Hlutverk ghrelins í verðlaunamati (2012)

Fara til:

Abstract

Ghrelin er peptíðhormón sem einkennist af sértækum hópi innkirtlafrumna sem eru staðsettar í slímhúð í maga1). Ghrelin virkar í gegnum vaxtarhormónseyðarviðtakaviðtaka (GHSR), G-prótein tengt viðtaka, sem upphaflega er skilgreint sem miða á myndun tilbúinnar vaxtarhormóns2). GHSRs eru taldar upp í mörgum heila kjarnum og útlægum vefjum, þar sem þeir miðla aðgerðum ghrelins í fjölbreyttri hópi ferla og hegðun (3). Þetta felur í sér hlutverk í vöxtur vaxtarhormóns sekúndu, blóðsykursbólga, hreyfingarstarfsemi, meltingarfærum og skapandi hegðun meðal margra annarra (3-5). Að auki er ghrelin nauðsynlegt fyrir líkamsþyngd og reglugerð um orkujöfnuð (6-9) og er þekkt sem eina þekktu orexigenic peptíðhormónið (3). Ghrelin var upphaflega sýnt til að örva fæðuinntöku með því að virkja heimtaugakerfi10). Þessar heimahjúkrunarbrautir bjóða upp á leið þar sem ghrelin og önnur merki um aðgengi að orku og meltingarvegi geta haft áhrif á miðtaugakerfið til að mæla fæðuinntöku og orkuútgjöld og að lokum halda fastri líkamsþyngd (11). Nýlegar vísbendingar sýna að ghrelin stjórnar einnig mesólimbískum hringrásum og þar af leiðandi ýmsar óstöðvandi, heitfræðilegar hliðar á að borða (12-14). Hedonic, eða verðlaunaður að borða, felur í sér hegðun sem leiðir til neyslu ánægjulegra matvæla, sem einstaklingar eru hvattir til að fá skilvirka (15). Hér skoðum við hlutverk ghrelins sem orexigenic hormón, með áherslu á áhrif ghrelins á ávöxtunarkenndan mat. Við fjallað einnig um lífeðlisfræðilega afleiðingar þessarar aðgerðar og einkum hlutverk ghrelins sem sáttasemjari af streituvaldandi, ábati sem byggir á borða á hegðun.

Orexigenic aðgerðir ghrelins og tengsl þess við líkamsþyngd

Áhrif ghrelins á að borða eru vel þekktir (eins og þær eru skoðaðar (8)]. Ghrelin bæði merki og hjálpar til við að bregðast við ónæmiskerfum. Ghrelín í blóðrás eykst fyrir máltíðir að magni sem örvar fæðuinntöku þegar það myndast við útlæga gjöf hormónsins (8). Þéttni þess hækkar einnig eftir matarskorti og eftir þyngdartap sem tengist hreyfingu og cachexia (16-22). Innrennsli ghrelins eða GHSR örvunarlyfja auka líkamsþyngd með beinmergsvirkni og / eða minnkandi orkunotkun (orkunotkun)10, 23-26). Orexigenic aðgerðir Ghrelins eru skjót og vekja athygli á að borða jafnvel stundum með skyndilegum matarskammti (8). Eftir að nóttu hratt, loka ghrelín blokkar uppreisnarmagn27). Langvinna meðferð með utanaðkomandi ghrelíni eykur einnig fóðrun og líkamsþyngdaraukningu, sem bendir til þess að ghrelin tekur þátt í langtímameðferð með líkamsþyngd (25). Þrátt fyrir að sumar rannsóknir hafi sýnt fram á lítil eða engin áhrif erfðafræðilegrar eða lyfjafræðilegrar truflunar á ghrelínkynningu á líkamsþyngd og mataræði (28, 29), benda aðrar rannsóknir til þess að óskert ghrelínmerki sé krafist fyrir eðlilega borðahegðun og líkamsþyngdarviðbrögð, sérstaklega við hæfileikaríkan, þroskaða fitufæði (HFD) (6, 7, 27, 30). Til dæmis dregur GHSR skortur á fæðuinntöku, líkamsþyngd og óþægindi við snemma útsetningu fyrir líkamshita (HFD)6, 30). Ghrelin knockout mýs sem verða fyrir HFD snemma í lífinu sýna svipaða svipgerð (7). Ákveðnar, en ekki allir, af birtu GHSR-ófullnægjandi músamódelunum sýna einnig minni líkamsþyngd við útsetningu fyrir venjulegu mataræði6, 9, 31). Athyglisvert er að í einum rannsókn, meðan erfðafræðileg eyðing ghrelins eða GHSR ein sér leiddi til þess að engin líkamsþyngd kom fram við útsetningu fyrir stöðluðu chow minnkaði erfðafræðilega brottfall bæði líkamsþyngdar og bendir til þess að aðrar sameindaþættir ghrelinsignakerfisins séu til staðar (9).

