Athugasemdir: Þetta er yfirlit yfir aðkomu heilaberksins í fíkn. Þessi hluti heilans snýst allt um stjórnunarstjórn, skipulagningu og að ná markmiðum ásamt hvatastjórnun.
Fullt nám: Fíkn: Sjúkdómur af þvingun og akstursþátttöku í sporbrautum
Cereb. Heilaberki (2000) 10 (3): 318-325. doi: 10.1093 / cercor / 10.3.318
Nora D. Volkow1,3 og Joanna S. Fowler2
+ Höfundur Aðild
1Medical og
2Chemistry Departments, Brookhaven National Laboratory, Upton, NY 11973 og
3Department of Psychiatry, SUNY-Stony Brook, Stony Brook, NY 11794, USA
Abstract
Skilningur á breytingum í heila sem koma fram í umskiptum frá eðlilegum til ávanabindandi hegðunar hefur mikil áhrif á lýðheilsu. Hér lýsum við því að á meðan verðlaunakringur (kjarnorkuvopn, amygdala), sem hafa verið grundvallaratriði í kenningum um fíkniefni, mega vera mikilvægt að hefja sjálfsstjórn eiturlyfja, er ávanabindandi ástandin einnig truflun á hringrásum sem tengjast þráhyggju og hegðun. Við postulate að tímabundin dópamínvirk virkjun á hlaupahópum sem eru í viðbót við sjálfsstjórn eiturlyfja veldur truflun á sporbrautarskurðinum gegnum stígó-taugamóta-sporbrautarhringsrásina. Þetta er studd með myndrannsóknum sem sýna að lyfjameistarar, sem rannsakaðir voru við langvarandi fráhvarf, eru sporbrautarhvarfshormón í lágmarki í hlutfalli við magn dópamín D2 viðtaka í striatum. Hins vegar, þegar lyfjaeftirlitsmaður er prófaður skömmu eftir notkun síðasta kókaíns eða meðan á lyfjafræðilegum þráhyggju stendur, er skurðaðgerð heilaberkins ofmetinn í hlutfalli við styrkleiki þráarinnar. Vegna þess að sporbrautaskurðurinn er þáttur í akstri og með þráhyggjandi endurteknar hegðun, getur óeðlileg virkjun þess í fíkniefninu útskýrt hvers vegna sjálfsbjargar lyfjagjafar eiga sér stað jafnvel þrátt fyrir umburðarlyndi á ánægjulegum áhrifum lyfsins og í viðveru aukaverkana. Þetta líkan felur í sér að ánægju sé ekki nóg til að viðhalda lyfjagjafarlyfinu í lyfjadeyfðu efni og að lyf sem gætu truflað virkjun stírótó-taamóamótefnisfrumnafarsins gæti verið gagnleg við meðferð á fíkniefnum.
Rannsóknir á fíkniefnum hafa lagt áherslu á aðferðirnar sem liggja að baki styrkingaráhrifum misnotkunarlyfja. Þessi rannsókn hefur leitt til þess að auðkenna taugakerfi og taugaboðefnum sem taka þátt í styrkingu lyfja. Sérstaklega máli við lyfjameðferð er dopamín (DA) kerfið. Það hefur verið postulated að getu lyfja sem misnotkun til að auka DA í lömbum heilaþátta (kjarna accumbens, amygdala) er lykilatriði fyrir styrkingum þeirra (Koob og Bloom, 1988, Pontieri o.fl., 1996). Hins vegar er hlutverk DA í fíkniefni miklu minna skýrt. Á meðan styrkingaráhrif lyfja af misnotkun geta útskýrt upphaflega lyfjameðferðina, er styrkingin í sjálfu sér ekki nægjanleg við útskýringu á lyfjameðferðinni og missi stjórnunar í fíkniefninu. Reyndar kemur sjálfstjórn lyfsins jafnvel þótt þolgæði við ánægjuleg viðbrögð (Fischman et al., 1985) og stundum jafnvel í nærveru aukaverkana (Koob og Bloom, 1988). Það hefur verið sagt að eiturlyfjaneysla sé afleiðing af breytingum á DA-kerfinu og í verðlaunakröfum sem taka þátt í styrkingu lyfjameðferðar í kjölfar langvarandi lyfjagjafar (Dackis og Gold, 1985, EppingJordan et al., 1998). Hins vegar er einnig mögulegt að heilabrögð, önnur en þau sem stjórna ánægjulegri viðbrögðum við misnotkunarefni, taka þátt í fíkniefnum.
Með því að greina hvaða hringrás (ir) aðrir en þeir sem taka þátt í umbunarferli taka þátt í fíkn, er mikilvægt að átta sig á því að lykil einkenni fíkniefnaneyslu hjá mönnum eru þvinguð lyfjameðferð og mikil akstur til að taka lyfið á kostnað annarra hegðunar (American Psychiatric Association, 1994). Við gerum því eftir því að hringrásir sem taka þátt í akstri og þrautseigju hegðun taka þátt í fíkniefnum. Nánar tiltekið leggjum við eftir því að tímabundin DA örvun sem er af völdum langvarandi lyfjameðferðar leiðir til röskunar á sporbrautskortinum í gegnum sporbrautarþalamó-sporbrautarbrautina, sem er hringrás sem tekur þátt í stýringu (Stuss og Benson, 1986). Bilun þessarar hringrásar leiðir til þvingunarhegðunar í háðum einstaklingum og ýktar hvatir til að afla og gefa lyfinu án tillits til neikvæðra afleiðinga þess. Þessi tilgáta er staðfest með myndrænar rannsóknir sem sýna truflun á heilatalum, talamíum og sporbrautum heilasvæðum í fíkniefnum (Volkow et al., 1996a). Í þessari umfjöllun er fjallað um þessar rannsóknir sem einbeita sér aðallega í sporbrautum og í rannsóknum á kókaíni og áfengissýkingu. Þessi umfjöllun veitir einnig stutta lýsingu á líffærafræði, virkni og meinafræði í sporbrautarbarkinu sem skiptir máli fyrir fíkn og leggur til nýjan líkan af fíkniefni sem kallar á bæði meðvitund (þrá, tjón á stjórn, eiturverkunum) og meðvitundarlaus ferli (skilyrt væntingar, þrávirkni, hvatvísi, þráhyggju) sem stafar af truflun á stígó-taamódó-sporbrautrannsókninni.
Líffærafræði og virkni sporöskjulaga heilabarksins sem skiptir máli við fíkn
Orbitofrontal heilaberki eru svæði sem er taugakrabbamein í tengslum við heilaþætti sem vitað er að taka þátt í styrkandi áhrifum misnotkunarlyfja. Nánar tiltekið, kjarninn accumbens, sem er talin vera markmiðið fyrir styrking áhrif eiturlyfja misnotkun (Koob og Bloom, 1988; Pontieri o.fl., 1996), verkefni í sporbraut heilaberki gegnum miðjunnar kjarna thalamus ( Ray og Price, 1993). Aftur á móti gefur orbitofrontal heilaberki þéttar spár fyrir kjarnanum (Haber et al., 1995). Orbitofrontal heilaberki fær einnig bein vörpun frá DA frumum í ventral tegmental svæðinu (Oades og Halliday, 1987), sem er DA kjarninn í tengslum við eiturlyf styrking áhrif (Koob og Bloom, 1988). Að auki fær orbitofrontal heilaberki einnig bein og óbein (með thalamus) vörpun frá öðrum limbic heila svæðum sem vitað er að taka þátt í lyfjameðferð, svo sem amygdala, cingulate gyrus og hippocampus (Ray og Price, 1993; Carmichael o.fl., 1995 ). Þetta gerir hringlaga heilaberki ekki einungis bein markmið fyrir áhrif misnotkunar heldur einnig svæði sem gæti sameinað upplýsingum frá ýmsum limbic sviðum og vegna þess að gagnkvæm tengsl hennar, svæði sem aftur gæti einnig móta svörun þessara limbic heila svæði til lyfjagjafar (mynd 1).
Mynd 1.
Neuroanatomic skýringarmynd af tengslum í sporbrautum heilaberki sem eiga við um eiturlyf styrking og fíkn. VTA = ventral tegmental svæði, NA = kjarna accumbens, TH = talamus, OFC = sporöskjulaga heilaberki.
