Drifið að borða: samanburður og greinarmunur á milli aðferða matvælaverðlauna og fíkniefna (2012)

Nat Neurosci. 2012 Oct;15(10):1330-5. doi: 10.1038/nn.3202.

DiLeone RJ, Taylor JR, Picciotto MR.

Heimild

Sálfræðideild, læknadeild Yale háskólans, New Haven, Connecticut, Bandaríkjunum.

Abstract

Vaxandi tíðni offitu hefur orðið til þess að samanburður hefur orðið á stjórnlausri neyslu matar og lyfja; þó þarf mat á jafngildi matar- og lyfjatengdra hegðunar ítarlega skilning á undirliggjandi taugrásum sem knýja fram hverja hegðun. Þrátt fyrir að það hafi verið aðlaðandi að lána taugalíffræðilegar hugmyndir frá fíkn til að kanna áráttu matarleitar er þörf á samþættara líkani til að skilja hvernig matur og lyf eru misjöfn í getu þeirra til að knýja fram hegðun. Í þessari úttekt munum við skoða algeng og mismun á viðbrögðum kerfisstigs og hegðunar við mat og misnotkun lyfja, með það að markmiði að bera kennsl á svið rannsókna sem takast á við eyður í skilningi okkar og að lokum bera kennsl á nýjar meðferðir við offitu eða eiturlyfjafíkn.

INNGANGUR

Undanfarna áratugi hefur þróuð heimur orðið fyrir aukningu offitu þar sem meira en 30% íbúa Bandaríkjanna eru nú talin offitusjúkdómur og mun hærra hlutfall talið vera of þungt (http://www.cdc.gov/obesity/data/facts.html). Heilsufarslegar afleiðingar offitu eru gríðarlegar sem leiða til meira en 200,000 ótímabærra dauðsfalla á hverju ári í Bandaríkjunum einum. Þó að talið sé að offita faraldurinn hafi margvíslegar orsakir, þá sameinast margir af þeim til að framleiða umframneyslu. Vanhæfni til að stjórna neyslu minnir á lyfjanotkun og samanburður á stjórnlausri neyslu matar og lyfja hefur orðið ríkjandi1, og nokkuð umdeild2, hluti af offitu líkönum. Í þessari yfirferð munum við skoða kerfisstig og hegðunarviðbrögð við mat og misnotkun lyfja. Við munum varpa ljósi á muninn, sem og algengleika, milli aðferða sem knýja fram fæðuinntöku og eiturlyfjaleit til þess að bera kennsl á rannsóknasvið sem gætu hulið eyður í þekkingu á offitu og fíkn.

Að okkar mati ætti að meðhöndla offitu sem hegðunarvandamál að því leyti að margir vilja nota sjálfsstjórn til að mataræði og léttast en geta það ekki. Ekki er enn skilið ágreininginn á þeim aðferðum sem koma við sögu í lífeðlisfræðilegri stjórnun á fæðuinntöku og umbun og þeirra sem taka þátt í eðlisfræðilegum sjúkdómum sem leiða til átraskana og offitu. Aðgreiningin á milli „eðlilegs“ og „sjúkdóms“ er ekki skýr í dýralíkönum og er einnig minna skýr fyrir átröskun undirþröskuldum sem ná ekki klínískri greiningu. Þetta er tilfellið með offitu (er óeðlilegt eða eðlilegt að borða of mikið?) Og átraskanir, þar sem engin vel viðurkennd dýralíkan er til. Þótt kaloríuþörfin reki augljóslega matarleitina við skort, er of mikið að borða þegar matur er alls staðar nálægur vegna neyslu á mjög bragðgóðri fæðu og halda áfram að borða jafnvel þegar efnaskiptaþörf hefur verið uppfyllt. Það er þessi þáttur matarins sem hefur verið borinn mest saman við eiturlyfjafíkn; til að skilja hvort hegðun matar- og vímuefnaleitar er jafngild er mikilvægt að mæla mat á umbun og áráttu að borða í gerðum sem hafa andlitsgildi fyrir át manna og skilgreina þessa hegðun nánar. Til dæmis eru prófanir á hegðun fæðuinntöku oft gerðar hjá dýrum sem hafa verið takmörkuð matvæli og það endurspeglar hugsanlega ekki taugakerfið sem skiptir máli í ofþyngd. Að auki, mat á jafngildi í matar- og lyfjatengdri hegðun krefst ítarlegrar skilnings á undirliggjandi taugrásum sem keyra hverja hegðun til að ákvarða hvort yfirborðslegt líkt í hegðun tengist örugglega sameiginlegum aðferðum. Margir þættir taugakerfanna sem stuðla að fæðuinntöku hafa verið greindir. Þetta felur í sér að bera kennsl á sameindirnar, svo sem orexigenic og anorexigenic peptíð, sem stuðla að matarleit við mismunandi aðstæður, svo og taugalíffræðilegan grunn fyrir nokkra þætti þessa hegðunar (skoðað í3-5). Þrátt fyrir að það hafi verið aðlaðandi að lána taugalífeðlisfræðileg hugtök frá fíkn til að kanna áráttu matarleitar, vantar ennþá mikilvæga hluti sögunnar og þörf er á samþættari sýn á undirliggjandi taugalíffræði til að skilja hvernig matur og lyf eru ólík í getu þeirra til að knýja fram hegðun .

Samanburður á brautarstigi milli matar- og lyfjaleitar

Ákvörðunin um að borða eða ekki borða og aðferðir til að fá mat eru kjarnaþættir lifunar og eru því mjög næmir fyrir valþrýstingi meðan á þróun stendur. Oft er litið á eiturlyfjafíkn sem að „ræna“ þessar náttúrulegu umbunarleiðir og þessi skoðun hefur upplýst mikið um grunnrannsóknir sem bera saman tauga undirlag matvæla og lyfja umbun. Við veltum því fyrir okkur að misnotkun lyfja taki aðeins þátt í hringrásinni sem þróast vegna hegðunar sem tengist því að leita að náttúrulegum umbunum sem nauðsynleg eru til að lifa af. Það er, matarinntaka er þróuð hegðun sem tekur þátt í mörgum samþættum líkamskerfum og heilarásum. Lyfjafíkn er einnig flókin en byrjar með lyfjafræðilegum atburði sem kallar fram gangstreymi sem þróaðist ekki til að senda það efnafræðilega merki.

Mesólimbískt dópamínkerfi

Upphafsaðgerð fyrir ávanabindandi lyf er aðallega á mesólimbískum dópamínrásum6. Aftur á móti er hlutverk mesólimbískra hringrásar í matarneyslu meira blæbrigði. Mesolimbic brautir hafa áhrif á marga hegðun, þar með talið spá um laun7, hedonia,8, styrking9, hvatning10og hvatningarheilsu11. Öfugt við hegðun sem tengist eiturlyfjafíkn, eyðir kjarninn accumbens dópamínþurrkun ekki fóðrun12. Lyfjafræðileg hömlun D1 og D2 dópamínviðtaka í kjarna accumbens hefur áhrif á hreyfihegðun og hefur lítil áhrif á fóðrunarmynstur, en dregur ekki úr neyslu matarins13. Dýr sem vantar dópamín um heila og líkama borða ekki14,15; þó er erfitt að greina áhrif á hreyfingu frá áhrifum á inntöku og styrkingu í sjálfu sér. Reyndar, ef matur er settur í munn dýra sem vantar dópamín, þá munu þeir sýna venjulega súkrósa val, sem bendir til þess að dýr geti haft hedonic svör við fæðu ef ekki er um dópamín að ræða16.