Ghrelin er einnig viðeigandi fyrir líkamsþyngdarreglur (32). Gegrelín gjöf eykur fæðu í heilbrigðum einstaklingum og framhjá ghrelin uppsprettur koma fram eins oft á dag þar sem máltíðir eru gefnar til einstaklinga sem verða fyrir hitaeiningum með fóðri (8, 17). Að auki virðist ghrelin viðeigandi fyrir sumar tegundir offitu hjá mönnum (32). Ghrelínmagn hækkar hjá einstaklingum eftir þyngdartap vegna mataræði, og það getur stuðlað að því að þyngdaraukningin sem kemur upp í kjölfarið sést almennt í mataræði (33). Einnig er töluvert og langvarandi þyngdartap sem orsakað er af Roux-en-Y magabili (RYGB) skurðaðgerð talið af mörgum til að auka með því að minnka skammta í ghrelin í blóðrásinni. Eins og 1^st skýrsla árið 2002, voru 24 klst ghrelin snið hjá RYGB einstaklingum> 70% lægri en hjá offitu (33). Flestar RYGB rannsóknir hafa staðfest þessa óhefðbundna, hlutfallslega ghrelínskort, í mótsögn við hækkun ghrelins sem fylgir með mataræði eða öðrum tilvikum um orkusjúkdóm (34-36). Þó að flestir of feitir einstaklingar hafi lækkað upphafsgildi ghrelins í blóðrás samanborið við eðlilega einstaklinga (32), í Prader-Willi heilkenni, eru hækkun á ghrelín stigum og hafa verið postulated af sumum til að stuðla að óviðunandi ofvöxtum og þyngdaraukningu sem einkennist af þessu ofbeldi formi offitu (37, 38).

Þessar niðurstöður hafa stutt þá hugmynd að blokkun ghrelin aðgerða gæti verið árangursríkt stefna til að draga úr líkamsþyngd eða koma í veg fyrir þyngdaraukningu (39). Reyndar lækkaði lífrænt ghrelín eða daglegur gjöf GHSR blokkar við matarskemmda offitu mýs, lægri líkamsþyngd og minnkar fæðu (mtt inntöku)39-42). Á sama hátt, gjöf á músum mótlyfja af ghrelíni O-acýltransferasa, sem hvetur afgerandi breytingu á ghrelini eftir þýðingu, dregur verulega úr þyngdaraukningu sem svar við mataræði sem er auðgað í þríglýseríðum með miðlungs keðju (43).

Á hinum enda litrófsins hafa nagdýr og / eða menn með cachexia ýmissa etiologists og lystarstols háan blóðrás ghrelín19, 22). Við gerum ráð fyrir því að innræna ghrelin hækkunin sem tengist cachexia og lystarstolseyðandi taugakerfi þjóna verndandi hlutverki gegn því sem annars væri alvarlegri svipgerð. Í slíkum tilvikum myndi ghrelin starfa í svipuðum verndarhlutverki og hefur verið postulated meðan á sálfélagslegu streitu stóð; nefnilega, hár ghrelin af völdum streitu hjálpar til við að draga úr álagi sem tengist þunglyndi eins og hegðun (sjá hér að neðan til frekari umfjöllunar) (44). Reyndar, þótt hækkun ghrelins sé náttúrulega komið fram í tengslum við völdum cachexia, td með gjöf lyfjaefnisins cisplatíns í rottum eða ígræðslu sarkmeina hjá rottum, bætir lyfhafnt hækkun á ghrelíni í þessum líkönum enn frekar lélegan líkamsþyngd og eykur matar neyslu (22, 45). Þess vegna virðist breytingarnar á ghrelin kerfinu eiga við um mismunandi líkamsþyngdarsterkur og framtíðarmeðferðir við ýmis líkamsþyngdartruflanir geta falið í sér þær sem miða að því að borða hegðun sem byggist á ghrelíni.

