Orbitofrontal Cortex ákvarðanatöku og fíkniefni (2006)

Fara til:

Abstract

Hvernig gengur lífið dag frá degi? Er það í jafnvægi og allt eins og það á að vera? Er jafnvægi hvort sem litið er á veraldlega stöðu eða andlega? Lífið er eins og það er. Það er ekki alltaf sólskyn. Það koma reglulega lægðir með rok og rigningu. Við vitum að í heildar samhenginu er lægð hluti af vistkerfi að leita að jafnvægi. Stundum erum við stödd í miðju lægðarinnar. Þar er logn og gott veður, sama hvað gengur á þar sem stormurinn er mestur. Sama lögmál gildir varðandi þitt eigið líf. Ef þú ert í þinn miðju, þínum sannleik þá heldur þú alltaf jafnvægi átakalaust. Sama hvað gustar mikið frá þér þegar þú lætur til þín taka. Huldufólk hefur gefið okkur hugleiðslu sem hjálpar okkur að finna þessa miðju, finna kjarna okkar og sannleikann sem í honum býr. Þegar þú veist hver þú ert og hvers vegna þú ert hér, mun líf þitt vera í flæðandi jafnvægi. Hugleiðslan virkjar þekkinguna sem er í vitund jarðar og færir hana með lífsorkunni inn í líkama okkar. Þar skoðar hún hugsana og hegðunar munstrið og athugar hvort það myndar átakalausu flæðandi jafnvægi. Hinn möguleikinn er falskt jafnvægi sem hafa þarf fyrir að viðhalda með tilheyrandi striti, áhyggjum og ótta. Síðan leiðbeinir þessi þekking okkur að því jafnvægi sem er okkur eðlilegt. Við blómstrum átakalaust, líkt og planta sem vex átakalaut frá fræi í fullþroska plöntu sem ber ávöxt.

Hæfni okkar til að mynda væntingar um æskilegt eða gildi yfirvofandi atburða liggur undir miklum tilfinningum okkar og hegðun. Í raun eru tveir víðtækar aðgerðir kjarnaþættir af myndun slíkra væntinga. Annars vegar stuðlar væntingar okkar um nánari hegðun, sem gerir okkur kleift að stunda markmið og forðast hugsanlegan skaða. Á hinn bóginn er hægt að bera saman væntingar með raunverulegum árangri til að auðvelda nám svo að framtíðarhegðun geti orðið aðlögunarhæfni. Báðar þessar aðgerðir krefjast þess að upplýsingar um væntanlegar niðurstöður séu haldið í minni svo að hægt sé að bera saman og samþætta við upplýsingar um innra ástand og núverandi markmið. Slík samþætt ferli býr til merki sem við munum vísa til sem afkomuspá, hugtak sem lengi er notað af fræðilegum fræðimönnum til að vísa til innri framsetning af afleiðingum sem líklegt er að fylgja ákveðnu starfi [1]. Gert er ráð fyrir að truflun á slíku merki skapi mýgrútur af erfiðleikum, bæði til að gera aðlögunarhæfar ákvarðanir og að læra af neikvæðum afleiðingum ákvarðana. Í þessari umfjöllun lýsa við fyrst nýlegar vísbendingar um að sporbrautskorturinn (OFC) gegnir lykilhlutverki í kynslóð og notkun niðurstaðnavæntinga. Í kjölfarið munum við ræða nýlegar vísbendingar um að maladaptive ákvarðanirnar sem einkenna eiturlyfjafíkn endurspegla, að hluta til, truflun á þessu merki vegna afleiðinga af völdum eiturlyfja af völdum OFC og tengdra heilaþátta.