Hypothalamus

Þrátt fyrir að virkni í mesólimbískum dópamínkerfi sé mikilvæg fyrir gefandi og styrkjandi eiginleika misnotkunarlyfja og ýtir einnig undir nokkra þætti í matarleit, þá er mikill munur á matarleit og neyslu ávanabindandi lyfja að undirstúkukjarnar fá og samþætta merki, svo sem leptín og ghrelin, frá útlægum vefjum, og samræma útlæga efnaskiptaþörf og matarleit17. Þó að virkjun VTA til NAc dópamínmerkja sé nauðsynleg til að gefa sjálf lyf, er bein örvun NPY / AgRP taugafrumna í undirstúku nægjanleg til að knýja fram fæðuinntöku, jafnvel ef ekki er virkjun dópamínkerfis.18. Ennfremur hafa viðbrögð frá leggöngum frá maga og þörmum mikilvæg áhrif á virkni heilastofns og að lokum fæðuinntöku og umbrot19. Auðkenning og rannsókn þessara lykilmerkja hefur stuðlað mjög að skilningi okkar á fæðuinntöku og hefur skilað sér í fóðrunarmódelum sem innihalda bæði taugalífeðlisfræði og lífeðlisfræði allan líkamann. Aftur á móti eru taugalíkön af neyslu lyfja oft ekki með í huga hvernig heila og líkami hafa samskipti (þó að það séu nokkrar undantekningar, svo sem áhrif barkstera á fíkn)20). Þetta er svæði sem á þó skilið meiri athygli í rannsóknum á eiturlyfjafíkn. Reyndar, rannsóknir á mönnum, einkum rannsóknum á reykingamönnum, benda til þess að vísvitandi vísbendingar séu nauðsynlegar fyrir áframhaldandi hegðun lyfja21,22. Á sama hátt vitum við að útlæg efnaskiptamerki geta haft áhrif á virkni dópamínkerfisins og hegðunarviðbrögð bæði við mat og misnotkun lyfja23,24.

Athyglisvert er að undirstúkukjarnar, og sérstaklega hliðar undirstúkan, hafa einnig áhrif á gefandi eiginleika misnotaðra lyfja25. Þetta leiðir til þeirrar hugmyndar að mesólimbíska hringrásin miðli styrkingu lyfja, sem er mótuð af sumum undirstúkukerfum, en undirstúkan miðlar matarleit og neyslu, sem er mótuð af dópamínvirka kerfinu.

Samheiti um undirstúku og útlæga

Almennt er greinarmunur á milli lyfja og matar mest áberandi þegar hugað er að skynjunar- og öndunarviðbrögðum. Einkum eru merki frá meltingarvegi mikilvægir ákvarðanir bæði fyrir hegðun og efnaskiptaviðbrögð við mat26. Þetta felur í sér bein hormónamerki eins og kólecystokinin (CCK) og ghrelin, svo og önnur líkamleg og hormónaleg áhrif sem leggöngum taugar bera til heilastimilsins. Áhrif matarneyslu eftir inntöku eru einnig mikilvægar eftirlitsaðgerðir á matatengdri hegðun og matur styrkist þegar það er beint inn í magann27, sem bendir til þess að meltingarkerfið sé lykilþáttur í að breyta matarinntöku.

Samhliða meginhlutverki undirstúkuhringrásar í því að knýja fram fæðuinntöku, er einnig hægt að framlengja matvælaleit með því að virkja ákveðna hringrás: POMC tjáir taugafrumur í boginn kjarna og síðari losun melanocortin peptíða, er talið miðla mætingu18. Með misnotkun fíkniefna hefur nýleg vinna bent á habenula sem heila svæði sem er þátttakandi í andúð á nikótíni28,29. Þessi svívirði hluti lyfjasvörunar getur verið ábyrgur fyrir vel þekktu fyrirbæri dýra sem viðhalda stöðugu blóðmagni lyfja í sjálfsstjórnunaraðstæðum.30. Það er athyglisvert að bragðtegundir geta einnig orðið andstæður og leitt til minnkaðs næmni á laun þegar þau eru gefin áður en lyfjagjöf er gefin sjálf31. Að lokum, lyfjaþekking getur einnig átt sér stað með svívirðilegum endurgjöf frá útlægum stöðubundnum kerfum sem stjórna hjartsláttartíðni og blóðþrýstingi, eða meltingarfærakerfi sem benda til meltingartruflana32. Þetta undirstrikar þörfina fyrir frekari rannsóknir á milliverkunum heila / útlægra við stjórnun neyslu lyfja. Rétt er að taka fram að við aðstæður þar sem um langan aðgang að lyfjum er að ræða, munu dýr auka lyfjainntöku sína og þessi sjálfsstjórn er raskað33. Nánar verður fjallað um þetta hér að neðan.

Líklegt er að viðvarandi sterk andúð á matvælum sem valda ógleði eða magaverkjum þróuðust sem vörn gegn neyslu eiturefna. Ein leið sem talin er taka þátt í viðbjóði er vörpun frá POMC taugafrumum í boginn kjarna til parabrachial kjarna34. Mikil vinna hefur einnig haft í för með sér amygdala og heila stilkur í skilyrtri smekkvísi (forðast áreiti parað við skaðlegan smekkvísi)35. Rannsóknir á myndgreiningum á mönnum hafa bent til þess að ógeð sé einnig líklega miðlað af heilaæxli sem og einangrandi heilaberki36, sem gefur samanlagðar vísbendingar um að heila stofnfrumukóði umriti upplýsingar um forðast skaðleg matvæli. Afleiðing tilvistar sérstaks ferla sem miðla ógeði er að tengingin milli jaðarinnar, einkum meltingarfæranna, og heilastöðvanna sem miðla matvælaleit, veita harðlínulaga bremsu á matarlaun. Þessi tenging hefur verið virkjuð til að veita vernd gegn áfengisneyslu, einu ávanabindandi lyfinu sem er kalorískt, og er í samræmi við samstöðu lækna um að áhrif disulfiram (Antabuse) séu vegna ógleðinnar og annarra andstæða einkenna sem það veldur ef áfengi er neytt37. Þrátt fyrir að truflunaráhrif misnotkunar geti verið á svipaðan hátt og truflun á venjulegum svörun á lyfjapöruðum vísbendingum í kjölfar pörunar við skaðlegan smekk, getur það einnig verið tengt jaðartengingum frá meltingarfærum sem eru sérstaklega mikilvægar fyrir áfengi. Aftur á móti, þar sem flestar misnotkun lyfja eru ekki teknar, þessi leið hefur engin áhrif á önnur lyf sem leita eða taka.

Skynskynjun á mat er einnig lykilatriði í inntöku, minni matar og drif til að borða38. Sjónin og lyktin af matnum knýja fram fyrirsjáandi hegðun og hvata til að borða. Aftur virðist sem lyf hafi samstillt rafrásir sem þróuðust til að tengja hegðun okkar við umhverfi okkar. Þessir skynjunarþættir fyrirsjáanlegrar hegðunar og neyslu eru einnig mikilvægir við fíkn og bakslag neyslu lyfja39. Leiðbeiningar sem tengjast lyfjanotkun verða efri, eða skilyrtar, styrkingar39. Þar sem þessar vísbendingar hafa fengið hvatningargildi virðast svipaðar taugrásir vera í gangi sem venjulega eru hrundnar af stað með skynjunarörvun sem spá fyrir um matarlaun. Dæmi um þetta er skilyrt aukning á fóðrun þar sem vísbending sem fylgir því að borða getur síðar aukið fæðuinntöku í sated ástand40. Þessi hugmyndafræði veltur á hringrásum amygdala-forstilla-stríðsátaka sem hafa einnig áhrif á lyfjatengda skilyrðum styrkinga40 (cue-ekið lyfjataka verður nánar fjallað hér að neðan).

