Neuroimaging vísbending um breytingu á augnþrýstingi og heilablóðfalli eftir langvarandi kókain sjálfsstjórnun í rotta (2011)

Neuropsychopharmology. 2011 nóvember; 36 (12): 2431 – 2440.

Birt á netinu 2011 Jul 20. doi:  10.1038 / npp.2011.129

PMCID: PMC3194070

Þessi grein hefur verið vitnað af Aðrar greinar í PMC.

Fara til:

Abstract

Kókaínfíkn er oft byggð á tilraunafyrirmyndum þar sem nagdýr læra að gefa lyfið sjálf (SA). Hins vegar er ekki vitað að hve miklu leyti þessi líkön afrita hagnýtar breytingar sem fram komu í klínískum taugamyndunarrannsóknum á kókaínfíkn. Við notuðum segulómun (MRI) til að meta basal og vakti heilastarfsemi hjá rottum sem urðu fyrir langvarandi SA-kókaínkerfi. Sérstaklega mældum við basal heilablóðmagn (bCBV), staðfest fylgni grunnefnaskipta, og metum hvarfvirkni dópamínvirka kerfisins með því að kortleggja lyfjafræðilega MRI (phMRI) svörun sem var framkölluð af dópamín losandi amfetamíni. Einstaklingar sem voru útsettir fyrir kókaíni sýndu minnkaðan BCBV á svæðum í framan barksterum, kjarnastærð, ventral hippocampus og thalamus. Kókaínhópurinn sýndi einnig minnkaða virkni viðbrögð við amfetamíni á leggöngum, áhrif sem voru marktækt í samræmi við heildarneyslu kókaíns. Andhverf tengsl milli bCBV í sjónuþalamus og framhliðarsvörunar, sem amfetamín vakti, fannst hjá samanburðarfólki en ekki í kókaínhópnum, sem bendir til þess að lyfið gæti hamlað samspilinu innan þessa gaumrásar. Mikilvægt er að vefjameinafræðileg greining leiddi ekki í ljós marktækar breytingar á æðarúminu í heila einstaklinga sem voru útsettir fyrir kókaíni og bentu til þess að ekki væri einungis hægt að skýra niðurstöður myndgreiningarinnar vegna æxlisskemmda af kókaíni. Þessar niðurstöður skjalfestu að langvarandi SA-kókaín með langan aðgang að rottum framleiðir brennivídd og framfædda barksterabreytingar sem þjóna sem trúverðugt taugalífeðlisfræðilegt hvarfefni til hegðunar tjáningar á áráttu neyslu eiturlyfja á rannsóknarstofudýrum.

Leitarorð: kókaín, fMRI, phMRI, dópamín, fíkn, rotta

INNGANGUR

Langvinn notkun kókaíns framkallar langvarandi taugalíffræðilegar breytingar sem talið er liggja að baki tapi á stjórnun á eiturlyfjum sem skilgreina kókaínfíkn (Koob et al, 1998). Rannsóknir á taugamyndun hjá mönnum hafa byrjað að varpa ljósi á eðli þessara breytinga og tengsl þeirra við sérstaka hegðun eða einkenni. Margir rannsóknaraðilar hafa greint frá minnkaðri flæðingu í fæðingu og umbrot hjá hjágreindum kókaín misnotendum (Strickland et al, 1993; London et al, 1999; Volkow et al, 1992). Truflað virkni framhliðanna hefur verið tengd við viðvarandi taugasálfræðilegan skort og skert stjórn á lyfjameðferð sem oft kallar fram aftur (Strickland et al, 1993; Kalivas, 2004). Rannsóknir á PET Positron emission tomography (PET) með sértækum D2 dópamín (DA) bindlar hafa sýnt fram á að einstaklingar með kókaínfíkn sýna stöðuga minnkun á D2 DA viðtæki framboð (Volkow et al, 1993; Martinez et al, 2004) og minnkað dópamínvirk svörun í kjarna accumbens og öðrum þáttum „verðlaunahringrásarinnar“ (Volkow et al, 1997), í samræmi við minnkaða næmi fyrir náttúrulegum styrkjum sem fram komu hjá þessum einstaklingum (Volkow et al, 2007). Nýlegar rannsóknir benda til þess að breytt virkni tengsl katekólamínrásanna geti legið undir skertri hömlun á barksteraaðgerðum sem sést hefur á kókaín misnotendum, sem kemur fram sem lýsir nýjum leiðum fyrir taugaaðlögunarferli sem tengjast ávanabindandi ástandi (Tomasi et al, 2010; Gu et al, 2010).

Misnotkun kókaíns er oft byggð á forklínískum tilgangi í tilraunafræði þar sem rottur eru þjálfaðar í að gefa lyfið sjálf (SA). Með því að nota mismunandi SA-mynstur hafa tilraunamenn getað endurskapað nokkra aðalsmerki í eiturlyfjafíkn, þar með talið áráttu lyfjaleitar (Vanderschuren og Everitt, 2004), stjórnlaus lyfjanotkun (Ahmed og Koob, 1998), og aukin hvatning til SA lyfsins (Paterson og Markou, 2003). Þessir eiginleikar gera þessar gerðir að tilraunatæki sem hefur framúrskarandi andlitsgildi til að kanna taugafrumuatburði sem tengjast frjálsum eiturlyfjum (Roberts et al, 2007). Samt sem áður, sértæk klínísk fylgni kókaínfíknar, svo sem slævandi DA svörun strípalaga sem fram komu í PET rannsóknum (Volkow et al, 1993; Martinez et al, 2004), virðast ekki vera fullnægjandi fyrirmynd af hefðbundnum skammtíma, takmarkaðan aðgang SA kókaín SA hugmyndafræði, þar sem í staðinn er „næmt“ (þ.e. aukin) dópamínvirk svör sést (Narendran og Martinez, 2008). Ennfremur er enn óþekkt að hve miklu leyti þessi líkön afrita margar taugafræðilegar breytingar sem fram komu í rannsóknum á taugamyndun hjá mönnum.

Í þessari rannsókn notuðum við segulómun (MRI) til að kortleggja basal og vakti heilastarfsemi í rottulíkani af kókaíni SA. Notuð var langvarandi (52 dagar), framlengdur aðgangur (12 h) SA samskiptareglur til að móta einkenni háskammta, langvarandi misnotkunar á kókaíni hjá mönnum (Gawin og Ellinwood, 1988; Briand et al, 2008). Endurtekin bindindistímabil voru kynnt til að lágmarka bráð eituráhrif lyfsins og til að tryggja viðvarandi hvata til að gefa sjálfan sig stóra skammta af kókaíni (Roberts et al, 2007). Eftir 10 daga afeitrunartímabil mældum við æðum basal heilablóðmagns (bCBV), óbein vísbending um heilastarfsemi í hvíld (Gaisler-Salomon et al, 2009; Lítil et al, 2004), og metið hvarfvirkni dópamínvirkra kerfisins með því að kortleggja virkni svörunar sem DA-releaser amfetamínið hefur fengið með því að nota CBV-undirstaða lyfjafræðilegri MRI (phMRI) siðareglur (Gozzi et al, 2010; Black et al, 2004). Fylgnagreining milli hvíldar (bCBV) og amfetamíns framkallaðra svara (rCBV) var gerð til að reyna að bera kennsl á truflun í hringrásum sem stjórna nýliðun og virkni svörunar á tilteknum heilasvæðum. Loksins, eftir slátrun vefjameinafræðilegar rannsóknir voru gerðar til að meta hugsanlegt framlag beinna æðum og taugareitrunaráhrifa langvarandi kókaíns SA við myndgreiningar.

EFNI OG AÐFERÐIR

Tilraunir voru gerðar í samræmi við ítölsku reglugerðirnar um dýravelferð og vernd. Bókanir voru einnig yfirfarnar af dýraheilbrigðisnefnd í samræmi við leiðbeiningar meginreglna um dýraumönnun Rannsóknarstofu (rit NIH 86 – 23, endurskoðað 1985).

Kókaín SA

Tæki fyrir kókaín SA

Rottur sem gengust undir kókaín SA voru prófaðar í skurðstofum eins og áður hefur verið lýst (Moretti et al, 2010). Hvert tilraunaklefa (Med Associates, St Albans, VT) var með ljósaljós sett fyrir ofan hverja stöng og með 2900-Hz tónnema. Innrennslisdæla var tengd um ytri legginn við eins rás vökvasnúða (Instech Laboratories, Plymouth Meeting, PA). Gagnaöflun og breytur aðgerðaáætlunar var stjórnað af Med-PC hugbúnaði (Med Associates).

Aðferð við kókaín SA

Alls 30 karlkyns Lister-Hooded rottur (Charles-River, Margate, Kent, UK) sem vegu 275 – 300 g voru hýst sérstaklega í hitastigs- og rakastýrðu herbergi með vatni í boði ad libitum. Dýr voru takmörkuð matvæli allan tilraunina til að viðhalda stöðugri líkamsþyngd 300 g (± 10 g).

