Ventral striatum bindingu dópamín D2 / 3 viðtakaörvi, en ekki mótefni, spáir eðlilega líkamsþyngdarstuðul (2015)

Abstract

Lykilorð:

Líkamsþyngdarstuðull; Dópamín D (2) viðtaki; Matarfíkn; Offita; Gæludýr; Ventral striatum

Offita er ein helsta orsök dauðsfalla sem kemur í veg fyrir, að ná heimsfaraldri í Bandaríkjunum og hefur áhrif á 35.7% fullorðinna og 17% ungmenna (1). Vaxandi yfirsýn gerir sér grein fyrir því að overeating er matarfíkn. Vísbendingar benda til þess að dópamín, sem er drepið á fóstur, tengist umbun, hvatningu og matarneyslu, sé breytt í offitu (2). Fíkn eins og dópamínvirk truflun, sérstaklega dregið úr dópamín D stríði_2/3 viðtaka (D_2/3R) framboð hefur sést í rottulíkönum af offitu (3,4) og hjá offitusjúkum mönnum in vivo (5-8).

Rannsókn á positron emission tomography (PET) með notkun geislabrautargeindarinnar [¹¹C] -raklópríð kom í ljós að lægri striatal D_2/3R framboð spáði hærri líkamsþyngdarstuðli (BMI) hjá alvarlega offitusjúkum einstaklingum en ekki hjá einstaklingum sem ekki voru með offitu (5). Thans er andstætt niðurstöðum hjá rottum sem ekki hafa verið frægar með frjálsan aðgang að venjulegu chow, þar sem lægri [¹¹C] -raclopride binding í ventral striatum (VS) spáði bæði meiri líkamsþyngd og vali á kókaíni (9).

VS, þar með talið kjarna accumbens, gegnir ómissandi hlutverki við vinnslu ábendinga umbununar og hvetjandi hegðun til að leita umbunar eins og bragðgóðrar matar (2). Þannig hafa breytingar á D_2/3R framboð í VS getur breytt gefandi eiginleikum og neyslu matar, haft áhrif á líkamsþyngd. Vinstri VS virkjun til að bregðast við bendingum um mat spáir þyngdaraukningu hjá heilbrigðum konum (10) og tengist losun dópamíns sem svar við umbunartilvikum (11). Þessar rannsóknir benda til þess að VS virkjun og D_2/3Framboð R gæti sýnt breytingar sem tengjast venjulegri BMI.

Fyrri PET rannsóknir á BMI hafa ekki skoðað D sérstaklega_2/3R framboð í VS; í staðinn, hagsmunasvæði (ROI) greiningar á öllu striatum (5), caudate og putamen (6,7), eða samþykki sem byggist á voxelh (7) voru notaðir. Ennfremur hafa fyrri PET rannsóknir aðeins notað D_2/3R mótlyf geislalyf [¹¹C] -raklópríð. Venjulegir rottur, sem fá frían aðgang að fituríkum fæði, sýna hegðun næmni fyrir beinni og óbeinni D_2/3R örvar en ekki mótlyf (12). Þessi næming sést einnig í nagdýramódelum vegna eiturlyfjafíknar (13) og tengist aukinni D₂R affinity (14-16).

Þetta bendir til þess að útsetning fyrir fituríkum mat eins og kókaíni og amfetamíni geti aukið sækni dópamíns við D₂Rs. Það hefur komið fram in vitro að geislavirkir örvar eru næmari fyrir breytingum á D₂R skyldleiki en geislalyf sem eru mótlyf. Aukin D₂R sækni, verðtryggð með aukinni bindingu örvandi geislameðferðar, hefur reynst samtímis koma fram án breytinga og lækkar jafnvel heildar D₂R bindistaðir fengu næmi fyrir amfet-amíni (14). Af þeim sökum getur mismunur á BMI innan eðlilegra marka tengst mismun á VS-bindingu dópamínörva en ekki mótlyfja.

