Optogenetic sundurliðun miðlæga frumskammta hringrás (2014)

Höfundarupplýsingar ► Greinar athugasemdir ► Höfundarréttur og Leyfisupplýsingar ►

Þessi grein hefur verið vitnað af Aðrar greinar í PMC.

Miðlæga forstilltu heilaberki (mPFC) er gagnrýnin þátttakandi í fjölmörgum vitsmunalegum aðgerðum, þar með talið athygli, hamlandi stjórnun, vana myndun, vinnsluminni og langtímaminni. Þar að auki er mPFC með þéttri samtengingu við svæðisbundnum svæðum (td thalamus, striatum, amygdala og hippocampus) talin hafa stjórn á toppi og neðri stjórnun á vinnslu á andstyggilegu og lystandi áreiti. Vegna þess að mPFC hefur verið beitt í úrvinnslu margs á vitsmunalegum og tilfinningalegum áreiti, er talið að það virki sem miðstöð í heilarásinni sem miðlar einkennum geðraskana. Ný optogenetics tækni gerir kleift að anatomísk og hagnýtur dissection mPFC rafrásir með áður óþekktum staðbundnum og tímabundnum upplausnum. Þetta veitir mikilvægar nýjar innsýn í framlag sértækra undirfólks í taugafrumum og tengsl þeirra við virkni mPFC í heilsu og sjúkdómum. Í þessari yfirferð kynnum við núverandi þekkingu sem fengin er með optogenetic aðferðum varðandi mPFC virkni og vanvirkni og samþættum þetta við niðurstöður úr hefðbundnum aðferðum til íhlutunar sem notaðar eru til að rannsaka mPFC rafrásirnar í dýrum líkönum af vitsmunalegri vinnslu og geðröskun.

Cytoarchitecture mPFC

Staðbundið mPFC net samanstendur aðallega af örvandi pýramíðafrumum (80 – 90% af heildarþýðinu) og hamlandi GABAergic interneurons (10 – 20% af heildar þýði), sem báðum er hægt að deila frekar í mismunandi frumugerðir út frá formfræðilegum, lífeðlisfræðilegir og sameindir eiginleikar (Ascoli o.fl., 2008; DeFelipe o.fl., 2013). Vel rannsakaðir GABAergic interneuron undirtegundir fela í sér miðlæga miðun á hratt toppandi parvalbumin (PV) interneurons, og tindritic targeting somatostatin (SOM) interneurons. PV interneurons hafa sérstakan klínískan áhuga, þar sem vitað er að fjöldi þeirra minnkar hjá geðklofa sjúklingum (fjallað er um hér að neðan) (Beasley og Reynolds, 1997; Lewis et al., 2005). Báðar interneuron gerðirnar hafa mikla stjórn á staðbundnum rafrásum þar sem þær eru færar um að samstilla toppandi virkni pýramídafrumna sem mynda sveiflur í taugafrumum (Kvitsiani o.fl., 2013). Sýnt hefur verið fram á að sértæk ljósmyndun á ChR2-tjáandi PV og SOM interneurons í mPFC músa myndar greinileg svörun í hringrásinni (Kvitsiani o.fl., 2013). Fannst að parvalbumin taugafrumur stjórnuðu afköstum aðal pýramída taugafrumna þar sem þær beittu hröðum, öflugum og samræmdum hömlum á aðalfrumuhleypingu (Kvitsiani o.fl., 2013; Sparta o.fl., 2014). Somatostatin taugafrumur mótuðu aftur á móti inntakinu sem aðal pýramída taugafrumurnar fengu og hindrandi áhrif samstilltra ljósstillingar þessara taugafrumna voru veik, breytilegri og teygð yfir lengri tíma (Kvitsiani o.fl., 2013). Optogenetic nálgun staðfesti mikilvægt framlag GABAergic interneuron hleypa til sveiflur í gamma og tilfinningalegri hegðun (Vertes, 2006; Cruikshank o.fl., 2012; Yizhar, 2012; Litli og Carter, 2013). Hægt er að einkennast pýramýda taugafrumur í lagi V (sjá neðar) í mPFC sem þykkar, tófaðar, frumur sem skera frá sér undir húð og eins og þunnur, stígandi, frumur sem varða út (Dembrow og Johnston, 2014). Optogenetic mótum leiddi í ljós að frumur, sem varða útblástur, innviða báðar undirtegundirnar á mismunandi hátt og sýndu að PV interneurons hindra helst pýramídísk taugafrumur á undirhortum (Lee o.fl., 2014a). Einnig er hægt að greina pýramídafrumutegundir út frá tjáningu á dópamíni D1 eða dópamíni D2 viðtaka (D1-R og D2-R), þar sem D1-R taugafrumum hefur verið beitt við stjórnun á fæðuinntöku með sértækri optogenetic virkjun þessa hóps ( Land o.fl., 2014).

Lög og tenging mPFC

Laminar skipulag nagdýra mPFC er aðeins frábrugðið því sem gerist á öðrum barksterasvæðum, sem hafa sérstakt innlagslag IV (Uylings o.fl., 2003). Árangursríkar framskot af kornóttum barkalímum til undirkerfissvæða koma frá djúpu lögunum V og VI, og kornóttar barkstengitengingar eru aðallega gerðar af taugafrumum í yfirborðslegu lagunum II og III (Douglas og Martin, 2004). Nagdýrar mPFC skortir hins vegar klassíska innslagslag IV (Uylings o.fl., 2003). Ennfremur, bæði djúp og yfirborðskennd mPFC lög fá langdrægar aðföng frá barka- og undirlagshéruðum og verja til annarra (limbískra) mannvirkja (Sesack o.fl., 1989; Gabbott o.fl., 2005; Hoover og Vertes, 2007).

Laminamynstrið hefur mikilvæg áhrif á merkjavinnslu í mPFC. Afferent vörpun sem eru upprunnin frá limbískum og barksterasvæðum miða aðallega á yfirborðslegu lögin I og II / III (Romanski o.fl., 1999). Í langan tíma hafa tæknilegar þvinganir hamlað kortlagningu virknitenginga, þar sem aðeins skörun hryggs og axonal dreifni bendir ekki endilega til virkrar tengingar og paraðar upptökur eru ekki við hæfi til að kanna langdrægar tengingar (Petreanu o.fl., 2007). Ennfremur er flestum langdrægum aðföngum slitið í bráðum sneiðum, sem hindrar mælingar með raförvun. Optogenetic örvun á ChR2-tjáandi forstillingarstöðvum sýndi að lag II PLC pýramída taugafrumur fengu virkar aðföng frá samanlagðri mPFC, miðlínu talamakjarna (MTN), basolateral amygdala (BLA) og ventral hippocampus (HPC; Little and Carter, 2012). Þessar inntaks trefjar voru teknar saman á mismunandi stöðum í botnlangafrumum, sem oft var spáð illa með líffærafræði eingöngu, og tengingarnar sýndu hlutdrægni fyrir stofna hryggja með mismunandi rúmmál (Little og Carter, 2012). Þar sem mælt er með að rúmmál hryggs sé í samræmi við styrk örvandi postsynaptísks straums (EPSC; Humeau o.fl., 2005), þetta fínstillt líffærafræðilegt og hagnýtur tengsl staðsetur mPFC helst til að samþætta og miðla upplýsingum frá ívilnandi afferent heimildum. Bæði dmPFC og vmPFC eru mikið samtengd við thalamus (Gabbott o.fl., 2005; Vertes, 2006). Talhárstengingar eru nauðsynlegar til að miðla tilfinningar, skynjun og meðvitund (John, 2002; Alitto og Usrey, 2003). Til viðbótar við þalamíninntakið sem berist af taugafrumum úr lag II (Little og Carter, 2012), taugafrumum taugafrumum sem myndast við mPFC lag I taugafrumur hafa einnig verið greindar með optogenetics (Cruikshank o.fl., 2012). Ljósmyndun á talamókortískum spám sem eru upprunnin frá miðlínu og paralaminar þalkjarnakjarna keyrðu hratt og öflug synaptísk viðbrögð í lag I seint-spikandi interneurons, sem voru meira spenntir en pýramídafrumur (Cruikshank o.fl., 2012). Þessar interneurons gátu framkallað hömlun á fóðri fram á lag II / III pýramídafrumum (Cruikshank o.fl., 2012). Aftur á móti, lyfjafræðileg virkjun á nýfrumulyfjum í lag I með því að nota kólínvirka örva olli ekki framvindu hömlunar (Christophe o.fl., 2002). Ennfremur voru samstillingarviðbrögð mPFC innriurons viðvarandi við endurteknar ljósmunir á hjartaþræðingarfrumum (Cruikshank o.fl., 2012). Þessar optogenetic niðurstöður benda til þess að taugafrumum í hjartaþræðingum sé fær um að knýja sendingu á tiltölulega löngum tíma (mínútur), sem þarf til að vinna minni minni (fjallað er um hér að neðan).

MPFC undirsvæðin eru einnig samtengd (Heidbreder og Groenewegen, 2003). Tengsl milli ILC og PLC hafa verið metin með rekjaaðferðum og nýlega einnig með optogenetic verkfærum (Vertes, 2004; Ji og Neugebauer, 2012). Ji og Neugebauer sýndu fram á að ljósmyndun á ILC pýramídafrumum dró úr skyndilegu og vakti virkni í PLC pýramídafrumum, líklega miðlaðar af framhaldshömlun (Ji og Neugebauer, 2012). Aftur á móti jókst bæði skyndileg og vakti virkni í ChR2 sem tjáði djúpslag ILC pýramída taugafrumna við sjónvirkjun þessa taugafrumvarps án þess að hafa áhrif á ILC hamlandi hegðun taugafrumna (Ji og Neugebauer, 2012). Þar sem ILC og PLC verka á annan hátt yfir heilann og hafa mismunandi hlutverk í nokkrum ferlum, þar með talið vanabundinni hegðun, tjáningu á skilyrðum ótta og ávanabindandi hegðun (Killcross og Coutureau, 2003; Vertes, 2004; Van den Oever o.fl., 2010; Sierra-Mercado o.fl., 2011), þessi vélbúnaður getur gert ILC kleift að hindra framleiðsla á PLC, en virkja samtímis undirkortagildissvæði þess.

MPFC verkefnið þyngist til annarra heilabands í heilaberki og undir-barka, sem gerir það kleift að hafa stjórn á innyflum, sjálfvirkum, limbískum og vitsmunalegum aðgerðum (Miller og Cohen, 2001; Hoover og Vertes, 2007). Rannsóknarrannsóknir hafa sýnt dorsoventral-breytingu meðfram mPFC frá aðallega skynjari-hreyfimarkmiðum dmPFC til limbískra marka vmPFC (Sesack o.fl., 1989; Hoover og Vertes, 2007). Glutamatergic áætlun mPFC að kjarna accumbens (NAc) kjarna og skel hefur verið vel lýst og staðfest með optogenetic aðferðum (Britt o.fl., 2012; Suska o.fl., 2013). Athyglisvert er að með ördælingu Cre-háðs ChR2 AAV vektor í Dlxi12b :: Cre músum, Lee o.fl. (2014c) gáfu vísbendingar um tilvist mPFC GABAergic taugafrumna sem hafa langdrægar spár til NAc. Þetta bendir til þess að ekki séu allar GABAergic taugafrumur sem búa í mPFC staðbundnum interneurons. Að auki hafa glútamatergic PLC áætlanir til BLA verið rannsakaðar með því að nota optogenetics tækni. Talið er að þessi leið sé mikilvæg til að samþætta meiri vitræna vinnslu og meðfædd tilfinningaleg viðbrögð (Yizhar, 2012), ferli sem hefur verið stjórnað af geðsjúkdómum (nánar fjallað hér að neðan). Litli og Carter (2013) optogenetically markviss PLC lag II og bent á tvo aðskilda pýramídafrumustofna innan þessa lags sem annað hvort varpað til mótstæða mPFC eða BLA. Þessar PLC vörpun taugafrumur voru svipaðar í líffærafræði og lífeðlisfræðilegum eiginleikum, sem flækja athugun á hringrásarstarfsemi þeirra. Ljósstimulun á mótvægis mPFC eða BLA ChR2-tjáandi forstillta klemmu, parað við heilar frumur upptökur af mPFC eða BLA, sem varpíramídandi taugafrumum, sýndu að BLA til BLA-varpandi PLC taugafrumur sýndu sterkustu samstillingu. Aukin samstillingarskipting á þessari leið tengdist auknum þéttleika hryggs, stærra hryggmagni og samstillingu miðunar. Ennfremur, BLA inntak miðaði hrygg nálægt líkama PLC-BLA taugafrumna, sem gátu fengið fram sterkari EPSC en áætlanir sem miða á dendrite (Little og Carter, 2013). PLC-BLA áætlanir miða einnig á brot af GABAergic interneurons í BLA, sem í sumum tilfellum vakti fram-framhindrun á GABAergic transmission (Hübner o.fl., 2014). Þessi einstaka samtenging milli PLC og BLA getur gert kleift mjög skilvirka tvístefnuleg samskipti, sem gætu verið mikilvæg fyrir stjórnun ofan á viðbrögð við tilfinningalegum áreiti.

Þessar fyrstu rannsóknir sýna fram á einstaka möguleika optogenetics til að rannsaka mPFC hringrásina á stigi einstakra frumna, innan mPFC tengingar og langt svið afferent og efferent áætlun. Ljósörvun í bráðum sneiðablöndu er mjög viðeigandi aðferð til að sundra virkni-tengingum og til að mæla samstillta eiginleika milli mismunandi taugafrumna. Hins vegar til að ákvarða hvort sérstök tenging sé orsakavaldandi í skilgreindu vitsmunalegum ferli, in vivo þörf er á mótun taugastarfsemi. Í eftirfarandi köflum munum við ræða niðurstöður sem eru unnar úr optogenetic inngripum í dýrum sem eru í frjálsu ferð.

Árangur vinnuminnis, árvekni og stundleg stjórnun

Vinnuminnið er flókið heilaferli sem vísar til tímabundinnar geymslu upplýsinga (tímaskala sekúndna til mínútna) sem er nauðsynleg fyrir vitræna frammistöðu (Baddeley, 1992). MPFC hefur verið beitt í þessu ferli þar sem í ljós kom að afturkræf lyfjafræðileg óvirkjun PLC skerti árangur vinnuminnisins (Gilmartin og Helmstetter, 2010). Hægt er að meta vinnuminnisaðgerðina með því að nota rekjahræðsluaðgerðina, þar sem skilyrt áreiti er fylgt eftir með andstætt óskilyrt áreiti eftir seinkun nokkurra sekúndna. Vitað er að útlægar taugafrumur sýna þráláta skothríð meðan á seinkun stendur (Gilmartin og McEchron, 2005), sem bendir til hlutverk mPFC í að viðhalda framsetning á skilyrtu áreiti meðan á seinkuninni stendur. Hins vegar hafa aðeins nýlega verið lagðar fram orsakasannanir um nauðsyn mPFC taugafrumunar sem brúa seinkunina með því að nota optogenetic íhlutun. Gilmartin o.fl. (2013) tjáði ArchT í PLC taugafrumum (með því að nota ósértæka CAG kynningu) til að leyfa hömlun sérstaklega á seinkunarfasa rekjahræðsluverkefnis. Reyndar, ljósmyndahömlun við seinkun skerti nám á tengslum milli skilyrts og óskilyrts áreitis, sem staðfestir að krabbamein af PLC taugafrumum er krafist til að framkvæma minni í vinnsluminni við snyrtingu við ótta. Öðru verkefni til að mæla árangur vinnuminnisins er seinkað skiptisverkefni rekstraraðila, þar sem dýr skiptir stönginni með fyrirfram ákveðinni töf til að fá umbun (Dunnett o.fl., 1999). Eiturverkanir á æxlun og lyfjafræðileg virkjun mPFC skertu sérstaklega öflun og tjáningu seinkaðs skiptisverkefnis með löngum töfum, sem bendir til þess að virkni mPFC skipti sköpum þegar kröfur um vinnsluminni eru miklar (Rossi o.fl., 2012). Sár á legginu eða hippocampus á bakinu, svæði sem eru mjög tengd mPFC, leiddu ekki til minni seinkunar á afköstum til skiptis. Mikilvægt er að ChR2-miðluð virkjun PV interneurons í PLC vali á seinkuninni skerti einnig verulega árangur í þessu verkefni (Rossi o.fl., 2012). Saman sýna þessar rannsóknir að virkni PLC er nauðsynleg til að vinna með minni árangurs og sýna fram á að ljósmyndvirkjun PV interneurons getur líkað eftir áhrifum langvarandi sársauka og lyfjafræðilegri óvirkingu með staðbundnum og tímabundnum nákvæmum hætti.

Vinnuminnisverkun mPFC er mótuð af nokkrum mónóamínkerfum, þar á meðal noradrenalíni og dópamíni (DA) kerfinu (Rossetti og Carboni, 2005; Robbins og Roberts, 2007). Meðan á vinnsluminni stendur aukast norfrenalínmagn utanfrumna í mPFC og lyfjafræðileg örvun alfa-2A adrenviðtaka í PLC jók árangur vinnuminnisins (Rossetti og Carboni, 2005; Ramos o.fl., 2006). Með því að nota optogenetics kom í ljós að ljósmyndavirkjun ChR2-tjáandi noradrenergs geymsla frá locus coeruleus vakti þráláta skothríð, frumu fylgni vinnsluminnis, í PLC og ACC pýramída taugafrumum, sem var miðlað með því að virkja forstillta alfa1 og postsynaptic alfaXecXUMUM o.fl., 2013). Barkstera noradrenalín hefur ekki aðeins verið beitt í vinnsluminnisvirkni, heldur er talið að það sé meira samhengi við athyglisstig, vakandi og örvun (Berridge, 2008). Carter o.fl. (2010) notaði optogenetic inngrip til að vekja nákvæmlega noradrenalín smit og til að kanna áhrif þess á árvekni hjá músum. Lýsing á NpHR-tjáandi locus coeruleus noradrenergum taugafrumum dró úr vöku á virku tímabili dýrsins og olli lækkun noradrenalín í utanfrumum í mPFC. Í takt við þetta framleiddi tonic og phasic ljósörvun ChR2-tjáandi locus coeruleus taugafrumna strax svefn-til-vakna umbreytinga. Athyglisvert er að tónsmíðavirkjun jók almenna hreyfivirkni, en fasa virkjun hafði þveröfug áhrif. Ennfremur vakti viðvarandi hátíðni (> 5 Hz) ljósvirkjun taugafrumna á locus coeruleus atferlisstoppi. Carter o.fl. (2010) sýna að þessi síðarnefndu áhrif geta verið framkölluð vegna eyðingar á mPFC noradrenalíngeymslum, þar sem langvarandi ljósstyrking minnkaði utanfrumugildi noradrenalíns í mPFC og hegðunarstopp var dregið úr með noradrenalín endurupptökuhemlum. Þessi glæsilegi rannsókn sýnir að losun norrrenalíns frá forstilltum er fínstillt til að hafa áhrif á vökuna, þar sem jafnvel lúmskur munur hefur veruleg áhrif á svefn-til-vakna umskipti og vekja.