Neural starfsemi í OFC og OFC háð hegðun endurspeglar mikilvægu hlutverki OFC í kynslóð niðurstöðu væntingar

Hæfni til að viðhalda upplýsingum svo að hægt sé að vinna með það, samþætt við aðrar upplýsingar og síðan notað til að leiðbeina hegðun, hefur verið lýst ýmist sem vinnandi, klóra eða framsetningarminni og það fer mjög eftir frumskorti [2]. Innan prefrontal heilaberki er OFC, með tengingum við limbic sviðum, einstaklega staðsett til að virkja tengda upplýsingar um niðurstöður eða afleiðingar til að fá aðgang að framsetningarminni (Box 1). Reyndar vaxandi fjöldi rannsókna benda til þess að tauga fylgni við áætlað gildi niðurstaðna sé til staðar og kannski myndast í OFC. Til dæmis sýna rannsóknir á taugakerfi í mönnum að blóðflæði breytist í OFC meðan á því er búist við væntum árangri og einnig þegar verðmæti væntanlegra niðurstaðna er breytt eða ekki afhent [3-6]. Þessi virkjun virðist endurspegla hvatningu þessara atriða og sést þegar þessar upplýsingar eru notaðar til að leiðbeina ákvörðunum [7]. Þessar niðurstöður benda til að taugafrumur í OFC auki virkni þegar slíkar upplýsingar eru unnar. Samkvæmt því er taugaverkun í OFC sem á undan spáð verðbótum eða refsingum eykst, að jafnaði endurspegla hvatningu þessara niðurstaðna [8-11]. Til dæmis, þegar öpum eru kynntar með sjónrænum vísbendingum sem eru pöruð með mismunandi ákjósanlegum umbunum, eru taugafrumur í OFC eldinum valkvætt í samræmi við hvort fyrirhuguð niðurstaða er valinn eða óverðlaunaður verðlaunin innan þeirrar prófunarblokkar [10]. Þar að auki, Roesch og Olson [11] hefur nýlega sýnt fram á að hleypa í OFC lendir nokkrar aðrar sérstakar mæligildi af niðurstöðum. Til dæmis, taugafrumum eldi öðruvísi fyrir verðlauna eftir því sem búist er við stærð þess, áætlaðan tíma sem þarf til að afla það og hugsanlega afleiðingar afleiðingar sem tengjast óviðeigandi hegðun [11,12].

Kassi 1. Líffærafræði sporbrautarhringsins í rottum og primötum

Rose og Woolsey [53] lagði til að fyrirframskert heilaberki gæti verið skilgreint með því að spá um mediodorsal thalamus (MD) frekar en með "stratiographic analogy"54]. Þessi skilgreining veitir grunn að því að skilgreina fyrirframgreindar samsetningar yfir tegundir. Hins vegar er það hagnýtur og líffræðileg líkt sem sannarlega skilgreinir einsleit svæði (mynd I í þessum reit).

Í rottum er MD hægt að skipta í þrjá hluti [55,56]. Áætlanir frá miðlægum og miðlægum hlutum MD ákvarða svæði sem felur í sér bendilssvæðin og ventral og dorsal agranular eyrnalokkar [55-58]. Þessi svæði MD í rottum fá bein afferent frá amygdala, miðlungsmörkum, ventral pallidum og ventral tegmental svæði og þeir fá lyktarskynfæri inntak frá piriformum [55,56,59]. Þetta tengslamynt er svipað og miðgildi, magnocellular skipting prímata MD, sem skilgreinir beygjubrennslið í frumum [60-62]. Þannig er skilgreint svæði á sporbrautarsvæðinu fyrir framan heilabólgu líklegt að það fái inntaka frá thalamus sem er mjög svipað því sem nær framhjá primate orbital prefrontal heilaberki. Byggt að hluta til um þetta mynstur inntaks hefur verið sýnt fram á að framsetningarsvið miðgildi og miðlæga MD í hringlaga og kyrrstæða eyrnasvæðinu á framhliðshrörnunni í rottum hafi verið eins og samhliða einkennum frumspítala-sporbrautarsvæðisins [55,57,63-65]. Þessi svæði í nagdýrum innihalda dorsal og ventral kyrningahjúkrun, og hliðar- og slöngulaga svæðið. Þessi hugmynd um ristilboga (OFC) í rottum felur ekki í sér miðgildi eða slímhúðarbark, sem liggja eftir miðgildi veggsins á bakkanum. Þetta svæði hefur tengslanet við MD og önnur svæði sem líkjast öðrum svæðum á miðgöngum.