Eftir komu þeirra voru rottur aðlagaðar í 1 viku og síðan ígræddar með legginn í kúluæðinni eins og áður hefur verið lýst (Moretti et al, 2010). Eftir 7 daga batatímabil voru rottur fluttar í skurðstofuna. Málsmeðferð kókaíns SA var hafin undir föstu hlutfalli (FR) 1 styrktaráætlun. Hver þrýstingur á virka lyftistönginni tengdist 0.1 ml innrennsli af kókaínhýdróklóríðlausn (3 mg / ml, sem samsvarar 300 μg í innrennsli og 1 mg / kg hjá rottum sem vega 300 g) auk samtímis lýsingar á áreitis (cue ) ljós og útrýmingu hólfaljóssins í 20 s. Þrýstingur á „óvirka“ lyftistöngina hafði engar forritaðar afleiðingar. Hverju innrennsli lyfja („verðlaunaafhending“) var fylgt eftir með 20 s lyftistöng. Fyrstu þremur „æfingunum“ var hætt eftir 50 innrennsli eða 2 klukkustundir frá upphafi lotunnar. Í síðari 30 lotunum var aðgangstími kókaíns lengdur í 12 klst. (1800–0600 klst.), Einingaskammturinn minnkaður í 0.150 μg / innrennsli (0.1 ml af 1.5 mg / ml kókaínlausn, sem samsvarar 0.5 mg / kg hjá rottum vega 300 g) og FR jókst smám saman í 3 (fundur 4–6) og að lokum í 5 (eftir 27 lotur).

Einstaklingar sem misstu þéttleika leggsins eða virtust óheilbrigðir (þ.e. sýndu merki um sýkingu) voru fjarlægðir úr rannsókninni (11 einstaklingar að öllu leyti). Endurtekin 48 – 72 klst. Bindindi voru sett á 16 daga (fundur 14, 72 klst.), 23 (fundur 18, 72 h) og 31 (fundur 23, 48 h) til að lágmarka hættuna á bráðum vímu af völdum kókaíns. Fundi 30 var fylgt eftir með lengri (5 dögum) bindindis bindindis og síðan tveimur fundum til viðbótar. Slík millibili voru kynnt vegna nauðsynjar á að samræma tímasetningu segulómskoðunar og SA samskiptareglna miðað við tiltölulega mikinn fjölda einstaklinga sem starfaðir voru. 10 daga afeitrunartímabil innan búrsins var kynnt fyrir myndgreiningartilrauninni.

Verklag ökutækis SA

Hópur 14 rottna var notaður sem grunnviðmiðunarhópur. Viðfangsefnin voru ígrædd með kúlulaga legginn og látin fara í sömu þjálfun og SA verklagsreglur (þ.mt fjöldi, tímalengd SA lota og bindindi) eins og lýst er hér að ofan, nema notkun ökutækis (saltlausn, 0.1 ml) í stað kókaíns meðan á aðgerð var að ræða lotur.

Magnetic Resonance Imaging

Dýr undirbúningur

Rannsóknir á myndgreiningu voru gerðar 10 dögum eftir síðustu SA lotu. Þáttum undirbúnings dýra og MRI öflun hefur áður verið lýst nánar (Gozzi et al, 2010; Black et al, 2004). Í stuttu máli voru rottur svæfðar með 3% halóthani, barkarmerktar og loftræstir með tæknilegum öndunarvél. Liðæðaræð og æð voru niðursoðin og dýrin lömuð með D-tubocurarine. Eftir aðgerð var halótanmagn stillt á 0.8%. Líkamshiti allra einstaklinga hélst innan lífeðlisfræðilegra marka og var meðaltals fylgst með slagæðum blóðþrýstingi (MABP) stöðugt í lærleggsæðinu.

MR-myndakaup

Líffærafræðilegar og fMRI tímaraðir voru keyptar á Bruker Avance 4.7 Tesla kerfi. Dýrin voru staðsett með tilhneigingu til að búa til sérhannaðan stuðningsbúnað og 'Rat Brain' boginn fjórgangur tveggja lykkja móttökuspóla (Bruker, Ettlingen, Þýskalandi) var festur ofan á höfuðkúpuna og festur við dýrahaldarann. Dýrahaldaranum var síðan komið fyrir í 72 mm ómun í fuglabúrinu (Bruker) sem eingöngu var notaður við útvarpstíðni. Báðar spólurnar eru staðlaðir íhlutir frá framleiðanda.

AT2-vægt líffræðilegt rúmmál var aflað með RARE röð (TR = 5461 ms, TEeff= 72 ms, Sjaldgæfur þáttur 8, FOV 40 mm, 256 × 256 fylki, 20 samliggjandi 1 mm sneiðar) fylgt eftir með tímaröð yfirtöku (TReff= 2700 ms, TEeff= 111 ms, Sjaldgæfur þáttur 32, dt = 27) með sömu staðbundna umfjöllun, sem skilar virkni pixelrúmmál: N1 mm3. Allur MRI tímaröð öflunartíminn var 58 mín. (128 endurtekningar) fyrir báða hópa.

Eftir fimm viðmiðunarmyndir var 2.67 ml / kg af skuggaefninu Endorem (Guerbet, Roissy CdG Cedex, Frakklandi) sprautað til að gera fMRI merkjabreytingarnar viðkvæmar fyrir blóðmagni í heila (rCBV) (Mandeville et al, 1998; Black et al, 2003). D-amfetamín (0.5 mg / kg) var gefið 25 mín í bláæð eftir inndælingu skuggaefnis og MRI gögn voru fengin á 25 mín. Tímabili í kjölfar áskorunarinnar. Skammturinn af -amfetamíni var valinn út frá fyrri in vivo rannsóknir (Black et al, 2004; Gozzi et al, 2011). Skammturinn tryggir öfluga heilavirkjun, framleiðir ekki „loft“ rCBV svör (Micheli et al, 2007) og vekur tímabundin MABP svör sem eru jafnt og þétt uppbót undir halótan svæfingu (Gozzi et al, 2007; Zaharchuk et al, 1999).

Data Analysis

Basal CBV

Gögn um bCBV tímaröð fyrir hverja tilraun voru greind innan ramma almennu línulegu líkansins (Worsley et al, 1992). Einstaklingum var staðbundið staðlað að stereótaxískri segulómunarsjúkdómi hjá rottum í heila (Black et al, 2006a). Breytingum á ljósstyrk var breytt í bCBV (t) á pixlumiklum grunni eins og áður hefur verið lýst (Chen et al, 2001; Mandeville et al, 1998). bCBV tímaraðir voru reiknaðir yfir 4.5 mín. tíma glugga sem byrjaði 6.8 mín. eftir inndælingu skuggaefnis. Meðal bCBV bindi fyrir einstök einstaklinga voru búin til með því að meðaltali 10 tímapunkta tímabært. Línuleg afskræming var kynnt til að gera grein fyrir skolun skuggaefna (Black et al, 2003). Voxel-vitur hópatölfræði var gerð með FSL (Smith et al, 2004) með því að nota fléttulaga Bayesian ályktun, með 0.7 mm staðbundinni sléttun, a Z þröskuld> 1.6, og leiðréttur þyrpingarmarkmið þröskulds á p= 0.01.

phMRI svörun við D-amfetamíni

Breytingar á segulómun segulómunar var breytt í brot á CBV (rCBV) eins og áður hefur verið lýst (Mandeville et al, 1998) og haft í haldi til að gera grein fyrir brotthvarfi skuggaefna úr blóðpottinum (Black et al, 2003). Óslétt, rCBV tímaröð fyrir amfetamín áskorun var reiknuð út fyrir 12.5-mín prechallenge og 24-min postchallenge glugga. Voxel-vitur tölfræði var framkvæmd með því að nota FEAT með 0.7 mm staðbundinni sléttun og með líkanaðgerð (viðbótarmynd S1) til að fanga tímabundna sniðið á amfetamín völdum rCBV svörun (Black et al, 2006b). Samanburður á hærri stigum var gerður með fléttur Bayesian ályktun og þröskuldur kl Z> 1.6 með leiðréttum þyrpingarmarkmiði á p= 0.01. Til þess að prófa sérstaklega tilgátuna um breytta stígandi hvarfvirkni gagnvart D-amfetamíni í kókaínrottum, var 3D tvöfaldur gríma af aðal undirkortisvæði (striatum, thalamus, hippocampus, hypothalamus the striatum, ventral pallidum, BNST og amygdala) myndaður með því að nota stafræn uppbygging atlata úr rottum heila (Black et al, 2006a) og notaðir til að forða rCBV tímaröð fyrir hærri stig FSL greiningar. Þessi aðferð eykur tölfræðilegan kraft greiningarinnar með því að fækka mörgum samanburði (Huettel et al, 2004). Til að kanna svæðisbundna sérhrif áhrifa á tilgátufrjálsan hátt og útiloka almennar lækkanir á svari amfetamíns um heila var sömu greining endurtekin á rCBV gagnasettum sem ekki voru grímuklæddir (viðbótarmynd S5). Meðaltal bCBV gildi og tímalengd fyrir amfetamín áskorun var dregið út eins og áður hefur verið lýst (VOI)Black et al, 2006a; Gozzi et al, 2008). Tölfræðilegur munur á meðaltali bCBV var metinn með því að nota einstefnu ANOVA próf og síðan próf Fishers fyrir margvíslegan samanburð.