Vinnuminnið er almennt talið tákna minni tveggja skynjunarörvunar sem eru aðskilin með töf. Talið er að tímatakning eða minni af skilgreindu millibili á tímabundnum sekúndum feli í sér innra klukkukerfi, þar sem mPFC rafrásirnar hafa einnig verið beittar (Kim o.fl., 2013). Einkum hefur DA sending í mPFC verið beitt í tímasetningu skilgreinds bils með því að nota föst tímabundið tímasetningarverkefni (Drew o.fl., 2003). Í nýlegri rannsókn var sýnt fram á að D1-R sending í mPFC gegndi mikilvægu hlutverki í tímabundinni stjórnun hreyfingar í átt að markmiði (umbun) á skilgreindu tímabili (Narayanan o.fl., 2012). Lyfjafræðileg hömlun á D1-R, en ekki D2-R í ILC og PLC, skertu tímabundið eftirlit með svörun í föstum tíma tímabundna verkefni. Til stuðnings sérstöku hlutverki D1-Rs, NpHR-miðluð sjónhömlun mPFC D1-R sem tjáir taugafrumur skerti árangur á tímasetningu tímabilsins (Narayanan o.fl., 2012). Það er áberandi að ChR2-miðluð örvun D1-R taugafrumna á síðustu 10 s á 20-s bili var aukin og svaraði aðeins við 20 sek. Byggt á þessum gögnum halda höfundar því fram að mPFC D1 kerfið stýri tímabundinni stjórnun á markvissri hegðun, frekar en umritun tímans.

Þrátt fyrir umtalsverðar framfarir á undanförnum árum er enn margt að læra um taugalíffræðilega undirlag vinnsluminnis og skyldra aðgerða með því að bera saman mPFC optogenetic inngrip í mismunandi verkefni innan sama dýrsins. Þetta skiptir máli til dæmis til að meta algengi og mismun á mPFC rafrásarkerfum sem stjórna tímasetningu tímabils og árangur vinnsluminnis. Fínstilla hleypa af mPFC D1 taugafrumum miðlar nákvæma tímabundna stjórnun á markmiðum sem bregðast við, en hvort (viðvarandi) virkni þessa taugafólks er einnig nauðsynleg til að ná árangri vinnuminnis er enn að rannsaka (Narayanan o.fl., 2012; Gilmartin o.fl., 2013). Enn fremur, þrátt fyrir að hefðbundnar aðferðir við meðferð bendi til þess að kólínvirka kerfið mPFC hafi lykilhlutverk í vinnsluminni (Chudasama o.fl., 2004), innan mPFC, hefur þetta taugaboðakerfi ekki verið beint beint ennþá með optogenetics tækni.

Nám, minni og útrýmingu

Talið er að mPFC hafi vitræna stjórn á skilyrðum sem bregðast við andstyggilegu og gefandi áreiti með því að samþætta upplýsingar um upplifað samhengi og atburði (Euston o.fl., 2012). Ótti-skilyrðandi hugmyndafræði er mikið notað dýralíkan til að rannsaka nám og minnisstarfsemi, svo og útrýmingu áunninna hræðsluminna (LeDoux, 2000; Milad og Quirk, 2012; Maren o.fl., 2013). Sérstökum hlutverkum fyrir mPFC-undirlendi hefur verið komið á fót í tjáningu skilyrts óttaminnis, þar sem hrossasvæði miðla kóðun og tjáningu óttaminnis og víðsvæðum sem stuðla að styrking og tjáningu útrýmingarminnis (Peters o.fl., 2009; Courtin o.fl., 2013). Þessar niðurstöður eru studdar af meinsemdum, lyfjafræðilegri aðgerð og in vivo toppupptökur (Morgan og LeDoux, 1995; Milad og Quirk, 2002; Courtin o.fl., 2013). Rannsóknir á tímabundnu framlagi tiltekinna mPFC rafrásarþátta hafa þó aðeins verið hafnar að undanförnu. Með því að nota optogenetics, Courtin o.fl. (2014) staðfesti að fasískt hömlun dmPFC PV interneurons liggur að baki tjáningu ótta, metin með frystingu í ótti-skilyrðandi hugmyndafræði. Þeir sýndu fyrst að virkni sértækrar undirflokks GABAergic interneurons er hindruð við kynningu á skilyrtu áreiti sem tengist fótstuð. Næst var þessi undirhópur greindur sem PV interneurons, þar sem ChR2- og ArchT-miðluð sjón mótun á PV taugafrumum, í sömu röð, minnkaði eða vakti tjáningu skilyrt-ótta. Merkilegt að sjónhömlun á þessum taugafrumum vakti einnig frystihegðun áður en hræðsla var skilyrðin og setti fram ótta aftur eftir útrýmingarfræðslu (Courtin o.fl., 2014). Þeir fundu að svörun við stjórnun á PV taugafrumum var miðluð með því að núllstilla sveiflur í theta fasa í mPFC og að hindra pýramídafrumur sem varpað var til BLA, styðja enn frekar hlutverk mPFC-BLA vörpsins í tilfinningalegum stjórnun. Í þessari rannsókn var einnig bent á aðra þýðingu hamlandi innvöðva sem sýndu aukna virkni meðan á hræðsluástandi stóð. Höfundarnir geta sér til um að þessi íbúafjöldi geti hamlað PV interneurons og fengið inntak frá heilasvæðum (td hippocampus, BLA) sem knýr fram tjáningu ótta (Courtin o.fl., 2014), áhugaverð tilgáta sem framtíðarrannsóknir eiga eftir að taka til. Útrýming á skilyrðum-ótta tengist minnkaðri örvandi, synaptískri virkni sendingu mPFC til BLA pýramíðafrumna, en hafði ekki áhrif á afurð til GABAergic BLA innriuróna og intercalated frumur, eins og sýnt var fram á með optogenetics (Cho o.fl., 2013). Þess vegna er líklegt að örvun / hömlun (E / I) jafnvægi á þessari leið sé breytt, sem hlynntir hömlun og leiði til bælingar á svörun með skilyrðum ótta (Cho o.fl., 2013). Þessar optogenetic rannsóknir staðfesta hlutverk dmPFC í akstri óttaviðbragða og betrumbæta tímabundið framlag undirmannafólks GABAergic internurons í þessari hegðun. Athyglisverð rannsókn Lee o.fl. (2014c) sýndi að ljósmyndavirkjun langdrægra GABAergic mPFC áætlunar í NAC vakti forðast raunverulegan stað og bendir til þess að þessi nýja leið gæti einnig stjórnað því að svara andstyggilegu áreiti.

Venjuleg hegðun

Venja er skilgreind sem hegðunarmynstur sem eru ónæm fyrir breytingum á útkomugildi. Venjuleg hegðun er mismunandi stjórnað af undirlönd mPFC; meðan PLC stuðlar að sveigjanleika, virkjar ILC virkni sveigjanleika og stuðlar að hegðunarstífni (Killcross og Coutureau, 2003). Fyrri rannsóknir sýndu fram á að meinsemd og lyfjafræðileg óvirkjun ILC örva breytingu frá föstum yfir í sveigjanleg svörun (Coutureau og Killcross, 2003). Tímabundin stjórnun ILC taugafrumna á venjulegri hegðun hefur verið staðfest og betrumbætt með endurteknum optogenetic mótum. Stutt ljósmyndahömlun á ILC pýramídafrumum hindraði myndun og tjáningu á venjulegri hegðun, en síðari hegðunarviðbrögð voru háð tímasetningu hömlunar (Smith o.fl., 2012; Smith og Graybiel, 2013). Í þessum rannsóknum var venja á hegðun metin með því að þjálfa rottur til að fá umbun í benda T-völundarhús verkefni. Í kjölfar æfinga urðu rottur ónæmar fyrir gengisfellingu umbunarinnar. Dýr héldu áfram markvissri hegðun þegar ILC pýramídafrumur voru þaggað niður af optogenetic meðan á myndun venja stóð, en þegar venjan var að fullu tjáð kallaði ljósmyndahömlun til nýtt venjulegt mynstur. Ennfremur, þegar ljósmyndahömlun var endurtekin við framkvæmd nýju venjunnar, tjáðu dýr aftur upprunalegu venjuna (Smith o.fl., 2012). Þessi strax skipti á milli venjulegrar hegðunar sýnir fram á að jafnvel hálfómómatísk hegðun er undir barkstýringu meðan hún er framkvæmd. Ekki er búið að bera kennsl á ILC markmiðssvæðið sem miðlar að skipta á milli venja en áætlanir um dorsolateral striatum eru sérstaklega áhugasamar þar sem svipað virkni mynstri sást á báðum svæðum eftir að venja var staðfest (Smith og Graybiel, 2013). Byggt á þessum gögnum bentu höfundar til þess að þróun venjulegs árangurs ráðist af jafnvægi skynjara hreyfiflotu og gildi-næmum ILC virkni. Athyglisvert er að aðeins yfirborðslegu ILC lögin líkja eftir aukinni virkni í dorsolateral striatum (Smith og Graybiel, 2013), þar sem lögð er áhersla á nauðsyn þess að beita lag- og leiðarsértækum optogenetic meðferð til að kanna venjubrautirnar nánar.

Þunglyndi

Meiriháttar þunglyndisröskun (MDD) er einn algengasti geðsjúkdómurinn, sem áætlaður hefur áhrif á um það bil 5% jarðarbúa og er því talinn leiðandi orsök fötlunar um heim allan (Alþjóðaheilbrigðisstofnunin, 2012). Viðmið við þunglyndisröskun eru ma þunglyndi og svæfingalyf (skert getu til að upplifa ánægju) sem eru viðvarandi með tímanum og hafa áhrif á alla daglega lífsreynslu (American Psychiatric Association, 2013). Að auki inniheldur MDD greining líkamsáhrif, svo sem truflun á fæðuinntöku (þyngdartap eða aukning), í svefni (svefnleysi eða ofsakláði), svo og í stigi geðhreyfingarvirkni (æsingur eða þroska). Hugræn hnignun sem einkennist af skerðingu á vinnuminni og ákvarðanatöku, tapi á einbeitingu og athyglisástandi er einnig talin lykilatriði í því að beita þunglyndinu (Murrough o.fl., 2011). Margþætt svipgerðartjáning sem fylgja þunglyndi er rakin til vanvirkra ferla á mörgum heilasvæðum og rafrásum, þar með talin umbun heila, ástandi og stjórnunarstöðva.

Þar sem mPFC er talið hringrásarmiðstöð sem stuðlar að vitsmunalegum aðgerðum í hærri röð og veitir stjórn neðst á hæð yfir sjálfvirkum limbískum kerfisbundnum ferlum (Clark o.fl., 2009; Murrough o.fl., 2011; Treadway og Zald, 2011), er mælt með því að það gegni mikilvægu hlutverki við skertan og vitsmunalegan skort í tengslum við þunglyndi. Hjá mönnum eru þunglyndisástand tengd röskuðum virkni í framan (ofvirkni eða ofvirkni) og formgerð, sem talið er að stuðli að skorti á vinnuminni, vanhæfðar stjórnun tilfinninga (svæfingar, neikvæð áhrif), athyglisbrestur og skert ákvarðanataka ( Southwick o.fl., 2005; Fales o.fl., 2008; Beevers o.fl., 2010; Disner o.fl., 2011). Streitaútsetning, þétt í tengslum við upphaf og þunglyndisástand, er talin skaðleg fyrir mPFC virkni. Réttur mPFC árangur er nauðsynlegur til að breyta áreynslu af völdum álags hegðunar og til að hafa stjórn á streituvirkjuðum undirkortagjörðum svæðum (Amat o.fl., 2005; Czéh o.fl., 2007; Arnsten, 2009; Dias-Ferreira o.fl., 2009; Treadway o.fl., 2013). Undanfarin ár hefur klínískt verkfærakisti til meðferðar á þunglyndi verið stækkað með djúpri heilaörvun (PBS). Þessar nýlegu rannsóknir sýndu að langvarandi örvun á undirfóstri cingulate barka (Cg25), manna ígildi nagdýra vmPFC (Hamani o.fl., 2010b; Chang o.fl., 2014), snýr að berkju af völdum þunglyndis af völdum þunglyndis og dregur úr einkennum hjá meðferðarþolnum þunglyndissjúklingum (Mayberg o.fl., 2005). Síðari gagnstæða þýðingarannsóknir staðfestu þátttöku mPFC í þunglyndislyfjum eins og svörun, þar sem hátíðni raförvun rottu PLC létti hegðunar örvæntingu fyrirmynd í þvinguðu sundprófi (FST; Hamani o.fl., 2010a), sem samsvarar hvatningu, virkri aðlögun að krefjandi umhverfi. Á sama hátt, eftir langvarandi ófyrirsjáanlegt vægt streitu, minnkaði langvarandi vmPFC DBS þunglyndistengd anedonia, eins og metið var með súkrósa valprófi hjá rottum og leystur frá félagslegri forðast hjá músum sem voru næmir fyrir langvarandi félagslegu ósigursálagi (Hamani o.fl., 2012; Veerakumar o.fl., 2014). Samanlagt höfðu klínískar og forklínískar rannsóknir í gegnum tíðina látið fylgja mPFC sem lykilmaður á þunglyndiseinkenni (Koenigs og Grafman, 2009), sem kallaði fram leit að orsakasamhengi og skýrari nákvæmni framlags mPFC undirsvæða og aðgreindra afferentra og áhrifamikilla áætlana þeirra við þróun truflunarinnar og þunglyndislyfsins.

Fyrstu optogenetic tilraunirnar sem beint mat á hlutverk mPFC virkni í þunglyndislíkri hegðun staðfestu að virkjun vmPFC taugafrumna snúi við þunglyndislíkum einkennum hjá þunglyndisviðkvæmum hópi músa (Covington o.fl., 2010; Mynd Mynd1) .1). Í þessari rannsókn notuðu höfundarnir langvarandi félagslega ósigur hugmyndafræði, þunglyndislíkan með mikla andlits, forspárgildi og smíðandi gildi (Nestler og Hyman, 2010) til að greina mýs á seiglu / viðkvæmni þeirra fyrir félagslegu álagi. Ljósmyndun á vmPFC var náð með því að nota herpes simplex veiru (HSV) veiruforritakóðun fyrir ChR2 sem ekið var af IE4 / 5 verkefnisstjóranum, sem miðaði ChR2 við mPFC taugafrumum á ósértæka hátt (Covington o.fl., 2010). Nánar tiltekið voru ILC og PLC örvandi músa álags örvuð í mynstri svipað og DBS færibreytur sem létu áður draga úr þunglyndiseinkennum og hermdi eftir sprengingu á heilaberki (Hamani o.fl., 2010a). Ljósörvun endurheimti að fullu skora á félagslegum samskiptum og minnkaði anedonia, eins og það er gefið upp í kjölfar þess að drekka súkrósa lausn yfir vatni, án þess að breyta kvíða stigi eða árangri félagslegs minni (Covington o.fl., 2010). Sérstaklega hafa hefðbundin meðferð mPFC leitt til misvísandi athugana. Til dæmis leiddu almenna sár á mPFC til tjáningar á þunglyndislíkri hegðun, þ.mt lærðri hjálparleysi (Klein o.fl., 2010), en tímabundin lyfjafræðileg óvirkjun ILC leiddi til svörunar þunglyndislyfja, eins og metið var af FST (Slattery o.fl., 2011). Þessar andstæðar niðurstöður gætu átt rætur að rekja til mismunandi tímabundinnar upplausnar á aðferðafræðinni og / eða mismunandi (undir) svæða sem skoðaðir voru, td heilt mPFC (Klein o.fl., 2010) á móti vmPFC (Covington o.fl., 2010) eða ILC (Slattery o.fl., 2011). Sem optogenetic örvun vmPFC af Covington o.fl. (2010) var ekki sértæk fyrir tiltekna taugafrumgerð, stefna nettóáhrifa örvunar á hringrásarstiginu er enn óleyst. Þessi gögn kunna að endurspegla breytileika þátttöku mPFC sem sést í rannsóknum á mönnum, sem styðja annað hvort minnkaða eða aukna virkni aðgreindra framhliða við tjáningu þunglyndis.

  

Mynd 1

Optogenetic vísbendingar um þátttöku mPFC í þunglyndi eins og hegðun og kvíða. Gul blikka: ljósmyndahemlun; blá blikka: ljósvirkjun ↑ = þunglyndis / kvíðaáhrif; ↓ = þunglyndislyf / kvíðastillandi áhrif. ¹Covington ...

