utanfrumuþéttni dópamíns í kjarnanum. Fíkniefni Biol 2007; 12: 6-16 [PubMed]
28. Thanos PK, Michaelides M, Piyis YK, Wang GJ, Volkow ND. Matur takmarkanir eykur marktækt dópamín D2 viðtaka (D2R) í rottum líkani offitu eins og metið með in vivo muPET hugsanlegri myndun ([11C] raclopride) og in vitro ([3H] spiperón) sjálfgeislun. Synapse 2008; 62: 50-61 [PubMed]
29. Webb IC, Baltazar RM, Lehman MN, Coolen LM. Tvöfalt milliverkanir á milli umhverfis- og verðlaunakerfisins: Er takmarkað matvælaaðgang einstakt zeitgeber? Eur J Neurosci 2009; 30: 1739-1748 [PubMed]
30. Yildiz BO, Suchard MA, Wong ML, McCann SM, Licinio J. Breytingar á virkni ghrelins í blóðrásinni, adiponektíni og leptíni í offitu hjá mönnum. Proc Natl Acad Sci USA 2004; 101: 10434-10439 [PMC ókeypis grein] [PubMed]
31. Geiger BM, Haburcak M, Avena NM, Moyer MC, Hoebel BG, Pothos EN. Skortur á mesólimbískum dópamínviðtaka í mataræði offitu í rottum. Neuroscience 2009; 159: 1193-1199 [PMC ókeypis grein] [PubMed]
32. Martinez D, Greene K, Broft A, et al. Lægri stigi innrauð dópamíns hjá sjúklingum með kókaín ósjálfstæði: Niðurstöður úr PET myndun D (2) / D (3) viðtaka eftir bráða dópamín útdrátt. Am J Geðræn vandamál 2009; 166: 1170-1177 [PMC ókeypis grein] [PubMed]
33. Lítil DM, Veldhuizen MG, Felsted J, Mak YE, McGlone F. Aðskiljanleg hvarfefni til fyrirbyggjandi og consummatic matvælaskemmda. Neuron 2008; 57: 786-797 [PMC ókeypis grein] [PubMed]
34. Briggs DI, Enriori PJ, Lemus MB, Cowley MA, Andrews ZB. Vitsmunavennað offita veldur ghrelín viðnám í bólgu NPY / AgRP taugafrumum. Endocrinology 2010; 151: 4745-4755 [PubMed]
35. Gautier JF, Chen K, Salbe AD, o.fl. Mismunandi heila viðbrögð við satiation í offitu og halla menn. Sykursýki 2000; 49: 838-846 [PubMed]
36. Breiter HC, Gollub RL, Weisskoff RM, et al. Bráð áhrif kókaíns á starfsemi heilans og tilfinningar. Neuron 1997; 19: 591-611 [PubMed]
37. Miyashita Y. Óæðri tímabundinn heilaberki: þar sem sjónræn skynjun mætir minni. Annu Rev Neurosci 1993; 16: 245-263 [PubMed]
38. Lítill DM, Zatorre RJ, Dagher A, Evans AC, Jones-Gotman M. Breytingar á starfsemi heilans í tengslum við að borða súkkulaði: frá ánægju til aversion. Brain 2001; 124: 1720-1733 [PubMed]
39. Royet JP, Zald D, Versace R, et al. Tilfinningaleg viðbrögð við skemmtilega og óþægilega lyktarskynfæri, sjón og heyrnartæki J Neurosci 2000; 20: 7752-7759 [PubMed]
40. Wang GJ, Geliebter A, Volkow ND, o.fl. Aukin striatal dópamín losun við matarörvun í binge eating disorder. Offita (Silver Spring) 2011; 19: 1601-1608 [PMC ókeypis grein] [PubMed]