Áhrif Ghrelins á heitu þætti að borða

Aðferðirnar sem ghrelin stuðlar að fæðu er margfætt og felur í sér ekki aðeins örvandi inntöku matvæla í gegnum heimavarnarbúnað, heldur einnig að auka verðandi eiginleika tiltekinna matvæla þannig að gestgjafi leggi fram aukalega viðleitni til að fá hagkvæman mat á skilvirkan hátt (27, 46-51). Eins og fjallað er hér að neðan, stuðla GHSR tjáning í og ​​ghrelin samskipti við nokkur heila svæði sem taka þátt í laun vinnslu hugmyndina að ghrelin stjórnar þessum auka-homeostatískum þáttum að borða (12, 52). Athugun á þessum tjáningarmynstri hefur leitt til rannsóknaraðila til að auðkenna betur áhrif ghrelins á hegðun matvæla.

Nokkrar rannsóknir hafa skoðað hlutverk ghrelins í því að skilgreina matvælaval. Ghrelin breytir matvælavali gagnvart mataræði sem er ríkur í fitu (25, 49). Á sama hátt eykur ghrelin neyslu ásættanlegs sakkarínlausnar og eykur val á súkakínbragðefnum matvælum í villtum tegundum en ekki GHSR-skortum músum (47). Með því að efla þessar niðurstöður, meðhöndla rottur með gHSR-skort á músum og GHSR-mótefnum, minna minna jarðhnetusmjör og Tryggja® en ekki minnka neyslu reglulegs chow í frjálst val siðareglur (48). Á sama hátt minnkar GHSR blokkar tímabundið og sértæklega með inntöku af rottum af 5% súkrósa lausn í súkrósi vs. vatnsrannsókn með tveimur flöskum53). GHSR mótlyf veldur einnig súkcharinlausninni sjálfa gjöf með músum (53).

Auk þess að auka val á sætum og feitum matvælum, miðlar ghrelin flóknari, ávinningsbundin borðahegðun. Til dæmis, í tímaáætluninni, sem mælt er með í matvælum, gildir tíminn sem dýrin eyða í umhverfi sem þau hafa verið skilyrt til að finna ánægjulegt mataræði samanborið við þann tíma sem er í sérstöku umhverfi sem tengist reglulegu millibili eða ekki mat . Lyfjafræðileg gjöf ghrelins og innlends aukningar á ghrelíni sem orsakast af kalorískum takmörkun gerir bæði kaup á CPP fyrir HFD (27, 46, 50). Hins vegar sýndu villtar tegundir mýs sem fengu meðferð með GHSR mótlyfi á ástandstímabilinu og GHSR-null músum bæði ekki CPP fyrir HFD sem venjulega kom fram við kaloría takmörkun (27). GHSR blokkar blokkar einnig CPP fyrir pellets súkkulaðis í satiated rottum (48).

Áhrif Ghrelins á ávinningsbundin borðahegðun hafa einnig verið metin með því að nota operant lever-pressing eða operant nef-poking, sem leggur áherslu á hvatningu þætti laun (27, 51, 54). Ghrelin eykur virkjunarmörk-pressun fyrir súkrósa, hnetusmjör-smjörbætt súkrósa og HFD-kögglar í nagdýrum (27, 51, 55, 56). Hins vegar dregur GHSR mótefni úr virkni svara fyrir 5% súkrósa lausn (53). Að minnsta kosti dregur úr fituinnihaldi, sem veldur mataræði, ghrelin-örva virkni sem svarar matvælum51). Í slíkum ástæðum er blöðrandi áhrif af offitu sem tengist mataræði á miðlun ghrelins á hegðun matvæla svipað og ónæmi gegn ghrelin orexigenic aðgerðum sem fram koma í matarskertum afkvæmum offitu músum (57, 58).