Í síðari rannsókn, Kumar o.fl. (2013) notaði lag V-pýramída frumusértækrar ljósstillingar á PLC til að kanna framlag þessa mPFC undirsvæðis í þunglyndislíkum einkennum. Í þessu skyni voru notaðir Thy1 :: Chr2 mýs sem tjáðu ChR2 í pýramídafrumum sem varpuðu út á limbíska byggingu, þar á meðal ventral tegmental area (VTA), BLA og NAc. Bráð örvunarörvunarörvun hjá naivum dýrum olli öflugri þunglyndislyf eins og það er lýst í minni hreyfigetu í FST. Til samræmis við dýr, sem urðu fyrir langvarandi félagslegu ósigur líkaninu, olli langvarandi sjónörvun PLC pýramíðafrumna langvarandi kvíðastarfsemi í upphækkuðu plús völundarhúsprófi (EPM), klassískt próf til að meta kvíða. Til viðbótar við hegðunaráhrif PLC örvunar, greindi höfundarnir frá samstilltum sveifluvirkni yfir PLC miðlægum limbískum mannvirkjum (VTA, BLA og NAc), sem báru fram vísbendingar um downstream áhrif PLC pýramídafrumuhreyfingar á svæðisbundnum svæðum sem eru ábyrgir fyrir vinnandi og umbunartengda vinnslu . Mikilvægt er að svipaðar breytingar hafa orðið á taugafrumum í þessum hringrás hjá þunglyndissjúklingum (Sheline o.fl., 2010) og gætu legið til grundvallar þunglyndislyfjum eins og mPFC DBS hjá mönnum (Mayberg o.fl., 2005). Athyglisvert er, öfugt við örvun á vmPFC, PLC pýramýdafrumuörvun snéri ekki vel einkennandi svipgerð af völdum félagslegrar forvarna (Kumar o.fl., 2013). Þessum misræmi má rekja til mismunandi breytinga á tíðniörvun sem notuð er eða mismunandi frumugerða og mPFC laga sem miðað er við. Mikilvægt er að þar sem ljósleiðarinn í þessum tilraunum var miðaður við ChR2 + sómata í mPFC, er ennþá ákvarðað nákvæmar áætlanir sem beittu þunglyndislyfjum eins og vörpun sértækri miðun.

Warden o.fl. kannað hlutverk mPFC-áhrifavalda í þunglyndishegðun, með áherslu á spár til rjúpuhrykkjunnar (DRN) og hliðarþokunnar (LHb; Warden o.fl., 2012), svæði sem eru mjög beitt í MDD (Sartorius o.fl., 2010; Willner o.fl., 2013; Albert o.fl., 2014; Mahar o.fl., 2014). MPFC-DRN vörpunin er sérstaklega áhugaverð þar sem þunglyndislyf áhrif vmPFC DBS hjá rottum fylgja burðarvirki og virkni í serótónínvirku DRN taugafrumum (Veerakumar o.fl., 2014) og það er alveg afnumið í kjölfar serótónínvirkrar eyðingar í DRN (Hamani o.fl., 2012). Hjá ungum dýrum, virkjaði optogenetic örvun á mPFC-DRN örvandi vörpun með lýsingu mPFC skautanna í DRN hegðun virkjunar í FST (Warden o.fl., 2012). Aftur á móti olli ljósmyndavirkjun mPFC skautanna í LHb hreyfanleika í FST, en lýsing vmPFC pýramídafrumulíkama var án áhrifa. Nú nýverið var framlag vmPFC-DRN ferilsins til þunglyndislíkis skoðað með því að nota langvarandi félagslega ósigur hugmyndafræði (Challis o.fl., 2014). Hjá barnlausum dýrum jók endurtekin ChR2-miðluð virkjun vmPFC-DRN vörpun forðast félagslegt markmið og benti á þunglyndis svipaða svipgerð. Í samræmi við þetta hindraði Arch-miðlað ljósmyndahömlun á sömu braut þróun félagslegs fráhvarfs hjá dýrum sem urðu fyrir félagslegum ósigri (Challis o.fl., 2014). Höfundarnir veita vísbendingar um að vmPFC taugafrumur miði aðallega við GABAergic taugafrumur í DRN, sem líklega hamli serótónergum taugafrumum, og útskýrir hvaða þunglyndisáhrif þeir sáu. Hins vegar eru gögn þeirra í ósamræmi við þunglyndislyf, fyrirbyggjandi áhrif sem fundust í FST í kjölfar örvunar á vmPFC-DRN ferli (Warden o.fl., 2012). Þetta bendir til þess að mPFC-DRN leiðin geti haft mismunandi áhrif á stjórnun félagslegra samskipta og atferlis örvæntingu, hegðunargerðin tvö sem þessi próf meta. Einnig er hægt að skýra andstæða athuganirnar með mismunáhrifum bráða (Warden o.fl., 2012) gegn endurtekinni ljósmyndvirkjun eftir ósigur vmPFC-DRN ferilsins (Challis o.fl., 2014) um tjáningu þunglyndislegrar hegðunar. Engu að síður sýna þessar tilraunir framlag mPFC til aðlögunargetu undir líkamlega (fyrirbyggjandi vs óvirkan viðbrögð) eða tilfinningalega (affektískar ákvarðanatöku) krefjandi aðstæður, sem er alvarlega truflað í þunglyndi (Gotlib o.fl., 2008; Derntl o.fl., 2011; Volman o.fl., 2011; Cruwys o.fl., 2014). Vialou o.fl. (2014) sýndu að PLC-NAc og PLC-BLA áætlanir taka mismunandi þátt í næmi þunglyndis og kvíða sem tengjast hegðun. Þeir komust að því að langvarandi félagslegur ósigur streitir upp „FosB“ í PLC, sem tengdist aukinni tjáningu á kólecystokiníni B (CCKB) viðtaka og örvun á þunglyndisviðkvæmri svipgerð hjá dýrum sem verða fyrir undirþröskuldi ósigur streitu (Vialou o.fl. , 2014). Til stuðnings þessu stuðlaði staðbundin notkun CCK örva (CCK-8) í PLC viðkvæmri svipgerð og ChR2-miðluð sjónörvun örvunar PLC glutamatergic skauta í NAc kom í veg fyrir CCK-8 gjöf af völdum félagslegs ágalla (Vialou o.fl. , 2014). CCK-8 innrennsli í PLC framkallaði einnig kvíðaáhrif í EPM og þessum áhrifum var snúið við með örvun á PLC-BLA, en ekki PLC-NAc ferli. Samanlagt draga þessi gögn áherslu á mikilvægi þess að nota sértækar mPFC-áætlanir til að ákvarða hlutverk þeirra í stjórnun ofan á barksterum við þunglyndisleg hegðun og (ill) aðlögunarviðbrögð við streituvaldi (Lobo o.fl., 2012; Yizhar, 2012; Shenhav og Botvinick, 2013).

Til viðbótar við mótun áhrifamikilla spár, hafa optogenetics einnig verið notuð til að grípa inn í mPFC afferent DA áætlun (Chaudhury o.fl., 2013; Friedman o.fl., 2014; Gunaydin o.fl., 2014). Chaudhury o.fl. til að velja val á VTA-mPFC DA vörpunina. (2013) örsprautaði afturvirkt gervivísindavírus sem kóðaði Cre í mPFC og Cre-háða ChR2 eða NpHR vektorum í VTA. Ljósmyndahömlun á VTA-mPFC leiðinni dró úr félagslegum samskiptum hjá músum sem gengust undir samfélagslegan ósigra (Chaudhury o.fl., 2013). Athyglisvert er að þeir fundu einnig að skothraði VTA DA taugafrumna sem varpa til mPFC var verulega lækkaður hjá næmum músum sem fengu álag vegna félagslegs ósigur. Saman bendir þetta til þess að losun DA í mPFC geti komið í veg fyrir þróun þunglyndis næmrar svipgerðar. Channelrhodopsin-2-miðluð virkjun VTA-mPFC leiðarinnar hafði ekki áhrif á þróun næmrar svipgerðar í kjölfar félagslegs ósigurs undirþröskuldar (Chaudhury o.fl., 2013). Samt sem áður, endurtekin örvun á ChR2-tjáandi VTA-mPFC taugafrumum snéri félagslegri forðast hjá þunglyndi sem var næmur fyrir íbúa í kjölfar langvinns félagslegrar ósigurs (Friedman o.fl., 2014). Mógandi áhrif hafa sést af ChR2-miðluðum örvun VTA-mPFC DA leiðar hjá naífum músum, sem sýndu enga breytingu á félagslegum samskiptum, en sýndu í staðinn aukningu á kvíða eins og hegðun og skilyrt stað andúð (Gunaydin o.fl., 2014). Saman sýna þessar rannsóknir að stefna hegðunaráhrifa fer eftir hegðunarástandi dýra. Hjá dýrum með tilhneigingu til þunglyndis eru breytingar á virkni mPFC afferent DA áætlana nægar til að auka varnarleysi til að þróa þunglyndisbæ eða til að snúa þunglyndi eins.

Optogenetic stjórnun á mPFC og tengdum heila svæðum hefur stóraukið skilning okkar á taugasálfræðilegum grundvelli þunglyndis (Lammel o.fl., 2014). Sérstaklega hafa verið tekin mikilvæg skref í að dreifa framlagi tiltekinna mPFC áhrifamikilla áætlana til sérstakra atferlisþátta þunglyndiseinkenna, svo sem félagslegrar, kvíða og launatengdra hegðunar. Athyglisvert er að þessar rannsóknir hafa einnig leitt í ljós seiglukerfi, þar með talið líffærafræði (VTA-mPFC DA vörpun) og sameindaleið (CCK), sem gætu reynst mjög gagnleg í baráttunni gegn þessari lamandi röskun. Í framtíðinni gæti prófun á breytingum á genum og próteinum í mPFC við optogenetic örvun veitt innsýn í sameindakerfi sem liggja að baki næmi og seiglu við þunglyndishegðun og geta opnað nýjar leiðir til læknisaðgerða (Lobo o.fl., 2012).

Þrátt fyrir þessar framfarir sem hafa verið gerðar mögulegar með optogenetic verkfærum, hefur nokkrum málum sem eru klínískt mikilvæg ekki verið tekið fram ennþá. Þar sem þunglyndi einkennist af svipaðri svipgerðartjáningu, með fjölhæfum einkennum, getur mat á einni smíð á þunglyndislægri hegðun og kvíða með tiltölulega einföldu atferlisgreiningum (FST, EPM, súkrósa val) takmarkað þýðingargildi þessara niðurstaðna (Belzung et al., 2014), með þeim rökum fyrir þróun og notkun líkana með auknu gildi til að rannsaka þunglynt ástand. Mikilvægt er að barksterameðferð sem hefur áhrif á félagsleg samskipti hjá dýrum endurspegla ekki endilega þunglyndis svipaða svipgerð heldur getur verið til marks um aðferðir sem styðja félagslega hegðun almennt. Sem slíkir geta greindir mPFC hringrásir einnig haft hlutverk við aðrar geðrænar aðstæður sem einkennast af félagslegri skerðingu, td einhverfurófsröskun, kvíðaröskun og geðklofa (sjá hér að neðan; Yizhar, 2012; Allsop o.fl., 2014). Að auki getur optogenetic íhlutun haft mismunandi áhrif, allt eftir atferlislestri (td félagslyndni eða blóðleysi). 2014), sem flækir enn frekar túlkun á hlutverki ákveðinna rafrásarþátta í flóknu atferlisástandi. Að lokum hefur truflun á rásum sem miðla vitsmunalegum hnignun þunglyndis, sem er mikilvægur varnarleysi þáttur fyrir þrautseigju röskunarinnar, verið órannsakað svæði varðandi optogenetic meðhöndlun, en ber þó loforð um að skýra frá nýjum markmiðum sem hægt er að nota til meðferðar af þessum ríkjandi geðröskun.

Geðklofi

Geðklofi einkennist af mjög ólíkum vitsmunalegum (vinnsluminni, athygli), jákvæðum (ranghugmyndum, ofskynjunum) og neikvæðum (flatum áhrifum, anhedonia) einkennum, svo og óskipulögðu tali og óeðlilegri hreyfifræðilegri hegðun (American Psychiatric Association, 2013). Núverandi lyfjameðferð fjallar aðeins um lítið brot af einkennum, þar sem meirihluti meðferða er takmarkaður við að stjórna skorti á geðrofi og geta ekki sinnt aðal orsök fötlunar, þ.e. vitrænum hnignun (Ross o.fl., 2006; Cho og Sohal, 2014). Þar sem meinmyndun geðklofa er enn óljós og felur líklega í sér flókin taugrásir, optogenetic dreifing undirliggjandi tauga undirlags og taugaaðlögun mun hjálpa til við að skilja þennan alvarlega og ólæknandi geðröskun (Peled, 2011; Cho og Sohal, 2014).

Margir af vitsmunalegum skorti sem fylgja geðklofa, svo sem skertu starfi og episodic minni og skertum áhrifum á eftirliti og umbun, hafa verið raknir aftur til óregluðs PFC virkni, sem hefur leitt til breyttrar tengingar við undirhortasvæði, svo sem amygdala, striatum og hippocampus ( Ross o.fl., 2006; Meyer-Lindenberg, 2010; Arnsten o.fl., 2012). Nokkrar kenningar eru til um breytingar á mPFC sem valda geðklofaeinkennum, þar með talið breytt dópamínvirka mótun, breytingu á E / I jafnvægi og óeðlileg sveifluvirkni á gamma tíðnisviðinu (Meyer-Lindenberg, 2010; Lisman, 2012). Optogenetic aðferðir eru farnar að takast á við kosti þessara kenninga með því að veita orsakasýn í undirliggjandi verkunarhætti ólíkra einkenna geðklofa, einkum vitræna vanvirkni og fráviks upplýsingavinnslu sem tengist þessum röskun (Wang og Carlén, 2012; Touriño o.fl., 2013).

Tilkynnt hefur verið um tvíþætt hlutverk dópamíns til að stuðla að þróun geðklofa. Einkum er talið að aukin DA sending í mesolimbic kerfinu og samhliða DA ofvirkni í mPFC skýrir tjáningu geðklofaeinkenna (Brisch o.fl., 2014; Cho og Sohal, 2014). Að auki, ójafnvægi örvun barkstera D1-Rs og D2-Rs, sem hafa andstæð áhrif á örvun taugafrumna (Beaulieu og Gainetdinov, 2011), er talið mikilvægt fyrir skert upplýsingavinnslu og birtingu jákvæðra og neikvæðra einkenna við geðklofa (Seamans og Yang, 2004; Durstewitz og Seamans, 2008; Brisch o.fl., 2014). Aðkoma D2-R er studd af því að öll geðrofslyf sem eru notuð til að meðhöndla jákvæð einkenni geðklofa, hindra virkni D2-R (Cho og Sohal, 2014). Ennfremur gegna forstilla D2-R mikilvægu hlutverki í vitsmunalegum ferlum sem eru truflaðir í geðklofa, þar með talið vinnsluminni og skynjunarhlið, eins og það er ákvarðað með stökkbreyttum músum og lyfjafræðilegum inngripum (Ralph o.fl., 1999; Seamans og Yang, 2004; Durstewitz og Seamans, 2008). Optogenetic mótun D2-R tjáandi taugafrumna í mPFC veitti nýja innsýn í virkni D2-Rs og hugsanlegt framlag þeirra til geðklofaeinkenna. Innrennslis-mPFC innrennsli Cre-háðs ChR2 vektor í D2-R :: Cre músum gerði kleift að ná fram öflugri tjáningu ChR2 í undirflokki pýramídafrumna úr lag V sem varpar út fyrir thalamus (Gee o.fl., 2012). Bráðar sneiðupptökur sýndu fram á að við grunnlínu hafði D2-R örvandi kínpíról lágmarks áhrif á núverandi sprautur í D2-R taugafrumum, en veruleg eftir-afskautun átti sér stað þegar skammtaprínólforrit var náið á undan með optogenetic virkjun á hliðstæðri D2-R- tjá mPFC vörpun taugafrumum, mynda spennusveiflur og toppa í hundruð millisekúndna (Gee o.fl., 2012). Í ljósi þess að D2-R tjáning er sértæk í barksteralamískum útgeislunarlagi V taugafrumum gæti D2-R-miðlað eftir afskautun aukið afköst til undirkerfisvirkja. Við meinafræðilegar aðstæður, svo sem D2-R offramsetning sem sést við geðklofa (Seeman og Kapur, 2000), þessi viðvarandi merkjamögnun gæti aukið hávaða í mPFC og þannig skekkt gengi upplýsinga til undirkortageira og hugsanlega aukið næmi fyrir geðrofi. Þar sem talið er að hávaða innan mPFC aukist hjá geðklofa sjúklingum (fjallað er um hér að neðan), gæti dregið úr D2-R-miðluðu eftir afskautun verið taugalífeðlisfræðilegur grunnur fyrir jákvæð áhrif geðrofslyfja á geðklofaeinkenni. Frekari rannsóknir með in vivo líkön verða að sannreyna hvort D2-R af völdum eftir afskautun er þátttakandi í vitræna vanvirkni sem sést við geðklofa.