Þó að við höfum lagt áherslu á hegðunarstjórnun á fæðuinntöku hér til að draga líkingar við fíkniefni er ljóst að aðlögun að efnaskiptum hefur einnig veruleg áhrif á líkamsþyngd. Það vekur athygli að flestar meðhöndlun sem hafa áhrif á fæðuinntöku í eina átt hafa einnig áhrif á efnaskipti í óhefðbundnum hætti. Til dæmis dregur leptín úr fæðuinntöku en eykur einnig efnaskiptahraða (minni skilvirkni) sem leiðir til minni þyngdar41. Það er ekkert skýrt jafngildi þessarar tvöföldu verkunarhátta í eiturlyfjafíkn, þar sem lyfjataka eða leitun er viðeigandi mæling. Þessi samþætting við önnur lífeðlisfræðileg kerfi getur gert rannsókn á offitu erfiðari þar sem hvatning til að borða er aðeins einn þáttur í heildar þyngdarstjórnun.

Heilabörkur

Rannsóknir á eiturlyfjafíkn hafa tekið upp framhluta heilans sem hafa ekki verið tekin að fullu inn í dýralíkön af neyslu. Forstilla heilaberki (PFC) getur haft áhrif á endurupptöku lyfja með milliverkunum við mesolimbic og amygdala kerfi42. Þessi líkön eru almennt í samræmi við þá skoðun að PFC hafi áhrif á hamlandi stjórnun og breytingar á limbískum barkstrofsrásum geti bæði verið varnarefni fyrir og afleiðingu fíknar.43,44; rannsóknir á nagdýrum hafa þó sýnt lítil áhrif PFC meinsemda á fæðuinntöku45. Það vekur athygli að sár í PFC geta einnig skilið ávanabindandi hegðun eins og sjálfstjórnun ósnortinn46, meðan skert er að endurtaka lyf47. Neikvæðu gögnin sem sýna lítil áhrif barksteraskemmda á fæðuinntöku eru í mótsögn við lykilrannsókn þar sem kannað var hlutverk forrétts ó-ópíóíðviðtaka í fæðuinntöku og hreyfingar hreyfingar.48. Innrennsli u-ópíóíð örva í PFC eykur neyslu á sætum mat. Að auki hafa nýlegar rannsóknir bent á sameindabreytingar í heilaberki til að bregðast við fituríkum fæði í heilaberkinu, sem bendir til þess að taugafrumum í heilaberki geti stuðlað að hegðunarbreytingum af völdum mataræðis.49. Sameindar- og frumubreytingar í forstilltu heilaberki hafa einnig verið greindar til að bregðast við mataræði eins og mjög bragðgóðri fæðu50,51. Þessar rannsóknir benda til þess að PFC hafi líklega flókið hlutverk í mótun á hegðun fóðrunar og það er sanngjarnt að gera ráð fyrir að sumar mengi taugafrumna geti haft neyslu á meðan aðrar gætu hindrað hegðunina. Að auki gæti framtíðarvinna einbeitt sér að hlutverki heilabarkar utan svigrúm (OFC) í hvatvísi eða þrautseigjulegri hegðun sem tengist fæðuinntöku, þar sem kókaín, súkrósa og matur geta allir haldið áfram að bregðast við verkefnum sem eru háð OFC.

Rannsóknir á myndgreiningum hjá mönnum hafa einnig haft áhrif á framan við heilaberki í framan í svörun við fæðu og eftirlit með neyslu2. Til dæmis svarar heilaberki utan svamps lykt og bragði á bragðdrykkur þegar hann er neytt52. Í samkomulagi við þessi gögn sýna sjúklingar með vitglöp í framkirtli aukinn akstur til að borða, sem bendir til þess að tap á stjórn á barksterum geti hindrað hringrás sem stuðlar að fæðuinntöku53. Þetta er í samræmi við nagdýrarannsóknirnar sem lýst er hér að ofan sem sýna að tenging vísbendinga eða samhengis við það að borða í mjög áhugasömu (fæðutakmörkuðu) ástandi, mun leiða til þess að dýrið borðar meira í sætu ástandi sem svar við sömu vísbendingu eða samhengi40.

Taugapeptíð sem taka þátt í leit að matvælum og lyfjum

Taugapeptíðkerfin sem stjórna fæðuinntöku og mettun geta einnig breytt hegðunarviðbrögðum við misnotkun lyfja. Aðferðirnar sem þessar taugapeptíð dvína við matar- og lyfjatengda hegðun eru þó mismunandi. Þó að það séu nokkur taugapeptíð sem móta fóðrun og umbun lyfja í sömu átt, þá er til annar hópur taugapeptíða sem stjórna neyslu fæðu og lyfja í gagnstæða átt. Til dæmis taugafeptíðin galanín54 og taugapeptíð Y (NPY)55 bæði auka matarneyslu, en NPY-merki eykur kókaínlaun56 en merki galaníns lækka kókaínlaun57 (Tafla 1). Þrátt fyrir að samstaða sé um að taugapeptíð sem auka VTA dópamín taugafrumum auki viðbrögð við lyfjum og mat1, það eru greinilega fleiri, flóknari, samskipti sem geta hnekkt þessu sambandi. Til dæmis eykur MC4 örvun kókaínlaun58, líklega með aukinni dópamínsiglingu í NAc, en dregur úr fæðuinntöku með aðgerðum í miðtaugakjarna undirstúkunnar59. Svipaðir aðferðir eru einnig þátttakandi í getu nikótíns sem verkar í gegnum nikótín asetýlkólínviðtaka (nAChRs) til að auka skilyrt styrkingu fyrir súkrósa í gegnum nAChRs í VTA60 og til að minnka fæðuinntöku með því að virkja nAChRs á POMC taugafrumum í undirstúku61.

TAFLA 1 

Áhrif taugapeptíða á fæðuinntöku og kókaín umbun

Mikilvægt er að hafa í huga að skilyrðin við mat á lyfjagjöf eða lyfjaleit og fæðuinntöku eru mögulega stuðlað að einhverjum af þessum líkt og mismun. Það getur verið munur á áhrifum taugapeptíða á neyslu á mjög bragðgóðri fæðu og chow eða við mettaðar aðstæður og hjá offitusjúkum dýrum75. Að sama skapi getur verið mismunur á áhrifum taugafeptíða á lyfjaleit milli dýra sem eru lyfjanotandi eða lyfháð eða eru prófuð í mismunandi hugmyndafræði, svo sem staðbundnum staðvali og sjálfsstjórnun57,63. Þetta undirstrikar áskorunina og mikilvægi þess að rannsaka fæðu- og lyfjainntöku með því að nota samhliða eða sambærilega atferlisaðstæður.