Aðgerðir Ghrelins á matarverðlaun eru einnig viðeigandi hjá mönnum. Sérstaklega er notkun ghrelins hjá einstaklingum við hagnýta segulómun eykur taugaþrýsting á matarmyndum í nokkrum heilaþáttum sem felast í fósturlátun, þar á meðal amygdala-, sporbrautarbarka, hippocampus, striatum og ventral tegmental area (VTA) (VTA) (59, 60).

Neuronal hvarfefni og brautir sem miðla aðgerðum Ghrelins á matarverðlaun

Undanfarin áratug hafa nokkrir rannsakendur unnið að því að ákvarða taugafrumurnar og innanfrumumerkjaskipana sem bera ábyrgð á því að breyta virkni ghrelins á heimavinnandi borða, losun vaxtarhormóns og blóðsykursstaðabólga (sem endurskoðað er í (2, 61)]. The taugafrumum hvarfefna og hringrás sem miðlar ghrelin-framkölluð matvælahegðun hegðun er bara að byrja að lýsa og verður rædd hér (Mynd 1).

 

Mynd 1

Líkan af ghrelin aðgerð á mesolimbic verðlaun hringrás í nagdýr heila

Hlutverk ghrelins sem sáttasemjari í streituvöldum flóknum borðahegðun

Lífeðlisfræðileg mikilvægi áhrif ghrelins á matarlaun virðist mest áberandi við aðstæður þar sem plasma ghrelín er venjulega hækkað, svo sem tímabil af orkusjúkdómum (73, 74). Til dæmis er CPP fyrir HFD framkallað í villtum tegundum músum með langvarandi hitaeiningum27, 54), en GHSR mótlyf við gjöf villtra tegundar músa eða að öðrum kosti, erfðafræðilegu eyðingu GHSRs, kemur í veg fyrir þessa hitaeinkenndar hömlun á matvælum27, 54). Gjöf GHSR mótlyfja kemur einnig í veg fyrir kalorískar takmörkunartengdir operant lever sem styðja á súkrósa hjá rottum (63). Maður gæti haldið því fram að ghrelin kerfið hafi þróast til að hjálpa dýrum að takast á við ríki með orkusjúkdómum með því að stuðla að umbun sem byggist á að borða góða kaloríuþéttan mat.

Hækkun á ghrelíni er einnig vart við streitu (44, 75-81). Til dæmis koma hækkun á ghrelín gentaugakerfi í maga og plasma ghrelin í svörun nagdýra við streitu álag og streitu í vatni75, 76). Hækkun ghrelins í plasma kemur einnig fram hjá nagdýrum sem áherslu er lögð á stöðugt flóðið búr eða kalt umhverfi (44, 50, 77, 82). Langvarandi félagslegur ósigur stress (CSDS) málsmeðferð, sem einstaklingar karlmýs að endurteknum bardaga af félagslegri undirsókn af eldri og stærri árásarmaður, leiðir til viðvarandi hækkun plasma ghrelins (44, 50, 83). Á sama hátt veldur útsetning músa á 14-degi langvarandi óútreiknanlegu álagsprófi aukningu ghrelins í plasma (81). Mönnum sem hafa verið beittir sálfélagslegum streitu eða stöðluðu félagslegu álagsprófinu sýna einnig aukið plasma ghrelín (78, 80). Aðferðirnar sem eru ábyrgir fyrir þessari aukningu á blóðþrýstingi í tengslum við ghrelin hefur enn ekki verið ákvarðað en getur verið miðlað með svörun við samhliða meðferð, eins og lagt er til í rannsóknum sem tengja virkjun á heilahimnubólgu og / eða losun katekólamína við seytingu ghrelins og samræmda Hegðunarsvörun84-86).