Meðal hinna ýmsu aðgerða í sporbaugaberki skiptir hlutverk þess í umbunartengdri hegðun mestu máli þegar verið er að greina mögulega þátttöku þess í eiturlyfjafíkn. Til að byrja með, í tilraunadýrum framkallar örvun rafskaut í svigrúm utan heilabörkur auðveldlega sjálförvun (Phillips o.fl., 1979). Þessi áhrif virðast vera mótuð af DA þar sem þau eru lokuð af gjöf DA viðtakablokka (Phillips o.fl., 1979). Það er líka vel viðurkennt að sporbaugaberki, auk þess að vinna úr upplýsingum um gefandi eiginleika áreitis (Aou o.fl., 1983; Tremblay og Schulz, 1999), tekur einnig þátt í að breyta hegðun dýrs þegar styrkingareinkenni þessara áreiti breytist (Thorpe o.fl., 1983) og í námsáreiti - styrkingarsamtök (Rolls, 1996; Schoenbaum o.fl., 1998). Þrátt fyrir að þessar aðgerðir hafi einkennst fyrir lífeðlisfræðilega styrkingartæki eins og mat (Aou o.fl., 1983), er líklegt að þær leggi fram svipað hlutverk lyfjafræðilegra styrktaraðila.
Í rannsóknarstofum veldur skemmdir á barmi í framhjáhlaupi skertri afturköllun örvunar styrkingarsamfélaga og leiðir til þrautseigju og viðnám gegn útrýmingu á hegðun sem tengist laununum (Butter et al., 1963; Johnson, 1971). Þetta minnir á hvað verður um fíkniefni sem oft segjast að þegar þeir byrja að taka lyfið þá geta þau ekki hætt jafnvel þegar lyfið er ekki lengur ánægjulegt.
Önnur virkni sem skiptir máli fyrir þessa endurskoðun er þátttaka hringlaga heilaberkins í hvatandi ríkjum (Tucker et al., 1995). Vegna þess að það er talið að striato-cortical rásir séu mikilvægar við að hamla sameiginlegum svörum í samhengi þar sem þau eru ekki fullnægjandi (Marsden og Obeso, 1994) í óviðunandi hvötum til að afla og gefa sjálfsnámi lyfinu í háðum einstaklingum.
Hins vegar hafa mjög fáar dýrarannsóknir beint kannað hlutverk sporbaugaberkis í styrkingu lyfja. Nánar er fjallað um þetta efni annars staðar (Porrino og Lyons, 2000). Hér viljum við hafa í huga að þessar rannsóknir miða sporbaugaberki við skilyrð svör sem lyf við misnotkun kalla fram. Til dæmis sýndu rottur sem voru útsettar fyrir umhverfi þar sem þeir höfðu áður fengið kókaín virkjun á sporbaugaberki en ekki nucleus accumbens (Brown o.fl., 1992). Einnig sýna rottur með skemmdir á hringbrautarberki ekki kókaínskilyrði stað (Isaac o.fl., 1989). Sömuleiðis hefur verið sýnt fram á að skemmdir á miðjukjarni thalamic (þ.m.t. krabbamein í miðjuvökva) trufla skilyrta styrkta hegðun (Mc Alona o.fl., 1993; Young og Deutch, 1998) og draga úr sjálfsstjórnun kókaíns (Weissenborn o.fl., 1998 ). Þetta er viðeigandi vegna þess að skilyrt viðbrögð af völdum misnotkunarlyfja hafa verið bendluð við þá löngun sem menn hafa framkallað vegna útsetningar fyrir áreiti í tengslum við lyfjagjöf (þ.e. streitu, peninga, sprautur, götu) (O'Brien o.fl., 1998). Þessi þráviðbrögð eru aftur á móti einn af þeim þáttum sem stuðla að bakslagi hjá lyfjamisnotendum (McKay, 1999).
Við viljum líka hafa í huga að í DA flutningsmiðlum knockout mýs, veldur sjálfsgjöf kókaíns í virkjun á sporbrautskorti (Rocha et al., 1998). Síðarnefndu niðurstaðan er sérstaklega heillandi vegna þess að í þessum dýrum var eiturlyf sjálfstjórn ekki tengt virkjun kjarna accumbens, sem er viðurkennd sem markmiðið að styrkja áhrif lyfja af misnotkun. Þannig bendir þessi rannsókn á mikilvægi þess að sporbrautskorturinn sé í því að viðhalda lyfjafræðilegum gjöf við aðstæður þar sem kjarninn er ekki endilega virkur.
Þó ekki fyrir lyfjatengda áreiti, hafa myndrænarannsóknir hjá mönnum einnig styrkt þátttöku hringlaga heilaberkins í styrktum hegðun og í skilyrtum viðbrögðum. Til dæmis hefur verið greint frá virkjun á sporbrautskortabólgu hjá einstaklingum þegar árangur í vitrænu verkefni tengist peningalegum umbun en ekki þegar það er ekki (Thut et al., 1997) og einnig þegar búist er við skilyrtri hvati (Hugdahl et al., 1995).
Orbitofrontal Cortex Pathology í mannlegum efnum
Hjá mönnum hefur verið greint frá meinafræði í sporbaugaberki og striatum hjá sjúklingum með áráttuáráttu (Baxter o.fl., 1987; Modell o.fl., 1989; Insel, 1992), sem deila með fíkn þvingunargæðum hegðunarinnar. Þar að auki reyndust þráhyggjur, árátta og hvatvísi, sem allir eru hegðun í fíkniefnaneyslu, tengjast auknum efnaskiptavirkni í sporbaugaberki og striatum (Braun o.fl., 1995). Einnig er í nýlegri málsskýrslu um sjúkling með æðaskemmdir í sporbaugaberki lýst heilkenni nauðungar ólöglegrar lántöku bifreiða sem leiddi til tíðar fangelsunar og var lýst af einstaklingnum sem valdi ánægjulegri léttir (Cohen o.fl., 1999).
Áhugasvið um þessa endurskoðun eru einnig skýrslur sem fela í sér thalamus með þvingunarhegðun. Athyglisvert eru klínískir tilfellarannsóknir sem lýsa áráttu sjálfsörvun hjá sjúklingum með örvandi rafskaut sem eru ígræddar í þalamusinu (Schmidt o.fl., 1981; Portenoy o.fl., 1986). Þvingunarstuðullinn hjá þessum sjúklingum var lýst sem minnir á sjálfsskammta lyfjagjafarins sem sést í fíkniefnum.
Hugsanlegar rannsóknir á misnotkun á efni
Flestir myndvinnslurannsóknirnar sem taka þátt í fíkn hafa notað positron losun tomography (PET) í tengslum við 2deoxy-2- [18F] flúor-d-glúkósa, hliðstæðu glúkósa, til að meta svæðisbundin heilablóðfalls umbrot. Vegna þess að umbrot glúkósa í heila virkar sem vísbending um heilastarfsemi, gerir þessi aðferð kleift að kortleggja heila svæði sem breytast sem fall af lyfjagjöf eða fráhvarf lyfja og gerir kleift að bera kennsl á samsvörun milli breytinga á svæðisbundinni heilastarfsemi og einkennum hjá misnotendum . Samt sem áður hefur verið rannsakað ýmsar sameindarmarkmið sem tengjast þátttöku DA-taugasendingar og annarra taugaboðefna, svo sem viðtaka, flutnings og ensíma. Hlutfallslega lágt geislunarskammtur frá jákvæðum emitterum hefur gert kleift að mæla meira en eitt sameindarmark í tilteknu efni.
Hugsanlegar rannsóknir á fíkniefni kókíns
Virkni sporbrautarskurðarinnar við afnám
Rannsóknir sem meta breytingar á mismunandi tímum eftir afnám hafa verið gerðar á misnotkun á kókaíni og áfengissjúklingum. Ef um er að ræða misnotendur kókaíns hafa þessi rannsóknir sýnt að umbrotsefni í sporbrautarskurðaðgerðinni og striatumi voru marktækt hærri en hjá börnum (Volkow et al., 1) þegar snemma var hætt (innan 1991 viku síðustu notkun kókaíns). Efnaskipti í sporbrautum heilaberki voru marktækt í tengslum við styrkleiki þráarinnar; Því hærra sem umbrotin eru, því meira ákafur þrá.
Hins vegar höfðu kókínainfarendur rannsakað meðan á langvarandi meðferð var að ræða, veruleg lækkun á nokkrum framhliðarsvæðum, þar með talið sporbraut og framhjá cingulate gyrus, í samanburði við misnotkunartæki (Volkow et al., 1992). Þessi fækkun hélst áfram, jafnvel þótt einstaklingar voru endurteknar á 3-4 mánuðum eftir upphaflega afeitrunartímabilið.