E / I jafnvægiskenningin bendir til þess að hækkun á hlutfalli barkalíms / I, sem er miðlað annað hvort með ofsóknarhæfni pýramídafrumna eða ofvirkni hamlandi interneurons, liggi að baki hegðunar- og vitsmunalegum einkennum geðklofa, þar með talin félagslegri vanvirkni (Lisman, 2012; Wang og Carlén, 2012). Tekið hefur verið á net- og hegðunaráhrifum breytts E / I jafnvægis í mPFC með því að nota stöðuga þrep aðgerðina opsin (SSFO), ChR2 stökkbrigði með verulega skertan óvirkan tíma (~ 30 mín) (Yizhar o.fl., 2011b; Yizhar, 2012) við örvun með einum púls af bláu ljósi og minnkar þar með þröskuldinn fyrir hugsanlegan aðgerð í SSFO-tjáandi taugafrumum. Stutt ljósmyndvirkjun SSFO-tjáandi mPFC pýramída taugafrumna jók E / I jafnvægið, skert upplýsingavinnsla á frumustigi og jók taktfast hátíðnivirkni, sem líkist klínískum vísbendingum um geðklofa (Yizhar o.fl., 2011b) (sjá kafla hér að neðan). Á hegðunarstig dugðu þessar sóknir til að afnema félagsleg samskipti fullkomlega og skertu afturkræft öflun á skilyrtri ótta minni. Aukið E / I jafnvægi í aðal sjónbarki breytti ekki félagslegri hegðun, sem vísar til sértækis mPFC við miðlun þessa hegðunarskorts. Athyglisvert er að afskautun SSFO-tjáandi mPFC GABAergic PV taugafrumna hafði ekki áhrif á félagsleg samskipti og skilyrt ótta (Yizhar o.fl., 2011b), þrátt fyrir þá staðreynd að það dró úr öflugum toga og samstillingu. Hins vegar var félagslegum halla sem fram kom eftir ljósmyndun á SSFO-tjáandi pýramíðafrumum bjargað að hluta með samvirkingu ChR2-tjáandi PV taugafrumna (Yizhar o.fl., 2011b). Eins og áður hefur komið fram getur hömlun mPFC PV taugafrumna leitt til mikils skorts á vinnsluminni (Rossi o.fl., 2012), enn frekar að leggja áherslu á mikilvægi þess að vera í réttu jafnvægi örvandi barkstera. Athygli vekur að hækkað E / I jafnvægi innan mPFC er einnig talið stuðla að félagslegri vanstarfsemi tengd einhverfurófsröskunum (Yizhar o.fl., 2011b) Þess vegna geta þessar niðurstöður bent til meinafræðilegs fyrirkomulags sem miðlar almennri skerðingu á félagslegri hegðun. Þrátt fyrir að notkun SSFO hjálpar til við að útskýra afleiðingar brenglaðs mPFC E / I jafnvægis á frumu stigi og á félagslegum samskiptum, er breytt E / I jafnvægi í geðklofa og einhverfu líklega afleiðing afbrigðilegs taugar þróunar. Þess vegna er E / I jafnvægi hjá sjúklingum hækkað á tímabili sem er langt umfram tímamörk óvirkja fyrirliggjandi SSFO lyfja. Því ætti að túlka tiltölulega „bráð“ áhrif breytinga á E / I jafnvægi hjá þroskafullum dýrum með varúð. Sem sagt, optogenetic manipulation með SSFOs hefur í fyrsta skipti sýnt fram á öflug mismunadrif áhrif breytinga á mPFC E / I jafnvægi á virkni og hegðun netsins. Ennfremur er hægt að nota SSFOs til að meta hvort E / I jafnvægi sé truflað í öðrum geðsjúkdómum, þar með talið einhverfu, þunglyndi og fíkn, sem mögulega sameinar siðfræði þessara kvilla (Tye og Deisseroth, 2012).

Þriðja leiðin sem miðar að því að skýra vitsmunalegan skort á geðklofa sjúklingum felur í sér gammagigt, 30 – 80 Hz taugafrumur sem gegna lykilhlutverki við að samstilla taugafarastarfsemi innan og milli svæða, sem vitað er að þarf til að vinna minni, skynjun og athygli. (Lewis o.fl., 2005; Wang og Carlén, 2012), og er líklega mikilvægt fyrir margar aðrar heilastarfsemi Hjá sjúklingum með geðklofa hefur stöðugt verið fylgst með óeðlilegum sveiflum í gammabreytingum og þær eru í samræmi við breytingar á vinnsluminni og vitsmunalegum stjórnun (Uhlhaas o.fl., 2008; Uhlhaas og Singer, 2010). Þegar virkni PV taugafrumna er skert leiðir suboptimal hamlandi drif til desynchronization, sem stuðlar að breyttum gamma takti og væntanlega til skerðingar á vinnsluminni í tengslum við geðklofa (Lewis o.fl., 2005). Í samræmi við þessa hugmynd er staðbundið GABA nýmyndun og endurupptöku minnkað stöðugt í PFC geðklofa sjúklinga og þessi breyting er sérstaklega miðluð af PV taugafrumum, sem bendir til afbrigðilegs virkni þessa tiltekna internuron íbúa (Lewis o.fl., 2005). Að sama skapi hefur verið greint frá minni PV ónæmisvirkni í PFC geðklofa sjúklinga (Beasley og Reynolds, 1997). Optogenetic rannsóknir staðfestu afgerandi mikilvægi barkstera PV interneurons við akstur gamma sveiflna (Cardin o.fl., 2009; Sohal o.fl., 2009). Sohal o.fl. (2009) sýndi að ljósmyndun á ChR2-tjáandi PFC pýramíðafrumum vakti sveiflur í gamma. in vivosamtímis, samtímis NpHR-miðluðri hömlun á PV + interneurons, bælaði sérstaklega gammaaflið, sem bendir til þess að örvun á pýramídafrumum hafi virkjað niður PV taugafrumur. Mikilvægt er að þegar pýramída taugafrumum var beitt af gamma-tíðni inntaki var örsending merkjasending bætt með því að draga úr hringrásarhljóði og magna hringrásarmerki, þar með talin merki til staðbundinna interneuróna (Sohal o.fl., 2009). Parvalbumin interneuron-ekið gamma-miðluð taugafrumum samsöfnun háð því að virkja NMDA viðtaka, þar sem markviss eyðing NMDA viðtaka í PV taugafrumum skert optogenetic örvun sveiflur í gammi og leiddi til sértækra vitræna hnignunar, sem líkist geðklofa skorti (Carlén o.fl., 2012). Saman staðfesti sértæk optogenetic mótun á PV interneuron virkni að þessi taugafrumum undirgerð rekur gamma sveiflur, sem stuðlar í röð hratt og markvissa upplýsingavinnslu; „skerpingu“ á barkstengisviðbrögðum við skynskyni (Wang og Carlén, 2012). Breytingar á sveifluvirkni eru einnig taldar liggja undir öðrum geðrænum sjúkdómum, þar með talið geðhvarfasjúkdómi og einhverfu, sem og flogaveiki (Uhlhaas og Singer, 2006; Sheline o.fl., 2010). Þannig eru viðleitni sem miðar að frekari skýringum á aðlögun hringrásar og sameinda sem stuðla að afbrigðilegri kynslóð taugasveiflna afar mikilvæg.

Samanlagt hafa fyrstu optogenetic meðhöndlun mPFC rafrásarinnar að minnsta kosti að hluta til fullgilt núverandi kenningar sem miða að því að skýra taugakvilla sem liggja að baki geðklofa. Aukt örvunarakstur, hugsanlega vegna ofdreifingar D2-R, sem leiðir til desynchronised taugaboðafræðinnar og skertra upplýsingavinnsla á barka, stuðlar að einkennum sem tengjast þessum röskun. Í ljósi þess margþætta og flókna eðli geðklofa verður líklega ómögulegt að líkja eftir öllu svipgerð litrófsins í dýralíkani. Þrátt fyrir að optogenetic meðhöndlun í nagdýheilanum sé ómetanleg til að veita nýjar leiðbeiningar inn á þetta rannsóknasvið, er þýðingargildi fyrirkomulaganna sem eftir er áskorun sem þarf að takast á við í framtíðinni.

Fíkn

Fíklar einstaklingar sýna hegðunarskrá sem er takmörkuð við endurteknar lotur af eiturlyfjaleit, neyslu og bata eftir fíkniefnaneyslu þrátt fyrir oft alvarlegar neikvæðar afleiðingar (Hyman, 2005). Fíkniefnaneysla er endapunktur röð breytinga frá upphaflegri, hedonic lyfjanotkun í venjulega og að lokum nauðungar lyfjanotkun, sem fellur saman við langvarandi aðlögun í taugakerfi (Robinson og Berridge, 1993; Kalivas og Volkow, 2005). Hátt bakslag er mikið vandamál við meðhöndlun á fíkn, þar sem háðir einstaklingar eru mjög næmir fyrir bakslagi jafnvel eftir langan tíma (mánuði til ára) við bindindi (Kalivas og O'Brien, 2008). Talið er að þessari viðvarandi varnarleysi sé viðhaldið af sterkum og viðvarandi tengdum minningum um lyfjaáhrif og vísbendingar um umhverfismál (Hyman o.fl., 2006). Heilarásirnar sem styðja fíkn eru flóknar, en nægar vísbendingar benda til þess að mPFC hafi verulegt hlutverk í þróun og þrautseigju ávanabindandi hegðunar (Kalivas, 2009). Nánar tiltekið hefur mPFC verið falið í því að miðla hollustu við gefandi áreiti, áráttu lyfjatöku, tjáningu minninga sem tengjast lyfjum og bakslag í fíkniefnaleit (Van den Oever o.fl., 2010; Hogarth o.fl., 2013; Peters o.fl., 2013). Optogenetic aðferðir staðfestu mikilvæga virkni mPFC í dýralíkönum um ávanabindandi hegðun og veittu áhugaverðar nýjar innsýn í tímabundið framlag mPFC undirsvæða og spár til NAc til áráttu lyfjameðferðar og lyfjaleitar hegðunar.

Sönnunargögn frá rannsóknum á taugamyndun benda til þess að ofvirkni mPFC stuðli að tapi á stjórnun á takmarkandi neyslu hjá fíklum manna (Goldstein og Volkow, 2011). Nýlega var fjallað um þessa tilgátu með því að nota optogenetics hjá rottum sem héldu áfram að gefa sjálf kókaín þrátt fyrir að para saman kókaín umbun og skaðað skaðlegt áreiti (fótstuð). Chen o.fl. (2013) sýndi að langtíma sjálfsstjórnun kókaíns minnkaði örvandi taugafrumum í lungum, með sterkustu áhrifin á andstæða ónæmum rottum. Endurheimta PLC pýramíðavirkni með optogenetic örvun létti inntöku kókaíns í andstæða rottum (mynd (Mynd2A) .2A). Aftur á móti, þegar PLC taugafrumur voru þaggað niður á optogenetically, tóku ekki ónæmir rottur þátt í sjálfsstjórnun kókaíns, parað saman við fótstuð. Þessi rannsókn bendir til þess að þegar notkun kókaíns er parað saman við neikvæðar afleiðingar, stuðlar ofvirkni PLC pýramíðafrumna til að tapa hamlandi stjórnun á áráttu neyslu kókaíns.

  

Mynd 2

Optogenetic vísbendingar um þátttöku mPFC í ávanabindandi hegðun. Gul blikka: ljósmyndahemlun; blá flass: ljósmyndavirkjun. ↑ = aukin lyfjataka / leit; ↓ = skert lyfjameðferð / leit. Optogenetic meðferð bendir til ...

Lyfjafræðileg inngrip í dýralíkön af skilyrðum lyfjaleitum benda til þess að dmPFC og vmPFC stuðli að mismunandi hátt að tjáningu þessarar sérstöku hegðunar. (Peters o.fl., 2009; Van den Oever o.fl., 2010). Þó að talið sé að dmPFC virkni ýti undir svör við lyfjaleit, eflir eða hindrar vmPFC lyfjaleit viðbrögð eftir tegund lyfsins sem áður var gefið og framkvæmd útrýmingarhátta áður en lyfjaleitt (McLaughlin og sjá, 2003; Peters o.fl., 2008; Rogers o.fl., 2008; Koya o.fl., 2009; Willcocks og McNally, 2013; Lubbers o.fl., 2014). Reyndar benda nokkrar vísbendingar til þess að ILC miðli samþjöppun og tjáningu útrýmingarminnis (Peters o.fl., 2008; LaLumiere o.fl., 2010) og sem slík hindrar hömlun á þessu svæði eftir nám í útrýmingarhættu tjáningu upprunalega kókaínsins sem leitaði svara. Optogenetic meðferð vmPFC framlengdi þessar niðurstöður með því að sýna að vmPFC pýramíðafrumur stuðla raunar að tjáningu og útrýmingu skilyrts kókaínsóknar, en á tíma háðan hátt (Van den Oever o.fl., 2013; Mynd Figure2B) .2B). Channelrhodopsin-2-miðluð virkjun vmPFC pýramídafrumna auðveldaði útrýmingu á kókaíns skilyrtri staðsetningarminni (CPP) minni aðeins þegar ljóstillífun var beitt 3 vikum á eftir, en ekki 1 degi eftir ástand. Í samræmi við þessa athugun hindraði NpHR-miðluð hömlun þessara taugafrumna útrýmingu CPP-minni 3 vikum eftir ástand. Það vekur furðu að ljósmyndahömlun hafi dregið úr vali á 1 daga gömlu kókaínminni. Saman benti optogenetic meðferð á pýramídafrumum á tímabundna endurskipulagningu rafrásarinnar sem stjórnar tjáningu á kókaíntengdum minningum og mismunandi hlutverki vmPFC við stjórnun á skilyrtu kókaíni leitandi með tímanum.

Optogenetic rannsóknir staðfestu að PLC virkni er nauðsynleg til að koma aftur á kókaínleit hjá slökkvuðum dýrum. Svipað og með lyfjafræðilega óvirkingu, minnkaði ljósmyndahömlun á PLC taugafrumum (með því að nota ósértækan örvun) endurupptöku kókaíns sem byrjað var á kókaíni (Stefanik o.fl., 2013). Að auki sýndi sami hópur fram á að BLA-PLC ferillinn var gagnrýninn þátttakandi í því að setja aftur upp kókaín sem leitað var með sjónhömlun á forstillta BLA forstöðvum í PLC (Stefanik og Kalivas, 2013). Optogenetic hömlun dmPFC pýramída taugafrumna minnkaði einnig streituvaldandi endurupptöku bragðgóðrar fæðu sem leitað var til rottna (Calu o.fl., 2013), sem bendir til að mismunandi aðgerðir virkji dmPFC rafrásir til að kalla fram endurupptöku verðlaunasóknar. Að auki sýnir þetta að virkni PLC hvetur til endurupptöku kókaíns og náttúrulegrar umbunar, en aukin virkni sömu taugafrumna bælir þvingunar kókaíntöku (Chen o.fl., 2013). Andstæðar aðgerðir PLC geta verið háð nærveru eða fjarveru kókaíns í prófum á aðgerð. Þetta er studd af þeirri athugun að ljósmyndahömlun á PLC pýramíðafrumum jók sjálfstjórnun kókaíns og dregið úr endurupptöku kókaínsóknar hjá rottum sem voru háðar tíðni inntöku kókaíns (Martín-García o.fl., 2014). Ekki hefur verið unnið eftir GABAergic interneurons í fíknarlíkönum, en hlutverk PV interneurons í náttúrulegu umbun (súkrósa) námi og útrýmingu var nýlega skoðað. Channelrhodopsin-2-miðluð virkjun PLC PV interneurons hafði ekki áhrif á öflun sjálfstjórnunar á súkrósa umbun, heldur flýtti fyrir útrýmingu umbunar sem leitað var með því að hindra virkni PL netkerfisins (Sparta o.fl., 2014). Hvort PLC PV virkni hefur einnig áhrif á útrýmingu á leit að lyfjum er áfram umræðuefni fyrir framtíðarrannsóknir.

Með því að samþætta inntak frá heimildum eins og BLA, VTA og HPC og flytja örvandi úttak til NAc er talið að mPFC hafi stjórn á mótorrásunum til að stjórna því að bregðast við lyfjum og lyfjatengdu áreiti (Kalivas o.fl., 2005). Dorsal svæðum mPFC verja aðallega að dorsolateral striatum og NAc kjarna, en miðsvæði miða aðallega að ryggju stratum og NAc skelinni (Voorn o.fl., 2004). Blssamhæfingar tilraunir með slitameðferð hafa örugglega haft áhrif á dmPFC-NAc kjarna og vmPFC-NAc skeljuferil í kókaíni og heróín völdum lyfja og bendinga. (McFarland o.fl., 2003; LaLumiere og Kalivas, 2008; Peters o.fl., 2008; Bossert o.fl., 2012), en með þessari aðferð er ekki hægt að útiloka áhrif á óbeinar leiðir. Ljósmyndahömlun á forstillta plasmaplöntum í PLC í NAc kjarna veiklaðri kókaíngrunnaðri endurupptöku kókaínsóknar (Stefanik o.fl., 2013), sem staðfestir að monosynaptic glutamatergic vörpun frá PLC til NAc kjarna hefur mikilvægu hlutverki í þessu hegðunarviðbragði. Optogenetic vísbendingar um þátttöku mPFC-NAc skeljuferilsins voru veittar með ljósfræðilegri mótun ILC skautanna í NAc heilasneiðum fengnum frá dýrum sem voru útsettar fyrir kókaíni (Suska o.fl., 2013). Þetta leiddi í ljós að forstillt inntak mPFC skautanna í NAc skelinni var styrkt eftir bæði skamm- (1 dag) og langtíma (45 daga) bindindi við ósjálfbjarga og óvissu útsetningu fyrir kókaíni, en aðeins eftir óvissar útsetningar jókst þessi styrking verulega með tímanum. Aukningin á forstillingu stafaði af aukningu á líkum á losun glútamats, frekar en aukinni stærð glútamatergic losunar eða fjölda virkra losunarstöðva (Suska o.fl., 2013). Athyglisvert er að útsetning fyrir kókaíni hafði ekki áhrif á forstillingu smit í BLA-NAc skel vörpun (Suska o.fl., 2013), sem bendir til þess að framlag mPFC sé fremur en BLA-inntak eftir gjöf kókaíns. Í glæsilegri rannsókn Ma o.fl. (2014) það var sýnt fram á að sjálfstjórnun kókaíns olli þöglum í mænu í mPFC-NAc leiðinni. Athyglisvert er að hljóðlaus samlíking í ILC-NAc skeljuferlinum þroskaðist með því að ráða GluA2-skortan AMPA-R (sést á 45 dag. Bindindi) en hljóðlaus samlíking í PLC-NAc kjarna leiðinni ráðinn GluA2 sem inniheldur AMPA-R. α-amínó-3-hýdroxý-5-metýl-4-isoxazolepropionic sýruviðtökur sem skortir GluA2 undireininguna eru kalk gegndræptar, hafa meiri leiðni rásarinnar, sýna hraðari stöðvunarstig rásar og stuðla þar með að skjótum synaptískum merkjagjöf, samstillingu á himnuflæði og sérhæfðum gerðum af rás skammtíma og langtíma plastleiki (fyrir frábæra endurskoðun sjá Isaac o.fl., 2007). Optogenetically vakti langvarandi þunglyndi (1 Hz í 10 mín.) Setti aftur inn hljóðlausar samlíkingar á báðum leiðum, en þetta annað hvort endurbætt (ILC-NAc skel) eða minnkað (PLC-NAc kjarna) síðari kókaínleitni (Ma o.fl., 2014), styðja enn frekar við hlutverk dmPFC og vmPFC í þessari hegðun.