Fylgni greining

Kort af samsvarandi bCBV og D-amfetamín völdum rCBV svörum milli einstaklinga voru reiknuð innan GLM ramma á hópsstigi með vísan til bCBV á dæmigerðum svæðum með FSL (Black et al, 2007a, 2007b). Nokkrir fulltrúar VOI voru valdir út frá niðurstöðum bCBV korta millihópsins (medial forrétthyrndur, einangraður, svigrúm, svigrúm, heilaberki, caudate putamen, nucleus accumbens, reticular thalamus og posteroventral thalamus). Fyrir hvert VOI samanstóð hönnunarfylkið aðsnúningur sem tekur hópmeðaltal bCBV merkisins í líffærakerfinu og annað sem inniheldur núllmeðaltal bCBV vektor yfir þvermál N einstaklingum í hópnum úr völdum viðmiðunarskipulagi. The Z-Stöðugleikamyndir voru reiknaðar með andstæðum sem tóku jákvæðar og neikvæðar fylgni við viðmiðunarsvörun og voru þröskuldar með Z> 1.6 og leiðréttur þröskuldsmarkþrep á p= 0.01. Línulegar aðhvarfsþættir samsvarandi bCBV og rCBV svara voru reiknaðir með því að samsenda bCBV og meðaltal rCBV svörunar við amfetamíni hjá einstökum einstaklingum, en þeir síðarnefndu voru gefnir upp sem meðalviðbrögð yfir 20 mín (4 – 24 mín. Eftir innspýting).

Histópatækni

Histopathological mat var framkvæmt á 10 kókaín einstaklingi og 8 valið handahófi eins og áður hefur verið lýst (Barroso-Moguel et al, 2002). Eftir MRI tilraunina var rottum haldið við djúpa svæfingu (halothane 5%) og 15 mín. Ósæðar gerjun af lagfærandi miðli (10% buffuð formalín) var framkvæmd, á undan 5-mínútu innrennsli af saltvatni. Gagngerðar gáfur voru fjarlægðar og geymdar í lagfærandi lausn til frekari 24 – 72 klst. Heilasnyrting var síðan framkvæmd með því að nota heila fylki (ASI Instruments) sem er hannað fyrir rottur sem vega 200 – 400 g. Vefjasýni voru paraffín felld, þeim skipt í 5-μm þunnar sneiðar og litaðar með blöndu af hematoxylin-eosin og Luxol Fast Blue (Scholtz, 1977). Sneiðin og heila svæðin sem greind voru voru cingulate og prefrontal barkinn, caudate putamen, corpus callosum, hippocampus (C2), heila (purkinje frumur) og substantia nigra. Skoðunin var framkvæmd af tveimur rannsóknablindum dýralæknum.

NIÐURSTÖÐUR

Langvinn kókaín SA

Allir einstaklingarnir luku 33 kókaín SA lotum með góðum árangri á 52 daga tímabili. SA áætlunin sem notuð var tryggði langvarandi og viðvarandi neyslu kókaíns í gegnum rannsóknina (Mynd 1). Meðal uppsöfnuð inntaka SA kókaíns á hvern einstakling var 1138.4 ± 33.3 mg / rotta. Bæði virk pressur og kókaínneysla virtust vera frekar stöðug meðan á tilrauninni stóð, þó að línuleg aðhvarf benti á veikan en marktækan (p<0.03, F = 4.62) stefna í átt til heildar aukinnar kókaínneyslu með tímanum þegar allar einsleitar lotur voru bornar saman (lotur 4–31, FR 3-5, tímabundið bindindisbil 48–72 klst.) (Viðbótarmynd S2).

Mynd 1 

(a) Fjöldi virkra stangarpressa skráðar í kókaín SA hópinn (N= 19) og stjórna (saltvatni SA, N= 14) innan SA fundanna. Kókaín SA aðgerð var hafin undir föstu hlutfalli (FR) 1 styrkingaráætlun. Fyrstu þrjár æfingarnar ...

Basal CBV

Til að kanna áhrif langvarandi kókaíngjafar á heilastarfsemi basels, mældum við bCBV í kókaíni SA og samanburðarfólki og kortlagðum svæðin sem sýna tölfræðilega marktækan mun á milli hópa. Rottur með SA-kókaín sýndu marktækt minnkaðan BCBV á nokkrum heilasvæðum samanborið við samanburðarrottur (Tölur 2 og Og3) .3). Áhrifin voru áberandi á miðju-forrétthyrningi, cingulate, heilabjúg á svigrúm, septum, ventral hippocampus, kjarnasvæði kjarna accumbens, svo og í raphe kjarna og sjónarmiðum thalamic svæða. Enginn munur kom fram á heildar CBV milli hópa (p= 0.23, nemenda t-prófun). Engin fylgni fannst milli bCBV og heildar neyslu kókaíns í öllum VOI sem voru skoðaðir (P> 0.16, öll VOI).

Mynd 2 

Líffræðileg dreifing svæðanna sem sýnir verulega lægri bCBV hjá rottum sem hafa oft gefið kókaín sjálf (Kókaín SA; N= 20) vs eftirlits einstaklingar (ökutæki SA; N= 14; Z> 1.6, klasaleiðrétting p= 0.001) í fulltrúa lárétt ...
Mynd 3 

Meðaltal bCBV í dæmigerðu 3D líffærakerfi (VOI, Black et al, 2006a) fyrir kókaín SA (N= 20) og samanburðarfólk (saltvatn SA; N= 14). AcbC, kjarninn í kjarna accumbens; AcbSh, skel kjarna accumbens; Amy, amygdala; Cg, cingulate barki; ...

Virk viðbrögð við D-amfetamíni

Til þess að rannsaka dópamínvirka hvarfvirkni stafrænna vöðva var kókaín SA og samanburðarrottum mótmælt með DA-releaser amfetamíni og tilvist starfsháttar breytinga á umfangi rCBV svörunar, sem lyfið vakti, var metin með tölfræðilegum upplýsingum. Í samræmi við fyrri rannsóknir (Black et al, 2004), amfetamín framleiddi öfluga virkjun á undir-barka- og barksturssvæðum í báðum hópum einstaklinga (viðbótarmynd S3). Rottur, sem voru langvarandi útsettar fyrir kókaíni, sýndu minnkaða virkni viðbrögð við amfetamíni í striatum samanborið við samanburðarrottur (Mynd 4 og viðbótarmynd S3). Áhrifin voru einnig augljós í rCBV tímasniðum sem ekki voru afskekktir (viðbótarmynd S4). Hjá rottum sem höfðu gefið sjálf kókaín, reyndist umfang andlátsins við amfetamíni vera öfugt í tengslum við uppsöfnaða kókaínneyslu (p= 0.03, Mynd 4). Viðbótarupplýsingar um minnkaða virkni við amfetamíni komu fram í skynjamótor og utan sporbrautar (aukatölur S3 og S5).

Mynd 4 

Rétthyrnd mynd (a: lárétt, b: kransæða, c: sagittal) á heilabelti innan barka sem hefur stækkað rCBV svörun við D-amfetamíni hjá rottum sem eru langvarandi sjálfstjórnandi kókaín (kókaín SA; N= 20) vs eftirlits einstaklingar (ökutæki SA; N= 14; ...

Gjöf amfetamíns framleidd tímabundin aukning á MABP (viðbótar mynd S6). Áhrifin voru ekki samsvarandi tímabundið við virka svörunina og voru vel innan blóðflæðis viðbragðssviðsins þar sem æðaþrýstingsviðbrögð eru jafnt og þétt án þess að framleiða verulegar rCBV breytingar (Gozzi et al, 2007; Zaharchuk et al, 1999). Slagæðablóðgas (blsaCO2 og paO2) voru mæld fyrir og eftir fMRI tímaröðina (viðbótartafla S1). Enginn tölfræðilega marktækur munur á meðaltali fyrir eða eftir öflun blsaCO2 gildi milli hópa fannst (p> 0.1, allir hópar; einstefna ANOVA).