Dópamín og virkni beinagrindarbarka
Til að prófa hvort truflun á virkni sporbrautarskurðar og framhjáhneigðra gyrus í afbrotum kókaínbrjótum var vegna breytinga á DA heilastarfsemi, skoðuðum við sambandið milli breytinga á DA D2 viðtökum og breytingum á svæðisumbrotum. Í samanburði við samanburðarhópa sýndu kókaínbrestur (innan 1 mánaðar síðustu notkun kókaíns) marktækt lægri DA D2 viðtakaþéttni í striatuminu og þessi lækkun héldu áfram 3-4 mánuðum eftir afeitrun. Minnkun á striatal D2 viðtakaþéttni var tengd við minnkað umbrot í sporboga og í fremri cingulate gyrus (Volkow et al., 1993a). Þátttakendur með lægstu stig D2 viðtaka sýndu lægsta efnaskiptagildi í þessum heila svæðum (mynd 2).
Mynd 2.
Tengsl milli svæðisbundins efnaskipta í heila í cingulate gyrus (r = 0.64, df 24, P <0.0005) og orbitofrontal cortex (r = 0.71, df 24, P <0.0001) og framboð dópamín D2 viðtaka (Ratio Index) í striatum í afeitruðu ofbeldismenn með kókaín.
Umbrot efnaskipta í sporbrautarbarki og cingulate gyrus með striatal DA D2 viðtökum var túlkað til að endurspegla annaðhvort óbeinan reglur af þessum svæðum með striato-talmó-cortical vörpunum (Nauta, 1979, Heimer o.fl., 1985, Haber, 1986) eða cortical reglugerð á DA-D2-viðtaka með striatala í gegnum cortico-striatal ferli (Le Moal og Simon, 1991). Fyrrverandi tilfelli myndi fela í sér frumgalla í DA leiðum en hið síðarnefnda myndi leiða til aðalgalla í sporbrautarskurðinum og í cingulate gyrus í misnotkun kókaíns.
Vegna þess að lækkun á umbrotum í sporbrautskvilli og cingulate gyrus hjá misnotendum af kókaíni var í tengslum við D2 viðtakaþrep, var það áhugavert að meta hvort aukin synaptic DA virkni gæti snúið við þessum efnaskiptabreytingum. Í þessu skyni var rannsókn gerð sem metur áhrif DA hækkana (náð með gjöf geðdeyfandi lyfsins methylphenidat) á svæðisbundinni umbrotum glúkósa í heila hjá afneitaðum kókaínbrjótum. Methylphenidate (MP) jók umbrot í fremri cingulate gyrus, hægri thalamus og heilahimnubólgu. Þar að auki, misnotkun á kókaíni, þar sem MP vakti mikla þráhyggju (en ekki hjá þeim sem ekki gerðu það) MP aukið umbrot í hægri sporbrautarskurðinum og hægri striatum (mynd 3).
Mynd 3.
Svæðisbundin heilahimnubrot af kókaínsárásarmanni þar sem metýlfenidat olli miklum löngun og einum sem það gerði ekki. Takið eftir virkjun hægri rétthyrnings heilaberkins (R OFC) og hægri putamen (R PUT) í efninu sem skýrir mikla þrá.
Aukningin á efnaskiptavirkni í cingulate gyrus eftir MP gjöf bendir til þess að blóðsykursfall þess í misnotkun kókaíns endurspegli að hluta til minnkað DA virkjun. Hins vegar fjölgaði MP aðeins efnaskipti í sporbrautarbarkinum hjá þeim einstaklingum sem höfðu aukið þrá. Þetta bendir til þess að blóðfrumnavirkni í sporbrautarskurninni í afbrotum kókaínbrjótum mun líklega fela í sér röskun á öðrum taugaboðefnum í sundur frá DA (þ.e. glútamat, serótónín, GABA). Þetta myndi einnig benda til þess að þó að DA aukning gæti verið nauðsynleg, er það ekki nóg af sjálfu sér að virkja hringlaga heilaberki.
Þar sem sporbrautarskurðurinn er þáttur í skynjun á þolgæði styrkja örva, getur mismunun virkjunar á sporbrautaskurðinum í einstaklingum sem greint frá mikilli löngun endurspegla þátttöku sína sem fall af skynjaðri styrkingaráhrifum MP. Hins vegar vegna þess að örvun örvunarbarka hefur einnig verið tengd við örvunartilfinningu (Hugdahl o.fl., 1995), virkjun þess í einstaklingum þar sem MP valdið þráhyggju gæti endurspeglað væntingar í þessum efnum að fá annan skammt af MP. Þar að auki getur örvun hringrásar sem táknar vænt verðlaun verið meðvitað upplifað sem þrá. Að fylgni við löngun var einnig fram í striatum endurspeglar líklega taugakrabbameinsfræðilega tengingu við sporbrautarskurðinn gegnum stírótó-thalamoorbitofrontal hringrásina (Johnson et al., 1968).
Virkjun á sporöskjulaga heilaberki af MP, lyfjafræðilega svipuð kókaíni (Volkow et al., 1995), getur verið ein af þeim aðferðum sem kókaín þráir þrá og eftirfylgni lyfjagjafar í fíkniefnum.
The Orbitofrontal heilaberki og kókínþrá
Ofvirkni í sporöskjulaga heilaberki virðist vera í tengslum við sjálfskýrslur um krabbamein í kokain. Þetta var tekið fram, eins og lýst er í fyrri köflum, voru misnotendur af kókaíni prófuð skömmu eftir síðasta notkun kókaíns og þegar MP gjöf leiddi til aukinnar álags þrá.
Virkjun á sporbrautskorti hefur einnig verið sýnd í rannsóknum sem voru hönnuð til að meta heila svæði sem varð virk við útsetningu fyrir örvum sem ætlað er að vekja fram kókainþrá. Fyrir einn rannsókn var kókainþráhyggju framkölluð af kókaínþema viðtali (undirbúningur kókaíns fyrir sjálfstjórn). Umhverfisheilkenni heilans í heilablóðfalli meðan á kókaíns þema viðtali var borið saman við það á hlutlausu þema viðtali (fjölskylda genogram). Viðfangsefnið um kókaínþema jók marktækt umbrot í sporbotnablöðru og eftir eðlilegum heilaberki samanborið við hlutlaus þemaviðtal (Wang et al., 1999). Aukin umbrot á sporbrautskortinum auk örvunar í amygdala, prefrontal heilaberki og heilahimnubólgu var einnig greint frá í rannsókn sem notaði myndband af kókaínskjánum sem ætlað var að vekja löngun (Grant et al., 1996).
Hins vegar var rannsókn á mældum breytingum á blóðflæði í heila (CBF) til að bregðast við myndbandi kókaíns sem greint var frá virkjun cingulate gyrus og amygdala en ekki í sporbrautarbarkanum meðan á löngun stóð (Childress et al., 1999). Ástæðan fyrir þessu bilun til að greina virkjun á sporbrautskortinum er óljóst.
Dopamín Stimulation, Thalamus og kókínþrá
Breytingar á DA styrkleika í heilanum má prófa með PET með því að nota [11C] raclopride, bindil sem bindur á DA D2 viðtakann er viðkvæm fyrir samkeppni við innviðan DA (Ross og Jackson, 1989; Seeman o.fl., 1989; Dewey et al., 1992). Þetta er gert með því að mæla breytingar á bindingu [11C] raklópríðs sem veldur lyfjafræðilegum inngripum (þ.e. MP, amfetamíni, kókaíni). Vegna þess að [11C] raklópíðbinding er mjög endurgerð (Nordstrom et al., 1992; Volkow et al., 1993b) endurspeglar þessi lækkun aðallega breytingar á synaptic DA sem svar við lyfinu. Athugaðu að þegar um er að ræða MP, sem eykur DA með því að loka DA flutningsaðilanum (Ferris et al., 1972), eru breytingar á DA ekki einungis að því leyti að magn flutningshindrunar er heldur einnig magn DA sem losnar . Ef svipað stig af DA flutnings blokkun er framkallað á tveimur hópum einstaklinga, þá er munur á bindingu [11C] racloprid aðallega vegna mismunar á losun DA. Með því að nota þessa stefnu hefur verið sýnt fram á að með öldrun er fækkun striatal DA losun hjá heilbrigðum einstaklingum (Volkow et al., 1994).