Helstu frumufjöldi í NAc samanstendur af GABAergic medium spiny neurons (MSNs) sem hægt er að skipta í D1-R og D2-R tjáningu íbúa, samanstendur af ~ 90 – 95% allra NAc taugafrumna (Lobo o.fl., 2006). Sértæk tjáning ChR2 í hverju NAc MSN þýði sýndi að virkjun D1-R taugafrumna jók kókaín umbunarnám í CPP hugmyndafræði en virkjun D2-R taugafrumna hafði þveröfug áhrif (Lobo o.fl., 2010). Ljósmyndun á mPFC skautum í NAc kjarna framkallaði sérstaklega ΔFosB tjáningu í D1-R taugafrumum, en í NAc skelinni var osFosB tjáning framkallað bæði í D1-R og D2-R undirtegundum (Lobo o.fl., 2013). Þetta bendir til þess að dreifing mPFC skautanna á NAc taugafrumum sé mismunandi fyrir skel og kjarna (Lobo o.fl., 2013). Þetta mun þó krefjast staðfestingar með upptökum í heilum frumum. Sýnt var fram á virkni mikilvægis mPFC við NAc D1-R MSN spár. (2012) sem sýndu að lág tíðni (1 Hz) ljóstillífun á ILC-NAc skeljuferlinum snéri við ósjálfstæðum samstilltum styrk af kókaíni af völdum D1-R taugafrumna og hreyfingarnæmingu. Nú nýverið notaði sami hópur optogenetics til að sýna fram á GluA2-skort AMPA-R í ILC-NAc D1-R MSN vörpun 1 mánuði eftir sjálfstjórnun kókaíns (Pascoli o.fl., 2014). Ljósmyndun á þessari leið við 13 Hz, en ekki 1 Hz, snéri við aðlögunaraðlögun eftir sjálfsstjórnun kókaíns og felldi af völdum kókaínleitar. Höfundarnir veltu því fyrir sér að 13-Hz örvun væri nauðsynleg vegna þessara áhrifa vegna þess að þetta vekur mGluR-miðlað langvarandi þunglyndi, skilvirkt fyrirkomulag til að fjarlægja samstillt GluA2-skort AMPA-R (Lüscher og Huber, 2010). En þessi niðurstaða stangast á við athugun Ma o.fl. (2014); (rætt hér að ofan). Mismunur á sértækum hringrás (optogenetic mótun áætlaða að D1-R taugafrumum vs. áætlanir um allar NAc skeljar MSN taugafrumur) og í sjálfsstjórnunaráætlun kókaíns gæti skýrt andstæð áhrif sem fram komu í þessum rannsóknum.

Auk þess að hafa verið þátttakandi í bakslagi í eiturlyfjaleit hefur mPFC-NAc leiðin verið beitt í áráttu sem er ónæmur fyrir áfengisneyslu. Ljósmyndun á dmPFC-NAc kjarna vörpun minnkaði áfengisinntöku parað við andstætt áreiti með mismunandi skynskyni og mismunandi aðferðir við inntöku (Seif o.fl., 2013). Áhrif á áfengi urðu ekki fyrir áhrifum af ljósmyndahemlun þegar það var ekki parað saman við neikvæðar afleiðingar, sem bendir til þess að þessi leið sé aðallega til að skipuleggja andúðartengda, áráttukennda þætti alkóhólisma, þar sem neysla fylgir oft átök eða áskoranir (Tiffany og Conklin, 2000). Þessar niðurstöður stangast þó á við þá niðurstöðu að ljósmyndahömlun á PLC eykur andstæða kókaínneyslu (Chen o.fl., 2013), sem bendir til að PLC gæti stjórnað áfengis- og kókaínneyslu á mismunandi hátt.

Einnig hefur verið kannað þátttöku mPFC-NAc leiðarinnar í umbun á umbun og lyfjagjöf sjálf með lyfjagjöf. Stuber o.fl. (2011) komist að því að sjónvirkjun mPFC-NAc skelvarpsvarpsins (20 Hz) studdi ekki öflun sjálfvirgrar örvunarhegðunar (virk viðbrögð kveiktu á ljóspúlsum sem voru afhentir forsynaptískum mPFC skautum í NAc), þrátt fyrir þá staðreynd að sjónvirkjun mPFC vörpunin vakti EPSC í NAc. Síðari rannsókn sýndi fram á að dýr öðlast sjónræna sjálfsörvun mPFC-NAc skeljuferils þegar tíðni örvunar er aukin í 30 Hz (Britt o.fl., 2012). Þess vegna getur glutamatergic vörpun frá mPFC til NAc aðeins kallað á toppa MSN og styrkt hegðun með sterkri virkjun mPFC eða þegar DA stig í NAc eru hækkuð samhliða. Nákvæm örvunarstaður innan mPFC getur skipt sköpum til að ná þessum áhrifum, með hliðsjón af því að talið er að ILC hafi sterkari vörpun á NAc skelinni en PLC (Voorn o.fl., 2004). Eins og í ofangreindum rannsóknum var ChR2 tjáning ekki sérstaklega miðuð við PLC eða ILC, enn á eftir að ákvarða hvort munur sé á styrkleika beggja ferla til að vekja upp spike í NAc skel MSN og til að styrkja umbun sem leitast við hegðun.

Í samræmi við hefðbundnar íhlutunaraðferðir hafa optogenetic meðferð á mPFC rafrásum í líkama nagdýrafíknar staðfest gildi þeirra sem taka þátt í þessu svæði við að stjórna eiturlyfjameðferð og hegðun eiturlyfja og styðja ennfremur við virkan aðskilnað meðfram hross- og miðlægum ás mPFC. Þar að auki hefur sérstakur mótunarleið veitt nýja innsýn í hlutverk BLA-PLC og mPFC-NAc áætlunar. Sérstaklega sýndi sjónörvun örvunar PLC og ILC axalstöðvar í bráðum heilasneiðablöndu af NAc kjarna og skel sýkingum af völdum kókaíns framkölluðri taugadreifingu sem hægt var að snúa við með því að nota skilgreindar ljósvirknitíðni (Pascoli o.fl., 2012, 2014; Ma o.fl., 2014). Þetta getur veitt tækifæri til DBS-miðlaðs viðsnúnings á lyfjavöldum taugaaðlögunar hjá fíklum. Hins vegar, þar sem raförvun hefur áhrif á taugafrumur á ósérhæfðan hátt, verður enn að nálgast þýðingaáhrif á DBS með varúð og þurfa frekari rannsóknir.

Mariana R. Matos er styrkt af ESB MSCA-ITN CognitionNet (FP7-PEOPLE-2013-ITN 607508). August B. Smit, Sabine Spijker eru fjármögnuð að hluta með styrk sem veittur er NeuroBasic Pharmaphenomics hópi. Danai Riga er að hluta til styrkt af NCA sönnun-af-hugmyndasjóði (Sabine Spijker). Michel C. Van den Oever er styrkt af ZonMw VENI styrk (916.12.034) og Hersenstichting Nederland styrk (KS 2012 (1) -162).