Atferlissamanburður á milli matar- og lyfjaleitar

Á margan hátt höfum við meiri skilning á nákvæmum tauga- og atferlisgrundvelli neyslu og leitunar eiturlyfja en við um fæðuinntöku og leit. Rannsóknir á fíkn fela oft í sér ítarlega greiningu á sjálfstjórnun og endurupptöku (bakslagi) sem geta mótað ástand mannsins náið; þó er athyglisvert að flestar atferlisrannsóknir sem gerðar hafa verið við misnotkun lyfja, svo sem rannsóknir á skurðaðgerð, hafa verið gerðar á svöngum dýrum. Engu að síður er miklu minni samstaða um hegðunarlíkön sem fanga best þá þætti sem liggja að baki offitu. Það er að segja að hegðunarlíkön af matarleit, svo sem að svara á stigs tímaáætlun, mega ekki vera andlitsgild líkön af mannafæðaleit.

Athyglisvert er að lyf eru það hélt til að vera mjög styrkjandi eru nagdýr líklegri til að vinna fyrir sætur umbun eins og súkrósa eða sakkarín, jafnvel þegar ekki er svipt matvæli, en þeir vilja fyrir kókaín76. Þetta kann að endurspegla meiri næmni fyrir leit að mjög bragðgóðri fæðu samanborið við misnotkun lyfja við upphafsgildið vegna mismunandi örvunar á umbunarbrautum af sætum bragðtegundum. Þrátt fyrir að framlengdur aðgangur að kókaíni auki styrkingu lyfsins mun meira en fyrir sætu bragðefni, eru nagdýr enn líklegri til að vinna fyrir súkrósa eða sakkarín eftir langvarandi útsetningu fyrir kókaíni76. Þótt taugalífeðlisfræðilegar ástæður fyrir þessum mismun séu ekki þekktar, er einn möguleikinn sá að þróunarkosturinn við að fá sætur og mjög kalorískan mat hefur leitt til þess að margra taugafrumum hefur verið drifið á leit að þessum matarlaunum, en aðeins hluti af þessum aðferðum er ráðinn af kókaíni. Þetta er þó íhugandi og verður að rannsaka nánar með rannsóknum á myndgreiningum manna og dýrum.

Endurtekin gjöf sykurs í binge-eins hugmyndafræði eykur hreyfingu svörun við bráða gjöf amfetamíns, en þó er einn hegðunarmunur á milli gjafar með sykri og hléum á gjöf misnotkunarlyfja að það virðist ekki vera marktækur næmni á hreyfingu í svar við gjöf sykurs77. Að sama skapi hafa sumar rannsóknir sýnt stigmagn á neyslu lyfja en ekki súkrósainntaka í útbreiddum aðgangsreglum33þó að aðrir hafi sýnt stigmagnun á vanillubragðaðri lausn og í öðrum tilvikum, sakkarín eða súkrósa78. Þetta bendir til þess að ofbeldislyf geta verið líklegri til að vekja taugaleggirni sem leiðir til aukinna svara með tímanum.

Undanfarin vinna hefur beitt enduruppsetningarlíkönum frá eiturlyfjafíkn til rannsókna á fæðuinntöku79. Þetta er kærkomin þróun sem líklegt er að muni hjálpa til við að lengja rannsóknir á átthegðun umfram líkön af „frjálsri fóðrun“ á chow og yfir í sértækari hegðun með betra andlitsgildi fyrir mannlegt átmynstur. Á sama tíma er ekki ljóst hvort þetta afturfallslíkan fangar taugrásirnar sem eru í gangi þegar fólk reynir að stjórna fæðuinntöku þeirra. Hluti af áskoruninni sem felst í rannsóknum á fóðrun, ólíkt rannsóknum á lyfjum, er vanhæfni til að fjarlægja allan mat frá dýrunum. Vanhæfni til að veita bindindi er tæknileg áskorun og endurspeglar einnig margbreytileika mataræðis í mannfjölda. Miklar nýlegar rannsóknir hafa beinst að fituríkri eða sykri matvælum sem „efninu“, en greinilegt að fólk getur þyngst á ýmsum mataræði miðað við núverandi hátt offitu.

Þrátt fyrir þessi varúð og muninn á fyrstu stigmögnun matar og neyslu lyfja, hefur aukist svörun bæði fyrir lyfið og sætt bragðefni eftir aukinn fráhvarfstíma (ræktun þrá)80. Ræktunaráhrifin virðast þó vera veikari fyrir súkrósa en fyrir kókaín, og aukningin á svörun við súkrósa tindar fyrr í afturköllun en kókaíni80. Að auki, eftir að nagdýr hafa lært að gefa sjálfan sig kókaín eða súkrósa og svörunin hefur verið slökkt, benda sumar rannsóknir til þess að streita (ófyrirsjáanleg fótabúð) geti valdið því að svara kókaíni aftur en ekki súkrósa81, þó aðrar rannsóknir hafi sýnt að streita getur leitt til matarleitar82. Þetta skiptir máli fyrir þá skoðun hjá einstaklingum að bráð streita getur valdið botnfitu83. Reyndar, í nagdýrum gerðum, hefur streita yfirleitt leitt til lystarstol og minnkað matarleit84-86.

Sumt af þessum atferlisfræðilegum mismun getur endurspeglað mun á svörum við efnum sem eru tekin inn um munn frekar en gefin á aðrar leiðir. Til dæmis munu nagdýrar nálgast og bíta í stöng sem er með mat og svífa stangir sem ekki eru óvissir með vatni, en þessi svör sjást ekki vegna kókaíns, kannski vegna þess að engin líkamleg viðbrögð eru nauðsynleg til að „neyta“ lyfs sem gefið er í bláæð.78.

Annað svigrúm milli fæðuinntöku og venjulegra svara fyrir vísbendinga sem tengjast mat, er að þó að dýr og menn geti orðið venjulegir í matarleit þeirra (þeir munu vinna fyrir vísbendingar sem spá fyrir um framboð matar þó að maturinn hafi verið paraður við umboðsmann sem veldur magautri eins og litíumklóríði) neysla á þeim fæðu mun minnka þó að dýrin hafi unnið fyrir afhendingu þess87. Að auki, umskipti frá markmiðum beint til venjulegra svara á sér stað hraðar fyrir vísbendingar sem eru paraðir við eiturlyf, þar með talið áfengi, en fyrir mat88. Reyndar hefur verið haldið fram að markviss hegðun sem leitað sé að eiturlyfjum verði venja eftir langvarandi sjálfsstjórn42,89. Nagdýr sýna venjulega svör við eiturlyfjaleitum sem virðast ónæm fyrir gengisfellingu, eins og sýnt er með „hlekkjaðri“ leitandi áætlun um styrkingu kókaíns í bláæð. Þrátt fyrir að þessi rannsókn hafi ekki notað litíumklóríð til að fella kókaín niður, gengisfelling á hlekkjaðri lyfjatengslatengingu með útrýmingu raskaði ekki venjulegum svörum vegna bendinga eftir langvarandi aðgang að kókaíni90. Nýleg vinna með fæðuinntöku hefur sýnt að neysla á fituríkum fæði getur leitt til „áráttu“ neyslu þrátt fyrir neikvæðar afleiðingar91, sem er önnur leið til að prófa fyrir venjulega hegðun.