Flestir menn á streitu tilkynna um breytingar á matarvenjum sínum - með því að sumir borða meira og sumir borða minna en fyrir streitu (87, 88). Ennfremur upplifum menn aukningu í inntöku á mjög mætanlegu matvælum, óháð almennri fæðuviðbrögðum við streitu (87, 88). Flókin átahegðun sem tengist streitu stuðlar líklega til aukinnar algengis ofþyngdar og offitu meðal einstaklinga sem verða fyrir streitu. Athyglisvert er að hækkanir á streitu af völdum ghrelin í plasma sem finnast í „miklum tilfinningalegum matar“ - svokölluðum vegna reynslu af matarþrá og aukinni neyslu matvæla sem innihalda mikið af kolvetnum og fitu til að bregðast við neikvæðum tilfinningum og streitu - ná ekki að minnka brátt eftir mat neysla (80). Þetta er ólíkt svarinu á ghrelini við mataræði hjá einstaklingum sem tilkynna litla breytingu á matarvenjum sínum á streitu (80), og bendir því frekar á hlutverk ghrelins í álagsmiðaðri átökum.

Við höfum notað CSDS til að kanna sérstaklega hlutverk ghrelins á streituvöldum breytingum á hegðun matvæla. CSDS, sem tengist ofangreindum ghrelín í blóðrásinni, eins og nefnt er hér að framan, tengist ofsóknum af lausu lausu reglulegu magni bæði meðan á og í að minnsta kosti einum mánuði eftir ósigur tímabilið (44, 89, 90). Þessi ofvöxtur, sem ekki er sýndur hjá músum sem ekki eru með GHSR, geta stuðlað að meiri líkamsþyngdaraukningu sem sést í CSDS-útsettum villtum tegundum músum (44, 89, 90). Ekki aðeins veitir CSDS ofnæmisviðbrögð í villtum tegundum músum heldur eykur það einnig CPP fyrir HFD (50). Slík álagsáhrif vegna matarverðs byggjast á ghrelin-merkjameðferð, þar sem CPP fyrir HFD sést ekki í CSDS-útsettum GHSR-null músum (50). Ennfremur er tjáning GHSRs sértæk í týrósínhýdroxýlasasa-innihaldsefnum (sem, eins og lýst er hér að framan, að innihalda dopamínvirka VTA taugafrumur) leyft fyrir framköllun á beinhegðun með heitum sykur með CSDS siðareglunum (50). Það er einnig mögulegt að sykurstera sé stuðningsaðili í sambandi ghrelins vegna streituvaldandi ávaxtahækkunar, þar sem hærri corticósterónmagn sést í villtum tegundum músum sem verða fyrir CSDS en hjá svipuðum meðhöndluðum GHSR-null ruslum. Þetta virðist vera viðeigandi fyrir mismun á álagi sem tengist álagi sem byggist á ávöxtun, sem sést í villtum tegundum samanborið við GHSR-null littermates þar sem sykursýkisskammtur eykur hvataða hegðun og eykur inntöku mínar góðar matvæli (88).

Ofangreind CSDS niðurstöður í villtum tegundum og GHSR-null dýrum eru í mótsögn við þær sem komu fram í langvarandi ófyrirsjáanlegum streitu músarformi langvarandi streitu (81). Þrátt fyrir að CSDS og langvarandi ófyrirsjáanlegt álag bæði hækka plasma ghrelin hækka langvarandi óútreiknanlegar áhrifin á váhrifum völdum músum, minnkuð fæðu og líkamsþyngdaraukning meðan á meðferðartímabilum stendur, en á sama hátt meðhöndlaðar GHSR-skortir mýs skortir breytingar á þessum þáttum (81). Nauðsynlegt er að gera frekari rannsóknir til að skýra hugsanlega munur á virkni ghrelins við mataræði, matarlaun og líkamsþyngd meðal mismunandi nagdýrmynda af mataræði sem byggir á streitu (91-96) og hjá mönnum með mismunun að borða hegðunarvandamál við streitu.