• Airan RD, Thompson KR, Fenno LE, Bernstein H., Deisseroth K. (2009). Tímabundið nákvæm in vivo stjórnun á innanfrumu merkjasendingum. Náttúra 458, 1025 – 1029. 10.1038 / eðli07926 [PubMed] [Cross Ref]
• Albert PR (2014). Ljósið líf þitt: optogenetics fyrir þunglyndi? J. Geðlækningar Neurosci. 39, 3 – 5. 10.1503 / jpn.130267 [PMC ókeypis grein] [PubMed] [Cross Ref]
• Albert PR, Vahid-Ansari F., Luckhart C. (2014). Serótónín-forstilla barksterarásir í svipgerðum kvíða og þunglyndis: lykilhlutverk fyrir og eftir samstillingar 5-HT1A viðtaka. Framhlið. Verið. Neurosci. 8: 199. 10.3389 / fnbeh.2014.00199 [PMC ókeypis grein] [PubMed] [Cross Ref]
• Alitto HJ, Usrey WM (2003). Svörun við barkstera og skynvinnslu. Curr. Opin. Neurobiol. 13, 440 – 445. 10.1016 / s0959-4388 (03) 00096-5 [PubMed] [Cross Ref]
• Allsop SA, Vander Weele CM, Wichmann R., Tye KM (2014). Optogenetic innsýn í sambandið milli kvíðatengds hegðunar og félagslegs ágalla. Framhlið. Verið. Neurosci. 8: 241. 10.3389 / fnbeh.2014.00241 [PMC ókeypis grein] [PubMed] [Cross Ref]
• Amat J., Baratta MV, Paul E., Bland ST, Watkins LR, Maier SF (2005). Forrontal cortex frá miðöldum ákvarðar hvernig stjórnunar streituvaldandi hefur áhrif á hegðun og rjúpukjarna í bakinu. Nat. Neurosci. 8, 365 – 371. 10.1038 / nn1399 [PubMed] [Cross Ref]
• Bandarísk geðlæknafélag (2013). Greiningar- og tölfræðileg handbók um geðraskanir. Arlington, VA: American Psychiatric Publishing.
• Arnsten AF (2009). Streita merkisleiðir sem skerða forstillta heilablæðingu og virkni. Nat. Séra Neurosci. 10, 410 – 422. 10.1038 / nrn2648 [PMC ókeypis grein] [PubMed] [Cross Ref]
• Arnsten AF, Wang MJ, Paspalas CD (2012). Neuromodulation of hugsun: sveigjanleiki og varnarleysi í samstillingu forstigs barksterakerfisins. Neuron 76, 223 – 239. 10.1016 / j.neuron.2012.08.038 [PMC ókeypis grein] [PubMed] [Cross Ref]
• Ascoli GA, Alonso-Nanclares L., Anderson SA, Barrionuevo G., Benavides-Piccione R., Burkhalter A., ​​o.fl. . (2008). Petilla hugtök: flokkunarkerfi eiginleika GABAergic interneurons í heila heilaberki. Nat. Séra Neurosci. 9, 557 – 568. 10.1038 / nrn2402 [PMC ókeypis grein] [PubMed] [Cross Ref]
• Baddeley A. (1992). Vinnuminni. Vísindi 255, 556 – 559. 10.1126 / vísindi.1736359 [PubMed] [Cross Ref]
• Beasley CL, Reynolds heimilislæknir (1997). Parvalbumin-ónæmisviðtaka taugafrumur minnka í forstilla barka geðklofa. Schizophr. Res. 24, 349 – 355. 10.1016 / s0920-9964 (96) 00122-3 [PubMed] [Cross Ref]
• Beaulieu JM, Gainetdinov RR (2011). Lífeðlisfræði, merkja og lyfjafræðingur dópamínviðtaka. Pharmacol. Séra 63, 182 – 217. 10.1124 / pr.110.002642 [PubMed] [Cross Ref]
• Beevers CG, Clasen P., Stice E., Schnyer D. (2010). Þunglyndiseinkenni og vitsmunaleg stjórnun tilfinninga benda til aðgerða: segulómun. Taugavísindi 167, 97 – 103. 10.1016 / j.neuroscience.2010.01.047 [PMC ókeypis grein] [PubMed] [Cross Ref]
• Belzung C., Turiault M., Griebel G. (2014). Optogenetics til að kanna rásina af ótta og þunglyndi eins og hegðun: gagnrýnin greining. Pharmacol. Lífefnafræðingur. Verið. 122, 144 – 157. 10.1016 / j.pbb.2014.04.002 [PubMed] [Cross Ref]
• Berridge CW (2008). Noradrenergic mótun vekja. Brain Res. Séra 58, 1 – 17. 10.1016 / j.brainresrev.2007.10.013 [PMC ókeypis grein] [PubMed] [Cross Ref]
• Bossert JM, Stern AL, Theberge FR, Marchant NJ, Wang HL, Morales M., o.fl. . (2012). Hlutverk spár frá miðlægum miðlægum forstilltu heilaberki í kjarna accumbens skeljar í samhengi af völdum endurupptöku heróínsóknar. J. Neurosci. 32, 4982 – 4991. 10.1523 / JNEUROSCI.0005-12.2012 [PMC ókeypis grein] [PubMed] [Cross Ref]
• Boyden ES, Zhang F., Bamberg E., Nagel G., Deisseroth K. (2005). Millisekúndur tímaröð, erfðafræðilega markviss sjónstjórnun á taugastarfsemi. Nat. Neurosci. 8, 1263 – 1268. 10.1038 / nn1525 [PubMed] [Cross Ref]
• Brisch R., Saniotis A., Wolf R., Bielau H., Bernstein HG, Steiner J., o.fl. . (2014). Hlutverk dópamíns í geðklofa frá taugalífeðlisfræðilegu og þróunarsjónarmiði: gamaldags, en samt í tísku. Framhlið. Geðlækningar 5: 47. 10.3389 / fpsyt.2014.00047 [PMC ókeypis grein] [PubMed] [Cross Ref]
• Britt JP, Benaliouad F., McDevitt RA, Stuber GD, Wise RA, Bonci A. (2012). Samstillt og atferlislegt snið margra glutamatergic inntakanna til kjarnans. Neuron 76, 790 – 803. 10.1016 / j.neuron.2012.09.040 [PMC ókeypis grein] [PubMed] [Cross Ref]
• Calu DJ, Kawa AB, Marchant NJ, Navarre BM, Henderson MJ, Chen B., o.fl. . (2013). Optogenetic hömlun á medal forrétthyrndaberki á baki dregur úr endurtekningu áreynslu vegna bragðlegrar matarleitar hjá kvenrottum. J. Neurosci. 33, 214 – 226. 10.1523 / JNEUROSCI.2016-12.2013 [PMC ókeypis grein] [PubMed] [Cross Ref]
• Cardin JA, Carlén M., Meletis K., Knoblich U., Zhang F., Deisseroth K., o.fl. . (2009). Að keyra hraðfleygandi frumur örvar gamma takt og stjórnar skynsamsvörun. Náttúra 459, 663 – 667. 10.1038 / eðli08002 [PMC ókeypis grein] [PubMed] [Cross Ref]
• Carlén M., Meletis K., Siegle JH, Cardin JA, Futai K., Vierling-Claassen D., o.fl. . (2012). Mikilvægt hlutverk fyrir NMDA viðtaka í parvalbumin interneurons við örvun og hegðun gamma takt. Mol. Geðlækningar 17, 537 – 548. 10.1038 / mp.2011.31 [PMC ókeypis grein] [PubMed] [Cross Ref]
• Carter ME, Yizhar O., Chikahisa S., Nguyen H., Adamantidis A., Nishino S., o.fl. . (2010). Stilla uppörvun með optogenetic mótun locus coeruleus taugafrumna. Nat. Neurosci. 13, 1526 – 1533. 10.1038 / nn.2682 [PMC ókeypis grein] [PubMed] [Cross Ref]
• Cavanaugh J., Monosov IE, McAlonan K., Berman R., Smith MK, Cao V., o.fl. . (2012). Optogenetic óvirkjun breytir visuomotor hegðun apa. Neuron 76, 901 – 907. 10.1016 / j.neuron.2012.10.016 [PMC ókeypis grein] [PubMed] [Cross Ref]
• Challis C., Beck SG, Berton O. (2014). Optogenetic mótun á niðurföllum forrontokortískum aðföngum til riddaraferilsins, sem beinlínis beinist að félagslegum áhrifum eftir félagslegan ósigur. Framhlið. Verið. Neurosci. 8: 43. 10.3389 / fnbeh.2014.00043 [PMC ókeypis grein] [PubMed] [Cross Ref]
• Chang CH, Chen MC, Qiu MH, Lu J. (2014). Forstilla heilaberki í slegli stýrir þunglyndislægri hegðun og skjótum augnhreyfingum í rottum. Neuropharmacology 86C, 125 – 132. 10.1016 / j.neuropharm.2014.07.005 [PMC ókeypis grein] [PubMed] [Cross Ref]
• Chaudhury D., Walsh JJ, Friedman AK, Juarez B., Ku SM, Koo JW, o.fl. . (2013). Hröð stjórnun á þunglyndistengdri hegðun með stjórn á dópamín taugafrumum í heila. Náttúra 493, 532 – 536. 10.1038 / eðli11713 [PMC ókeypis grein] [PubMed] [Cross Ref]
• Chen BT, Yau HJ, Hatch C., Kusumoto-Yoshida I., Cho SL, Hopf FW, o.fl. . (2013). Með því að bjarga kókaínvöldum ofvirkni í forstilltu heilaberki kemur í veg fyrir þvingunar kókaínleit. Náttúra 496, 359 – 362. 10.1038 / eðli12024 [PubMed] [Cross Ref]
• Cho JH, Deisseroth K., Bolshakov VY (2013). Synaptic kóðun ótta útrýmingu í mPFC-amygdala hringrás. Neuron 80, 1491 – 1507. 10.1016 / j.neuron.2013.09.025 [PMC ókeypis grein] [PubMed] [Cross Ref]
• Cho KK, Sohal VS (2014). Optogenetic aðferðir til að rannsaka taugakerfi sem fylgja með geðklofa og tengdum kvillum. Hum. Mol. Genet. 23, R64 – R68. 10.1093 / hmg / ddu225 [PubMed] [Cross Ref]
• Christophe E., Roebuck A., Staiger JF, Lavery DJ, Charpak S., Audinat E. (2002). Tvær gerðir af nikótínviðtökum miðla örvun á nýfrumulaga lag I interneurons. J. Neurophysiol. 88, 1318 – 1327. 10.1152 / jn.00199.2002 [PubMed] [Cross Ref]
• Chudasama Y., Dalley JW, Nathwani F., Bouger P., Robbins TW (2004). Kólínvirka mótun sjónrænna athygli og vinnsluminni: sundrandi áhrif basal framheila 192-IgG-saporin sár og innrennslisgjöf innrennslis af scopolamine. Læra. Mem. 11, 78 – 86. 10.1101 / lm.70904 [PMC ókeypis grein] [PubMed] [Cross Ref]
• Clark L., Chamberlain SR, Sahakian BJ (2009). Taugaboðakerfi við þunglyndi: áhrif á meðferð. Annu. Séra Neurosci. 32, 57 – 74. 10.1146 / annurev.neuro.31.060407.125618 [PubMed] [Cross Ref]
• Courtin J., Bienvenu TC, Einarsson EO, Herry C. (2013). Medial forstilltur heilaberki í taugakerfi í ótti. Taugavísindi 240, 219 – 242. 10.1016 / j.neuroscience.2013.03.001 [PubMed] [Cross Ref]
• Courtin J., Chaudun F., Rozeske RR, Karalis N., Gonzalez-Campo C., Wurtz H., o.fl. . (2014). Parvalbumin interneurons fyrir framan móta taugafrumuvirkni til að knýja fram ótta. Náttúra 505, 92 – 96. 10.1038 / eðli12755 [PubMed] [Cross Ref]
• Coutureau E., Killcross S. (2003). Með því að gera forstilla heilaberki óvirkan setur aftur markmiðsmiðuð svörun hjá ofþjálfuðum rottum. Verið. Brain Res. 146, 167 – 174. 10.1016 / j.bbr.2003.09.025 [PubMed] [Cross Ref]
• Covington HE, 3rd, Lobo MK, Maze I., Vialou V., Hyman JM, Zaman S., o.fl. . (2010). Þunglyndislyf áhrif optogenetic örvun á miðtaugum forstilla barka. J. Neurosci. 30, 16082 – 16090. 10.1523 / JNEUROSCI.1731-10.2010 [PMC ókeypis grein] [PubMed] [Cross Ref]
• Cruikshank SJ, Ahmed OJ, Stevens TR, Patrick SL, Gonzalez AN, Elmaleh M., o.fl. . (2012). Thalamic stjórnun á lag 1 hringrásum í forstilltu heilaberki J. Neurosci. 32, 17813 – 17823. 10.1523 / JNEUROSCI.3231-12.2012 [PMC ókeypis grein] [PubMed] [Cross Ref]
• Cruwys T., Haslam SA, Dingle GA, Haslam C., Jetten J. (2014). Þunglyndi og félagsleg sjálfsmynd: samþætt endurskoðun. Pers. Soc. Psychol. Séra [Epub á undan prentun]. 18, 215 – 238. 10.1177 / 1088868314523839 [PubMed] [Cross Ref]
• Cruz FC, Koya E., Guez-Barber DH, Bossert JM, Lupica CR, Shaham Y., o.fl. . (2013). Ný tækni til að skoða hlutverk taugafrumna í eiturlyfjafíkn og ótta. Nat. Séra Neurosci. 14, 743 – 754. 10.1038 / nrn3597 [PMC ókeypis grein] [PubMed] [Cross Ref]
• Czéh B., Müller-Keuker JI, Rygula R., Abumaria N., Hiemke C., Domenici E., o.fl. . (2007). Langvarandi félagslegt álag hindrar útbreiðslu frumna í miðtaugum forbeina barka fullorðinna: hálfkúlulaga ósamhverfu og bakslag með flúoxetínmeðferð. Neuropsychopharmology 32, 1490 – 1503. 10.1038 / sj.npp.1301275 [PubMed] [Cross Ref]
• DeFelipe J., López-Cruz PL, Benavides-Piccione R., Bielza C., Larrañaga P., Anderson S., o.fl. . (2013). Ný innsýn í flokkun og flokkunarkerfi barkstera GABAergic interneurons. Nat. Séra Neurosci. 14, 202 – 216. 10.1038 / nrn3444 [PMC ókeypis grein] [PubMed] [Cross Ref]
• Deisseroth K. (2010). Að stjórna heilanum með ljósi. Sci. Am. 303, 48 – 55. 10.1038 / vísindamanneskja1110-48 [PubMed] [Cross Ref]
• Dembrow N., Johnston D. (2014). Sérstök taugamótun í undirhringi í forstilla heilabörk. Framhlið. Taugrásir 8: 54. 10.3389 / fncir.2014.00054 [PMC ókeypis grein] [PubMed] [Cross Ref]
• Derntl B., Seidel EM, Eickhoff SB, Kellermann T., Gur RC, Schneider F., o.fl. . (2011). Taugatengd félagsleg nálgun og fráhvarf hjá sjúklingum með meiriháttar þunglyndi. Soc. Neurosci. 6, 482 – 501. 10.1080 / 17470919.2011.579800 [PMC ókeypis grein] [PubMed] [Cross Ref]
• Dias-Ferreira E., Sousa JC, Melo I., Morgado P., Mesquita AR, Cerqueira JJ, o.fl. . (2009). Langvinn streita veldur endurskipulagningu fyrir fæðingu og hefur áhrif á ákvarðanatöku. Vísindi 325, 621 – 625. 10.1126 / vísindi.1171203 [PubMed] [Cross Ref]
• Diester I., Kaufman MT, Mogri M., Pashaie R., Goo W., Yizhar O., o.fl. . (2011). Optogenetic verkfærakassi hannaður fyrir prímata. Nat. Neurosci. 14, 387 – 397. 10.1038 / nn.2749 [PMC ókeypis grein] [PubMed] [Cross Ref]
• Disner SG, Beevers CG, Haigh EA, Beck AT (2011). Taugakerfi vitsmunalegs þunglyndis. Nat. Séra Neurosci. 12, 467 – 477. 10.1038 / nrn3027 [PubMed] [Cross Ref]
• Douglas RJ, Martin KA (2004). Taugakerfisrásir í taugabörnum. Annu. Séra Neurosci. 27, 419 – 451. 10.1146 / annurev.neuro.27.070203.144152 [PubMed] [Cross Ref]
• Drew MR, Fairhurst S., Malapani C., Horvitz JC, Balsam PD (2003). Áhrif dópamín hemla á tímasetningu tveggja millibila. Pharmacol. Lífefnafræðingur. Verið. 75, 9 – 15. 10.1016 / s0091-3057 (03) 00036-4 [PubMed] [Cross Ref]
• Dunnett SB, Nathwani F., Brasted PJ (1999). Medial forstillingar og nýrnasjúkdómsskemmdir trufla árangur hjá aðgerðarmanni seinkaði skiptisverkefni hjá rottum. Verið. Brain Res. 106, 13 – 28. 10.1016 / s0166-4328 (99) 00076-5 [PubMed] [Cross Ref]
• Durstewitz D., Seamans JK (2008). Tvíástands kenningin um forrontal bark dópamín virka og skiptir máli fyrir catechol-o-methyltransferase arfgerðir og geðklofa. Biol. Geðlækningar 64, 739 – 749. 10.1016 / j.biopsych.2008.05.015 [PubMed] [Cross Ref]
• Euston DR, Gruber AJ, McNaughton BL (2012). Hlutverk miðlægs forstilla heilaberkis í minni og ákvarðanatöku. Neuron 76, 1057 – 1070. 10.1016 / j.neuron.2012.12.002 [PMC ókeypis grein] [PubMed] [Cross Ref]
• Fales CL, Barch DM, Rundle MM, Mintun MA, Snyder AZ, Cohen JD, o.fl. . (2008). Breytt tilfinningatruflunarvinnsla í ástandi og vitsmunalegum stjórnunarheilum í heilaþunglyndi. Biol. Geðlækningar 63, 377 – 384. 10.1016 / j.biopsych.2007.06.012 [PMC ókeypis grein] [PubMed] [Cross Ref]
• Friedman AK, Walsh JJ, Juarez B., Ku SM, Chaudhury D., Wang J., o.fl. . (2014). Með því að efla þunglyndisvirkni í dópamín taugafrumum í heila, nær það að vera stöðubundinn seigla. Vísindi 344, 313 – 319. 10.1126 / vísindi.1249240 [PMC ókeypis grein] [PubMed] [Cross Ref]
• Gabbott PL, Warner TA, Jays PR, Salway P., Busby SJ (2005). Framanhluta heilaberkis í rottum: spár til sjálfvirkra, innanhúss- og mótorhámarksstöðva. J. Comp. Neurol. 492, 145 – 177. 10.1002 / cne.20738 [PubMed] [Cross Ref]
• Gee S., Ellwood I., Patel T., Luongo F., Deisseroth K., Sohal VS (2012). Synaptic virkni greinar dópamín D2 viðtaka mótun á tilteknum flokki lag V pýramída taugafrumna í forrétthyrnd heilaberki. J. Neurosci. 32, 4959 – 4971. 10.1523 / JNEUROSCI.5835-11.2012 [PMC ókeypis grein] [PubMed] [Cross Ref]
• Gerits A., Farivar R., Rosen BR, Wald LL, Boyden ES, Vanduffel W. (2012). Optogenetically framkölluð hegðun og virkni net breytingar á prímata. Curr. Biol. 22, 1722 – 1726. 10.1016 / j.cub.2012.07.023 [PMC ókeypis grein] [PubMed] [Cross Ref]
• Gilmartin MR, Helmstetter FJ (2010). Snefill og samhengi við óttaaðstoð krefst taugavirkni og NMDA viðtaka sem er háð miðlun í miðlæga forstilla heilaberki. Læra. Mem. 17, 289 – 296. 10.1101 / lm.1597410 [PMC ókeypis grein] [PubMed] [Cross Ref]
• Gilmartin MR, McEchron MD (2005). Einstakar taugafrumur í miðlæga forstilltu heilaberki rottunnar sýna tón- og fasískan kóðun við snyrtingu óttablandna. Verið. Neurosci. 119, 1496 – 1510. 10.1037 / 0735-7044.119.6.1496 [PubMed] [Cross Ref]
• Gilmartin MR, Miyawaki H., Helmstetter FJ, Diba K. (2013). Framvirkni tengir atburði sem skarast ekki saman í minni. J. Neurosci. 33, 10910 – 10914. 10.1523 / JNEUROSCI.0144-13.2013 [PMC ókeypis grein] [PubMed] [Cross Ref]
• Goldstein RZ, Volkow ND (2011). Vanstarfsemi forstilla heilabarka í fíkn: niðurstöður taugamyndunar og klínískra áhrifa. Nat. Séra Neurosci. 12, 652 – 669. 10.1038 / nrn3119 [PMC ókeypis grein] [PubMed] [Cross Ref]
• Gotlib IH, Joormann J., Minniháttar KL, Hallmayer J. (2008). HPA ás hvarfgirni: vélbúnaður sem liggur að baki tengingum 5-HTTLPR, streitu og þunglyndis. Biol. Geðlækningar 63, 847 – 851. 10.1016 / j.biopsych.2007.10.008 [PMC ókeypis grein] [PubMed] [Cross Ref]