Aðrar mikilvægar tengingar vekja athygli á líkingu milli rottu OFC og prímata OFC. Kannski mest áberandi eru gagnkvæm tengsl við basolateral flókið amygdala (ABL), svæði sem talið er að taka þátt í ástúðlegum eða hvatandi þáttum náms [66-74]. Í prímatinu hafa þessar tengingar verið gerðar til að útskýra tilteknar líkur á afbrigðilegum hegðunarvandamálum sem stafa af skemmdum á OFC eða ABL [14,17,75-77]. Gagnkvæm tengsl milli basolateral amygdala og svæða innan rottu OFC, einkum kyrningahjúkrun [58,78-80], benda til þess að milliverkanir milli þessara stofnana gætu verið jafnmikilvægar fyrir stjórnun á hegðunaraðgerðum hjá rottum. Að auki veitir OFC í báðum rottum og primötum sterkri útfærslu á kjarnanum, sem skarast við innvortun frá líkamanum eins og ABL og subiculum [81-84]. Sértækir hringrásir sem tengjast OFC, limbic mannvirki og kjarna accumbens kynnir sláandi samhliða yfir tegundum sem bendir til mögulegra líktis í hagnýtum samskiptum meðal þessara helstu þætti forræðisins [81,84,85].

Mynd 1

Líffærafræðileg tengsl OFC (blá) í rottum og öpum. Byggt á tengslum þeirra við tengsl við mediodorsal thalamus (MD, grænt), amygdala (appelsínugult) og striatum (bleikur) Í báðum tegundum fær OFC öflugt inntak frá skynjunar cortices og tengdum upplýsingum frá amygdala, og sendir framleiðsla til vélknúinnar kerfisins gegnum striatum. Hver reitur lýsir lýsingarhlutverki. Viðbótar skammstafanir: AId, dorsal agranular insula; AIv, innrennsli í leggöngum; c, miðlægur; CD, caudate; LO, hliðarbrún; m, miðgildi; NAc, kjarninn accumbens kjarna; rABL, rostral basolateral amygdala; VO, svefntruflanir, þar með talið slímhúðarbólur VP, ventral pallidum.

Slík ráðandi virkni virðist vera algeng þáttur í að skjóta virkni í OFC yfir mörgum verkefnum þar sem atburðir eiga sér stað í röð og þannig fyrirsjáanlegri röð (Box 2). Mikilvægt er þó að hægt sé að fylgjast með þessum sértæku svörum þar sem engin merki eru til staðar og þau eru fengin sem dýr læra að tilteknar vísbendingar spá fyrir um tiltekna niðurstöðu. Með öðrum orðum, þessi sértæka virkni táknar væntingar dýrs, byggt á reynslu, líklegra niðurstaðna. Þessar aðgerðir eru sýndar í Mynd 1, sem sýnir íbúa svörun OFC taugafrumum skráð í rottum eins og þeir læra og snúa skáldsögu um lyktar mismunun [8,9,13]. Í þessu einfalda verkefni verður rottan að læra að einn lykt spáir laun í nærliggjandi vökva vel, en hinn lyktin spáir fyrir refsingu. Snemma í námi, taugafrumur í OFC bregðast við einum en ekki til annars niðurstöðu. Á sama tíma byrja taugafrumurnar einnig að bregðast við í aðdraganda valinna niðurstaðna. Yfir fjölda rannsókna, 15-20% af taugafrumum í OFC þróað slíka virkni í þessu verkefni, hleypa í aðdraganda súkrósa eða kínín kynningar [8,9,13]. Virkni þessarar taugaþáttar endurspeglar gildi væntanlegra niðurstaðna, viðhaldið í því sem við höfum skilgreint hér sem framsetningarminni.

Kassi 2. Orbitofrontal virkni veitir áframhaldandi merki um gildi yfirvofandi atburða

Orbitofrontal heilaberki (OFC) er vel í stakk búið til að nota tengda upplýsingar til að spá fyrir um og þá merki um gildi framtíðarviðburða. Þó að aðalatriðið í þessari umfjöllun beinist að virkni á töfutímabilum áður en ávinningur er til að einangra þetta merki, þá er rökrétt framlenging þessa rök að starfsemi í OFC kóðar þetta merki um árangur verkefnis. Þannig gefur OFC í gangi athugasemd um hlutfallslegt gildi núverandi ástands og hugsanlegra aðgerðaaðgerða sem um ræðir.