Þessi rannsókn kannaði tengsl heilbrigðs BMI og D_2/3R framboð í VS í mönnum, með bæði geislavirkum örvum [¹¹C] - (+) - PHNO og mótlyfið [¹¹C] -raklópríð. Skilningur á dópamínvirkum fylgni eðlilegs BMI mun hjálpa til við að draga úr þeim skorti sem sést á offitu og getur upplýsa núverandi líkön um matarfíkn sem og þróun nýrra forvarna- og meðferðaráætlana.

Aðferðir og efni

Niðurstöður

Gögn frá 46 heilbrigðum sjálfboðaliðum voru greind, en sum þeirra hafa áður verið tilkynnt (20,25,26). Tuttugu og sex einstaklingar voru skannaðir með [¹¹C] - (+) - PHNO og 35 einstaklingar voru skannaðir með [¹¹C] -raklópríð. Undirhópur þessara einstaklinga (n = 15) var skannað með báðum geislasporum í mótvægisröð, með að minnsta kosti 3 klukkustunda millibili. BMI var reiknað sem kg / m² (Tafla 1). Það var enginn munur á þeim tíma dags sem [¹¹C] - (+) - PHNO og [¹¹C] -raclopride skannar voru aflað, hvorki fyrir öll sýnin (t₅₉ = .16, p = .87) né fyrir undirsýnishornið sem er skannað með báðum reklum (t₂₈ = .97, p = .34). Innan alls sýnishorns fólks sem skannað var með [¹¹C] - (+) - PHNO, BMI tengdist aldri (r = .27, p = .18) né var mismunandi eftir kyni (t₂₄ = .42, p = .66). Innan alls sýnishorns fólks sem skannað var með [¹¹C] -raclopride, BMI tengdist aldri (r = .21, p = .23) né var mismunandi eftir kyni (t₃₃ = .21, p = .84).

  

Tafla 1

Lýðfræði þátttakenda

BP_ND af [¹¹C] - (+) - PHNO í VS var marktækt í tengslum við BMI (r = .51, p = .008) í öllu sýninu (n = 26) (Mynd 1). Þetta samsvaraði stórum áhrifastærð (27), með sameiginlegu afbrigði 26% (r² = .26). Hvorugur aldurs (r = .14, p = .50) né kyn (r = .02, p = .92) var tengt BP_ND í VS. Miðað við hugsanlegan mun á heilahveli (10,11), prófuðum við fyrir áhrif á heilahvelinn. Meðan BMI var tengt BP_ND til vinstri (r = 40, p = .04) og hægri (r = .58, p = .002) heilahvelir, háð fylgni t próf leiddi í ljós að fylgni var sterkari á hægri heilahveli (t₂₃ = -2.01, p <.05) (Mynd 2). Auka greiningar leiddu í ljós að BMI var ekki í tengslum við BP_ND í blóðir = .21, p = .31), putamen (r = .30, p = .14), globus pallidus (r = −.06, p = .79) eða substantia nigra (r = .31, p = .13). Þrátt fyrir að VS var arðsemi arðsemi okkar, er athyglisvert að samband BMI og BP var_ND í VS lifði leiðrétting vegna margra samanburðar. Alls eru fimm arðsemi arðsemi: ventral striatum, caudate, putamen, globus pallidus og substantia nigra. Þannig var Bonferroni leiðrétti mikilvægismörkin fyrir [¹¹C] - (+) - Fylgni PHNO – BMI væri p = .01 (.05 / 5 = .01). Að stjórna aldri og kyni breytti árangri okkar ekki marktækt með [¹¹C] - (+) - PHNO (gögn eru ekki sýnd).

  

Mynd 1

Fylgni milli líkamsþyngdarstuðuls (BMI) og [¹¹C] - (+) - PHNO bindandi hugsanleg óbreytanleg (BP_ND) í ventral striatum í öllu sýninu af einstaklingum (n = 26).