Samanburður á svörum við MP á milli misnotenda af kókaíni og eftirlitsstofnanir leiddi í ljós að MP-völdum lækkun á [11C] raklópíðbinding í striatuminu í misnotkun kókaíns var minni en helmingur þess sem sést í stjórnunum (Volkow et al., 1997a). Hins vegar minnkaði MP minnkandi bindingu [11C] raklópíðs í thalamus (mynd 4a) í kókínainandi, en ekki í stjórnunum. MP-völdum lækkun á [11C] raklópríðbindingu í þalamusinu, en ekki í striatuminu, tengdist MP-völdum auknum sjálfsmatskröfum (mynd 4b). Þetta var heillandi þar sem DA innervation thalamus er fyrst og fremst takmörkuð við mediodorsal og paraventricular kjarnar, sem eru gengis kjarninn í sporbrautarskurðaðgerð og cingulate gyrus í sömu röð (Groenewegen, 1988) og þar sem umtalsverð binding kókaíns og MP er í thalamus (Wang og fleiri, 1993; Madras og Kaufman, 1994). Það var einnig heillandi að eðlilegu eftirliti sýndu ekki svar í þalamusinu, en ef eitthvað myndi benda til óeðlilega aukinnar Thalamic DA ferls í hinum hávaða. Þannig gætirðu ímyndað sér að óeðlilega virkjun á DA thalamic ferlinum (líklega meðiodorsal kjarnanum) gæti verið ein af þeim aðferðum sem gera kleift að virkja hringlaga heilaberki.
Mynd 4.
(A) Áhrif metýlfenidat (MP) á bindingu [11C] racloprids í talamus (Bmax / Kd) við samanburðarlyf og kókaín misnotendur. (B) Tengsl milli MP-framkallaðra breytinga á Bmax / Kd í talamus og MP-völdum breytingum á sjálfsskýrslum um löngun hjá kókaín-ofbeldismönnum (r = 61, df, 19, P <0.005).
Samantekt á ímyndunarrannsóknum hjá kúgubúnaði
Hugsanlegar rannsóknir hafa sýnt fram á óeðlilegar afleiðingar í striatum-, thalamus- og sporbrautabarki hjá misnotendum kókaíns. Í striatum sýndu cocaine misnotendur bæði lækkun á stigum DA D2 viðtaka auk dauða losunar DA. Í thalamus, sýna fram á að kókaín misnotkun hefur aukið svörun á DA thalamic ferli. Í sporbrautarskorti, sýna kókaínbrestur ofvirkni skömmu eftir síðustu notkun kókaíns og einnig við krabbameinsvaldandi eiturverkun og ofvirkni við afturköllun, sem tengist lækkun á DA-D2-viðtaka með striatala. Við gerum ráð fyrir að striatal lækkun á losun DA og í DA D2 viðtökum leiðir til minnkaðrar virkjunar á hlaupahringum sem leiðir til ofvirkni cingulate gyrus og getur stuðlað að því í sporbrautskvilli.
Hugsanlegar rannsóknir á áfengissýki
Virkni sporbrautarskurðarinnar við afnám
Margar rannsóknir hafa verið gerðar til að meta efnaskiptabreytingar hjá áfengum einstaklingum við afeitrun. Flestar rannsóknir hafa stöðugt sýnt fram á fækkun efnaskipta að framan, þar með talin framhlið gyrus og heilaberki í geimholi, hjá áfengum einstaklingum. Þrátt fyrir að rannsóknir hafi sýnt verulegan bata á grunnmælingum efnaskipta með afeitrun áfengis, samanborið við samanburði, höfðu alkóhólistar enn verulega lægri efnaskipti í sporbaugaberki og í fremri hringholi (Volkow o.fl., 1997b). Á svipaðan hátt hafa rannsóknir sem gerðar voru með tölvusneiðmyndun með einum ljóseindasýningu sýnt verulega lækkun á CBF í sporbaugaberki hjá áfengissjúklingum við afeitrun (Catafau o.fl., 1999). Sú staðreynd að breytingar á sporbaugaberki voru til staðar 2-3 mánuðum eftir afeitrun (Volkow o.fl., 1997b) bendir til þess að þær séu ekki aðgerð við fráhvarf frá áfengi heldur tákni breytingar sem haldist lengur. Ennfremur, sú staðreynd að í rottum endurtekin eitrun með áfengi leiðir til taugahrörnun í hringbarki framan í hringinn (Corso o.fl., 1998) vekur upp möguleikann á að viðvarandi efnaskipti í efra heilaberki hjá alkóhólistum geti endurspeglað taugaeituráhrif áfengis.
Dópamín og virkni beinagrindarholsins
Einnig hefur verið lagt til að truflun á stóðþáttarósalamóbítófórontalinu geti tekið þátt í þráhyggju og missi stjórnunar á alkóhólisma (Modell et al., 1990). Þó að PET rannsóknir hafi sýnt fram á verulega lækkun á DA D2 viðtökum hjá alkóhólistum, samanborið við samanburðarhópa (Volkow et al., 1996b), hefur ekki verið gerð rannsókn til að ákvarða hvort tengslin eru á milli fækkunar D2 viðtaka og breytinga á efnaskiptum í sporbrautarbarki í áfengi.
Þó að DA hafi þýðingu í styrkandi áhrifum áfengis (El-Ghundi o.fl., 1998) hefur áhrif þess á önnur taugaboðefni (ópíöt, NMDA, serótónín, GABA) einnig haft áhrif á styrkja og ávanabindandi áhrif þess (Lewis, 1996 ).
GABA og virkni sporbrautarbrots
Áhrif áfengis á GABA-taugasendingu eru af sérstöku áherslu á því að í skömmtum sem misnotuð eru af mönnum auðveldar áfengi GABA-taugaboð. Það hefur einnig verið gert ráð fyrir að áfengissjúkdómur stafi af minni GABA heilastarfsemi (Coffman og Petty, 1985). Hins vegar er óljóst hvernig breytingar á GABA heilastarfsemi gætu stuðlað að ávanabindandi hegðun í áfengum einstaklingum. PET hefur verið notað til að læra GABA kerfið í heila með því að mæla svæðisbundin áhrif á umbrotsefnið í heila vegna bráðrar áskorunar við benzódíazepínlyf þar sem bensódíazepín, eins og áfengi, auðveldar einnig GABA-taugaboð í heila (Hunt, 1983) - og með því að mæla beint styrkur benzódíazepínviðtaka í heilanum.
Umbrotsheilbrigðiseinkenni heilans á lorazepam hjá nýlega afeitaðar alkóhólbundnum einstaklingum hefur verið borið saman við það hjá heilbrigðum stjórnendum. Lorazepan dregur úr umbrotum heilans í glúkósa á sama hátt í eðlilegum og áfengum einstaklingum (Volkow et al., 1993c). Hins vegar sýndu áfengissjúklingar marktækt minni svörun en eftirlit með heilablóðfalli í thalamus, striatum og sporbraut. Þessar niðurstöður voru túlkaðar sem endurspegla minnkað næmi fyrir hindrandi taugasendingu í strimma-taumamóta-sporbrautarrásinni í alkóhólista við snemma afeitrun (2-4 vikum eftir síðasta áfengisnotkun). Í síðari rannsókn var metið hversu mikið þessi svöruðu viðbrögð voru eðlileg með langvarandi afeitrun. Þessi rannsókn sýndi að jafnvel eftir langvarandi afeitrun (8-10 vikum eftir afeitrun) höfðu alkóhólistar sprungið svörun í sporbrautum í samanburði við samanburðarhópa (Volkow et al., 1997b). Þetta bendir til þess að ofnæmisviðbrögð í sporbotnablöðru séu ekki aðeins fall af áfengisneyslu en gætu endurspeglað svæðisbundið sértæka lækkun á næmi fyrir hindrandi taugasendingu hjá alkóhólista.
Frekari vísbendingar um aðkomu GABA að langvarandi hagnýtum breytingum á sporbaugaberki áfengissjúklinga er einnig að finna í rannsókn sem mældi magn bensódíazepínviðtaka í heila afeitruðra áfengismisnotenda (> 3 mánaða afeitrun) með því að nota [123I] Iomazenil. Þessi rannsókn sýndi að afeitraðir alkóhólistar drógu verulega úr magni bensódíazepínviðtaka í sporbaugaberki þegar borið var saman við samanburðarhóp (Lingford-Hughes o.fl., 1998). Lækkun á magni bensódíazepínviðtaka í sporbaugaberki gæti skýrt afmáða svæðisbundin viðbrögð í efnaskiptum heila við gjöf lorazepams á þessu heila svæði hjá áfengum einstaklingum. Maður gæti sagt að afleiðing skertrar næmni fyrir GABA taugasendingu gæti verið galli á getu hindrandi merkja til að ljúka virkjun svigrúms heilabörkur hjá þessum einstaklingum.