Þetta hlutverk er augljóst í hleypavirkni OFC taugafrumna við sýnatöku á vísbendingum sem eru fyrirsjáanleg um verðlaun eða refsingu [86-88]. Til dæmis, hjá rottum þjálfaðir til að framkvæma átta-lykt mismunun verkefni, þar sem fjórir lykt voru í tengslum við verðlaun og fjórir lykt voru í tengslum við non-verðlaun, OFC taugafrumum voru sterkari áhrif á tengda þýðingu lykt cues en af raunveruleg lyktarkenni [87]. Reyndar, ef lyktin er óviðkomandi, munu OFC taugafrumur hunsa þessa skynfærandi eiginleiki hvítsins. Þetta var sýnt af Ramus og Eichenbaum [89], sem þjálfaðir rottur á átta lyktu, samfellt seinkað verkefni sem er ekki samsvörun við sýni, þar sem viðkomandi byggir í tengslum við laun eru ekki lyktaratriði heldur heldur samanburður eða samsvörun samanburðar á cue á núverandi og fyrri rannsókn. Þeir komust að því að 64% af móttækilegum taugafrumum skiljaði þessa samsvörun án samanburðar, en aðeins 16% hófst sértækt á einn af lyktunum.

Þó að cue-selective firing hafi verið túlkuð sem tengjandi kóðun, mælum við með að þessi taugafræðilega virkni táknar í raun áframhaldandi mat á hugsanlegum niðurstöðum dýrið. Þannig endurspeglar seljanlegur hleypa þessara taugafrumna ekki einfaldlega þá staðreynd að ákveðin vísbending hafi verið áreiðanleg í tengslum við tiltekna niðurstöðu í fortíðinni en endurspeglar í staðinn dómsdýrið sem gefinn er við núverandi aðstæður sem að vinna að því að tengja upplýsingar leiða til þessara niðurstaðna í framtíðinni. Þessi dómur er fulltrúi sem gildi þessara tiltekinna niðurstaðna miðað við innri markmið eða langanir, og þessar væntingar eru uppfærðar stöðugt. Þannig endurspeglar eldsneytið í OFC að jafnaði vænt verðmæti síðari ríkisins sem verður myndað með tilteknu svari, hvort það ríki er aðal styrktaraðili eða einfaldlega skref í átt að því að markmiði. Í samræmi við þessa tillögu sýnir endurskoðun á bókmenntum að kóðun í OFC skili áreiðanlegum mörkum, jafnvel þeim sem eru fjarlægðar frá raunverulegri verðlaun, ef þær veita upplýsingar um líkurnar á framtíðarávinningi (mynd I í þessum reit). Til dæmis, í þvagræðisþjálfunarþjálfun, brjótast OFC taugafrumur í aðdraganda nefpokann sem liggur fyrir lyktarsýni. Svörun þessara taugafrumna er mismunandi eftir því hvort röð nýlegra rannsókna [87,90] eða staðurinn [91] spáir mikla líkur á laun.

Mynd 1

Taugaverkun í OFC í aðdraganda tilraunaverkefna. Taugafrumur í rottum OFC voru skráðar á meðan á átta-lykt, Go-NoGo lyktarmarkmiði stendur. Virkni í fjórum mismunandi sporbrautum taugafrumum er sýnd, samstillt við fjóra mismunandi verkefni (a-d). Virkni er sýnd í rasterformi efst og sem hneigð sem birtist í lok tímabilsins neðst á hverju spjaldi; merkingar yfir hverja mynd sýna samstillingarviðburðinn og allar atburðir sem áttu sér stað fyrir eða eftir birtingu (LT-ON), lyktarkúða (OD-POK), lyktarskynjun (OD-ON), vatnspoki (WAT-POK) eða vatnsafhending (WAT-DEL). Tölur benda til fjölda rannsókna (n) og fjöldi toppa á sekúndu. Fjórir taugafrumurnar hófu hvert annað í tengslum við aðra atburði, og hleypa í hverjum taugafrumum aukist í aðdraganda þess atburðar. Breytt með leyfi frá [87].