  

Mynd 2

Meðaltalið [¹¹C] - (+) - PHNO bindandi hugsanleg óbreytanleg (BP_ND) heilakort fyrir einstaklinga í fyrsta fjórðungi líkamsþyngdarstuðuls (BMI) (n = 7) og þeir sem eru í fjórða fjórðungi BMI (n = 7). Svið BMI fyrir fjórðungana er sem hér segir: ...

Með [¹¹C] - (+) - PHNO, aukaverkanir eins og ógleði hafa komið fram með sprautuðum massa> 3 μg (28). Þrátt fyrir að allir einstaklingar okkar væru skannaðir með sprautuðum massa <3 μg (2.26 ± .36), vildum við útiloka þann möguleika að niðurstöður okkar væru af völdum skammtastærðar. Það var ekkert samband milli inndælingarmassans (μg) og BP_ND í VS (r = .14, p = .51; hægra heilahvelið: r = .12, p = .58; vinstri heilahvel: r = .15, p = .48) eða með BMI (r = .01, p = .96). Hvorki sérstaka virkni (mCi / μmol) né magni sem sprautað var (mCi) á [¹¹C] - (+) - PHNO tengdist BP_ND í VS (r = −.11, p = .58 og r = −.14, p =. 50, hvort um sig) eða BMI (r = −.06, p = .77 og r = −.13, p =. 53, hver um sig). Þannig sést tengsl milli [¹¹C] - (+) - PHNO BP_ND og BMI stafar ekki af ruglandi áhrifum skottuskammts eða massa.

BP_ND af [¹¹C] -raklópríð í VS var ekki í tengslum við BMI (r = −.09, p = .61) í öllu sýninu (n = 35) (Mynd 3). Engin fylgni var á hvorugu jarðar (vinstri: r = −.22, p = .28; rétt: r = .28, p = .87). Hvorugur aldurs (r = −.23, p = .19) né kyn (r = −.14, p = .44) var tengt BP_ND í VS. Aðrar greiningar leiddu ekki í ljós neina fylgni við BMI í caudate (r = −.04, p = .82), putamen (p = −.06, p = .75) eða globus pallidus (r = −.06, p = .75). Að stjórna aldri og kyni breytti árangri okkar ekki marktækt með [¹¹C] -rýklópríð (gögn eru ekki sýnd).

  

Mynd 3

Fylgni milli líkamsþyngdarstuðuls (BMI) og [¹¹C] -raclo-stolt bindandi hugsanleg óbreytanleg (BP_ND) í ventral striatum í öllu sýninu af einstaklingum (n = 35).

Í ljósi misjafnra tengsla BMI og BP_ND í VS með útvarpsrekstrunum tveimur greindum við undirsýnishorn þátttakenda (n = 15) sem voru skannaðir með báðum. Þetta var gert til að hafa beinlínis eftirlit með einstökum mismun sem kann að vera á milli allra sýnanna. Aftur sáum við jákvæða fylgni milli BMI og BP_ND í VS með [¹¹C] - (+) - PHNO (r = .55, p = .03) en engin fylgni við [¹¹C] -rýklópríð (r = −.16, p = .56). A háð-fylgni t próf leiddi í ljós að fylgni milli BMI og [¹¹C] - (+) - PHNO BP_ND var marktækt sterkari en fylgni milli BMI og [¹¹C] -raklópríð BP_ND (t₁₂ = 2.95, p <.05). Þetta studdi niðurstöður okkar með fullum sýnum (Mynd 4).

  

Mynd 4

Fylgni milli líkamsþyngdarstuðuls (BMI) og bindandi hugsanlegs óbreytanlegs (BP)_ND) í ventral striatum í undirhópi einstaklinga (n = 15) skönnuð með báðum (A) [¹¹C] - (+) - PHNO og (B) [¹¹C] -raklópríð.