• Gradinaru V., Thompson KR, Zhang F., Mogri M., Kay K., Schneider MB, o.fl. . (2007). Miðunar- og aflestraraðferðir fyrir skjót sjóntaug taugastjórnun in vitro og in vivo. J. Neurosci. 27, 14231 – 14238. 10.1523 / jneurosci.3578-07.2007 [PubMed] [Cross Ref]
• Groenewegen HJ, Wright CI, Uylings HB (1997). Líffærafræðileg tengsl forstilla heilabörk við útlima uppbyggingu og grunnganga. J. Psychopharmacol. 11, 99 – 106. 10.1177 / 026988119701100202 [PubMed] [Cross Ref]
• Gunaydin LA, Grosenick L., Finkelstein JC, Kauvar IV, Fenno LE, Adhikari A., o.fl. . (2014). Náttúruleg virkni í taugafrumvarpi sem liggja að baki félagslegri hegðun. Hólf 157, 1535 – 1551. 10.1016 / j.cell.2014.05.017 [PMC ókeypis grein] [PubMed] [Cross Ref]
• Hamani C., Diwan M., Isabella S., Lozano AM, Nobrega JN (2010a). Áhrif mismunandi örvunarstika á þunglyndislyf eins viðbragðs miðlægs forstilla heilabólgu djúpt heilaörvun hjá rottum. J. geðlæknir. Res. 44, 683 – 687. 10.1016 / j.jpsychires.2009.12.010 [PubMed] [Cross Ref]
• Hamani C., Diwan M., Macedo CE, Brandão ML, Shumake J., Gonzalez-Lima F., o.fl. . (2010b). Þunglyndislyf eins og miðgildi forstilla heilabólgu djúpt heilaörvun hjá rottum. Biol. Geðlækningar 67, 117 – 124. 10.1016 / j.biopsych.2009.08.025 [PubMed] [Cross Ref]
• Hamani C., Machado DC, Hipólide DC, Dubiela FP, Suchecki D., Macedo CE, o.fl. . (2012). Djúp heilaörvun snýr að hegðunarlíkri hegðun í langvarandi þunglyndislíkani: hlutverk serótóníns og taugafrumumþáttar í heila. Biol. Geðlækningar 71, 30 – 35. 10.1016 / j.biopsych.2011.08.025 [PubMed] [Cross Ref]
• Han X., Chow BY, Zhou H., Klapoetke NC, Chuong A., Rajimehr R., o.fl. . (2011). A ljós ljósnæmi sjón tauga hljóðdeyfi: þróun og notkun til optogenetic stjórnun á frumskorpunni sem ekki er manna. Framhlið. Syst. Neurosci. 5: 18. 10.3389 / fnsys.2011.00018 [PMC ókeypis grein] [PubMed] [Cross Ref]
• Han X., Qian X., Bernstein JG, Zhou HH, Franzesi GT, Stern P., o.fl. . (2009). Millisekúndur-tímaröð sjónstjórnun á taugafrumu í ómanneskju höfðinu. Neuron 62, 191 – 198. 10.1016 / j.neuron.2009.03.011 [PMC ókeypis grein] [PubMed] [Cross Ref]
• Hearing MC, Zink AN, Wickman K. (2012). Aðlögun af völdum kókaíns við metabótrópískt hamlandi merki í mesókortikólimbíska kerfinu. Séra Neurosci. 23, 325 – 351. 10.1515 / revneuro-2012-0045 [PMC ókeypis grein] [PubMed] [Cross Ref]
• Heidbreder CA, Groenewegen HJ (2003). Miðlæga forstilltu heilaberki í rottum: vísbending um aðgreining á dorso-ventral byggð á virkni og líffærafræðilegum eiginleikum. Neurosci. Biobehav. Séra 27, 555 – 579. 10.1016 / j.neubiorev.2003.09.003 [PubMed] [Cross Ref]
• Hogarth L., Balleine BW, Corbit LH, Killcross S. (2013). Tengd námsaðferðir sem liggja til grundvallar breytingunni frá eiturlyfjanotkun í fíkn. Ann. NY Acad. Sci. 1282, 12 – 24. 10.1111 / j.1749-6632.2012.06768.x [PubMed] [Cross Ref]
• Hoover WB, Vertes RP (2007). Líffræðileg greining á fráviksskotum á miðju forstilltu heilaberki hjá rottum. Heilasmíði. Aðgerð 212, 149 – 179. 10.1007 / s00429-007-0150-4 [PubMed] [Cross Ref]
• Hübner C., Bosch D., Gall A., Lüthi A., Ehrlich I. (2014). Dreifing ex vivo af optogenetically virkjuðum mPFC og hippocampal aðföngum til taugafrumna í basolateral amygdala: afleiðingar fyrir ótta og tilfinningalegt minni. Framhlið. Verið. Neurosci. 8: 64. 10.3389 / fnbeh.2014.00064 [PMC ókeypis grein] [PubMed] [Cross Ref]
• Humeau Y., Herry C., Kemp N., Shaban H., Fourcaudot E., Bissiere S., o.fl. . (2005). Dendritic hryggbreytileiki ákvarðar afferent-sértæka Hebbian plastleika í amygdala. Neuron 45, 119 – 131. 10.1016 / j.neuron.2004.12.019 [PubMed] [Cross Ref]
• Hyman SE (2005). Fíkn: sjúkdómur í námi og minni. Am. J. geðlækningar 162, 1414 – 1422. 10.1176 / appi.ajp.162.8.1414 [PubMed] [Cross Ref]
• Hyman SE, Malenka RC, Nestler EJ (2006). Taugakerfi fíknar: hlutverk verðlaunatengds náms og minni. Annu. Séra Neurosci. 29, 565 – 598. 10.1146 / annurev.neuro.29.051605.113009 [PubMed] [Cross Ref]
• Isaac JT, Ashby M., McBain CJ (2007). Hlutverk GluR2 undireiningarinnar í AMPA viðtaka virka og synaptic plasticity. Neuron 54, 859 – 871. 10.1016 / j.neuron.2007.06.001 [PubMed] [Cross Ref]
• Jazayeri M., Lindbloom-Brown Z., Horwitz GD (2012). Sakkadísk augnhreyfing vakti með optogenetic virkjun primate V1. Nat. Neurosci. 15, 1368 – 1370. 10.1038 / nn.3210 [PMC ókeypis grein] [PubMed] [Cross Ref]
• Ji G., Neugebauer V. (2012). Breyting á miðlægum forrétthyrndum barksterum með in vivo upptökum og optogenetics. Mol. Heilinn 5: 36. 10.1186 / 1756-6606-5-36 [PMC ókeypis grein] [PubMed] [Cross Ref]
• John ER (2002). Taugafræðileg vitund. Brain Res. Brain Res. Séra 39, 1 – 28. 10.1016 / s0165-0173 (02) 00142-x [PubMed] [Cross Ref]
• Kalivas PW (2009). Tilgátan um glutamate homeostasis um fíkn. Nat. Séra Neurosci. 10, 561 – 572. 10.1038 / nrn2515 [PubMed] [Cross Ref]
• Kalivas PW, O'Brien C. (2008). Lyfjafíkn sem meinafræði stigun taugaplasticity. Neuropsychopharmology 33, 166 – 180. 10.1038 / sj.npp.1301564 [PubMed] [Cross Ref]
• Kalivas PW, Volkow ND (2005). Taugagrundvöllur fíknar: meinafræði hvata og val. Am. J. geðlækningar 162, 1403 – 1413. 10.1176 / appi.ajp.162.8.1403 [PubMed] [Cross Ref]
• Kalivas PW, Volkow N., Seamans J. (2005). Óviðráðanleg hvatning í fíkn: meinafræði í forrétthyrningi-uppsveiflu glútamatsendinga. Neuron 45, 647 – 650. 10.1016 / j.neuron.2005.02.005 [PubMed] [Cross Ref]
• Killcross S., Coutureau E. (2003). Samræming aðgerða og venja í miðlægum forrontale heilaberki rottna. Sereb. Cortex 13, 400 – 408. 10.1093 / cercor / 13.4.400 [PubMed] [Cross Ref]
• Kim J., Ghim JW, Lee JH, Jung MW (2013). Taugatengd tímasetning tímabils í forstilltu barka nagdýra. J. Neurosci. 33, 13834 – 13847. 10.1523 / JNEUROSCI.1443-13.2013 [PubMed] [Cross Ref]
• Klein J., Winter C., Coquery N., Heinz A., Morgenstern R., Kupsch A., o.fl. . (2010). Sár á miðju forstilla heilaberki og kjarni subthalamic hafa áhrif á val á þunglyndi eins og rottur. Verið. Brain Res. 213, 73 – 81. 10.1016 / j.bbr.2010.04.036 [PubMed] [Cross Ref]
• Koenigs M., Grafman J. (2009). Hagnýtur taugalíffræði þunglyndis: sérstök hlutverk fyrir sleglaháls og balsólata forstillta heilaberki. Verið. Brain Res. 201, 239 – 243. 10.1016 / j.bbr.2009.03.004 [PMC ókeypis grein] [PubMed] [Cross Ref]
• Koya E., Uejima JL, Wihbey KA, Bossert JM, Hope BT, Shaham Y. (2009). Hlutverk miðlæga forrontals heilaberki við ræktun á kókaínþrá. Neuropharmacology 56 (Suppl. 1), 177 – 185. 10.1016 / j.neuropharm.2008.04.022 [PMC ókeypis grein] [PubMed] [Cross Ref]
• Kumar S., Black SJ, Hultman R., Szabo ST, Demaio KD, Du J., o.fl. . (2013). Barkstýring á áhrifum net. J. Neurosci. 33, 1116 – 1129. 10.1523 / JNEUROSCI.0092-12.2013 [PMC ókeypis grein] [PubMed] [Cross Ref]
• Kvitsiani D., Ranade S., Hangya B., Taniguchi H., Huang JZ, Kepecs A. (2013). Greinileg hegðunar- og netsamsvörun tveggja innriuróntegunda í forstilla heilabörk. Náttúra 498, 363 – 366. 10.1038 / eðli12176 [PMC ókeypis grein] [PubMed] [Cross Ref]
• LaLumiere RT, Kalivas PW (2008). Losun glútamats í kjarna accumbens er nauðsynleg fyrir heróínleitni. J. Neurosci. 28, 3170 – 3177. 10.1523 / JNEUROSCI.5129-07.2008 [PubMed] [Cross Ref]
• LaLumiere RT, Niehoff KE, Kalivas PW (2010). Innrauðbeinabólur stjórna styrkingu útrýmingarhættu eftir sjálfsstjórnun kókaíns. Læra. Mem. 17, 168 – 175. 10.1101 / lm.1576810 [PMC ókeypis grein] [PubMed] [Cross Ref]
• Lammel S., Tye KM, Warden MR (2014). Framfarir í skilningi á geðsjúkdómum: optogenetic dissection í taugrásum. Gen Brain Behav. 13, 38 – 51. 10.1111 / gbb.12049 [PubMed] [Cross Ref]
• Land BB, Narayanan NS, Liu RJ, Gianessi CA, Brayton CE, Grimaldi DM, o.fl. . (2014). Medal forstilltu D1 dópamín taugafrumur stjórna fæðuinntöku. Nat. Neurosci. 17, 248 – 253. 10.1038 / nn.3625 [PMC ókeypis grein] [PubMed] [Cross Ref]
• LeDoux JE (2000). Tilfinningarásir í heila. Annu. Séra Neurosci. 23, 155 – 184. 10.1146 / annurev.neuro.23.1.155 [PubMed] [Cross Ref]
• Lee AT, Gee SM, Vogt D., Patel T., Rubenstein JL, Sohal VS (2014a). Pýramída taugafrumur í forstilltu heilaberki fá sértæka tegund örvunar og hömlunar. Neuron 81, 61 – 68. 10.1016 / j.neuron.2013.10.031 [PMC ókeypis grein] [PubMed] [Cross Ref]
• Lee HM, Giguere PM, Roth BL (2014b). DREADDs: ný tæki til uppgötvunar og þróunar lyfja. Fíkniefnamisferli. Í dag 19, 469 – 473. 10.1016 / j.drudis.2013.10.018 [PMC ókeypis grein] [PubMed] [Cross Ref]
• Lee AT, Vogt D., Rubenstein JL, Sohal VS (2014c). Flokkur GABAergic taugafrumna í forstilla heilabörkinni sendir langdrægar spár til kjarna accumbens og vekur bráða forðast hegðun. J. Neurosci. 34, 11519 – 11525. 10.1523 / JNEUROSCI.1157-14.2014 [PMC ókeypis grein] [PubMed] [Cross Ref]
• Lewis DA, Hashimoto T., Volk DW (2005). Barksterahemlandi taugafrumur og geðklofi. Nat. Séra Neurosci. 6, 312 – 324. 10.1038 / nrn1648 [PubMed] [Cross Ref]
• Lisman J. (2012). Spennan, hömlun, sveiflur á staðnum eða lykkjur í stórum stíl: hvað veldur einkennum geðklofa? Curr. Opin. Neurobiol. 22, 537 – 544. 10.1016 / j.conb.2011.10.018 [PMC ókeypis grein] [PubMed] [Cross Ref]
• Little JP, Carter AG (2012). Synadísk tengsl undirfrumna lag 2 pýramída taugafrumna í miðlæga forstilla heilaberki. J. Neurosci. 32, 12808 – 12819. 10.1523 / JNEUROSCI.1616-12.2012 [PMC ókeypis grein] [PubMed] [Cross Ref]
• Little JP, Carter AG (2013). Samstillingaraðgerðir sem liggja til grundvallar sterkri gagnkvæmri tengingu milli miðlæga forstillta heilabarkins og basolateral amygdala. J. Neurosci. 33, 15333 – 15342. 10.1523 / JNEUROSCI.2385-13.2013 [PMC ókeypis grein] [PubMed] [Cross Ref]
• Liu X., Ramirez S., Pang PT, Puryear CB, Govindarajan A., Deisseroth K., o.fl. . (2012). Optogenetic örvun á hippocampal engram virkjar minningu ótta. Náttúra 484, 381 – 385. 10.1038 / eðli11028 [PMC ókeypis grein] [PubMed] [Cross Ref]
• Lobo MK, Covington HE, 3rd, Chaudhury D., Friedman AK, Sun H., Damez-Werno D., o.fl. . (2010). Sértækt tap frumna á BDNF merkjum líkir eftir myndunarvaldi á kókaínlaun. Vísindi 330, 385 – 390. 10.1126 / vísindi.1188472 [PMC ókeypis grein] [PubMed] [Cross Ref]
• Lobo MK, Karsten SL, Gray M., Geschwind DH, Yang XW (2006). FACS-array prófíll á undirtegundum frá fósturvísisvörn í ungum og músum heila. Nat. Neurosci. 9, 443 – 452. 10.1038 / nn1654 [PubMed] [Cross Ref]
• Lobo MK, Nestler EJ, Covington HE, 3rd (2012). Hugsanlegt gagn af optogenetics við rannsókn á þunglyndi. Biol. Geðlækningar 71, 1068 – 1074. 10.1016 / j.biopsych.2011.12.026 [PMC ókeypis grein] [PubMed] [Cross Ref]
• Lobo MK, Zaman S., Damez-Werno DM, Koo JW, Bagot RC, DiNieri JA, o.fl. . (2013). Δ FosB örvun í undirstríði með miðlægum spiny taugafrumum til að bregðast við langvarandi lyfjafræðilegu, tilfinningalegu og optogenetic áreiti. J. Neurosci. 33, 18381 – 18395. 10.1523 / JNEUROSCI.1875-13.2013 [PMC ókeypis grein] [PubMed] [Cross Ref]
• Lubbers BR, van Mourik Y., Schetters D., Smit AB, De Vries TJ, Spijker S. (2014). Gamma-amínó smjörsýra fyrir framan, gerð viðtaka, stýrir tilfellum af völdum nikótínleitar. Biol. Geðlækningar 76, 750 – 758. 10.1016 / j.biopsych.2014.02.001 [PubMed] [Cross Ref]
• Luján R., Marron Fernandez de Velasco E., Aguado C., Wickman K. (2014). Ný innsýn í lækningarmöguleika Girk sund. Þróun Neurosci. 37, 20 – 29. 10.1016 / j.tins.2013.10.006 [PMC ókeypis grein] [PubMed] [Cross Ref]
• Lüscher C., Huber KM (2010). Hópur 1 mGluR háður langtíma þunglyndi: verkunarháttur og afleiðingar fyrir rafrásir og sjúkdóma. Neuron 65, 445 – 459. 10.1016 / j.neuron.2010.01.016 [PMC ókeypis grein] [PubMed] [Cross Ref]
• Ma YY, Lee BR, Wang X., Guo C., Liu L., Cui R., o.fl. . (2014). Tvíátta mótun vegna ræktunar á kókaínþrá með þöglum byggðri endurgerð á forrænu heilaberki í framsögnum frá accumbens. Neuron 83, 1453 – 1467. 10.1016 / j.neuron.2014.08.023 [PMC ókeypis grein] [PubMed] [Cross Ref]
• Mahar I., Bambico FR, Mechawar N., Nobrega JN (2014). Streita, serótónín og nýrnasjúkdómur í hippocampal í tengslum við þunglyndi og þunglyndislyf. Neurosci. Biobehav. Séra 38, 173 – 192. 10.1016 / j.neubiorev.2013.11.009 [PubMed] [Cross Ref]
• Maren S., Phan KL, Liberzon I. (2013). Samhengishjálkur: afleiðingar fyrir hræðsluaðgerðir, útrýmingu og geðsjúkdómafræði. Nat. Séra Neurosci. 14, 417 – 428. 10.1038 / nrn3492 [PubMed] [Cross Ref]
• Martín-García E., Courtin J., Renault P., Fiancette JF, Wurtz H., Simonnet A., o.fl. . (2014). Tíðni sjálfsstjórnunar kókaíns hefur áhrif á lyfjaleit hjá rottunni: optogenetic vísbendingar um hlutverk prelimbic heilaberkisins. Neuropsychopharmology 39, 2317 – 2330. 10.1038 / npp.2014.66 [PMC ókeypis grein] [PubMed] [Cross Ref]
• Mattis J., Tye KM, Ferenczi EA, Ramakrishnan C., O'Shea DJ, Prakash R., o.fl. . (2012). Meginreglur um beitingu optogenetic verkfæra unnin úr beinni samanburðargreiningu á örverum. Nat. Aðferðir 9, 159 – 172. 10.1038 / nmeth.1808 [PMC ókeypis grein] [PubMed] [Cross Ref]
• Mayberg HS, Lozano AM, Voon V., McNeely HE, Seminowicz D., Hamani C., o.fl. . (2005). Djúp heilaörvun fyrir meðferðarþolið þunglyndi. Neuron 45, 651 – 660. 10.1016 / j.neuron.2005.02.014 [PubMed] [Cross Ref]
• McFarland K., Lapish CC, Kalivas PW (2003). Losun glútamats fyrir framan í kjarna kjarnabúsins miðlar endurupptöku kókaíns af völdum eiturlyfjaleitandi hegðunar. J. Neurosci. 23, 3531 – 3537. [PubMed]
• McLaughlin J., sjá RE (2003). Sértæk óvirkjun ristilsins í forstillingarbarki og basolateral amygdala dregur úr skilyrðingu endurupptöku á slökktri kókaínleitandi hegðun hjá rottum. Psychopharmaology (Berl) 168, 57 – 65. 10.1007 / s00213-002-1196-x [PubMed] [Cross Ref]
• Meyer-Lindenberg A. (2010). Frá kortum til aðferða með taugamyndun geðklofa. Náttúra 468, 194 – 202. 10.1038 / eðli09569 [PubMed] [Cross Ref]
• Milad MR, Quirk GJ (2002). Taugafrumur í miðlungs forstilltu heilaberki gefa merki um útrýmingu ótta. Náttúra 420, 70 – 74. 10.1038 / eðli01138 [PubMed] [Cross Ref]
• Milad MR, Quirk GJ (2012). Ótti útrýmingu sem fyrirmynd fyrir taugavísindi í þýðingu: tíu ára framfarir. Annu. Séra Psychol. 63, 129 – 151. 10.1146 / annurev.psych.121208.131631 [PubMed] [Cross Ref]
• Miller EK, Cohen JD (2001). Sameinandi kenning um forstillta heilaberki. Annu. Séra Neurosci. 24, 167 – 202. 10.1146 / annurev.neuro.24.1.167 [PubMed] [Cross Ref]
• Morgan MA, LeDoux JE (1995). Mismunandi framlag dorsal og ventral medial forrontale heilaberkis til öflunar og útrýmingar á skilyrðum ótta hjá rottum. Verið. Neurosci. 109, 681 – 688. 10.1037 // 0735-7044.109.4.681 [PubMed] [Cross Ref]
• Murrough JW, Iacoviello B., Neumeister A., ​​Charney DS, Iosifescu DV (2011). Hugræn truflun í þunglyndi: taugahringrás og nýjar lækningaaðferðir. Neurobiol. Læra. Mem. 96, 553 – 563. 10.1016 / j.nlm.2011.06.006 [PubMed] [Cross Ref]
• Narayanan NS, Land BB, lóðmálmur JE, Deisseroth K., DiLeone RJ (2012). Tímabundin stjórnun er nauðsynleg fyrir D1 dópamín merki fyrir framan. Proc. Natl. Acad. Sci. Bandaríkin 109, 20726 – 20731. 10.1073 / pnas.1211258109 [PMC ókeypis grein] [PubMed] [Cross Ref]