 

Mynd 1

Tilkynning um niðurstöðu væntingar í sporbrautarskurðinum. Black bars sýna svörun við rannsóknum sem fela í sér valið útkomu taugafrumna í eftirfylgni. Hvítu stafir sýna svörun við óvæntu niðurstöðu. Virkni er samstillt ...

Eftir að hafa lesið, verða þessi taugafrumur virkjaðir með vísbendingum sem spá fyrir um þeirra ákjósanlegustu niðurstöður, þar með taldar væntanlegur niðurstaða, jafnvel áður en svar er gert. Þetta er augljóst í íbúasvöruninni sem kynnt er í Mynd 1, sem sýnir meiri virkni, eftir að hafa lært, til að bregðast við lyktarmælinum sem spáir fyrir valinu úr taugafrumum. Þessar merkingar myndu leyfa dýrum að nota væntingar um líklegt afleiðingar til að leiðbeina viðbrögð við vísbendingum og auðvelda nám þegar væntingar eru brotnar.

Hugmyndin að OFC leiðbeinir hegðun með því að merkja niðurstöðu væntingar er í samræmi við áhrif OFC skemmda á hegðun. Þessi áhrif eru yfirleitt augljós þegar ekki er hægt að velja viðeigandi svör með einföldum samtökum, en í stað þess þarf að samþykkja niðurstöðu væntingar með tímanum eða að bera saman á milli annarra svörunar. Til dæmis, menn með skemmdir á OFC geta ekki leiðbeint hegðun á viðeigandi hátt miðað við afleiðingar aðgerða sinna í Iowa fjárhættuspilinu [14]. Í þessu verkefni verða einstaklingar að velja úr spilakortum með mismunandi verðlaun og viðurlög sem koma fram á spilunum. Til að gera hagstæðar ákvarðanir verða einstaklingar að geta metið gildi þessara mismunandi verðlauna og viðurlög með tímanum. Einstaklingar með OFC tjóni velja upphaflega dekk sem skila meiri ávinningi, sem gefur til kynna að þeir geti notað einföld samtök til beinna hegðunar í samræmi við verðlaunastærð; þó mistekist þau að breyta svörum sínum til að endurspegla einstaka stóra viðurlög í þeim þilfar. Samþætting upplýsinga um einstaka og líklega refsiaðgerðir yrði auðveldað með því að geta haldið upplýsingum um gildi væntanlegs niðurstöðu í fulltrúa minni eftir að val hefur verið gert svo að brot á þessari væntingu (einstaka viðurlög) gæti verið viðurkennd. Þessi halli er hliðstæður afturköllunarskortur sem sýndur er á rottum, öpum og mönnum eftir skemmdir á OFC [15-21].

Þessi hæfni til að halda upplýsingum um væntanlegar niðurstöður í framsetningarminni hefur einnig verið könnuð í nýlegri rannsókn þar sem einstaklingar gerðu val á milli tveggja áreita sem spáð refsingu eða umbun á mismunandi stigum líkinda [22]. Í einum hluta þessarar rannsóknar fengu einstaklingar endurgjöf um gildi útkomunnar sem þeir höfðu ekki valið. Venjulegir einstaklingar tóku að nota þessa viðbrögð til að móta tilfinningar sínar um val þeirra og að læra að gera betri ákvarðanir í framtíðarprófunum. Til dæmis gerði lítill verðlaun þá hamingjusamari þegar þeir vissu að þeir höfðu forðast stóran refsingu. Einstaklingar með OFC tjóni sýndu venjulega tilfinningalega svör við þeim umbunum og refsingum sem þeir valduðu; Hins vegar hafði athugasemdir um ósýnt niðurstöðu engin áhrif á annað hvort tilfinningar sínar eða á síðari frammistöðu þeirra. Það er, þeir voru ánægðir þegar þeir fengu laun, en þeir voru ekki ánægðir ef þeir voru upplýstir um að þeir hefðu einnig forðast stóran refsingu. Þessi skerðing er í samræmi við hlutverk OFC við að viðhalda tengdum upplýsingum í framsetningarminni til að bera saman mismunandi niðurstöðuvæntingar. Án þessarar merkingar geta einstaklingar ekki borið saman hlutfallslegt gildi valda og óvalinna niðurstaðna og því ekki notað þessar samanburðarupplýsingar til að móta tilfinningaleg viðbrögð og auðvelda nám.