Discussion

Í þessari PET rannsókn, könnuðum við hvernig breytileiki í eðlilegri BMI tengist D_2/3R framboð í VS í mönnum, með notkun bæði örvandi og andstæðingur geislaakks, [¹¹C] - (+) - PHNO og [¹¹C] -raklópríð, í sömu röð. Styðja fyrri niðurstöður (5,6), BMI innan eðlilegra marka var ekki tengt við [¹¹C] -raclopride binding í VS.. Hins vegar var eðlileg BMI jákvæð fylgni við [¹¹C] - (+) - PHNO binding í VS.. Þessar mismunaniðurstöður voru staðfestar í undirsýni af einstaklingum sem skannaðir voru með báðum geislasporunum og útilokaði áhrif mismunur þátttakenda.

Mismunur á geislavirku bindingu in vivo er venjulega skýrður með breytingum á að minnsta kosti einum af þremur breytum: fjölda tiltækra viðtaka (Bmax), innrænu dópamínmagni (bindisamkeppni) eða viðtaka sækni í bindillinn (Kd). Með notkun D₃R mótlyf GSK598809, það hefur verið áætlað að ~ 74% af [¹¹C] - (+) - PHNO merki í mönnum VS er rakið til bindingar við D₂R, en ~ 26% er rakið til D₃R (29). Á sama hátt hefur verið áætlað í ómennskum prímötum að ~ 19% af [¹¹C] -rýklópríð merki í VS getur verið upptekið af D₃R-ívilnandi mótlyf BP897 (30). Ef niðurstöður okkar voru af völdum breytinga á D₂R tjáningu, það væri ólíklegt að [¹¹C] - (+) - PHNO myndi greina breytinguna en [¹¹C] -raklópríð myndi það ekki, sérstaklega vegna þess að [¹¹C] -raclopride merkir meiri fjölda D₂Rs in vitro (31). Það er líka ólíklegt að árangur okkar með [¹¹C] - (+) - PHNO táknar breytt tjáningu D₃Rs vegna þess að framlag D₃Til VS-merkisins fyrir báða geislasporana er lítill, þó ekki sé hægt að útiloka þennan möguleika að öllu leyti. Ennfremur sáum við engin tengsl milli BMI og BP_ND í þeim arðsemi sem meirihluti [¹¹C] - (+) - PHNO merki má rekja til D₃R bindandi: undirstantia nigra (100%) og globus pallidus (65%) (29). Þó að D₃Ráðist hefur verið á að R aðgerð hafi áhrif á næmi fyrir offitu hjá nagdýrum (30), vísbendingar hafa verið blandaðar (32). Í samræmi við niðurstöður okkar benda nýlegar vísbendingar um of þunga og offitu einstaklinga til að D₃Rs miðla ekki svörum heila við vísbendingum um mat (33).

Annar möguleiki er að niðurstöður okkar með [¹¹C] - (+) - PHNO mætti ​​skýra með lækkun innræns dópamínmagns með hærri BMI. Báðir [¹¹C] - (+) - PHNO og [¹¹C] -raklópríð eru viðkvæm fyrir breytingum á innrænu dópamínmagni (34,35). Með notkun amfetamín áskorunar hjá heilbrigðum einstaklingum hefur verið áætlað að [¹¹C] - (+) - PHNO er ​​1.65 sinnum næmari fyrir breytingum á innrænu dópamíni í VS samanborið við [¹¹C] -rýklópríð (36). Að teknu tilliti til þessa mun á næmi, ef niðurstöður okkar með [¹¹C] - (+) - PHNO var eingöngu knúið af lækkun á innrænu dópamíni, við myndum búast við fylgnistuðul milli BMI og [¹¹C] -raklópríð BP_ND í VS til að vera .30. Fylgnistuðullinn sem sást var –.089. Ennfremur hækkar prósentan að meðaltali [¹¹C] - (+) - PHNO BP_ND frá léttustu til þyngstu einstaklinganna í úrtakinu okkar (þeir sem voru í fyrsta og fjórða fjórðungnum, hver um sig) voru 17.87%. Ef þessi breyting var eingöngu vegna innræns dópamíns, hefðum við getað búist við 10.83% aukningu í [¹¹C] -raklópríð BP_ND frá fyrsta til fjórða kvartill. Í staðinn sáum við prósentubreytingu um −9.38%. Þannig leggjum við til að ef samband BMI og [¹¹C] - (+) - PHNO BP_ND var eingöngu knúið áfram af breytingum á innrænu dópamíni hefði að minnsta kosti verið stefna að jákvæðri fylgni við [¹¹C] -raklópríð. Í ljósi þess að D₃Rs hafa> 20 sinnum meiri sækni fyrir dópamín en D₂Rs in vitro (15,16), allar lækkanir á innrænu dópamínmagni höfðu áhrif á [¹¹C] - (+) - PHNO BP_ND í D₂Rs áður D₃Rs (36). Þess vegna er ólíklegt að þau áhrif sem sést hafa með [¹¹C] - (+) - PHNO stafar af mismunur á getu hans til að greina breytingar á innrænu dópamíni við D₃R á móti D₂Rs samanborið við [¹¹C] -raklópríð.