Serótónín og virkni beinagrindarbarksins
Orbitofrontal heilaberki fá veruleg serótónvirk innvortis (Dringenberg og Vanderwolf, 1997) og svona getur serótónín frávik einnig stuðlað að óeðlilegri starfsemi þessa heila svæðis. Vísbendingar um að þetta gæti verið raunin var gerð rannsókn sem mældi breytingar á svæðisbundinni heilaumbrotum sem svar við m-klórfenýlpíperasíni (mCPP), blandaðri serótónínörvandi / mótlyfjum, á alkóhólista og stjórnandi. Þessi rannsókn leiddi í ljós að mCPP örvuð virkjun í thalamus, sporbrautarbarki, kúptum og miðju framan gyrus var marktækt sprungið á alkóhólista þegar það var borið saman við samanburðarhópa (Hommer et al., 1997). Þetta var túlkað til að endurspegla áfengissvörunarkrabbamein í heilasalatósalamódíó-hringrás í alkóhólista. Óeðlilegt viðbrögð við mCPP bendir til þátttöku serótónín kerfisins í óeðlilegum aðstæðum sem sjást í þessari lotu hjá áfengis sjúklingum. Til stuðnings þessu er rannsókn sem sýnir lækkun á serótónínflutningsskiptum, sem eru notuð sem merki fyrir serótónín-skautanna, í mesencephalon áfengisþátta (Heinz et al., 1998). Í þessu sambandi er einnig áhugavert að hafa í huga að serótónín endurupptökuhemlar hafa reynst árangursríkar við minnkandi áfengisneyslu hjá áfengi (Balldin et al., 1994).
Samantekt á myndvinnslufræði á alkóhólista
Hugsanlegar rannsóknir hafa sýnt fram á óeðlilegar afleiðingar í striatum-, thalamus- og sporbrautabarki hjá alkóhólista. Í striatum hafa thalamus og sporbrautarskammtar af völdum heilablóðfalls í heilablóðfalli svæðisbundin heilahimnubólgu við annaðhvort GABAergic eða serótónvirk örvun sem bendir til ofnæmisviðbragða í þessari lotu. Að auki sýndu einnig afoxun áfengisneysla minnkun á umbrotum, flæði og benzódíazepínviðtaka í sporbrautum. Þessar óeðlilegar aðstæður eru því líklegar til að endurspegla að hluta til breytingar á GABAergic og serótónvirkum áhrifum.
Fíkniefni sem sjúkdómur í akstri og áráttuhegðun
Hér lýsum við eftir því að endurtekin útsetning fyrir fíkniefnaneyslum truflar virkni striato-thalamó-sporbrautarrásarinnar. Sem afleiðing af þessari truflun kemur með skilyrt svörun þegar fíkniefnið er fyrir áhrifum lyfsins og / eða lyfjatengdum áreiti sem virkjar þessa hringrás og leiðir til mikillar aksturs til að fá lyfið (meðvitað upplifað sem löngun) gjöf lyfsins (meðvitað upplifað sem stjórnleysi). Þessi líkan af fíkn er postulates að lyfjafræðilega skynjun á ánægju er sérstaklega mikilvægt fyrir upphafsstig sjálfs gjöf lyfja en að með langvarandi gjöf ánægju sé það ekki hægt að taka tillit til þunglyndislyfja. Frekar, truflun á stírótóþalamó-sporöskjulaga hringrásinni, sem vitað er að taka þátt í þreytandi hegðun, reiknar fyrir þvingunarinntöku. Við postulate að ánægjulegt svar er nauðsynlegt til að mynda skilyrt félag fyrir lyfið til að framkalla virkjun á sporbrautskortabólgu við síðari útsetningu. Skurður heilaberki, sem einu sinni hefur verið virkjað, veldur því sem er meðvitað upplifað sem ákafur hvöt eða akstur til að taka lyfið, jafnvel þótt efnið geti haft andstætt vitræna merki sem segir honum / henni ekki að gera það. Þegar hann tekur lyfið DA virkjunin, sem fylgir eitruninni, heldur áfram virkjun á stírótó-taumóma-sporbrautrásarrásinni, sem setur mynstur af virkjun sem leiðir til þroska hegðunarinnar (lyfjagjafar) og sem er meðvitað upplifað sem tap á stjórn.
Samræmi sem getur verið gagnlegt til að útskýra dissociation frá ánægju af lyfjameðferð í fíkniefninu gæti verið það sem kemur fram við langvarandi fæðuvanda þegar einstaklingur mun borða hvaða mat sem er, óháð smekk hans, jafnvel þegar það er frávikandi. Við þessar aðstæður er þráin að borða ekki knúin áfram af ánægju matarins heldur með mikilli akstur frá hungri. Það virðist því að á fíkninni hefur langvarandi lyfjagjöf gefið af sér breytingar á heila sem talin eru sem brýnaháttur sem er óháð því sem fram kemur í ríkjum sem eru alvarlegir matar- eða vatnsskortur. Hins vegar frábrugðin ástandi lífeðlisfræðilegs brýna sem framkvæmd hegðunarinnar mun leiða til sæðingar og lúkningu hegðunarinnar, að því er varðar fíkniefni, truflun á sporbrautskorti ásamt aukningu á DA sem valdið er af gjöf lyfsins Lyfið setur mynstur á þvagfærasýkingu sem ekki er sagt upp með mætingu og / eða samkeppni áreiti.
Á meðan á afturköllun stendur og án lyfjameðferðar verður bandarískur-taumamóls-sporbrautarrásin óhófleg og leiðir til lækkunar aksturs fyrir markvissan hegðun. Myndefnið afbrigði í virkni í þessum hringrás, óvirk þegar engin lyf og / eða lyfjatengdar örvur og ofvirkir eru við eitrun, er svipað og afbrigðin sem sést með flogaveiki, sem einkennist af aukinni virkni óeðlilegra foci á meðan ictal tímabilið og með minni virkni á interictal ástandi (Saha et al., 1994). Langvarandi frávik í sporbrautskortinum gætu leitt til þess að spá fyrir um að endurvirkjun á inntöku lyfjagjafar gæti átt sér stað jafnvel eftir langvarandi lyfjameðferð vegna virkjunar á umbunarkröfum (kjarna accumbens, amygdala) með því að valda lyfinu eða til lyfjameðferðar áreiti. Reyndar hafa rannsóknir á rannsóknardýrum sýnt að endurtekin lyfjameðferð hafi verið tekin eftir langvarandi notkun lyfsins við endurtekin váhrif á lyfið (Ahmed og Koob, 1998).
Áhugaverð spurning sem leiðir af þessu líkani er að hve miklu leyti afbrigðin í sporbrautartöflunum eru sértæk fyrir truflunum sem tengjast lyfjagjöf eða hvort þau leiða til annarra þvingunarhegða. Þó að ekki sé mikið um gögn um algengi annarra þvingunarhegða í fíkniefnum, þá eru nokkrar vísbendingar frá rannsóknum um að efnaskiptar mæli með að hafa hærri stig í þvingunaraðlögunarmörkum en fíkniefni sem ekki eru fíkniefni (Yeager o.fl., 1992). Þar að auki hafa rannsóknir sýnt að í sjúkdómsgreiningu, sem er annar truflun á þráhyggju, er tengsl við háan áfengis- og / eða misnotkun eiturlyfja (Ramirez o.fl., 1983).