Þrátt fyrir að þetta dæmi sé augljóst kemur fram á mikilvægari hlutverki OFC í því að búa til niðurstöðu fyrir væntingar til að leiðbeina ákvarðanatöku frá því að vinna að því að meta styrkingu styrktaraðila. Þessar verkefni meta stjórn á hegðun með innri framsetningu verðmæti væntanlegs niðurstöðu. Til dæmis, í Pavlovian útgáfu af þessari aðferð (Mynd 2), eru rottar fyrst þjálfaðir til að tengja ljósmerki við mat. Eftir að skilyrt svörun hefur verið komið á ljósið, lækkar verðmæti matarins með því að para það við veikindi. Í kjölfarið, í prófunarprófinu, er ljósmerkið kynnt aftur í óbeinri útrýmingu. Dýr sem hafa fengið matarsjúkdómstímabreytingar svara minna við ljósmerkið en gera óverulega stjórn. Mikilvægt er þessi lækkun á viðbrögðum augljós frá upphafi fundarins og er yfirleitt á eðlilegum fækkun svara sem stafa af útrýmingu náms meðan á fundinum stóð. Þessi upphaflega lækkun á viðbrögðum verður að endurspegla notkun innra framsetningar núvirðis matarins í sambandi við upprunalegu léttfæðingarfélagið. Þannig veita styrktaraðildarverkefni verkefni sem beinast að getu til að vinna og nota niðurstöðuvæntingar til að leiðbeina hegðun.

 

Mynd 2

Áhrif taugakvillaverkana á ofbitofrontal heilaberki (OFC) á frammistöðu í styrkingaviðmiðunarverkefni. (A) Eftirlit með rottum og rottum með tvíhliða taugakvillaverkanir á OFC voru þjálfaðir til að tengja skilyrt örvun (CS, ljós) með ...

Rottur með OFC skemmdir sýna ekki nein áhrif af gengisþróun á skilyrtum viðbrögðum í þessari hugmyndafræði, þrátt fyrir venjulegt ástand og gengisþróun útkomunnar [23]. Með öðrum orðum halda þeir áfram að bregðast við ljósmerkinu og reyna að fá matinn, jafnvel þótt þeir muni ekki neyta það ef það er kynnt (Mynd 2). Mikilvægt er að rottur af völdum ofsakláða sýna eðlilega hæfni til að slökkva á svörunum sínum í prófunarstaðnum og sýna að halli þeirra endurspeglar ekki almenna vanhæfni til að hamla skilyrt svörun [24]. Frekar hefur OFC sérstakt hlutverk í að stjórna skilyrðum svörum í samræmi við innri framsetning nýja gildi væntanlegs niðurstöðu. Í samræmi við það, OFC skemmdir gerðar eftir námi halda áfram að hafa áhrif á hegðun í þessu verkefni [25]. Svipaðar niðurstöður hafa verið tilkynntar í öpum sem eru þjálfaðir til að framkvæma hljóðfæraleik af þessu verkefni [19].

Rottur með OFC skemmdir sýna einnig taugafræðilega breytingar á niðurstreymis svæðum sem eru í samræmi við tap á niðurstöðum væntinga. Í einni rannsókn [26] voru svör frá einum einingum í basolateral amygdala, svæði sem tekur á móti áætlun frá OFC, hjá rottum sem læra og snúa aftur að skáldsöguþörfum í nýju verkefni sem lýst var áður. Undir þessum kringumstæðum trufla OFC skemmdir niðurstöðu-væntanlegur hleypa venjulega fram í basolateral amygdala. Ennfremur varð taugafrumur í basolateral amygdala án þess að af ofc-inntaki beinlínis mjög hægfara, sérstaklega eftir að neikvæðar afleiðingar voru afturkræfir. Tíðari tengslakóðun í basolateral amygdala vegna ofskömmtunar af völdum ofsakrabbameins, einkum við umskipti, er í samræmi við þá hugmynd að niðurstaða væntingar auðveldi nám í öðrum mannvirkjum, sérstaklega þegar væntingar eru brotnar þar sem þær eru til baka. Þannig virðist OFC búa til og tákna niðurstöðu væntingar sem eru mikilvægar, ekki aðeins til að leiðbeina hegðuninni í samræmi við væntingar um framtíðina heldur einnig að geta lært af brotum á þeim væntingum. Án þessarar merkingar taka dýrin þátt í maladaptive hegðun, sem knúin eru af forvitnum vísbendingum og hvati-svörum, frekar en með vitrænu framsetningu af niðurstöðu eða markmiði.