• Nestler EJ, Hyman SE (2010). Dýralíkön af taugasjúkdómum. Nat. Neurosci. 13, 1161 – 1169. 10.1038 / nn.2647 [PMC ókeypis grein] [PubMed] [Cross Ref]
• Pascoli V., Terrier J., Espallergues J., Valjent E., O'Connor EC, Lüscher C. (2014). Andstæður tegundir af kókaíns völdum plasticity stjórna hluti af bakslagi. Náttúra 509, 459 – 464. 10.1038 / eðli13257 [PubMed] [Cross Ref]
• Pascoli V., Turiault M., Lüscher C. (2012). Afturköllun á synaptískri aukningu kókaíns endurstilla aðlögunarhegðun vegna lyfja. Náttúra 481, 71 – 75. 10.1038 / eðli10709 [PubMed] [Cross Ref]
• Peled A. (2011). Optogenetic stjórnun taugafrumna við geðklofa. Med. Tilgátur 76, 914 – 921. 10.1016 / j.mehy.2011.03.009 [PubMed] [Cross Ref]
• Peters J., Kalivas PW, Quirk GJ (2009). Útrýmingarrásir vegna ótta og fíknar skarast í forstilltu heilaberki. Læra. Mem. 16, 279 – 288. 10.1101 / lm.1041309 [PMC ókeypis grein] [PubMed] [Cross Ref]
• Peters J., LaLumiere RT, Kalivas PW (2008). Forstilla heilaberki í innra borði ber ábyrgð á því að hindra leit að kókaíni hjá slökkvuðum rottum. J. Neurosci. 28, 6046 – 6053. 10.1523 / JNEUROSCI.1045-08.2008 [PMC ókeypis grein] [PubMed] [Cross Ref]
• Peters J., Pattij T., De Vries TJ (2013). Miðun kókaíns á móti heróínminningum: ólík hlutverk innan forstillta heilabark í sleglum. Trends Pharmacol. Sci. 34, 689 – 695. 10.1016 / j.tips.2013.10.004 [PubMed] [Cross Ref]
• Petreanu L., Huber D., Sobczyk A., Svoboda K. (2007). Channelrhodopsin-2-aðstoðar hringrásarkortlagning langtímaframvarps. Nat. Neurosci. 10, 663 – 668. 10.1038 / nn1891 [PubMed] [Cross Ref]
• Ralph RJ, Varty GB, Kelly MA, Wang YM, Caron MG, Rubinstein M., o.fl. . (1999). Dópamín D2, en ekki D3 eða D4, undirtegundartegund er nauðsynleg til að trufla prepulse-hömlun sem framleidd er af amfetamíni hjá músum. J. Neurosci. 19, 4627 – 4633. [PubMed]
• Ramos BP, Stark D., Verduzco L., Van Dyck CH, Arnsten AF (2006). Alpha2A-adrenviðtakaörvun bætir forstillta barkstýringarreglu á hegðun með því að hindra merki um cAMP hjá öldrandi dýrum. Læra. Mem. 13, 770 – 776. 10.1101 / lm.298006 [PMC ókeypis grein] [PubMed] [Cross Ref]
• Robbins TW, Roberts AC (2007). Mismunandi stjórnun á framvirkum aðgerðum með mónóamínum og asetýlkólíni. Sereb. Cortex 17 (Suppl. 1), i151 – i160. 10.1093 / cercor / bhm066 [PubMed] [Cross Ref]
• Robinson TE, Berridge KC (1993). Taugagrundvöllur lyfjaþrá: hvatningarofnæmiskenning um fíkn. Brain Res. Brain Res. Séra 18, 247 – 291. 10.1016 / 0165-0173 (93) 90013-p [PubMed] [Cross Ref]
• Rogers JL, Ghee S., Sjá RE (2008). Taugrásirnar sem liggja að baki endurupptöku heróínsleitandi hegðunar í dýraríkinu um afturbrot. Taugavísindi 151, 579 – 588. 10.1016 / j.neuroscience.2007.10.012 [PMC ókeypis grein] [PubMed] [Cross Ref]
• Romanski LM, Tian B., Fritz J., Mishkin M., Goldman-Rakic ​​PS, Rauschecker JP (1999). Tvöfaldir straumar af hljóðrænum afferentum miða á mörg lén í forrontbeinshöfuðkyrninganum. Nat. Neurosci. 2, 1131 – 1136. 10.1038 / 16056 [PMC ókeypis grein] [PubMed] [Cross Ref]
• Ross CA, Margolis RL, Reading SA, Pletnikov M., Coyle JT (2006). Taugalíffræði við geðklofa. Neuron 52, 139 – 153. 10.1016 / j.neuron.2006.09.015 [PubMed] [Cross Ref]
• Rossetti ZL, Carboni S. (2005). Hækkun á noradrenalíni og dópamíni í forstilltu heilaberki rottunnar í vinnsluminni. J. Neurosci. 25, 2322 – 2329. 10.1523 / jneurosci.3038-04.2005 [PubMed] [Cross Ref]
• Rossi MA, Hayrapetyan VY, Maimon B., Mak K., Je HS, Yin HH (2012). Framanhluta barksteraaðgerða sem liggja að baki seinkuðum skiptingum hjá músum. J. Neurophysiol. 108, 1211 – 1222. 10.1152 / jn.01060.2011 [PubMed] [Cross Ref]
• Sartorius A., Kiening KL, Kirsch P., Von Gall CC, Haberkorn U., Unterberg AW, o.fl. . (2010). Lækning á meiriháttar þunglyndi við djúpa heilaörvun hliðarbólunnar hjá sjúklingi sem ekki er með meðferð. Biol. Geðlækningar 67, e9 – e11. 10.1016 / j.biopsych.2009.08.027 [PubMed] [Cross Ref]
• Seamans JK, Yang CR (2004). Helstu eiginleikar og aðferðir við mótun dópamíns í forstilltu heilaberkinum. Framsk. Neurobiol. 74, 1 – 58. 10.1016 / j.pneurobio.2004.05.006 [PubMed] [Cross Ref]
• Seeman P., Kapur S. (2000). Geðklofi: fleiri dópamín, fleiri D2 viðtökur. Proc. Natl. Acad. Sci. Bandaríkin 97, 7673 – 7675. 10.1073 / pnas.97.14.7673 [PMC ókeypis grein] [PubMed] [Cross Ref]
• Seif T., Chang SJ, Simms JA, Gibb SL, Dadgar J., Chen BT, o.fl. . (2013). Kortikvæn virkjun NMBAR-virkja hjá accumbens sem miðla andstungu áfengis. Nat. Neurosci. 16, 1094 – 1100. 10.1038 / nn.3445 [PMC ókeypis grein] [PubMed] [Cross Ref]
• Sesack SR, Deutch AY, Roth RH, Bunney BS (1989). Topografískt skipulag á áhrifamiklum framreikningum á miðhluta forstilltu heilaberki í rottum: rannsókn á rekja á legslóðasótt með Phaseolus vulgaris leucoagglutinin. J. Comp. Neurol. 290, 213 – 242. 10.1002 / cne.902900205 [PubMed] [Cross Ref]
• Sheline YI, Price JL, Yan Z., Mintun MA (2010). Hafrannsóknastofnunin í hvíldarástandi í þunglyndi greindi frá aukinni tengingu milli neta í gegnum hnakkabólgu. Proc. Natl. Acad. Sci. Bandaríkin 107, 11020 – 11025. 10.1073 / pnas.1000446107 [PMC ókeypis grein] [PubMed] [Cross Ref]
• Shenhav A., Botvinick MM (2013). Áhugasamir aðgerðir: nýtt ljós á forstillingar-taugakerfisrásir. Curr. Biol. 23, R161 – R163. 10.1016 / j.cub.2012.12.028 [PubMed] [Cross Ref]
• Sierra-Mercado D., Padilla-Coreano N., Quirk GJ (2011). Órjúfanlegt hlutverk prelimbískra og innra limbarka, ventral hippocampus og basolateral amygdala við tjáningu og útrýmingu skilyrta ótta. Neuropsychopharmology 36, 529 – 538. 10.1038 / npp.2010.184 [PMC ókeypis grein] [PubMed] [Cross Ref]
• Slattery DA, Neumann ID, Cryan JF (2011). Tímabundin óvirkjun á óbeinum heilaberki veldur þunglyndislyfjum eins og rottum. J. Psychopharmacol. 25, 1295 – 1303. 10.1177 / 0269881110368873 [PubMed] [Cross Ref]
• Smith KS, Graybiel AM (2013). Tvöföld skoðun stjórnanda á venjulega hegðun sem endurspeglar virkni barkstera og stríðsfæra. Neuron 79, 361 – 374. 10.1016 / j.neuron.2013.07.032 [PMC ókeypis grein] [PubMed] [Cross Ref]
• Smith KS, Virkud A., Deisseroth K., Graybiel AM (2012). Afturkræf stjórnun á netinu með venjulega hegðun með optogenetic truflun á miðlægum forstilla heilaberki. Proc. Natl. Acad. Sci. Bandaríkin 109, 18932 – 18937. 10.1073 / pnas.1216264109 [PMC ókeypis grein] [PubMed] [Cross Ref]
• Sohal VS (2012). Innsýn í sveiflum í barka sem stafar af optogenetic rannsóknum. Biol. Geðlækningar 71, 1039 – 1045. 10.1016 / j.biopsych.2012.01.024 [PMC ókeypis grein] [PubMed] [Cross Ref]
• Sohal VS, Zhang F., Yizhar O., Deisseroth K. (2009). Parvalbumin taugafrumur og gamma taktar auka frammistöðu á barksterum. Náttúra 459, 698 – 702. 10.1038 / eðli07991 [PMC ókeypis grein] [PubMed] [Cross Ref]
• Southwick SM, Vythilingam M., Charney DS (2005). Geðlíffræði þunglyndis og seigla við streitu: afleiðingar fyrir forvarnir og meðferð. Annu. Séra Clin. Psychol. 1, 255 – 291. 10.1146 / annurev.clinpsy.1.102803.143948 [PubMed] [Cross Ref]
• Sparta DR, Hovelsø N., Mason AO, Kantak PA, Ung RL, Decot HK, o.fl. . (2014). Virkjun forrétthyrnds parvalbumin interneurons auðveldar útrýmingu á laununarleitandi hegðun. J. Neurosci. 34, 3699 – 3705. 10.1523 / jneurosci.0235-13.2014 [PMC ókeypis grein] [PubMed] [Cross Ref]
• Sparta DR, Stamatakis AM, Phillips JL, Hovelso N., Van Zessen R., Stuber GD (2012). Framkvæmdir við ígræðanlegar sjón trefjar til langtíma optogenetic meðferðar á taugakerfi. Nat. Siðareglur. 7, 12 – 23. 10.1038 / nprot.2011.413 [PubMed] [Cross Ref]
• Stefanik MT, Kalivas PW (2013). Optogenetic dissection af basolateral amygdala spá við endurupptöku kókaínsóknar. Framhlið. Verið. Neurosci. 7: 213. 10.3389 / fnbeh.2013.00213 [PMC ókeypis grein] [PubMed] [Cross Ref]
• Stefanik MT, Moussawi K., Kupchik YM, Smith KC, Miller RL, Huff ML, o.fl. . (2013). Optogenetic hömlun á leit að kókaíni hjá rottum. Fíkill. Biol. 18, 50 – 53. 10.1111 / j.1369-1600.2012.00479.x [PMC ókeypis grein] [PubMed] [Cross Ref]
• Steinberg EE, Christoffel DJ, Deisseroth K., Malenka RC (2014). Lýsa rafrásir sem tengjast geðröskun með optogenetics. Curr. Opin. Neurobiol. 30C, 9 – 16. 10.1016 / j.conb.2014.08.004 [PMC ókeypis grein] [PubMed] [Cross Ref]
• Sternson SM, Roth BL (2014). Efnafræðileg tæki til að yfirheyra heilastarfsemi. Annu. Séra Neurosci. 37, 387 – 407. 10.1146 / annurev-neuro-071013-014048 [PubMed] [Cross Ref]
• Stuber GD, Sparta DR, Stamatakis AM, Van Leeuwen WA, Hardjoprajitno JE, Cho S., o.fl. . (2011). Hrífandi flutningur frá amygdala til kjarna accumbens auðveldar leitun launa. Náttúra 475, 377 – 380. 10.1038 / eðli10194 [PMC ókeypis grein] [PubMed] [Cross Ref]
• Suska A., Lee BR, Huang YH, Dong Y., Schlüter OM (2013). Sérhæfð forstillingu til að auka forstilltu heilaberki í kjarna accumbens leiðar með kókaíni. Proc. Natl. Acad. Sci. Bandaríkin 110, 713 – 718. 10.1073 / pnas.1206287110 [PMC ókeypis grein] [PubMed] [Cross Ref]
• Tiffany ST, Conklin CA (2000). Hugræn vinnslulíkan af áfengisþrá og áráttu áfengisnotkunar. Fíkn 95 (Suppl. 2), S145 – S153. 10.1046 / j.1360-0443.95.8s2.3.x [PubMed] [Cross Ref]
• Touriño C., Eban-Rothschild A., de Lecea L. (2013). Optogenetics í geðsjúkdómum. Curr. Opin. Neurobiol. 23, 430 – 435. 10.1016 / j.conb.2013.03.007 [PMC ókeypis grein] [PubMed] [Cross Ref]
• Treadway MT, Buckholtz JW, Zald DH (2013). Skynjað streita spáir breyttri endurgreiðslu og endurgjöf á vinnslu í miðlægum forrontale heilaberki. Framhlið. Hum. Neurosci. 7: 180. 10.3389 / fnhum.2013.00180 [PMC ókeypis grein] [PubMed] [Cross Ref]
• Treadway MT, Zald DH (2011). Endurskoðun anhedonia í þunglyndi: kennslustundir úr taugavísindum í þýðingu. Neurosci. Biobehav. Séra 35, 537 – 555. 10.1016 / j.neubiorev.2010.06.006 [PMC ókeypis grein] [PubMed] [Cross Ref]
• Tye KM, Deisseroth K. (2012). Optogenetic rannsókn á taugakerfi undirliggjandi heilasjúkdómi í dýralíkönum. Nat. Séra Neurosci. 13, 251 – 266. 10.1038 / nrn3171 [PubMed] [Cross Ref]
• Tzschentke TM (2001). Lyfjafræði og atferlisfræði lyfja í storku dópamínkerfinu. Framsk. Neurobiol. 63, 241 – 320. 10.1016 / s0301-0082 (00) 00033-2 [PubMed] [Cross Ref]
• Uhlhaas PJ, Singer W. (2006). Taugasamstillingu í heila truflunum: máli fyrir vitsmunalegan vanvirkni og meinafræði. Neuron 52, 155 – 168. 10.1016 / j.neuron.2006.09.020 [PubMed] [Cross Ref]
• Uhlhaas PJ, Singer W. (2010). Óeðlilegar sveiflur í taugum og samstillingu við geðklofa. Nat. Séra Neurosci. 11, 100 – 113. 10.1038 / nrn2774 [PubMed] [Cross Ref]
• Uhlhaas PJ, Haenschel C., Nikolić D., Singer W. (2008). Hlutverk sveiflna og samstillingar í barksterum og mikilvægi þeirra fyrir meinafræði geðklofa. Schizophr. Naut. 34, 927 – 943. 10.1093 / schbul / sbn062 [PMC ókeypis grein] [PubMed] [Cross Ref]
• Uylings HB, Groenewegen HJ, Kolb B. (2003). Hafa rottur forstillta heilaberki? Verið. Brain Res. 146, 3 – 17. 10.1016 / j.bbr.2003.09.028 [PubMed] [Cross Ref]
• Van den Oever MC, Rotaru DC, Heinsbroek JA, Gouwenberg Y., Deisseroth K., Stuber GD, o.fl. . (2013). Píramídafrumur úr forstilltu heilaberki í slagæðum hafa tímabundið kraftmikið hlutverk við innköllun og útrýmingu minni sem tengist kókaíni. J. Neurosci. 33, 18225 – 18233. 10.1523 / jneurosci.2412-13.2013 [PMC ókeypis grein] [PubMed] [Cross Ref]
• Van den Oever MC, Spijker S., Smit AB, De Vries TJ (2010). Plasti fyrir framan heilaberki í leit að lyfjum og afturför. Neurosci. Biobehav. Séra 35, 276 – 284. 10.1016 / j.neubiorev.2009.11.016 [PubMed] [Cross Ref]
• Veerakumar A., ​​Challis C., Gupta P., Da J., Upadhyay A., Beck SG, o.fl. . (2014). Þunglyndislyf eins og cortical djúp heilaörvun fer saman við fyrirbyggjandi aðlögun serótónínkerfa. Biol. Geðlækningar 76, 203 – 212. 10.1016 / j.biopsych.2013.12.009 [PMC ókeypis grein] [PubMed] [Cross Ref]
• Vertes RP (2004). Mismunandi framreikningar á infralimbic og prelimbic heilaberki hjá rottum. Synapse 51, 32 – 58. 10.1002 / syn.10279 [PubMed] [Cross Ref]
• Vertes RP (2006). Milliverkanir meðal miðlæga forstilla heilabarkins, hippocampus og miðlínu thalamus við tilfinningalega og vitsmuna vinnslu hjá rottum. Taugavísindi 142, 1 – 20. 10.1016 / j.neuroscience.2006.06.027 [PubMed] [Cross Ref]
• Vialou V., Bagot RC, Cahill ME, Ferguson D., Robison AJ, Dietz DM, o.fl. . (2014). Frumbyggjandi barksterarás vegna þunglyndis- og kvíða sem tengjast hegðun með kólecystokiníni: hlutverk ΔFosB. J. Neurosci. 34, 3878 – 3887. 10.1523 / jneurosci.1787-13.2014 [PMC ókeypis grein] [PubMed] [Cross Ref]
• Volman I., Roelofs K., Koch S., Verhagen L., Toni I. (2011). Framhyrningur á forstilltu heilaberki dregur úr stjórn á félagslegum tilfinningalegum aðgerðum. Curr. Biol. 21, 1766 – 1770. 10.1016 / j.cub.2011.08.050 [PubMed] [Cross Ref]
• Voorn P., Vanderschuren LJ, Groenewegen HJ, Robbins TW, Pennartz CM (2004). Hringur á dorsal-ventral skiptingu striatumsins. Stefna Neurosci. 27, 468-474. 10.1016 / j.tins.2004.06.006 [PubMed] [Cross Ref]
• Wang X., Carlén M. (2012). Optogenetic dissection cortical information processing skínandi ljós á geðklofa. Brain Res. 1476, 31 – 37. 10.1016 / j.brainres.2012.04.015 [PubMed] [Cross Ref]
• Varðstjóri MR, Selimbeyoglu A., Mirzabekov JJ, Lo M., Thompson KR, Kim SY, o.fl. . (2012). Forrétthyrningur heilabólgu í heilaæxli sem stjórnar svörun við hegðunaráskorun. Náttúra 492, 428 – 432. 10.1038 / eðli11617 [PubMed] [Cross Ref]
• Willcocks AL, McNally GP (2013). Hlutverk miðlægs forstilla heilaberkis í útrýmingu og endurupptöku áfengissóknar hjá rottum. Evr. J. Neurosci. 37, 259 – 268. 10.1111 / ejn.12031 [PubMed] [Cross Ref]
• Willner P., Scheel-Kruger J., Belzung C. (2013). Taugalíffræði þunglyndis og þunglyndislyf. Neurosci. Biobehav. Séra 37, 2331 – 2371. 10.1016 / j.neubiorev.2012.12.007 [PubMed] [Cross Ref]
• Alþjóðaheilbrigðismálastofnunin (2012). Staðreynd þunglyndis nr. 290. Fáanlegt á netinu á: http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs369/en/. Opnað í ágúst 21, 2014.
• Yizhar O. (2012). Optogenetic innsýn í félagslega hegðun virka. Biol. Geðlækningar 71, 1075 – 1080. 10.1016 / j.biopsych.2011.12.029 [PubMed] [Cross Ref]
• Yizhar O., Fenno LE, Davidson TJ, Mogri M., Deisseroth K. (2011a). Optogenetics í taugakerfi. Neuron 71, 9 – 34. 10.1016 / j.neuron.2011.06.004 [PubMed] [Cross Ref]
• Yizhar O., Fenno LE, Prigge M., Schneider F., Davidson TJ, O'shea DJ, o.fl. . (2011b). Æxlun á nýfrumnafæð / hindrun við vinnslu upplýsinga og félagslega vanvirkni. Náttúra 477, 171 – 178. 10.1038 / eðli10360 [PMC ókeypis grein] [PubMed] [Cross Ref]
• Zhang Z., Cordeiro Matos S., Jego S., Adamantidis A., Seguela P. (2013). Norepinephrine ýtir undir viðvarandi virkni í forstilltu heilaberki með samverkandi alfa1 og alfa2 adrenviðtaka. PLoS Einn 8: e66122. 10.1371 / journal.pone.0066122 [PMC ókeypis grein] [PubMed] [Cross Ref]
• Zhang F., Gradinaru V., Adamantidis AR, Durand R., Airan RD, de Lecea L., o.fl. . (2010). Optogenetic yfirheyrslur taugarásir: tækni til að rannsaka heilauppbyggingu spendýra. Nat. Siðareglur. 5, 439 – 456. 10.1038 / nprot.2009.226 [PMC ókeypis grein] [PubMed] [Cross Ref]