Á heildina litið leiða vísbendingar sem tengjast framboði misnotaðra lyfja sem styrkja meira hegðun en vísbending um matvæli eftir bindindi. Að sama skapi virðist lyfjatengd hegðun vera næmari fyrir endurupptöku streitu en hegðun sem tengist matvælum.78. Auðvitað eru skilyrt áreiti í tengslum við lyf bæði takmörkuð og stak og verða þétt tengd viðmótsáhrifum lyfjanna sem eru öflugt óskilyrt áreiti. Aftur á móti eru vísbendingar í tengslum við mat margþættar og minna áberandi hvað varðar skilning á áhrifum þeirra. Þannig virðist matur vera öflugri bílstjóri hegðunar í upphafi en misnotkun lyfja virðist vera færari til að auka stjórnun hegðunar með skilyrtu áreiti í umhverfinu. Samanlagt hefur verið lagt til að vísbendingar sem spá fyrir um framboð kókaíns ýti undir fíkniefni sem leita stöðugt en vísbendingar sem spá fyrir um framboð á bragðbætum bragðefnum eins og súkrósa; þannig getur bragðgóður matur byrjað sem tiltölulega sterkur styrkur samanborið við misnotkun lyfja, en mikilvægi þátturinn í þróun ávanabindandi hegðunar getur verið að kókaín og önnur lyf geta skapað samtök sem endast lengur en tengsl áreita parað við náttúrulegan styrkja eins og mat78.

Ályktanir og markmið fyrir framtíðarstarf

Samanburður á eiturlyfjafíkn og áráttu neyslu fæðu sem leiðir til offitu verður að taka tillit til þess að það er grundvallarmunur á því að reikna „sjúkdómsástand“ (þ.e. fíkn) samanborið við flókin lífeðlisfræðileg svörun sem getur leitt til síðari líkams sjúkdóms. Markmið tilrauna á fóðrun er að bera kennsl á rásir sem þróuðust til að bregðast við skorti á fæðu og að ákvarða hvað gerist með þessar brautir við aðstæður matarins. Aftur á móti er markmið tilrauna á fíkn að móta mannröskun sem notar tilteknar brautir sem þróast hafa í öðrum tilgangi og vonandi að meðhöndla þann röskun. Þannig að bindindi eru ekki markmið fyrir stjórnun á fæðuinntöku, en bindindi eru mikilvægt markmið rannsókna á fíkniefnum.

Þróunarþrýstingurinn sem leiðir til hegðunar sem er nauðsynlegur til að lifa af hefur mótað fóðrunarrásir til að greiða fyrir áframhaldandi fæðuinntöku umfram minnkaða fæðuinntöku vegna mettadrifins mettunar. Að sama skapi geta brautirnar, sem þróast til að vernda gegn neyslu eiturefna og stuðla að viðbjóði, ráðandi yfir þeirrar heiðarlegu leiðar sem knýr eiturlyfjaleit. Sem sagt, það er mikilvægt þegar hugað er að greinum á milli matar og lyfja umbuna til að greina á milli augljóss munar út frá fyrirliggjandi rannsóknum frá órannsakaðri algengi. Auðvitað skal einnig tekið fram að bráð eitruð áhrif misnotkunarlyfja eru aðgreind frá langtíma afleiðingum ofneyslu bragðgóðrar matar sem leiðir til offitu.

Það eru bæði kostir og takmarkanir við núverandi dýralíkön af fæðuinntöku, umbun fæðu og offitu. Að mörgu leyti eru dýralíkön af fæðuinntöku dæmigerð fyrir lykil líffræðilegra og lífeðlisfræðilegra ferla sem stjórna hungri og mettun. Ennfremur virðast sameindir og taugaleiðir sem liggja að baki fæðuinntöku vera varðveittar milli tegunda92; þó eru einstök þróunarsamhengi milli tegunda með mismunandi umhverfisþrýsting sem leiða til munar á nagdýra módelum og mannlegu ástandi.

Eitt stig stjórnunar sem gefur tilefni til frekari rannsókna og getur verið mismunandi vegna hegðunar sem tengist neyslu matar og lyfja, er þátttaka barkstera. Til dæmis er hæfni stakra svæða PFC til að stjórna sjálfsstjórnun á hvatvísis- og undirstúkuhringrásum innan barka ekki vel samþætt í núverandi dýralíkön um fæðuinntöku eða mataræði. Þetta er mikil takmörkun með hliðsjón af gögnum sem benda til þess að stjórnun barka frá botni ofan sé mikilvæg fyrir fæðuinntöku manna og reglugerð. Að auki eru til framúrskarandi líkön til samþættingar á því hvernig heilkerfiskerfi og heilarásir stuðla að neyslu fæðu, en miklu minna er vitað um hvernig áhrif misnotkunarlyfja á jaðarkerfi stuðla að fíkn. Að lokum hafa verið gerðar nokkrar hegðunarrannsóknir sem hafa notað sömu skilyrði til að kanna áhrif styrkjandi matvæla og ávanabindandi lyfja, en margir samanburðir hafa verið gerðir milli rannsókna sem nota mismunandi breytur og skilyrði til að komast að ályktunum um líkt eða mun á mat- eða lyfjatengd svör. Samanburður við hlið verður nauðsynlegur til að álykta að styrking matvæla feli í sér jafngildar brautir og sameinda undirlag til að leiða til hegðunar sem líkist eiturlyfjafíkn. Margar rannsóknir á sjálfsstjórnun lyfja hafa þegar notað fæðu- eða súkrósainntöku sem stjórnunarástand. Endurgreining þessara tilrauna „eftirlits“ tilrauna kann að veita frekari upplýsingar um líkt og muninn á styrkingu matvæla og lyfja sem tengjast styrkingu og endurupptöku, þó að viðbótar barnaleg skilyrði eða óþekkt skilyrði geti verið nauðsynleg til að ákvarða aðlögun sem er sértæk fyrir mat.

Niðurstaðan er sú að matarfíkn þarf ekki að vera sú sama og eiturlyfjafíkn til að vera mikið heilsufarslegt vandamál. Ennfremur, margir feitir einstaklingar mega ekki sýna merki um fíkn93 þar sem líklega eru margir hegðunarleiðir til að þyngjast. Að bera kennsl á hliðstæðurnar sem og punktana sem eru ágreiningur milli lífeðlisfræðilegra og hegðunarlegra stjórnunar á stjórnlausri fæðu- og lyfjainntöku mun veita meiri möguleika á inngripum til að berjast gegn bæði offitu og fíkn.

​ 

Mynd 1 

Svæði í heila sem miðla fæðuinntöku og lyfjaleit. Svæði sem eru mikilvægust fyrir fæðuinntöku eru sýnd í léttari litbrigðum og þau svæði sem eru mest áríðandi fyrir lyflaun og leit er lýst í dekkri litbrigðum. Flest svæði hafa nokkur áhrif ...

Viðurkenningar

Þessi vinna var studd af NIH styrkjum DK076964 (RJD), DA011017, DA015222 (JRT), DA15425 og DA014241 (MRP).