Þetta líkan fíknar hefur meðferðaráhrif fyrir það myndi fela í sér að lyf sem annað hvort gætu lækkað þröskuldinn fyrir virkjun þess eða aukið þröskuldinn fyrir hömlun þess gætu verið lækningagagnleg. Að þessu leyti er athyglisvert að krampalyfið gamma vinyl GABA (GVG), sem dregur úr spennu í taugafrumum með því að auka GABA styrk í heila, hefur reynst árangursríkt til að hindra lyfjagjöf sjálfs og er valið óháð lyfinu sem misnotað var. (Dewey o.fl., 1998, 1999). Þrátt fyrir að getu GVG til að hindra lyfjahækkun á DA í kjarna accumbens hafi verið talin bera ábyrgð á virkni þess við að hindra skilyrta staðsetningar og sjálfsumsýslu, þá leggjum við fram að getu GVG til að draga úr spennu í taugafrumum geti einnig átt þátt í með truflunum sínum á virkjun striato-thalamo-sporbrautarrásarinnar. Einnig vegna þess að striato-thalamo-orbitofrontal hringrásin er stjórnað af mörgum taugaboðefnum (Modell o.fl., 1990), gætu lyf sem ekki eru dópamínvirk og hafa áhrif á þennan farveg einnig verið gagnleg við meðferð fíkniefna. Að þessu leyti er athyglisvert að lyf sem auka serótónínstyrk í heila minnka sjálfsgjöf kókaíns (Glowa o.fl., 1997) en aðferðir sem lækka serótónín hækka brotpunkta fyrir gjöf kókaíns (Loh og Roberts, 1990), a uppgötvun sem var túlkuð sem serótónín truflaði drifið til lyfjagjafar.
Þó að myndrænar rannsóknir virðast fela í sér stídómó-þalamórabítfórónakrabbamein í fíkniefni virðist einnig vera hluti af öðrum heilaþáttum, svo sem fremri cingulate gyrus, miðlungsmörkum (amygdala og hippocampus) og eyrnabólgu. Þó að myndrannsóknir hafi bent á sporbrautarskurðinn í fíkn, þarf frekari rannsóknir til að bera kennsl á þau svæði innan sporbrautarskurðarins og þalamusins sem taka þátt.
Skýringar
Þessi rannsókn var studd að hluta af US Department of Energy (Skrifstofa heilbrigðis- og umhverfisrannsókna) samkvæmt samningi DE-ACO2-98CH10886, stofnuninni um eiturlyf misnotkun undir styrkur nr. DA 06891 og stofnun áfengisneyslu og áfengis samkvæmt gr. AA 09481.
Heimilisfang bréf til Nora D. Volkow, MD, Medical Department, Bldg 490, Upton, NY 11973, USA. Netfang: [netvarið].
Meðmæli
1. ↵
Ahmed SH, Koob GF (1998) Umskipti frá miðlungi til of mikið lyfjaupptöku: breyting á hæfileikastigi. Vísindi 282: 298-300.
Útdráttur / FREE Full Text
2. ↵
American Psychiatric Association (1994) Diagnostic og tölfræðileg handbók um geðraskanir. Washington, DC: American Psychiatric Association.
3. ↵
Aou S, Oomura Y, Nishino H, Inokuchi A, Mizuno Y (1983) Áhrif katekólamína á launatengda taugafrumuvirkni í heilaberkum í apa. Brain Res 267: 165-170.
CrossRefMedlineWeb of Science
4. ↵
Balldin J, Berggren U, Bokstrom K, Eriksson M, Gottfries CG, Karlsson I, Walinder J (1994) Sex mánaða opinn rannsókn með Zimelidine hjá áfengisaldri sjúklingum: fækkun áfengisdaga. Lyf Alkóhól háð 35: 245-248.
CrossRefMedlineWeb of Science
5. ↵
Baxter LR, Phelps ME, Mazziotta J (1987) Umbrotshlutfall í heilablóðfalli í þvagblöðruhálskirtli: samanburður við tíðni í ópólískum þunglyndi og eðlilegum eftirliti. Arch Gen Psychiat 44: 211-218.
Útdráttur / FREE Full Text
6. ↵
Braun AR, Randolph C, Stoetter B, Mohr E, Cox C, Vladar K, Sexton R, Carson RE, Herscovitch P, Chase TN (1995) Hagnýtur taugakrabbamein Tourettes heilkennis: FDG – PET rannsókn. II: Tengsl milli svæðisbundinna umbrota í heila og tilheyrandi atferlis- og vitræna eiginleika sjúkdómsins. Neuropsychopharmacology 13: 151–168.
CrossRefMedlineWeb of Science
7. ↵
Brúnn EE, Robertson GS, Fibiger HC (1992) Sönnun fyrir skilyrt taugavirkjun eftir að hafa áhrif á kókaínpöruð umhverfi: Hlutverk forfeðraþekjunnar. Neuroscience 12: 4112-4121.
Abstract
8. ↵
Smjör CM, Mishkin M, Rosvold HE (1963) Aðskilnaður og útrýmingu matvælaverðs svörunar eftir valkvæðum ablations á framan heilaberki í rhesus öpum. Exp Neurol 7: 65-67.
9. Carmichael ST, Verð JL (1995) Limbískar tengingar á hringlaga og miðlæga prefrontal heilaberki í macaque öpum. Comp Neurol 363: 615-641.
CrossRefMedlineWeb of Science
10. ↵
Catafau AM, Etcheberrigaray A, Perez de los Cobos J, Estorch M, Guardia J, Flotats A, Berna L, Mari C, Casas M, Carrio I (1999) svæðisbundin blóðflæðisbreyting hjá sjúklingum með langvinna áfengi sem valdið er af naltrexon áskorun við afeitrun . J Nucl Med 40: 19-24.
Útdráttur / FREE Full Text
11. ↵
Childress AR, Mozley PD, McElgin W, Fitzgerald J, Reivich M, O'Brien CP (1999) Limbic virkjun við cue-framkölluð kókaín þrá. Am J geðlæknir 156: 11–18.
Útdráttur / FREE Full Text
12. ↵
Coffman, JA, Petty F (1985) GABA plasma í plasma í langvinnum alkóhólista. Er J Psychiat 142: 1204-1205.
Útdráttur / FREE Full Text
13. ↵
Cohen L, Angladette L, Benoit N, Pierrot-Deseilligny C (1999) Maður sem lánaði bílum. Lancet 353: 34.
CrossRefMedlineWeb of Science
14. ↵
Corso TD, Mostafa HM, Collins MA, Neafsey EJ (1998) Brotthvarf af völdum taugafrumna af völdum þunglyndis áfengis áfengi hjá rottum: Áhrif nimodipins, 6,7-dinitro-kínoxalín-2,3-díón og MK-801. Áfengislínur Exp Res 22: 217-224.
CrossRefMedlineWeb of Science
15. ↵
Dackis CA, Gull MS (1985) Nýjar hugmyndir í kókaínifíkn: Hugsun dópamíns útdráttar. Neurosci Biobehav Rev 9: 469-477.
CrossRefMedlineWeb of Science
16. ↵
Dauðhreinsun á dópamíni, sem er mæld in vivo með 1992C- raklópríð og tómarúm losunartóm. J Neurosci 11: 12-3773.
Abstract
17. ↵
Dewey SL, Morgan AE, Ashby CR Jr, Horan B, Kushner SA, Logan J, Volkow ND, Fowler JS, Gardner EL, Brodie JD (1998) Skáldsaga til að meðhöndla kókaínfíkn. Synapse 30: 119-129.
CrossRefMedlineWeb of Science
18. ↵
Dewey SL, Brodie JD, Gerasimov M, Horan B, Gardner EL, Ashby CR Jr (1999) Lyfjafræðileg stefna til meðferðar á nikótínfíkn. Synapse 31: 76-86.
CrossRefMedlineWeb of Science
19. ↵
Dringenberg HC, Vanderwolf CH (1997) Neocortical virkjun: mótun með mörgum leiðum sem vinna á miðlægum kólínvirka og serótónvirkum kerfum. Exp Brain Res 116: 160-174.
CrossRefMedlineWeb of Science
20. ↵
El-Ghundi M, George SR, Drago J, Fletcher PJ, Fan T, Nguyen T, Liu C, Sibley DR, Westphal H, O'Dowd BF (1998) Truflun á tjáningu dópamín D1 viðtaka gena dregur úr áfengisleit. Eur J Pharmacol 353: 149–158.
CrossRefMedlineWeb of Science
21. Epping-Jordan MP, Watkins SS, Koob GF, Markou A (1998) Dramatísk lækkun á heilaálagi virka meðan á meðferð með nikótíni stendur. Náttúran 393: 76-79.
CrossRefMedline
22. ↵
Ferris R, Tang F, Maxwell R (1972). Samanburður á getu ísómera amfetamíns, deoxýperadróls og metýlfenidats til að hindra upptöku katekólamína í skurðaðgerðir á heilablóðfalli í rottum, samhliða samsetningum af heilablóðfalli í rottum, heilablóðfalli og striatum og inntaka af kanínum aorta. J Pharmacol 14: 47-59.