Við fullyrðum að niðurstöður okkar skýrist líklega af breytingum á D₂R skyldleiki fyrir [¹¹C] - (+) - PHNO í VS.. Sýnt hefur verið fram á in vitro að geislameðferð örvandi og mótlyfja merkir mismunandi stofna D₂Rs. Nánar tiltekið, D₂R örvar en ekki mótlyf eru viðkvæmir fyrir breytingum á fjölda virkra eða „háa sækni ríkja“ viðtakans (þ.e. þau sem eru tengd við innanfrumu G-prótein) (14). Þó að enn eigi að prófa þetta fyrirbæri in vivo er jákvæða sambandið milli [¹¹C] - (+) - PHNO binding og BMI innan sviðsins sem ekki er til staðar, getur verið vegna aukinnar sækni dópamíns við D₂Rs í VS með meiri BMI. Þetta jók D₂R skyldleiki getur tengst aukinni hvatningu til að neyta bragðlegrar matar (37,38). Þetta er studd af nýlegri rannsókn á nagdýrum sem kom í ljós að magn súkrósainntaka í myrkrinu var jákvætt í tengslum við D₂R næmi í kjarnanum, svo að D₂R af nagdýrum sem neyta meiri súkrósa hafa meiri næmi og virkjun með dópamíni (39).

Innan eðlilegra marka getur hærri BMI verið drifin áfram af aukningu á hvatningar eiginleikum matvæla. Matarorð gefa frá sér dópamín í VS nagdýrum (40) og geta kallað fram fóðrun hjá mettaðri rottu (41) og menn (42). Enn fremur er örvun VS til að bregðast við fæðutölum spá fyrir þyngdaraukningu hjá heilbrigðum konum (10) og er jákvætt samhengi við losun dópamíns í vændum um umbun (11). Égncreased D₂R-skyldleiki í VS getur aukið hvetjandi áhrif matarorða og þar með fjölgað máltíðum. Aftur á móti, leptín og insúlín, hormón sem gefa merki um orkumagn, draga úr dópamínmerkjum í kjarna accumbens og bæla fóðrun (43). Thus, jók D₂R skyldleiki getur haft áhrif á mætingu metta sem dregur fram með lækkuðu dópamínmagni og styrkir þannig „að vita ekki hvenær á að hætta“ að borða.