Bókmenntir vitnað

1. Kenny PJ. Algengir frumu- og sameindaaðferðir við offitu og eiturlyfjafíkn. Náttúruúttektir. Taugavísindi. 2011; 12: 638 – 651. [PubMed]
2. Ziauddeen H, Farooqi IS, Fletcher PC. Offita og heilinn: hversu sannfærandi er fíknarlíkanið? Náttúruúttektir. Taugavísindi. 2012; 13: 279 – 286. [PubMed]
3. Baldo BA, Kelley AE. Stakur taugakemísk kóðun á aðgreinanlegum hvataferlum: innsýn frá nucleus accumbens stjórnun á fóðrun. Psychopharmaology (Berl) 2007; 191: 439 – 459. [PubMed]
4. Horvath TL, Diano S. The fljótandi teikning af undirstúku næringarrásir. Náttúruúttektir. Taugavísindi. 2004; 5: 662 – 667. [PubMed]
5. van den Pol AN. Að vega og meta hlutverk taugaboðefna með undirstúku. Neuron. 2003; 40: 1059 – 1061. [PubMed]
6. Koob GF. Misnotkun lyfja: líffærafræði, lyfjafræði og virkni umbunarferla. Þróun í lyfjafræði. 1992; 13: 177 – 184. [PubMed]
7. Schultz W. Hegðun dópamín merki. Þróun í taugavísindum. 2007; 30: 203 – 210. 10.1016 / j.tins.2007.03.007. [PubMed]
8. Wise RA, Spindler J, Legault L. Mikil lækkun matarlauna með árangurssparandi skömmtum af pimozíði í rottunni. Getur J Psychol. 1978; 32: 77 – 85. [PubMed]
9. Vitur RA. Hlutverk dópamíns í heiðri í mat og styrkingu. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2006; 361: 1149 – 1158. [PMC ókeypis grein] [PubMed]
10. Vitur RA. Dópamín, nám og hvatning. Náttúruúttektir. Taugavísindi. 2004; 5: 483, 494. [PubMed]
11. Berridge KC. Umræðan um hlutverk dópamíns í umbun: mál fyrir hvatningu. Sálheilsufræði. 2007; 191: 391–431. [PubMed]
12. Salamone JD, Mahan K, Rogers S. Útdráttur í dópamíni í drepfimi dregur úr fóðrun og meðhöndlun matvæla hjá rottum. Lyfjafræði, lífefnafræði og hegðun. 1993; 44: 605 – 610. [PubMed]
13. Baldo BA, Sadeghian K, Basso AM, Kelley AE. Áhrif sértæks dópamíns D1 eða D2 viðtakablokkunar innan undirsvæða kjarna accumbens á inntöku hegðunar og tengdrar hreyfingar. Hegðunarrannsóknir. 2002; 137: 165 – 177. [PubMed]
14. Palmiter RD. Er dópamin lífeðlisfræðileg viðeigandi sáttasemjari varðandi fóðrun? Þróun í taugavísindum. 2007; 30: 375 – 381. 10.1016 / j.tins.2007.06.004. [PubMed]
15. Zhou QY, Palmiter RD. Mýs sem eru skortir á dópamíni eru alvarlega ofvirkir, adipískir og áfagískir. Hólf. 1995; 83: 1197 – 1209. [PubMed]
16. Cannon CM, Palmiter RD. Verðlaun án dópamíns. Tímarit um taugavísindi: opinbert tímarit Society for Neuroscience. 2003; 23: 10827 – 10831. [PubMed]
17. Kelley AE, Baldo BA, Pratt WE, Will MJ. Rafrásir í barksterum og undirstúku og hvatning matvæla: samþætting orku, aðgerð og umbun. Lífeðlisfræði & hegðun. 2005; 86: 773–795. [PubMed]
18. Aponte Y, Atasoy D, Sternson SM. AGRP taugafrumur eru nægar til að skipuleggja fóðrunarhegðun hratt og án þjálfunar. Náttúrur taugavísindi. 2011; 14: 351 – 355. [PMC ókeypis grein] [PubMed]
19. Schwartz GJ. Hlutverk leggöngum frá meltingarfærum við eftirlit með fæðuinntöku: núverandi horfur. Næring. 2000; 16: 866 – 873. [PubMed]
20. Goeders NE. Streita og kókaínfíkn. Tímarit um lyfjafræði og tilraunameðferð. 2002; 301: 785 – 789. [PubMed]
21. Dar R, Frenk H. Gera reykingamenn sjálfir hreint nikótín? Endurskoðun sönnunargagna. Psychopharmaology (Berl) 2004; 173: 18 – 26. [PubMed]
22. Grár MA, Critchley HD. Huglægur grundvöllur þráar. Neuron. 2007; 54: 183 – 186. [PMC ókeypis grein] [PubMed]
23. Hommel JD, o.fl. Merki leptínviðtaka í dópamín taugafrumum í miðhjálp stjórnar fóðrun. Neuron. 2006; 51: 801 – 810. [PubMed]
24. Fulton S, o.fl. Leptín stjórnun dópamínferils mesóaccumbens. Neuron. 2006; 51: 811 – 822. [PubMed]
25. DiLeone RJ, Georgescu D, Nestler EJ. Síðan undirstúku taugaseptíð í umbun og eiturlyfjafíkn. Lífsvísindi. 2003; 73: 759 – 768. [PubMed]
26. Havel PJ. Útlæga merki sem miðla efnaskiptum til heila: skammtíma- og langtímastjórnun á fæðuinntöku og orkunotkun. Exp Biol Med (Maywood) 2001; 226: 963 – 977. [PubMed]
27. Ren X, o.fl. Val næringarefna í fjarveru merkis á bragðviðtaka. Tímarit um taugavísindi: opinbert tímarit Society for Neuroscience. 2010; 30: 8012 – 8023. [PubMed]
28. Fowler CD, Lu Q, Johnson PM, Marks MJ, Kenny PJ. Venjulegur alfa5 nikótínviðtaka undireiningartilkynning stjórnar nikótínneyslu. Náttúran. 2011; 471: 597 – 601. [PMC ókeypis grein] [PubMed]
29. Frahm S, o.fl. Andstæða nikótíns er stjórnað af jafnvægi virkni beta4 og alfa5 nikótínviðtakaeiningareininga í miðlægum blöðruhálskirtli. Neuron. 2011; 70: 522 – 535. [PubMed]
30. Koob GF. Í: Psychopharmacology: fjórða kynslóð framfara. Bloom FE, Kupfer DJ, ritstjórar. Lippincott Williams & Wilkins; 1995. 2002.
31. Wheeler RA, o.fl. Kókaín vísbendingar keyra andstæðar samhengisbundnar vaktir í vinnslu umbóta og tilfinningalegs ástands. Líffræðileg geðlækningar. 2011; 69: 1067 – 1074. [PMC ókeypis grein] [PubMed]
32. Wise RA, Kiyatkin EA. Aðgreina skjótar aðgerðir kókaíns. Náttúruúttektir. Taugavísindi. 2011; 12: 479 – 484. [PMC ókeypis grein] [PubMed]
33. Ahmed SH, Koob GF. Umbreyting frá miðlungs til of mikil neysla lyfja: breyting á hedonic setpunkti. Vísindi. 1998; 282: 298 – 300. [PubMed]
34. Wu Q, þingmaður Boyle, Palmiter RD. Missir GABAergic merkja AgRP taugafrumna í parabrachial kjarna leiðir til hungurs. Hólf. 2009; 137: 1225 – 1234. [PMC ókeypis grein] [PubMed]
35. Yamamoto T. heila svæði sem bera ábyrgð á tjáningu á skilyrtri smekkvísi hjá rottum. Efna skynfærin. 2007; 32: 105 – 109. [PubMed]