Ávanabindandi hegðun og niðurstaða væntingar

Nýlegar niðurstöður benda til þess að þessi hugmyndafræði OFC virka hafi mikið að bjóða upp á skilning á fíkniefnum. Samkvæmt Greiningar-og Statistical Manual geðraskana [27], þar sem krabbamein er háð því að einstaklingur sýni vanhæfni til að stjórna lyfjaleitandi hegðun sinni, þrátt fyrir neikvæðar afleiðingar. Slík ávanabindandi hegðun einkennist af ýmsum toga, hvatningu, þrautseigju eða undir stjórn lyfja sem tengjast lyfjum. Þar að auki er oft komið fram þrátt fyrir framangreindan löngun af hálfu fíkla til að hætta. Þannig krefst greining á efnaskiptum hegðunarmynstri svipað og af OFC-skertum rottum, öpum og mönnum.

Samkvæmt því er eiturlyfjafíkn tengd breytingum á OFC uppbyggingu og virkni. Til dæmis hafa hugsanlegar rannsóknir á fíkniefnum stöðugt leitt í ljós frávik í blóðflæði í OFC [28-33] (fyrir framúrskarandi endurskoðun, sjáðu [34]). Áfengi og kókaínfíklar sýna lækkun á grunnlínu mælingum á OFC virkjun við bráða fráhvarf og jafnvel eftir langvarandi fráhvarfseinkenni. Hins vegar sýndu áfengissjúklingar við ofvirkni á ofc í tengslum við lyfjatengda vísbendingar sem tengjast því hversu mikla þrá þeir upplifa. Þessar breytingar tengjast tengslum við skerðingu á OFC-háðum hegðun hjá fíkniefnum [35-39]. Til dæmis sýna árásir á áfengi og kókaín svipuð, þó ekki eins alvarleg að meðaltali, skerðingu á fjárhættuspilinu sem lýst var áður, eins og einstaklinga með skemmdir á OFC. Á sama hátt hafa aðrar rannsóknarstofuprófanir á ákvarðanatöku leitt í ljós að árásir á amfetamíni taka lengri tíma og eru líklegri til að velja mest gefandi valkost en þau eru eftirlit með. En endurspegla þessar vangaveltur fyrirliggjandi varnarleysi fyrir fíkn hjá sumum? Eða eru þau afleiðing af langvarandi lyfjatengdum taugabreytingum? Og ef svo er, endurspegla þær breytingar á uppbyggingu og / eða virkni innan OFC, eða eru þær afleiðing af breytingum annars staðar í corticolimbic netum sem líkja eftir áhrifum OFC skemmdum?

Til að svara þessum spurningum er nauðsynlegt að snúa sér að dýralíkönum, þar sem ávanabindandi lyf geta verið afhent á stjórnandi hátt gegn tiltölulega fastum erfðafræðilegum og umhverfislegum grunni. Vaxandi fjöldi slíkra rannsókna sýnir nú að langvarandi útsetning fyrir ávanabindandi lyfjum - og einkum geðdeyfandi lyfjum - leiðir til tiltölulega langvarandi heila- og hegðunarbreytinga [40-50]. Mikilvægt er að þessi áhrif koma yfirleitt fram eftir að meðferð er hætt og í hegðunarmörkum sem tengjast ekki eituráhrifum lyfsins, í samræmi við þá hugmynd að ávanabindandi lyf breyta hringsrásum sem eru mikilvægar fyrir eðlilega stjórn á hegðun. Nýlega hafa nokkrar rannsóknir sýnt áhrif á OFC. Til dæmis hefur verið greint frá því að rottur þjálfaðir til að gefa sjálfstætt amfetamín í nokkrar vikur sýna að dendritic hryggþéttleiki sé minnkaður í OFC einum mánuði síðar [46]. Ennfremur sýndu þessar rottur sem fengu eiturverkanir minna endurbætur á dendrítum þeirra til að bregðast við æskilegri hljóðfæraleik. Þessar niðurstöður eru sérstaklega athyglisvert í ljósi aukinnar hryggþéttni, sem áður hefur verið greint frá í miðgildi framhliðarlífsins, kjarnans og annars staðar eftir meðferð með geðsjúkdómum [41]. Svona, meðal þessara corticolimbic svæða, virðist OFC vera einstakt í því að sýna vísbendingu um minnkuð blæðingarhneigð eftir lyfjagjöf.