23. ↵
Fischman MW, Schuster CR, Javaid J, Hatano Y, Davis J (1985) Bráð þolmörk þróun á hjarta- og æðakerfi og huglægum áhrifum kókaíns. J Pharmacol Exp Ther 235: 677-682.
Útdráttur / FREE Full Text
24. ↵
Glowa JR, Rice KC, Matecka D, Rothman RB (1997) Phentermin / fenflútamín minnkar kókaín sjálfs gjöf í rhesus öpum. NeuroReport 8: 1347-51.
MedlineWeb of Science
25. ↵
Grant S, London ED, Newlin DB, Villemagne VL, Liu X, Contoreggi C, Phillips RL, Kimes AS, Margolin A (1996) Virkjun á minniskortum meðan á cue-elicited kókaínþráði stendur. Proc Natl Acad Sci USA 93: 12040-12045.
Útdráttur / FREE Full Text
26. ↵
Groenewegen HJ (1988) Stofnun afferent tenginga mediodorsal thalamic kjarna í rottum, sem tengist mediodorsal-prefrontal topography. Neuroscience 24: 379-431.
CrossRefMedlineWeb of Science
27. Groenewegen HJ, Berendse HW, Wolters JG, Lohman AH (1990) Líffræðileg tengsl prefrontal heilaberkins með striatopallidal kerfi, thalamus og amygdala: vísbendingar um samhliða samtök. Prog Brain Res 85: 95-116.
Medline
28. ↵
Haber SN (1986) taugaboðefni í mönnum og mannslífum sem ekki eru manneskjur. Hum Neurobiol 5: 159-168.
MedlineWeb of Science
29. ↵
Haber SN, Kunishio K, Mizobuchi M, Lynd-Balta E (1995). J Neurosci 15: 4851-4867.
Abstract
30. ↵
Heimer L, Alheid GF, Zaborzky L (1985) The basal ganglia. Í: Rottaugakerfið (Paxinos G, ed), bls. 37-74. Sidney: Academic Press.
31. ↵
Heinz A, Ragan P, Jones DW, Hommer D, Williams W, Knable MB, Gorey JG, Doty L, Geyer C, Lee KS, Coppola R, Weinberger DR, Linnoila M (1998) Er J Psychiat 155: 1544-1549.
Útdráttur / FREE Full Text
32. ↵
Hommer D, Andreasen P, Rio D, Williams W, Ruttimann U, Momenan R, Zametkin A, Rawlings R, Linnoila M (1997) Áhrif m-klórfenýlpíperasíns á svæðisbundin heilaþrýsting: . J Neurosci 17: 2796-2806.
Útdráttur / FREE Full Text
33. ↵
Hugdahl K, Berardi A, Thompson WL, Kosslyn SM, Macy R, Baker DP, Alpert NM, LeDoux JE (1995). NeuroReport 6: 1723-1728.
MedlineWeb of Science
34. ↵
Hunt WA (1983) Áhrif etanóls á GABAergic flutning. Neurosci Biobehav Rev 7: 87.
CrossRefMedlineWeb of Science
35. ↵
Insel TR (1992) Að því er varðar taugakvilla í þráhyggju-þráhyggju. Arch Gen Psychiat 49: 739-744.
Útdráttur / FREE Full Text
36. ↵
Ísak WL, Nonneman AJ, Neisewander J, Landers T, Bardo MT (1989) Fornaskiptarskemmdir trufla á mismunandi hátt kókaín-styrkt, meðhöndluð staðsetning en ekki skilyrt afbrigði af bragðskyni. Behav Neurosci 103: 345-355.
CrossRefMedlineWeb of Science
37. ↵
Johnson T, Rosvold HE, Mishkin M (1968) Áætlanir frá hegðunardeilum sviðum prefrontal heilaberkins í basal ganglia, septum og diencephalon á api. J Exp Neurol 21: 20-34.
38. ↵
Johnson TN (1971) Topographic vörpun í globus pallidus og substantia nigra af valkvætt settum skaða í precommissural caudate kjarnanum og putamen í apa. Exp Neurol 33: 584-596.
CrossRefMedlineWeb of Science
39. ↵
Koob GF, Bloom FE (1988). Vísindi 242: 715-723.
Útdráttur / FREE Full Text
40. ↵
Le Moal M, Simon H (1991) Mesókorticolimbic dópamínvirka net: hagnýtur og reglur. Physiol Rev 71: 155-234.
FREE Full Text
41. ↵
Lewis MJ (1996) Áfengisstyrking og taugafræðileg meðferð. Áfengisalkóhól Suppl 1: 17-25.
Medline
42. ↵
Lingford-Hughes AR, Acton PD, Gacinovic S, Suckling J, Busatto GF, Boddington SJ, Bullmore E, Woodruff PW, Costa DC, Pilowsky LS, Ell PJ, Marshall EJ, Kerwin RW (1998) Minnkað gildi GABA bensódíazepínviðtaka í áfengi ósjálfstæði í fjarveru gráu málatrófs. Br J Psychiat 173: 116-122.
Útdráttur / FREE Full Text
43. ↵
Loh EA, Roberts DC (1990) Brot á stigvaxandi hlutfalláætlun styrkt með kókaín í bláæð í kjölfar eyðingar serótóníns í forvarnarskyni. Psychopharmacology (Berlin) 101: 262-266.
CrossRefMedline
44. ↵
Madras BK, Kaufman MJ (1994) Kókín safnast upp í dópamínríkum svæðum af primate heila eftir gjöf í bláæð: samanburður við úthreinsun mazindols. Synapse 18: 261-275.
CrossRefMedlineWeb of Science
45. ↵
Marsden CD, Obeso JA (1994) Virkni grunnganga og þversögn stereotaxic skurðaðgerðar við Parkinsonsveiki. Heilinn 117: 877–897.
Útdráttur / FREE Full Text
46. Mc Alonan, GM, Robbins TW, Everitt BJ (1993) Áhrif miðlægra dorsalþalamíls og vöðvakvilla í leggöngum við kaup á skilyrtum staðvalmöguleika: frekari vísbendingar um þátttöku ventral-striatopallidal kerfisins í launatengdum ferlum. Neuroscience 52: 605-620.
CrossRefMedlineWeb of Science
47. ↵
McKay JR (1999) Rannsóknir á þáttum sem eru í baki við notkun áfengis, lyfja og nikótíns: gagnrýnin endurskoðun á aðferðafræði og niðurstöðum. J Stud Alcohol 60: 566-576.
MedlineWeb of Science
48. ↵
Modell JG, Mountz JM, Curtis G, Greden J (1989) Neurophysiologic truflun í basal ganglia / limbic striatal og thalamocortical hringrás sem sjúkdómsvaldandi kerfi af þráhyggjuöflun. J Neuropsychiat 1: 27-36.
49. ↵
Modell JG, Mountz J, Beresford TP (1990) Basal ganglia / limbic striatal og thalamocortical þátttöku í þrá og missir stjórn á alkóhólisma. J Neuropsychiat 2: 123-144.
50. Nauta WJH (1971) Vandamálið á framhliðinni: endur endurskoðun. J Psychiat Res 8: 167-189.
CrossRefMedlineWeb of Science
51. ↵
Nordstrom AL, Farde L, Pauli S, Litton JE, Halldin C (1992) PET greining á miðlægum [11C] raclópríðbindingu hjá heilbrigðum ungum fullorðnum og geðklofa sjúklingum, áreiðanleika og aldursáhrif. Hum Psychopharmacol 7: 157-165.
CrossRefWeb of Science
52. ↵
Oades RD, Halliday GM (1987) Ventral tegmental (A10) kerfi: neurobiology. 1. Líffærafræði og tengsl. Brain Res 434: 117-65.
Medline
53. ↵
O'Brien CP, Childress AR, Ehrman R, Robbins SJ (1998) Ástandsþættir í eiturlyfjaneyslu: geta þeir skýrt áráttu? Sálheilsufræði 12: 15–22.
54. ↵
Pontieri FE, Tanda G, Orzi F, Di Chiara G (1996) Áhrif nikótíns á kjarninn eru áberandi og líkt við ávanabindandi lyf. Náttúran 382: 255-257.
CrossRefMedline
55. ↵
Porrino LJ, Lyons D (2000) Orbital og medial prefrontal heilaberki og ofbeldi misnotkun: rannsóknir í dýralíkönum. Cereb Cortex 10: 326-333.