36. Stark R, o.fl. Erótískar og viðbjóðslegar myndir - munur á blóðaflfræðilegum viðbrögðum heilans. Líffræðileg sálfræði. 2005; 70: 19–29. [PubMed]
37. Wright C, Moore RD. Disulfiram meðferð áfengissýki. Bandaríska dagbókin um læknisfræði. 1990; 88: 647 – 655. [PubMed]
38. Sorensen LB, Moller P, Flint A, Martens M, Raben A. Áhrif skynjun matvæla á matarlyst og fæðuinntöku: endurskoðun rannsókna á mönnum. Alþjóðlegt tímarit um offitu og tengda efnaskiptasjúkdóma: tímarit Alþjóðasamtakanna um rannsókn á offitu. 2003; 27: 1152 – 1166. [PubMed]
39. Stewart J, de Wit H, Eikelboom R. Hlutverk ómeðhöndlaðra og skilyrtra lyfjaáhrifa við sjálfa gjöf ópíata og örvandi lyfja. Sálfræðileg endurskoðun. 1984; 91: 251 – 268. [PubMed]
40. Seymour B. Haltu áfram að borða: taugaleiðir sem miðla skilyrðum styrkingu fóðrunar. Tímarit um taugavísindi: opinbert tímarit Society for Neuroscience. 2006; 26: 1061 – 1062. umræða 1062. [PubMed]
41. Singh A, o.fl. Leptín-miðlaðar breytingar á umbrotum, byggingu og próteinmagni í hvatberum í lifur. Málsmeðferð National Academy of Sciences í Bandaríkjunum. 2009; 106: 13100 – 13105. [PMC ókeypis grein] [PubMed]
42. Everitt BJ, Robbins TW. Taugakerfi til styrkingar vegna eiturlyfjafíknar: frá aðgerðum til venja til nauðungar. Náttúrur taugavísindi. 2005; 8: 1481 – 1489. [PubMed]
43. Dalley JW, Everitt BJ, Robbins TW. Impulsivity, compulsivity og toppur niður vitsmunaleg stjórn. Neuron. 2011; 69: 680-694. [PubMed]
44. Jentsch JD, Taylor JR. Hvatvísi sem stafar af vanstarfsemi framan við fæðingu við vímuefnaneyslu: afleiðingar fyrir stjórnun hegðunar með umbunartengdu áreiti. Sálarlækningafræði. 1999; 146: 373 – 390. [PubMed]
45. Davidson TL, o.fl. Framlög hippocampus og medial forrontale heilaberkis við orku- og líkamsþyngdarstjórnun. Hippocampus. 2009; 19: 235 – 252. [PMC ókeypis grein] [PubMed]
46. Grakalic I, Panlilio LV, Quiroz C, Schindler CW. Áhrif hnéþurrða á heilaberki á sjálfsstjórnun kókaíns. Taugavísindi. 2010; 165: 313 – 324. [PubMed]
47. Kalivas PW, Volkow N, Seamans J. Óviðráðanleg hvatning í fíkn: meinafræði í flutning á forrétthyrndum accumens glútamati. Neuron. 2005; 45: 647 – 650. [PubMed]
48. Mena JD, Sadeghian K, Baldo BA. Framköllun ofstoppar og neyslu kolvetna með ör-ópíóíðviðtakaörvun á umskildum svæðum í framan heilaberki. Tímarit um taugavísindi: opinbert tímarit Society for Neuroscience. 2011; 31: 3249 – 3260. [PMC ókeypis grein] [PubMed]
49. Vucetic Z, Kimmel J, Reyes TM. Langvarandi fitusnauð mataræði ýtir undir eftir fæðingu reglum um erfðabreytingu mú-ópíóíðviðtaka í heila. Neuropsychopharmology. 2011; 36: 1199 – 1206. [PMC ókeypis grein] [PubMed]
50. Guegan T, o.fl. Hegðun rekstraraðila til að fá bragðgóðan mat breytir ERK virkni í umbun heila. Eur Neuropsychopharmacol. 2012 [PubMed]
51. Guegan T, o.fl. Hegðun rekstraraðila til að fá bragðgóðan mat breytir mýkt taugafrumunnar í umbunarbraut heila. Eur Neuropsychopharmacol. 2012 [PubMed]
52. Lítil DM, Veldhuizen MG, Felsted J, Mak YE, McGlone F. Aðskiljanleg undirlag fyrir frumuofnæmingu á matvælum og fullgerðum. Neuron. 2008; 57: 786 – 797. [PMC ókeypis grein] [PubMed]
53. Piguet O. Að borða truflun í framkomu-andlegs vitglöp í hegðunarafbrigði. Tímarit um sameinda taugavísindi: MN. 2011; 45: 589 – 593. [PubMed]
54. Kyrkouli SE, Stanley BG, Seirafi RD, Leibowitz SF. Örvun fóðrunar með galaníni: líffærafræðileg staðsetning og hegðunarsérhæfni áhrifa þessa peptíðs í heilanum. Peptíð. 1990; 11: 995–1001. [PubMed]
55. Stanley BG, Leibowitz SF. Neuropeptide Y sprautað í munnhols undirstúku: öflugt örvandi fóðrunarhegðun. Málsmeðferð National Academy of Sciences í Bandaríkjunum. 1985; 82: 3940 – 3943. [PMC ókeypis grein] [PubMed]
56. Maric T, Cantor A, Cuccioletta H, Tobin S, Shalev U. Neuropeptide Y eykur sjálfsstjórnun kókaíns og ofvöxt kókaíns af völdum rottna. Peptíð. 2009; 30: 721 – 726. [PubMed]
57. Narasimhaiah R, Kamens HM, Picciotto MR. Áhrif galaníns á kókaín-miðlað skilyrt staðsetningarval og ERK merki hjá músum. Sálarlækningafræði. 2009; 204: 95 – 102. [PMC ókeypis grein] [PubMed]
58. Hsu R, o.fl. Blokkun á melanocortin smitun hamlar launum kókaíns. Evrópska tímaritið um taugavísindi. 2005; 21: 2233 – 2242. [PMC ókeypis grein] [PubMed]
59. Benoit SC, o.fl. Sérstakur sértækur melanocortin-4 viðtakaörvi dregur úr fæðuinntöku hjá rottum og músum án þess að valda skaðlegum afleiðingum. Tímarit um taugavísindi: opinbert tímarit Society for Neuroscience. 2000; 20: 3442 – 3448. [PubMed]
60. Lof E, Olausson P, Stomberg R, Taylor JR, Soderpalm B. Nikótín asetýlkólínviðtaka er krafist fyrir skilyrðum styrkingareiginleikum súkrósatengdra bendinga. Sálarlækningafræði. 2010; 212: 321 – 328. [PMC ókeypis grein] [PubMed]
61. Mineur YS, o.fl. Nikótín dregur úr fæðuinntöku með virkjun POMC taugafrumna. Vísindi. 2011; 332: 1330 – 1332. [PMC ókeypis grein] [PubMed]
62. DiLeone RJ, Georgescu D, Nestler EJ. Síðan undirstúku taugaseptíð í umbun og eiturlyfjafíkn. Lífsvísindi. 2003; 73: 759 – 768. [PubMed]
63. Brabant C, Kuschpel AS, Picciotto MR. Eða hreyfingu og sjálfsstjórnun af völdum kókaíns í 129 / OlaHsd músum sem skortir galanín. Hegðunar taugavísindi. 2010; 124: 828 – 838. [PMC ókeypis grein] [PubMed]
64. Shalev U, Yap J, Shaham Y. Leptin dregur úr bráðri sviptingu matvæla vegna þess að heróínsækist. Tímarit um taugavísindi: opinbert tímarit Society for Neuroscience. 2001; 21 RC129. [PubMed]