Ályktanir og sjónarmið

Nýlegar rannsóknir hafa leitt í ljós nokkrar ranghugmyndir um hlutverk ghrelins í mælingu á fæðu og verðandi matvæli. Flestir leggja áherslu á mikilvægi mesólimbískra ferða í þessum áhrifum. Athyglisvert er að áhrif ghrelins á mesólimbísku kerfið ná einnig til eiturverkana og áfengisaðferða sem bendir til þess að ghrelin geti verið tengsl milli matarskorts og / eða streitu með aukningu á hedonvirði fjölbreyttra verðlauna [sem endurskoðað er í (97-99)]. Ghrelin sjálft er vitað að vera í eðli sínu gefandi (100). Mesolimbic leiðir eru einnig mikilvæg fyrir áhrif ghrelins á skap. Sérstaklega með því að nota músar módel, höfum við sýnt fram á að aukin blóðmagnsghrelínmagn eftir 10 daga með kaloría takmörkun eða með bráðri inndælingu undir húð framleiðir þunglyndislyf sem svarar í neyðarsvimprófinu (44). Hins vegar veldur kaloría takmörkun ekki lengur þetta svörun hjá músum sem sakna GHSRs, sem bendir til þess að truflun á ghrelin-merkjagjöf spillir niður þunglyndisgetu sem tengist kaloría takmörkun (44). Einnig, þegar útsetning fyrir CSDS er sýnd, sýnir GHSR-null mús meiri félagslegan einangrun (annað merki um þunglyndissjúkdómlega hegðun) en gerðir af villtum tegundum ruslfrumna (44). Þannig höfum við lagt til að virkjun ghrelin skilunarleiða til að bregðast við langvarandi streitu getur verið heimavarnaraðlögun sem hjálpar einstaklingum að takast á við streitu. Til viðbótar við aðrar aðferðir sem við gátum getað átt við ghrelin-viðbrögð katekólamínvirka taugafrumna, er bein ghrelin-merking um GHSR staðbundin við katekólamínvirka taugafrumur (þ.mt áðurnefnd VTA dópamínvirka taugafrumur) einnig nægjanleg fyrir venjulega skapbreytingarviðbrögð eftir langvarandi streitu (50).

Í ljósi þessara margra aðgerða ghrelins og að því er virðist skarast í taugafrumum, gæti verið að hugsanlegt sé að meðferð með ghrelínmimetískum einstaklingum með lystarstolseyðingu sem gengur í brjóstagjöf myndi koma í veg fyrir hlutfallslegan dropa í ghrelíni. Áframhaldandi viðvarandi tónn í ghrelin-tengdum brautum myndi þá hjálpa til við að örva fæðu, lágmarka það sem annars gæti versnað þunglyndi (tíð samhliða sjúkdómur hjá einstaklingum með taugaveikilyf) og leiða til betri vellíðunar (vegna inherent gefandi eiginleika ghrelin).

Hins vegar geta mesólimbískar slóðir sem stjórna að minnsta kosti sumum áhrifum ghrelins á heimavinnandi borða, heitt að borða og skapi takmarka virkni þess sem þyngdartilboðslyf. Samtvinnandi eðli taugafræðilegra leiða sem miðla samhæfðu hegðunarvandamálum getur spáð sömu örlög og offitu lyfsins Rimonabant, sem ekki fengu samþykki FDA vegna aukinnar skýrslu um alvarlega þunglyndi, fyrir aðra frambjóðendur gegn offitu. Slík tilviljanakennd tengd hegðun leggur áherslu enn frekar á mikilvægi rannsókna sem miða að því að greina frá taugaeinjafræðilegum ferlum sem stjórna aðgerðum ghrelins á borðahegðun sem tengist líkamsþyngd heimspeki, laun, streitu og skapi. Þrátt fyrir þessa hugsanlega galla teljum við að allar tiltækar upplýsingar sem tengja ghrelin við matvælaframleiðslu hegða eindregið hugmyndinni um að miða á ghrelin kerfið sem trúverðug stefna til að meðhöndla og / eða koma í veg fyrir þroska öfga líkamsþyngdar.

Acknowledgments

Neðanmálsgreinar

Meðmæli