Fylgni milli Basal og Evoked Activity

Í tilraun til að koma á fylgni milli basal og framkallaðrar virkni og til að kanna truflanir við stjórn þessara tveggja ríkja, mældum við fylgni milli bCBV og amfetamín völdum svörunar í samanburði og dýra sem höfðu gefið sjálf kókaín. Engin fylgni fannst milli bCBV og amfetamíns af völdum rCBV svörunar í hvorum hópnum á einhverju af þeim svæðum sem voru skoðuð, að undanskildum sjónhimnu og aftan á miðlægum þalamus sem leiddi í ljós, í samanburðarfólki, öfug tengsl við amfetamín völdum rCBV fyrir framan -Cortical svæði (aukatölur S7 og S8). Engin slík fylgni var til staðar í Kókaín SA hópnum (viðbótarmynd S8).

Histópatækni

Vefjameinafræðilegt mat á hvítum og gráum efnum í heila, glial og millivefshólfum, svo og áveru- og öræða-, æðasjúkdóms- og heilahimnubólgu, benti hvorki til taugafrumna, millivefs eða öræðasjúkdóma í hvorum hópnum. Sérstaklega komu ekki fram nein merki um frumuþekju eða rýrnun, trefjarabreytingu, drepi og millivefsbjúg á neinu af heilasvæðum sem voru skoðuð, né breytingar á öræðum og háræðarúmi (þ.e. útvíkkun eða rof í grunnhimnu, blæðingu, æðaþykkt eða þykkt veggvef, segamyndun eða stífla, og drep eða lofttæming æðaþelsfrumna).

Umræða

Núverandi rannsókn skjalar til að langvarandi SA-kókaín SA í rottum framleiðir breytingar á taugamyndun sem líkir vel eftir einkennandi myndgreiningum hjá mönnum af kókaínfíklum. Sérstaklega, við sáum marktækt minnka bCBV, merki hvíldar heilastarfsemi, á svæðum sem hafa lykilframlag í hærri vitsmunalegum aðgerðum og hamlandi eftirliti (fram-barksterasvæðum), þrá og tilhlökkun (framan-hippocampal svæði) og umbun (mesolimbic) svæði). Ennfremur tengdist kókaíni SA minni skertuviðbragði við dópamínvirka örvun og nærveru hugsanlegrar breytilegrar breytinga í hamlandi samspili sjónuþalamusar og virkjunar á svæðum fyrir framan barkstera. Niðurstöður okkar veita vísbendingar um taugamyndun margra breytinga á heilastarfsemi hjá rottum í kjölfar langvarandi og frjálsrar neyslu kókaíns sem þjóna sem trúverðugt taugasálfræðilegt hvarfefni til hegðunar tjáningar á áráttu neyslu eiturlyfja á rannsóknarstofudýrum.

Langvinn kókaín misnotkun er oft byggð á atferlisþáttaröð þar sem nagdýr eru þjálfaðir til að gefa lyfið sjálfviljugur. Hér innleiddum við langvarandi SA-samskiptareglur um kókaín með langvarandi bindindisstundir (Parsons et al, 1995; Wilson et al, 1994; Wilson og Kish, 1996) til að líkja eftir einkennum háskammts, langvarandi misnotkunar á kókaíni hjá mönnum. Tilkynnt hefur verið um að langvarandi SA-hugmyndafræði endurspegli lykil klínískt einkenni kókaínfíknar, þ.mt nauðungarlyfjanotkun þrátt fyrir umhverfisáhrif (Vanderschuren og Everitt, 2004), og mikil tilhneiging til að koma aftur til eiturlyfjaleitar (Deroche-Gamonet et al, 2004). Langvinna aðferð notuð (sem nær yfir ≈10% af líftíma fullorðinna hjá rottum, Sharp og La Regina, 1998) heimilar að líkja eftir sjúklingahópum með verulega sögu (> 6 mánuði) af kókaínfíkn eins og þeir sem venjulega eru skráðir í rannsóknir á taugamyndun hjá mönnum og hámarka þannig þýðingarmikilvægi niðurstaðna okkar. Þar að auki er vitað að notkun aukins aðgangs að kókaíni (þ.e. ~ 6 klst.) Er líkan sérstaklega af taugahegðunarþáttum fíknar, svo sem viðvarandi breytingum á vitrænum aðgerðum (Briand et al, 2008; George et al, 2007), aukin hvatning fyrir kókaíni (Paterson og Markou, 2003) og aukning í lyfjainntöku (Ahmed og Koob, 1998). Endurtekin tímabil nauðungar voru hafin til að draga úr bráðum eituráhrifum lyfsins og til að tryggja viðvarandi hvata til að gefa sjálfan sig stóra skammta af kókaíni (Roberts et al, 2007). Þrátt fyrir að heildarinntaka kókaíns sem náðst hefur með þessari bókun sé hærri en sést við skammsýniaðgang, eru gildin sem náðst eru nægilega langt frá takmörkunum á bráðum eiturhrifum (Mantsch et al, 2004; Wee et al, 2007), sem skýrir skort á dauðsföllum sem fram komu í þessari rannsókn.

Samanborið við ótakmarkaða aðferðarlýsingu þar sem neysla lyfja sýnir mikið og lítið magn af innrennsli á til skiptis daga (Wilson et al, 1994), útvíkkun samskiptareglna sem notuð var hér tryggði viðvarandi SA stóra skammta af kókaíni. Öfugt við það sem greint var frá öðrum hópum (Ahmed og Koob, 1998; Ferrario et al, 2005; Wee et al, 2007), við fylgjumst ekki með ótvíræðum vísbendingum um skammtaaukningu, þó að þróun í átt að aukinni kókaínneyslu samfellt í röð hafi verið ljós (viðbótar mynd S2).

Ein takmörkun líkansins sem notuð er er að það innihélt ekki atferlismælingar á lyfjanotkun þrátt fyrir neikvæðar afleiðingar (td „viðnám gegn refsingum“ Deroche-Gamonet et al, 2004), hegðunareinkenni sem eru talin nauðsynleg greiningarskilyrði fíknar hjá mönnum (American Psychiatric Association, 2008). Vegna þess að þessi eiginleiki er til staðar í ca. 20% rottna sem verða fyrir kókaíni (Deroche-Gamonet et al, 2004; Ahmed, 2010), líklega innihalda myndbreytingar sem kortlagðar eru í þessari vinnu framlög frá undirhópum einstaklinga sem sýna þessa hegðun. Enn á eftir að ákvarða hvort þessi eiginleiki einkennist af sérstökum virknibreytingum sem eru aðskildar þeim sem fram koma í þessari rannsókn.

10 daga útskolunartímabil var kynnt fyrir myndgreiningarrannsókninni til að útiloka bráða yfirfærsluáhrif kókaíns og lágmarka hugsanleg truflun bráðrar bindindiseinkenna við aðgerðir á heilastarfsemi. Flestar taugefnafræðilegar og hegðunarbreytingar sem geta verið tengdar bráðri fráhvarfinu eru næstum strax komnar, hámarki milli 6 og 72 klst. Eftir að lokun lyfjaaðgangs er hætt og yfirleitt hætt innan 2 – 7 daga frá síðustu kókaínlotu (Baumann og Rothman, 1998; Harris og Aston-Jones, 1993; Malin et al, 2000; Mutschler og Miczek, 1998; Markou og Koob, 1992). Það er því ólíklegt að niðurstöður myndgreininganna innihaldi meiriháttar truflanir vegna skammvinnra taugalíffræðilegra fyrirbæra sem tengjast bráðum bindindis kókaíni. Aftur á móti er búist við að þær aðgerðir sem hafa orðið vart við að innihalda framlög frá langvarandi taugaaðlögunarferlum (þ.e. ræktun á kókaínþrá) sem hefur verið sýnt fram á að byggist upp eftir að kókaín var hætt (Lu et al, 2004), og það skiptir máli í þýðingu þar sem þau geta tengst tilhneigingu til að koma aftur.