Niðurstöður okkar í tengslum við fyrri rannsóknir benda til misvísandi sambands D₂R virkni og BMI í offitu á móti heilsu. Hærri þyngd innan eðlilegra marka má rekja til hækkunar á D₂R skyldleiki (hvati-næming), en meiri þyngd í offitu getur verið drifin áfram af lækkun D₂R tjáning (umbun skortur). Offita er tengd lækkun á heildar D₂R tjáning (3,5) og spegla minnkaða D₂R tjáning sést í eiturlyfjafíkn (44). Þetta bendir til þess að fæðuhegðun geti verið fyrir hendi á samfellu, en offita, líkt og eiturlyfjafíkn, geti verið ágreiningsleg. Þetta er stutt af því að minna [¹¹C] -raclopride binding í striatum er í tengslum við meiri BMI hjá offitusjúkum einstaklingum en ekki hjá heilbrigðum samanburðarfólki (5). Stöðugt eru líklegri til að offitusjúklingar beri slíkt Taq1 A1 samsætu D₂R gen (45), sem tengist minni D₂R tjáning og [¹¹C] -raclopride binding (46). Þetta styður enn frekar að draga úr [¹¹C] -raclopride binding í offitu endurspeglar minnkaða D₂R tjáningu, sem leiðir til „umbunarskortsheilkennis,“ þar sem offitusjúkir einstaklingar borða of mikið til að bæta upp fyrir ofvirkjun á umbunarbrautum (5). Framtíðarrannsóknir eru nauðsynlegar til að kanna hlutverk D₂R skyldleiki í offitu.

Vegna þess að þetta var afturvirk rannsókn, þá höfðum við ekki beinan mælikvarða á umbunarnæmi hjá einstaklingum okkar. Hins vegar er túlkun okkar í samræmi við nýlegar niðurstöður um ólínulegt samband milli næmni fyrir umbun (SR) og BMI (31), sem hefur verið endurtekið hjá börnum (33). Þessar rannsóknir sýna fram á að innan hinna vísu BMI sviða eru jákvæð tengsl milli sjálfra greint SR og BMI, þannig að hærri BMI tengist aukinni SR. Þannig, innan eðlilegra marka, getur hærri BMI tengst aukinni matarlyst fyrir umbun eins og mat. Við leggjum til að aukin D₂R skyldleiki getur verið stuðla að taugasálfræðilegum fyrirkomulagi. Þessar rannsóknir hafa einnig í huga að innan offitusviðs eru neikvæð tengsl milli BMI og SR, þannig að hærri BMI tengdist skerðingu SR. Þetta er í samræmi við það að offita tengist umbunarskorti sem leiðir til ofbótar á mati, með minnkaðri D₂R tjáning er þáttur í taugalíffræðilegum þáttum.

Okkar hópur, ásamt öðrum, fannst ekki eðlileg þyngd tengd D₂R virkni í riddarahryggnum. Óeðlileg virkni ristils á bakinu getur tengst sérstaklega offitu og / eða matarfíkn. Dregið úr D₂Tjáning R sést í riddarahryggnum hjá offitusjúkum mönnum (6) og í dýrum líkön af offitu (3). Unglingar í hættu á offitu sýna meiri virkjun í réttu kúrdati við móttöku bragðgóðrar fæðu og peningaleg umbun (47). Að sama skapi sýna offitusjúklingar einstaklinga aukið umbrot glúkósa og virkjun sem svör við fæðutölum í réttu kúrdati við ofvöxt blóðsúlíns í blóðkornum (völdum metta)48). Athyglisvert er að við fundum að samband eðlilegs BMI og [¹¹C] - (+) - PHNO binding var sterkust í hægri VS. Framtíðarrannsóknir ættu að skýra hlutverk riddarans og legsins og hvers jarðar í BMI.

Það eru nokkrar takmarkanir við núverandi rannsókn. Í fyrsta lagi var þessi rannsókn afturvirk. Í öðru lagi mældum við ekki beint hegðun eða fituhegðun hjá þátttakendum. Í þriðja lagi, þó meirihluti [¹¹C] - (+) - PHNO merki í VS stafar af D₂R bindandi, við gátum ekki greitt framlag D₃Rs; þannig, breytingar á D₃Ekki er hægt að útiloka tjáningu R að fullu. Að lokum skoðuðum við ekki innræn dópamínmagn; þannig er ekki hægt að útiloka framlag þess að fullu. Þessi rannsókn leggur grunninn að því að kanna hlutverk D₂R bindandi vefir við örvandi áhrif í etiologíu, meðferð og forvarnir gegn offitu.

Acknowledgments

Neðanmálsgreinar

Meðmæli