Útdráttur / FREE Full Text
56. ↵
Portenoy RK, Jarden JO, Sidtis JJ, Lipton RB, Foley KM, Rottenberg DA (1986) sjálfsörvandi þvagræsilyf: mál með efnaskiptum, rafeindafræðilegum og hegðunarvaldandi fylgni. Verkur 27: 277-290.
CrossRefMedlineWeb of Science
57. ↵
Ramirez LF, McCormick RA, Russo AM, Taber JI (1983) Mynstur efnaskipta hjá sjúkdómsvaldandi sjúklingum sem eru í meðferð. Fíkill Behav 8: 425-428.
CrossRefMedlineWeb of Science
58. ↵
Ray JP, Price JL (1993) Skipulag áætla frá miðlungs kjarna thalamus til sporbrautar og miðgildi fyrir framan heilaberki í macaque apa. Comp Neurol 337: 1-31.
CrossRefMedlineWeb of Science
59. ↵
Rocha BA, Fumagalli F, Gainetdinov RR, Jones SR, Ator R, Giros B, Miller GW, Caron MG (1998) sjálfsafgreining kókíns í dópamínviðtökumótum. Náttúrumyndun 1: 132-137.
CrossRefMedlineWeb of Science
60. ↵
Rolls ET (1996) The sporbraut heilaberki. Phil Trans R Soc Lond B Biol Sci 351: 1433-1443.
MedlineWeb of Science
61. ↵
Ross SB, Jackson DM (1989) Kynningareiginleikar uppsöfnun 3H raclopride í músinni in vivo. Naunyn Schmiederbergs Arch Pharmacol 340: 6-12.
MedlineWeb of Science
62. ↵
Saha GB, MacIntyre WJ, Go RT (1994) Geislavirk lyf fyrir hugsanlega heila. Semin Nucl Med 24: 324-349.
CrossRefMedlineWeb of Science
63. ↵
Schmidt B, Richter-Rau G, Thoden U (1981) Fíkn-eins og hegðun með stöðugri sjálfsörvun á miðtaugakerfinu. Arch Psychiat Nervenkr 230: 55-61.
CrossRefMedlineWeb of Science
64. ↵
Schoenbaum G, Chiba AA, Gallagher M (1998) Orbitofrontal heilaberki og basolateral amygdala umrita væntanlegar niðurstöður meðan á námi stendur. Náttúrumyndun 1: 155-159.
CrossRefMedlineWeb of Science
65. ↵
Seeman P, Guan HC, Niznik HB (1989) Innrennsli dópamín lækkar dopamín D2 viðtakaþéttleika eins og mælt er með 3H raclopride: afleiðingar fyrir jákvæð losunartóm á heilanum. Synapse 3: 96-97.
CrossRefMedlineWeb of Science
66. ↵
Stuss DT, Benson DF (1986) Framhlið lobes. New York: Raven Press.
67. ↵
Thorpe SJ, Rolls ET, Madison S (1983) Orbitofrontal heilaberki: taugavirkni í hegðunaraðgerð api. Exp Brain Res 49: 93-115.
MedlineWeb of Science
68. ↵
Thut G, Schultz W, Roelcke U, Nienhusmeier M, Missimer J, Maguire RP, Leenders KL (1997) Virkjun heilans með peningalegum umbun. NeuroReport 8: 1225-1228.
MedlineWeb of Science
69. Tremblay L, Schultz W. (1999) Hlutfallsleg verðlaun í primate sporbrautskorti. Náttúran 398: 704-708.
CrossRefMedline
70. ↵
Tucker DM, Luu P, Pribram KH (1995) Félagsleg og tilfinningaleg sjálfstjórn. Ann NY Acad Sci 769: 213-239.
MedlineWeb of Science
71. ↵
Volkow ND, Fowler JS, Wolf AP, Hitzemann R, Dewey S, Bendriem B, Alpert R, Hoff A (1991) Breytingar á umbrotum glúkósa heilans í tengslum við ósjálfstæði kókína og afturköllun. Er J Psychiat 148: 621-626.
Útdráttur / FREE Full Text
72. ↵
Volkow ND, Hitzemann R, Wang GJ, Fowler JS, Wolf AP, Dewey SL (1992) Synapse 11: 184-190.
CrossRefMedlineWeb of Science
73. ↵
Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Hitzemann R, Logan J, Schlyer D, Dewey S, Wolf AP (1993a). Minnkað aðgengi dopamíns D2 viðtaka tengist minni umbrotum á frammistöðu hjá kókaíni. Synapse 14: 169-177.
CrossRefMedlineWeb of Science
74. ↵
Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Dewey SL, Schlyer D, MacGregor R, Logan J, Alexoff D, Shea C, Hitzemann R, Angrist N, Wolf AP (1993b) Endurteiginleika endurtekinna aðgerða af 11C racloprid bindingu í heilanum . J Nucl Med 34: 609-613.
Útdráttur / FREE Full Text
75. ↵
Volkow ND, Wang GJ, Hitzemann R, Fowler JS, Wolf AP, Pappas N, Biegon A, Dewey SL (1993c) Minnkað heilbrigt viðbrögð við hindrandi taugasendingu hjá alkóhólista. Er J Psychiat 150: 417-422.
Útdráttur / FREE Full Text
76. ↵
Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Schlyer D, Hitzemann R, Lieberman J, Angrist B, Pappas N, MacGregor R, Burr G, Cooper T, Wolf AP (1994) Myndræn inntaka dópamín samkeppni við [11C] raclopride í heilanum. Synapse 16: 255-262.
CrossRefMedlineWeb of Science
77. ↵
Volkow ND, Ding YS, Fowler JS, Wang GJ, Logan J, Gatley SJ, Dewey SL, Ashby C, Lieberman J, Hitzemann R, Wolf AP (1995) Er metýlfenidat eins og kókaín? Rannsóknir á lyfjahvörfum þeirra og dreifingu í heila manna. Arch Gen Psychiat 52: 456-463.
Útdráttur / FREE Full Text
78. ↵
Volkow ND, Ding YS, Fowler JS, Wang GJ (1996a) Kókainfíkn: Tilgáta úr myndunarrannsóknum með PET. J fíkill er 15: 55-71.
MedlineWeb of Science
79. ↵
Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Hitzemann RJ, Ding YS, Pappas NS, Shea C, Piscani K (1996b) minnkar dopamínviðtaka en ekki í dópamínviðskiptum hjá alkóhólista. Áfengislínur Exp Res 20: 1594-1598.
MedlineWeb of Science
80. ↵
Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Gatley SJ, Hitzemann R, Chen AD, Pappas N (1997a). Minnkað dopamínvirknilegt svörun við afoxandi kókaín háðum einstaklingum. Náttúran 386: 830-833.
CrossRefMedline
81. ↵
Volkow ND, Wang GJ, heildar JE, Hitzemann R, Fowler JS, Pappas N, Frecska E, Piscani K (1997b) svæðisbundin umbrotsefnahrif í heilanum á lorazepam hjá alkóhólista meðan á ofnæmi er að ræða. Áfengislínur Exp Res 21: 1278-1284.
CrossRefMedlineWeb of Science
82. ↵
Wang GJ, Volkow ND, Fowler JS, Wolf AP, MacGregor R, Shea CE, Shyler D, Hitzemann R (1993). Samanburður á tveimur PET-geislalyfjum til að hugsa um viðbótarviðbótar dópamínviðtaka í heilanum. Synapse 15: 246-249.
CrossRefMedlineWeb of Science
83. ↵
Wang GJ, Volkow ND, Fowler JS, Cervany P, Hitzemann RJ, Pappas N, Wong CT, Felder C (1999). Líf Sci 64: 775-784.
CrossRefMedlineWeb of Science
84. ↵
Weissenborn R, Whitelaw RB, Robbins TW, Everitt BJ (1998) Eitrunarsjúkdómur skemmdir á mediodorsal thalamic kjarnanum dregur úr sjálfsskömmtun kókaíns í bláæð. Psychopharmacology (Berlin) 140: 225-232.
CrossRefMedline
85. ↵
Yeager RJ, DiGiuseppe R, Resweber PJ, Leaf R (1992) Samanburður á milljón persónuleika sniðum langvarandi íbúa fíkniefnaneyslu og almenna göngudeildarhópi. Psychol Rep 71: 71-79.
CrossRefMedlineWeb of Science
86. ↵
Ungur geisladiskur, Deutch AY (1998) Áhrif þvagræsilækkunar á kálfavöðvabólgu á kókínvirkni og hreyfingu. Pharmacol Biochem Behav 60: 753-758.
CrossRefMedlineWeb of Science
;