Hafrannsóknastofnunarmælingar á bCBV leyfa háupplausn kortlagning á heilastarfsemi í hvíld sem er í góðu samræmi við svæðisbundið orkuumbrot og blóðflæði í heila (Gaisler-Salomon et al, 2009; Hyder et al, 2001; Gonzalez et al, 1995). Gögn okkar sýndu tilvist minnkaðs bCBV á cinguluðum gýrus, forstilla heilaberki, barkbark í framhluta, svo og á dreifbýli og hippocampal svæði kókaíns SA einstaklinga. Áhrif á fæðingu eru í ágætu samræmi við klínískar rannsóknir á taugamyndun á kókaínfíkn, þar sem stöðugt hefur verið fylgst með minni aðgerðum í framan og á fæðingu (Strickland et al, 1993; Tumeh et al, 1990; London et al, 1999; Volkow et al, 1992, 1988) og reyndist vera í tengslum við vitsmunalega skerðingu, áráttu og tap á hamlandi stjórn á lyfjagjöf sem getur leitt til afturfalls (Goldstein et al, 2010; Kalivas et al, 2005; Kalivas, 2004; Hong et al, 2010; Strickland et al, 1993). Mikilvægt er að hugrænn skortur hefur sést hjá rottum sem hafa leyft aukinn (en ekki takmarkaðan) aðgang að kókaíni (Briand et al, 2008; George et al, 2007), fyrirbæri sem fólst í vinnuminni og viðvarandi athyglisverkefni (tvö forstilla heilaberki verkefni) auk aðgerða viðurkenningar á hlutum (hippocampus-háð verkefni). Þátttaka í hippocampal kerfum er einnig í samræmi við hlutverk þessarar heilauppbyggingar í samhengisaðstæðum og minni, tvær aðgerðir sem eru breyttar með notkun kókaíns og er talið að þeir muni gegna hlutverki í þrá eftir vísbendingum (skoðað af Koob og Volkow, 2010). Sömuleiðis var minnkað bCBV í kjarnaaðildunum ekki óvænt, miðað við staðfesta samtengingu milli framvirkis barkstera og skothríð og losun DA frumnaKalivas et al, 2005; Þjóðir et al, 2007). Í samræmi við þetta sýndu nýlegar PET-myndgreiningarrannsóknir lægra magn innræns DA í kókaínfíklum miðað við samanburðar einstaklinga (Martinez et al, 2009) og rannsóknir á primítum leiddu í ljós minnkaða nýtingu glúkósa á dreifbýlissvæðum við langvarandi notkun kókaíns, eiginleiki sem varð meira áberandi með aukinni útsetningu fyrir kókaíni (Porrino et al, 2007).

Staðbundin lækkun á bCBV kom einnig fram í sjónuþalamískum og raphe kjarna. Fyrri niðurstaðan er í samræmi við rannsóknir á taugamyndun hjá mönnum sem sýndu breytta GABAvirka taugaboðefni í thalamus hjá hjákenndum kókaín misnotendum (Volkow et al, 1998) og nýleg rafræn lífeðlisfræðileg vísbending um ástand langvarandi ofhömlunar á sjónfrumum thalamic svæða eftir gjöf kókaíns (Urbano et al, 2009). Athyglisvert er að þar sem serótónín hefur beina örvandi verkun á GABAergic taugafrumur í sjónhimnu (reticular thalamus)McCormick og Wang, 1991), getur minni virkni þessara kjarna og sem sést á svæðum í raphe verið tengd virkni og hluti af einni gölluðri hringrás.

Engin fylgni fannst milli heildarneyslu kókaíns og bCBV í neinum af VOI sem voru skoðaðir. Skortur á fylgni gæti endurspeglað mismunandi næmi einstaklinga fyrir áhrifum lyfsins eða gæti tengst því mikla magni af kókaíni sem gefið er sjálf sem gæti farið yfir það magn sem þarf til að framkalla hámarks bCBV breytingar.

Í tilraun til að bera kennsl á fMRI fylgni minnkaðs dópamínvirkra svörunar sem fram komu í PET rannsóknum á mönnum (Volkow et al, 1990, 1993; Martinez et al, 2004), kortlagðum við einnig virknissvörunina sem DA-releaser amfetamínið hefur fengið með því að nota phMRI samskiptareglur (Black et al, 2004; Bifone og Gozzi, 2010). Nokkrar phMRI rannsóknir hafa veitt sannfærandi vísbendingar um að blóðskiljunarsvörun, sem myndast af amfetamíni, endurspegli fyrst og fremst dópamínvirk áhrif (skoðað í Knutson og Gibbs, 2007). Til dæmis hefur verið sýnt fram á að amfetamín dregur fram BOLD eða rCBV aukningu á DA-ríkum miðlægri svæði sem eru línulega tengd við samstillingu DA-styrkleika (Dixon et al, 2005; Ren et al, 2009; Choi et al, 2006; Black et al, 2007b; Preece et al, 2007). Ennfremur eru rCBV-svör af völdum amfetamíns afnumin á svæðum þar sem DA er afskekkt (Chen et al, 1997, 1999), áhrif sem hægt er að endurheimta síðar eftir ígræðslu fósturs eða stofnfrumna (Björklund et al, 2002; Chen et al, 1999). Þannig bendir summan af þessum gögnum til þess að hægt sé að nota rCBV svörun af völdum amfetamíns á áreiðanlegan hátt sem merki fyrir dreifða DA taugaboð. Innan þessa ramma bendir tilvist rýrnaðs svörunar rCBV við amfetamíni í hópi kókaíns SA í átt að minni svörun dópamínvirkrar ventrostriatals hliðstætt því sem kom fram í PET rannsóknum hjá mönnum (Narendran og Martinez, 2008). Þessi niðurstaða veitir í fyrsta skipti líklegt forklínískt taugamyndunarfylgni einnar afmyndaðustu klínísku birtingarmyndar kókaínfíknar, sem er talin gegna lykilframlagi til „hypohedonia“ og amotivation sem tilkynnt var af fíkniefnaneytendum við langvarandi fráhvarf (Volkow et al, 1997). Þessi niðurstaða skjölar hugsanlega mikilvæg samsvörun milli klínískra og forklínískra taugaaðlögunarbreytinga af völdum kókaíns á DA-kerfum, þáttur sem virðist ekki vera fullnægjandi með hefðbundnum hugmyndum um útsetningu fyrir kókaíni, þar sem „næm“ (þ.e. aukin) dópamínvirk svörun koma venjulega fram (yfirfarið af Narendran og Martinez, 2008). Eins og á svipaðan hátt var dregið úr svörun við drepfóstur, sem ekki var sést í rannsóknum á myndun nagdýra á nagdýrum sem notuðu skammtímameðferð (5 daga) lyfjagjafareglur (Febo et al, 2005; Reese et al, 2004; og A Gozzi, óbirtar niðurstöður), benda gögn okkar til þess að til þess að þetta einkenni verði fyrirmynd í nagdýrum, gæti þurft langan og langan aðgang að stórum skömmtum af kókaíni. Mikilvægt er að engar merkjanlegar smásjárskemmdir sáust í æðum, taugafrumum og millivefshólfum heila sem voru útsettir fyrir kókaíni. Þessi niðurstaða er mikilvæg þar sem hún leyfir að útiloka hugsanlegt framlag óeðlilegra heilaferla við blóðskilunarmælingar á heilastarfsemi sem framkvæmd er (þ.e. bCBV og rCBV).

Samsvörunargreining milli svörunar sem hvílir og amfetamín vakti (rCBV) sýndi öfug tengsl milli bCBV á sjónhimnuþalamískum svæðum og örvun framan af amfetamíni hjá samanburðarfólki en ekki í kókaínhópi. Fyrri rannsóknir hafa sýnt fram á að hömlun á starfsemi retalþalamans getur aukið dópamínvirka taugaboðefnið í framan barkstera (Jones et al, 1988), niðurstaða í samræmi við virkni tengingar þessara svæða (Paxinos, 2008) og mikill GABAergic þéttleiki retal thalamic kjarna (Paxinos, 2008). Sem forrétthærð vörpun á þalfrumugarnakjarna leika einstaka hringrás fyrir gaumgæslu (Zikopoulos og Barbas, 2006), við gerum okkur í skyn að tap á fylgni milli basal og framkallaðrar aðgerða sem sést hefur í Kókaín SA hópnum gæti tengst athyglisbresti sem fram kom hjá rottum sem leyft langan aðgang að kókaíni (Briand et al, 2008; George et al, 2007). Tiltekið hlutverk fyrir truflun á talalömmum í framan við kókaínfíkn er studd af nýlegum rannsóknum á taugamyndun sem sýndu fram á breyttar talalómósterísk tengsl hjá kókaín misnotendum við hvíldarskilyrði (Gu et al, 2010) og þegar hugræn verkefni eru framkvæmd (Tomasi et al, 2007). Hins vegar, þar sem fylgni mælingar endurspegla ekki orsakasamhengi, er frekari rannsókna tilefni til að skýra nákvæmlega eðli þessarar niðurstöðu.

Í stuttu máli veitum við vísbendingar um breytta heilastarfsemi hjá rottum sem fóru í langvarandi og langan aðgang að kókaíni SA. Samhliða klínískum niðurstöðum með taugamyndun, kom í ljós að dýr sem voru útsett fyrir kókaíni höfðu skert basal heilastarfsemi á framfósturhryggslægð og þalamískum svæðum og minnkaði svörun á stríðsvæðum við áreiti við DA-releaser amfetamín, áhrif sem voru marktækt í samræmi við heildar inntöku kókaíns. Samræmi þessara niðurstaðna við aðgerðir til taugamyndunar hjá kókaínfíknum sjúklingum styður notkun langvarandi og langvarandi SA hugmyndafræði hjá rottum til að kanna taugadaðlögunina sem liggur að baki kókaínfíkn.