65. Smith RJ, Tahsili-Fahadan P, Aston-Jones G. Orexin / hypocretin er nauðsynlegt fyrir samhengisstýrt kókaínsókn. Neuropharmology. 2010; 58: 179 – 184. [PMC ókeypis grein] [PubMed]
66. Shiraishi T, Oomura Y, Sasaki K, Wayner MJ. Áhrif leptíns og orexín-A á fæðuinntöku og fóðrunartengda taugafrumur í undirstúku. Lífeðlisfræði & hegðun. 2000; 71: 251-261. [PubMed]
67. Edwards CM, o.fl. Áhrif orexínanna á fæðuinntöku: samanburður við taugafeptíð Y, melanín-styrkja hormón og galanín. J Endocrinol. 1999; 160: R7 – R12. [PubMed]
68. Chung S, o.fl. Melanín-styrkjandi hormónakerfið mótar umbun kókaíns. Málsmeðferð National Academy of Sciences í Bandaríkjunum. 2009; 106: 6772 – 6777. [PMC ókeypis grein] [PubMed]
69. Boules M, o.fl. Taugarótensínviðtakaörvarinn NT69L bælir súkrósa-styrktan aðgerð hjá rottum. Heilarannsóknir. 2007; 1127: 90 – 98. [PubMed]
70. Richelson E, Boules M, Fredrickson P. Neurotensin örvar: möguleg lyf til meðferðar við ofbeldi gegn geðrofi. Lífsvísindi. 2003; 73: 679 – 690. [PubMed]
71. Hunter RG, Kuhar MJ. CART peptíð sem markmið fyrir þróun miðtaugakerfis. Núverandi lyfjamarkmið. Miðtaugakerfi og taugasjúkdómar. 2003; 2: 201 – 205. [PubMed]
72. Jerlhag E, Egecioglu E, Dickson SL, Engel JA. Ghrelin viðtakablokkar draga úr kókaín- og amfetamínvöldum örvandi hreyfingu, uppsöfnun dópamíns og staðbundnum staðvali. Sálarlækningafræði. 2010; 211: 415 – 422. [PMC ókeypis grein] [PubMed]
73. Abizaid A, o.fl. Minni svörun við hreyfingu við kókaíni í músum með ghrelin skort. Taugavísindi. 2011; 192: 500 – 506. [PubMed]
74. Abizaid A, o.fl. Ghrelin mótar virkni og samstillingu inntaks dópamín taugafrumna meðan það stuðlar að matarlyst. Tímarit klínískrar rannsóknar. 2006; 116: 3229 – 3239. [PMC ókeypis grein] [PubMed]
75. Zhang M, Gosnell BA, Kelley AE. Inntaka fituríkrar fæðu eykst valvirkt með ör ópíóíðviðtakaörvun innan kjarna accumbens. Tímarit um lyfjafræði og tilraunameðferð. 1998; 285: 908 – 914. [PubMed]
76. Lenoir M, Serre F, Cantin L, Ahmed SH. Ákafur sætleikur er meiri en kókaínlaun. PloS eitt. 2007; 2: e698. [PMC ókeypis grein] [PubMed]
77. Avena NM, Hoebel BG. Mataræði sem stuðlar að sykursyðingu veldur hegðunarmynstri í litlum skammti af amfetamíni. Neuroscience. 2003; 122: 17-20. [PubMed]
78. Kearns DN, Gomez-Serrano MA, Tunstall BJ. Endurskoðun á forklínískum rannsóknum sem sýna fram á að styrking lyfja og lyfja hefur ekki áhrif á hegðun. Núverandi dóma um eiturlyf misnotkun. 2011; 4: 261 – 269. [PMC ókeypis grein] [PubMed]
79. Pickens CL, o.fl. Áhrif fenflúramíns á endurupptöku matarleitar hjá kven- og karlkyns rottum: Afleiðingar fyrir forspárgildi enduruppsetningarlíkansins. Sálarlækningafræði. 2012; 221: 341 – 353. [PMC ókeypis grein] [PubMed]
80. Lu L, Grimm JW, Hope BT, Shaham Y. Ræktun á kókaínþrá eftir afturköllun: endurskoðun á forklínískum gögnum. Neuropharmology. 2004; 47 (Suppl 1): 214 – 226. [PubMed]
81. Ahmed SH, Koob GF. Kókaín en ekki matarleitandi hegðun er endurreist með streitu eftir útdauða. Sálarlækningafræði. 1997; 132: 289 – 295. [PubMed]
82. Nair SG, Grey SM, Ghitza UE. Hlutverk matvæla í yohimbine- og pellets-frumkvilla-örvuð endurgerð matvæla. Physiol Behav. 2006; 88: 559-566. [PMC ókeypis grein] [PubMed]
83. Troop NA, Treasure JL. Sálfélagslegir þættir við upphaf átraskana: viðbrögð við atburði í lífinu og erfiðleikum. Breska tímaritið um læknisálfræði. 1997; 70 (Pt 4): 373 – 385. [PubMed]
84. Blanchard DC, o.fl. Sýnilegt holukerfi sem fyrirmynd langvarandi félagslegrar streitu: hegðunar- og taugakirtlar eru í tengslum. Psychoneuroendocrinology. 1995; 20: 117 – 134. [PubMed]
85. Dulawa SC, Hen R. Nýlegar framfarir í dýralíkönum af langvinnum þunglyndislyfjum: nýjungar af völdum ofstopparannsóknar. Taugavísindi og lífshegðun. 2005; 29: 771 – 783. [PubMed]
86. Smagin GN, Howell LA, Redmann S, Jr, Ryan DH, Harris RB. Forvarnir gegn þyngdartapi af völdum streitu af hálfu CRF viðtakablokka þriðja slegils. Am J Physiol. 1999; 276: R1461 – R1468. [PubMed]
87. Torregrossa MM, Quinn JJ, Taylor JR. Hvatvísi, áráttu og venja: hlutverk heilaberkis heilabrautar endurskoðað. Líffræðileg geðlækningar. 2008; 63: 253 – 255. [PMC ókeypis grein] [PubMed]
88. Pierce RC, Vanderschuren LJ. Að sparka í vana: taugagrundvöllinn við innflutt hegðun í kókaínfíkn. Taugavísindi og lífshegðun. 2010; 35: 212 – 219. [PMC ókeypis grein] [PubMed]
89. Belin D, Everitt BJ. Venja sem leitar að kókaíni er háð dópamínháðri raðtengingu sem tengir leggið við ristilinn á bakinu. Neuron. 2008; 57: 432 – 441. [PubMed]
90. Zapata A, Minney VL, Shippenberg TS. Skiptu úr markmiði sem beint er að venjulegu kókaíni sem leitar eftir langvarandi reynslu af rottum. Tímarit um taugavísindi: opinbert tímarit Society for Neuroscience. 2010; 30: 15457 – 15463. [PMC ókeypis grein] [PubMed]
91. Johnson forsætisráðherra, Kenny PJ. Dópamín D2 viðtakar í vanefnislíkum umbunarsjúkdómum og áráttu að borða hjá offitusjúkum rottum. Náttúrur taugavísindi. 2010; 13: 635 – 641. [PMC ókeypis grein] [PubMed]
92. Forlano PM, Cone RD. Varðveitt taugakemísk ferli sem taka þátt í undirstúku eftirliti með orkuaðlögun. Journal of comparative neurology. 2007; 505: 235 – 248. [PubMed]
93. Gearhardt AN, Corbin WR, Brownell KD. Matarfíkn: athugun á greiningarskilyrðum um fíkn. Tímarit um fíknilyf. 2009; 3: 1 – 7. [PubMed]