Acknowledgments

Við þökkum Valerio Crestan og Giuliano Turrini fyrir framúrskarandi tæknilegan stuðning við phMRI ráðstafanirnar, og Pamela Rodegher frá Histolab í Verona á Ítalíu fyrir vefjafræðilega undirbúning.

Skýringar

Allir höfundar eru starfsmenn GlaxoSmithKline. Höfundarnir lýsa því yfir að nema tekjur sem berast frá aðal vinnuveitanda sínum hafi enginn fjárhagslegur stuðningur eða bætur borist frá neinum einstaklingi eða fyrirtækjum á síðastliðnum 3 árum vegna rannsókna eða faglegrar þjónustu og það eru engir persónulegir fjárhagslegir eignarhlutir sem hægt væri að líta á sem mynda hugsanlega hagsmunaárekstra.

Neðanmálsgreinar

Viðbótarupplýsingar fylgja með blaðinu á vef Neuropsychopharmacology (http://www.nature.com/npp)

Viðbótarefni

Viðbótarupplýsingar Mynd S1

Viðbótarupplýsingar Mynd S2

Viðbótarupplýsingar Mynd S3

Viðbótarupplýsingar Mynd S4

Viðbótarupplýsingar Mynd S5

Viðbótarupplýsingar Mynd S6

Viðbótarupplýsingar Mynd S7

Viðbótarupplýsingar Mynd S8

Viðbótar mynd þjóðsögur

Meðmæli

  • Ahmed SH. Löggildingarkreppa í líkönum dýra af vímuefnafíkn: umfram lyfjamisnotkun sem ekki er raskað gagnvart eiturlyfjafíkn. Neurosci Biobehav séra 2010; 35: 172 – 184. [PubMed]
  • Ahmed SH, Koob GF. Breyting frá miðlungs til mikilli inntöku af völdum lyfsins: breyting á blæðingarhættu. Vísindi. 1998; 282: 298-300. [PubMed]
  • American Psychiatric Association 2000Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (4th edn, revised). Bandarísk geðdeild: Washington, DC
  • Barroso-Moguel R, Mendez-Armenta M, Villeda-Hernandez J, Nava-Ruiz C, Santamaria A. Heilaskemmdir af völdum langvarandi kókaíngjafar hjá rottum. Prog neuropsychopharmacol Biol geðlækningar. 2002; 26: 59 – 63. [PubMed]
  • Baumann MH, Rothman RB. Breytingar á serótónískum svörun við fráhvarf kókaíns hjá rottum: líkt við meiriháttar þunglyndi hjá mönnum. Líffræðileg geðlækningar. 1998; 44: 578 – 591. [PubMed]
  • Bifone A, Gozzi A. 2010 Aðgerðalyf og lyfjafræðileg Hafrannsóknastofnunin til að skilja heilastarfsemiIn: Hagan J (ed) .Móls- og hagnýtur líkan í taugasálfræði Springer
  • Bjorklund LM, Saínchez-Pernaute R, Chung S, Andersson T, Chen IYC, McNaught KS, o.fl. Stofnfrumur úr fósturvísum þróast í virkni dópamínvirkra taugafrumna eftir ígræðslu í Parkinson rottulíkani. Proc Natl Acad Sci USA. 2002; 99: 2344 – 2349. [PMC ókeypis grein] [PubMed]
  • Briand LA, Flagel SB, Garcia-Fuster MJ, Watson SJ, Akil H, Sarter M, o.fl. Þrálátar breytingar á vitsmunalegum aðgerðum og forrétthyrndum dópamíni D2 viðtökum í kjölfar útvíkkaðs, en ekki takmarkaðs, aðgangs að sjálfum gefið kókaíni. Neuropsychopharmology. 2008; 33: 2969 – 2980. [PMC ókeypis grein] [PubMed]
  • Chen YC, Galpern WR, Brownell AL, Matthews RT, Bogdanov M, Isacson O, o.fl. Greining dópamínvirkrar taugaboðefnisvirkni með lyfjafræðilegri segulómskoðun: fylgni við PET, örgreining og hegðunargögn. Magn Reson Med. 1997; 38: 389 – 398. [PubMed]
  • Chen Y-CI, Brownell AL, Galpern W, Isacson O, Bogdanov M, Beal MF, o.fl. Greining á tapi á dópamínvirkum frumum og ígræðslu tauga með lyfjafræðilegri segulómskoðun, PET og hegðunarmati. NeuroReport. 1999; 10: 2881 – 2886. [PubMed]
  • Chen Y-CI, Mandeville JB, Nguyen TV, Talele A, Cavagna F, Jenkins BG. Bætt kortlagning lyfjafræðilega framkölluð taugafrumva með því að nota IRON tækni með superparamagnetic blóðlaugar lyfjum. J Magn Reson Imaging. 2001; 14: 517 – 524. [PubMed]
  • Choi JK, Chen YI, Hamel E, Jenkins BG. Breytingar á blóðskilun í heila miðlað af dópamínviðtaka: hlutverk heilaæðavirkjunar í dópamín-miðluðum taugafrumutengingu. Neuroimage. 2006; 30: 700 – 712. [PubMed]
  • Deroche-Gamonet V, Belin D, Piazza PV. Sönnun fyrir fíkn-eins og hegðun í rottum. Vísindi. 2004; 305: 1014-1017. [PubMed]
  • Dixon AL, forri M, Morris PM, Shah YB, Joseph MH, Young AMJ. Aðlögun dópamíns mótvægis amfetamín svörunar eins og hún var greind með lyfjafræðilegri segulómskoðun. Neuropharmology. 2005; 48: 236 – 245. [PubMed]
  • Febo M, Segarra AC, Nair G, Schmidt K, Duong TQ, Ferris CF. Taugafleiðingar endurtekinnar útsetningar fyrir kókaíni leiddu í ljós með virkni segulómskoðun hjá vakandi rottum. Neuropsychopharmology. 2005; 30: 936 – 943. [PMC ókeypis grein] [PubMed]
  • Ferrario CR, Gorny G, Crombag HS, Li Y, Kolb B, Robinson TE. Tauga- og atferlisplastleysi sem tengist breytingunni frá stjórnaðri til stigmagnaðri kókaínnotkun. Líffræðileg geðlækningar. 2005; 58: 751 – 759. [PubMed]
  • Gaisler-Salomon I, Schobel SA, Small SA, Rayport S. Hvernig háupplausnar basal-ástand virkar myndgreiningar geta leiðbeint þróun nýrra lyfjameðferða við geðklofa. Schizophr Bull. 2009; 35: 1037 – 1044. [PMC ókeypis grein] [PubMed]
  • Gawin FH, Ellinwood EH. Kókaín og önnur örvandi lyf. N Engl J Med. 1988; 318: 1173 – 1182. [PubMed]
  • George O, Mandyam CD, Wee S, Koob GF. Útbreiddur aðgangur að sjálfsstjórnun kókaíns veldur langvarandi forstilltu heilaberki skertri vinnsluminni. Neuropsychopharmology. 2007; 33: 2474 – 2482. [PMC ókeypis grein] [PubMed]
  • Goldstein RZ, Woicik PA, Maloney T, Tomasi D, Alia-Klein N, Shan J, o.fl. Metýlfenidat til inntöku normaliserar cingulate virkni í kókaínfíkn meðan á mikilvægu hugrænu verkefni stendur. Proc Natl Acad Sci USA. 2010; 107: 16667 – 16672. [PMC ókeypis grein] [PubMed]
  • Gonzalez RG, Fischman AJ, Guimaraes AR, Carr CA, Stern CE, Halpern EF, o.fl. Virk MR við mat á vitglöpum: fylgni óeðlilegra kviksamlegra mælinga á blóðmagni í heila með breytingum á umbrotum í heila við jákvætt ljósritun við positron losun með fludeoxyglucose F 18. AJNR Am J Neuroradiol. 1995; 16: 1763 – 1770. [PubMed]
  • Gozzi A, Ceolin L, Schwarz A, Reese T, Bertani S, Bifone A. Fjölþáttarannsókn á heilablæðingu og sjálfstjórnun í phMRI. Magn Reson Imaging. 2007; 25: 826 – 833. [PubMed]
  • Gozzi A, Crestan V, Turrini G, Clemens M, Bifone A. Andstæðingur við serótónín 5HT2a viðtaka mótar virkni virkni framan-hippocampal hringrásarinnar. Sálarlækningafræði. 2010; 209: 37 – 50. [PubMed]
  • Gozzi A, Large C, Schwarz A, Bertani S, Crestan V, Bifone A. Mismunandi áhrif geðrofslyfja og glutamatergic lyfja á phMRI svörun við phencyclidine. Neuropsychopharmology. 2008; 33: 1690 – 1703. [PubMed]
  • Gozzi A, Massagrande M, Amantini D, Antolini M, Martinelli P, Cesari N, o.fl. Virk segulómun sýnir mismunandi tauga undirlag fyrir áhrif orexin-1 og orexin-2 viðtakablokka. PLOS EINN. 2011; 6: e16406. [PMC ókeypis grein] [PubMed]
  • Gu H, Salmeron BJ, Ross TJ, Geng X, Zhan W, Stein EA, o.fl. Mesocorticolimbic rásir eru skertar hjá langvinnum kókaínnotendum eins og sýnt er fram á með hagnýtri tengingu í hvíldarástandi. Neuroimage. 2010; 53: 593 – 601. [PMC ókeypis grein] [PubMed]
  • Harris G, Aston-Jones G. Beta-adrenvirkir mótlyf draga úr fráhyggjukvíða hjá rottum sem eru háðir kókaíni og morfíni. Sálarlækningafræði. 1993; 113: 131 – 136. [PubMed]
  • Hong LE, Hodgkinson CA, Yang Y, Sampath H, Ross TJ, Buchholz B, o.fl. Erfðafræðilega mótuð, innri cingulate hringrás styður nikótínfíkn manna. Proc Natl Acad Sci USA. 2010; 107: 13509 – 13514. [PMC ókeypis grein] [PubMed]
  • Huettel S, Song AW, McCarthy G. Hagnýtur segulómun. Sinauer: Sunderland; 2004.
  • Hyder F, Kida I, Behar KL, Kennan RP, Maciejewski PK, Rothman DL. Tölulegar, virkar myndgreiningar á heila: til að kortleggja taugafræðilega virkni með BOLD fMRI. NMR Biomed. 2001; 14: 413 – 431. [PubMed]
  • Jones MW, Kilpatrick IC, Phillipson OT. Dópamínstarfsemi í forstilltu heilaberki rottunnar er viðkvæm fyrir lækkun á tonic GABA-miðluðu hömlun í miðtaugakerfisþalanum. Exp Brain Res. 1988; 69: 623 – 634. [PubMed]
  • Kalivas PW. Glutamat kerfi í kókaíni fíkn. Curr Opin Pharmacol. 2004; 4: 23-29. [PubMed]
  • Kalivas PW, Volkow N, Seamans J. Óviðráðanlegur hvatning í fíkn: sjúkdómur í gleiðamatafleiðslu fyrir framsækið accumbens. Neuron. 2005; 45: 647-650. [PubMed]
  • Knutson B, Gibbs S. Krækir kjarna accumbens dópamíns og súrefnisblóð í blóði. Psychopharmaology. 2007; 191: 813 – 822. [PubMed]
  • Koob GF, Sanna PP, Bloom FE. Neuroscience of fíkn. Neuron. 1998; 21: 467-476. [PubMed]
  • Koob GF, Volkow ND. Neurocircuitry fíkn. Neuropsychopharmacology. 2010; 35: 217-238. [PMC ókeypis grein] [PubMed]
  • London ED, Bonson KR, Ernst M, Grant S. Rannsóknir á myndgreiningu á heila á misnotkun á kókaíni: afleiðingar fyrir þróun lyfja. Séra Neurobiol. 1999; 13: 227 – 242. [PubMed]
  • Lu L, Grimm JW, Von BT, Shaham Y. Ræktun kókaínþráða eftir afturköllun: endurskoðun forklínískra gagna. Neuropharmacology. 2004; 47: 214-226. [PubMed]
  • Malin DH, Moon WD, Moy ET, Jennings RE, Moy DM, Warner RL, o.fl. Nagdýr líkan af bindindisheilkenni kókaíns. Pharmacol Biochem Behav. 2000; 66: 323 – 328. [PubMed]
  • Mandeville JB, Marota JJA, Kosofsky BE, Keltner JR, Weissleder R, Rosen B, o.fl. Virkur myndræn myndataka af hlutfallslegu magni í heilablóði við örvun framhjáar hjá rottum. Magn Reson Med. 1998; 39: 615 – 624. [PubMed]
  • Mantsch JR, Yuferov V, Mathieu-Kia AM, Ho A, Kreek MJ. Áhrif framlengds aðgengis að stórum eða lágum kókaínskömmtum á sjálfsstjórnun, endurupptöku kókaíns og mRNA-gildi í rottum. Psychopharmaology. 2004; 175: 26 – 36. [PubMed]
  • Markou A, Koob GF. Bromocriptin snýr að hækkun á sjálfsörvunarmörkum innan höfuðkúpu sem sést í rottulíkani um frásog kókaíns. Neuropsychopharmology. 1992; 7: 213 – 224. [PubMed]
  • Martinez D, Broft A, Foltin RW, Slifstein M, Hwang DR, Huang Y, o.fl. Kókaínfíkn og framboð D2 viðtaka í hagnýtum undirdeildum striatum: samband við hegðun sem leitast við kókaíni. Neuropsychopharmology. 2004; 29: 1190 – 1202. [PubMed]
  • Martinez D, Greene K, Broft A, Kumar D, Liu F, Narendran R, o.fl. Lægra stig innræns dópamíns hjá sjúklingum með kókaínfíkn: niðurstöður PET-myndgreiningar á D2 / D3 viðtökum í kjölfar bráðrar dópamín eyðingar. Am J geðlækningar. 2009; 166: 1170 – 1177. [PMC ókeypis grein] [PubMed]
  • McCormick DA, Wang Z. Serotonin og noradrenalin vekja áhuga GABAergic taugafrumna í naggrísum og ketti nucleus reticularis thalami. J Physiol. 1991; 442: 235 – 255. [PMC ókeypis grein] [PubMed]
  • Micheli F, Bonanomi G, Blaney FE, Braggio S, Capelli AM, Checchia A, o.fl. 1,2,4-triazol-3-yl-thiopropyl-tetrahydrobenzazepines: röð öflugra og sértækra dópamín D (3) viðtakablokka. J Med Chem. 2007; 50: 5076 – 5089. [PubMed]
  • Moretti M, Mugnaini M, Tessari M, Zoli M, Gaimarri A, Manfredi I, o.fl. Samanburðarrannsókn á áhrifum sjálfstjórnunar í bláæð eða minipump innrennsli undir húð á nikótín á tjáningu undirgerða nikótínviðtaka í taugum í heila. Mol Pharmacol. 2010; 78: 287 – 296. [PubMed]
  • Mutschler NH, Miczek KA. Afturköllun frá kókíníni sem hefur verið gefið sjálf eða ekki háð því: munur er á ómskoðun vegna rottu. Psychopharmaology. 1998; 136: 402 – 408. [PubMed]
  • Narendran R, Martinez D. Kókaín misnotkun og næming á dreifingu dópamíns frá stríði: gagnrýnin endurskoðun á forklínískum og klínískum myndgreiningabókmenntum. Synapse. 2008; 62: 851 – 869. [PubMed]
  • Parsons LH, Koob GF, Weiss F. Serótónín truflun í kjarna safna rottna við fráhvarf eftir ótakmarkaðan aðgang að kókaíni í bláæð. J Pharmacol Exp Ther. 1995; 274: 1182 – 1191. [PubMed]
  • Paterson NE, Markou A. Aukin hvatning fyrir sjálf-gefið kókaín eftir aukningu á kókaínneyslu. NeuroReport. 2003; 14: 2229 – 2232. [PubMed]
  • Paxinos G. 2008 Rauð taugakerfið Elsevier: London; 1193pp.
  • Peoples LL, Kravitz AV, Guillem K. Hlutverk uppsöfnuðs ofvirkni í kókaínfíkn. ScientificWorldJournal. 2007; 7: 22 – 45. [PubMed]
  • Porrino LJ, Smith HR, Nader MA, Beveridge TJR. Áhrif kókaíns: að breytast miðað við fíkn. Prog neuropsychopharmacol Biol geðlækningar. 2007; 31: 1593 – 1600. [PMC ókeypis grein] [PubMed]
  • Preece MA, Sibson NR, Raley JM, Blamire A, Styles P, Sharp T. Svæðissértæk áhrif týrósínfrírar amínósýrublöndu á amfetamín völdum breytingum á BOLD fMRI merki í rottuheilanum. Synapse. 2007; 61: 925 – 932. [PubMed]
  • Reese T, Schwarz AJ, Gozzi A, Crestan V, Bertani S, Heidbreder CA. Málsmeðferð tólfta vísindafundar ISMRM og sýningar. ISMRM Press: Kyoto; 2004. Virk segulómun greinir tímabundinn mun á lyfja- og barnafræðilegum rottum sem eru ónæmir fyrir lyfjum og amfetamíni. bls. 228 bls.
  • Ren J, Xu H, Choi JK, Jenkins BG, Chen YI. Dópamínvirk svörun við þéttni dópamíns sem fenginn er með fjórum amfetamínskömmtum. Synapse. 2009; 63: 764 – 772. [PMC ókeypis grein] [PubMed]
  • Roberts DCS, Morgan D, Liu Y. Hvernig á að gera rottu háður kókaíni. Prog neuropsychopharmacol Biol geðlækningar. 2007; 31: 1614 – 1624. [PMC ókeypis grein] [PubMed]
  • Scholtz CL. Töluleg vefjafræði myelíns með Luxol Fast Blue MBS. Histochem J. 1977; 9: 759 – 765. [PubMed]
  • Schwarz A, Gozzi A, Reese T, Bertani S, Crestan V, Hagan J, o.fl. Sértækur dópamín D (3) viðtakablokkur SB-277011-A styrkir phMRI svörun við bráðum amfetamínskorun í rottuheilanum. Synapse. 2004; 54: 1 – 10. [PubMed]
  • Schwarz AJ, Danckaert A, Reese T, Gozzi A, Paxinos G, Watson C, o.fl. Stereótaxískt segulómskoðunarsniðmát fyrir rottuheilann með dreifingarkortum á vefjaflokki og samtímis skráðu líffærafræðilegu atlasi: notkun á lyfjafræðilega segulómskoðun. Neuroimage. 2006a; 32: 538 – 550. [PubMed]
  • Schwarz AJ, Gozzi A, Reese T, Bifone A. Virknistenging í lyfjafræðilega virkni heila: að leysa net af samsvarandi svörum við d-amfetamíni. Magn Reson Med. 2007a; 57: 704 – 713. [PubMed]
  • Schwarz AJ, Gozzi A, Reese T, Bifone A. Kortlagning in vivo á virkni tengingar í taugaboðakerfi með lyfjafræðilegri segulómskoðun. Neuroimage. 2007b; 34: 1627 – 1636. [PubMed]
  • Schwarz AJ, Reese T, Gozzi A, Bifone A. Virk Hafrannsóknastofnunin með því að nota skuggaefni í æð: hindra hlutfallslegan tíma heilaæðar (rCBV). Magn Reson Imaging. 2003; 21: 1191 – 1200. [PubMed]
  • Schwarz AJ, Whitcher B, Gozzi A, Reese T, Bifone A. Greining á bylgjuklasa á stigi rannsókna og gagnatækin merkjamódel í lyfjafræðilegri Hafrannsóknastofnun. J Neurosci Aðferðir. 2006b; 159: 346 – 360. [PubMed]
  • Sharp PM, La Regina MC. 1998Rannsóknarstofa rotta CRC Press: Berlín; 240 bls.
  • Small SA, Chawla MK, Buonocore M, Rapp PR, Barnes CA. Myndgreining fylgni heilastarfsemi hjá öpum og rottum einangrar svæði hippocampal sem er viðkvæm fyrir öldrun. Proc Natl Acad Sci USA. 2004; 101: 7181 – 7186. [PMC ókeypis grein] [PubMed]
  • Smith SM, Jenkinson M, Woolrich MW, Beckmann CF, Behrens TE, Johansen-Berg H, o.fl. Framfarir í hagnýtur og uppbygging MR myndgreining og útfærsla sem FSL. Neuroimage. 2004; 23 (Suppl 1: S208 – S219. [PubMed]
  • Strickland TL, Mena I, Villanueva-Meyer J, Miller BL, Cummings J, Mehringer CM, o.fl. Flæði í heila og taugasálfræðileg afleiðing af langvinnri kókaínnotkun. J Neuropsychiatry Clin Neurosci. 1993; 5: 419 – 427. [PubMed]
  • Tomasi D, Goldstein RZ, Telang F, Maloney T, Alia-Klein N, Caparelli EC, o.fl. Vanstarfsemi heilabarkstera hjá kókaín misnotendum: Afleiðingar á athygli og skynjun. Geðdeild Res. 2007; 155: 189 – 201. [PMC ókeypis grein] [PubMed]
  • Tomasi D, Volkow ND, Wang R, Carrillo JH, Maloney T, Alia-Klein N, o.fl. Truflað virkni tengsl við dópamínvirka miðhjálp hjá kókaín misnotendum. PLOS EINN. 2010; 5: e10815. [PMC ókeypis grein] [PubMed]
  • Tumeh SS, Nagel JS, enska RJ, Moore M, Holman BL. Frávik í heila hjá kókaín misnotendum: sýning með SPECT perfusion heila scintigraphy. Verk í vinnslu. Geislalækningar. 1990; 176: 821 – 824. [PubMed]
  • Urbano FJ, Bisagno Vn, Wikinski SI, Uchitel OD, Llin RR. Gjöf kókaíns bráðrar „binge“ leiðir til breytinga á thalamocortical milliverkunum hjá músum. Biol geðlækningar. 2009; 66: 769–776. [PubMed]
  • Vanderschuren LJMJ, Everitt BJ. Fíkniefnaleit verður þvingandi eftir langvarandi sjálfsstjórnun kókaíns. Vísindi. 2004; 305: 1017 – 1019. [PubMed]
  • Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Hitzemann R, Logan J, Schlyer DJ, o.fl. Minnkað aðgengi dopamíns D2 viðtaka er tengt minni umbrotum á frammistöðu hjá misnotendum kókaíns. Synapse. 1993; 14: 169-177. [PubMed]
  • Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Swanson JM, Telang F. Dópamín við eiturlyfjaneyslu og fíkn: niðurstöður myndgreiningarrannsókna og meðferðaráhrifa. Bogi Neurol. 2007; 64: 1575 – 1579. [PubMed]
  • Volkow ND, Fowler JS, Wolf AP, Schlyer D, Shiue CY, Alpert R, et al. Áhrif langvarandi kókaín misnotkun á postsynaptic dópamínviðtökum. Er J geðlækningar. 1990; 147: 719-724. [PubMed]
  • Volkow ND, Hitzemann RJ, Wang GJ, Fowler JS, Wolf AP, Dewey SL, o.fl. Langvarandi efnaskiptafrumur í framan heila hjá kókaín misnotendum. Synapse. 1992; 12: 86. [PubMed]
  • Volkow ND, Mullani N, Gould KL, Adler S, Krajewski K. Blóðflæði í heila hjá langvinnum kókaínnotendum: rannsókn með jákvæðri geislameðferð við positron-losun. Br J geðlækningar. 1988; 152: 641 – 648. [PubMed]
  • Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Hitzemann R, Gatley SJ, Dewey SS, o.fl. Aukin næmi fyrir benzódíazepínum hjá virkum einstaklingum sem misþyrma kókaíni: PET rannsókn. Am J geðlækningar. 1998; 155: 200 – 206. [PubMed]
  • Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Gatley SJ, Hitzemann R, o.fl. Minnkað dópamínvirk áhrif á húð hjá afeitruðum kókaíni háðum einstaklingum. Náttúran. 1997; 386: 830-833. [PubMed]
  • Wee S, Specio SE, Koob GF. Áhrif skammts og lengd lotu á sjálfsstjórnun kókaíns hjá rottum. J Pharmacol Exp Ther. 2007; 320: 1134 – 1143. [PubMed]
  • Wilson JM, Kish SJ. Bláæðarmónóamínflutningamaður, öfugt við dópamínflutningafyrirtækið, er ekki breytt með langvarandi sjálfsstjórnun kókaíns hjá rottum. J Neurosci. 1996; 16: 3507 – 3510. [PubMed]
  • Wilson JM, Nobrega JN, Carroll ME, Niznik HB, Shannak K, Lac ST, o.fl. Ósamgena undirsvæðis bindingarmynstur 3H-WIN 35,428 og 3H-GBR 12,935 eru stjórnað á mismunandi hátt með langvarandi gjöf kókaíns. J Neurosci. 1994; 14: 2966 – 2979. [PubMed]
  • Worsley KJ, Evans AC, Marrett S, Neelin P. Þrívídd tölfræðigreining fyrir CBF örvunarrannsóknir í heila manna. J Cereb blóðflæði Metab. 1992; 12: 900 – 918. [PubMed]
  • Zaharchuk G, Mandeville JB, Bogdanov AA, Jr, Weissleder R, Rosen BR, Marota JJ. Hjartavirkni sjálfstýringar og ofvirkni. Hafrannsóknastofnunin rannsókn á CBF og breytingum á heildarrúmmáli og öræðum í heilablóði meðan á blæðingar lágþrýstingi stóð. Heilablóðfall. 1999; 30: 2197 – 2204. [PubMed]
  • Zikopoulos B, Barbas H. Framþróunarspár að þanfrumukjarnakjarna mynda einstaka hringrás fyrir athygliaðferðir. J Neurosci. 2006; 26: 7348 – 7361. [PubMed]