Væntanlegt er að minnka á plasticity í OFC gæti haft áhrif á OFC-háð störf. Í samræmi við þessa tilgátu sýna rottur sem fá tveggja vikna meðferð með kókaíni langvarandi skerðingu á OFC háðri hegðun. Nánar tiltekið geta þessi dýr ekki notað gildi fyrirhugaðs árangurs til að leiðbeina hegðun þeirra. Í einni tilraun [51], voru rottur gefnir daglega inndælingar kókaíns í tvær vikur. Rúmlega einum mánuði síðar voru þessar rottur prófaðir í Go-NoGo lyktarsjúkdómum. Í þessu verkefni lærir rottur að fara í vökvahöfn til að fá súkrósa eftir að lyktar hafi verið eitt lykt og haltu áfram að fara í sömu vökvahöfn til að koma í veg fyrir kínín eftir að lyktið hefur verið af öðrum lykt. Rottur meðhöndlaðir með kókaíni létu þessar mismunanir í sama takt og gerðu ráðstafanir með saltlausn, en voru ekki fær um að fá afturköllun á mismununum eins hratt og var eftirlitið. Svipaðar afturköllunarskortur hefur einnig verið sýnt fram á frumur sem eru gefin hléum langvarandi aðgang að kókaíni [43]. Slík afturköllunarskortur er einkennandi fyrir OFC-skaðleg dýr og menn [15-21], þar sem þeir eru talin endurspegla vanhæfni til að breyta uppbyggðri hegðun hratt. Við leggjum til að hlutverk OFC í því að styðja þessa hröðu sveigjanleika tengist mikilvægi þess að reikna út væntingar [26]. Á meðan á viðtali stendur, mun samanburður á þessu merki með raunverulegu, afturábaki niðurstaðan mynda villuskilaboð sem skiptir máli fyrir nýtt nám [1]. Án þessarar merkingar myndi OFC-rottuðum rottum læra hægar. Eins og við höfum þegar rætt, hefur taugafræðileg tengsl við þetta hæga námsmat nýlega verið sýnt fram á ósveigjanlega tengda kóðun á basolateral amygdala taugafrumum í OFC-skertum rottum [26].

Tjónið á þessu merki er einnig augljóst í annarri tilraun þar sem rottur voru meðhöndlaðir með kókaíni í tvær vikur og síðan prófuð í Pavlovian reinforcer devaluation verkefni sem lýst var áður [24]. Aftur voru prófanir gerðar um einn mánuð eftir síðustu meðferð með kókaíni. Þessir rottur sýndu eðlilega ástand og gengisþróun og slökuðu einnig að svara venjulega í lokaprófunarfasa; Hins vegar höfðu óverulegar kókaínhúðaðar rottur ekki sýnt eðlilega sjálfkrafa lækkun sem svar við fyrirsjáanlegum hvata. Þessi halli (Mynd 3) er eins og hallinn eftir ofskömmtun í þessu verkefni (Mynd 2). Þessar niðurstöður eru í samræmi við vanhæfni til að merkja gildi væntanlegs niðurstöðu. Reyndar vegna þess að í þessu verkefni er ekki tvíræðni varðandi þær forsendur sem nauðsynlegar eru til að miðla eðlilegum árangri, benda hallinn sem hér er lýst ótvírætt til þess að tap á niðurstöðum væntingar í rottum með kókaíni sé tekið.

 

Mynd 3

Áhrif á meðferð kókaíns á frammistöðu í styrkingaviðmiðunarverkefninu (Mynd 2). Rottur með saltvatni og kókaíni voru þjálfaðir til að tengja skilyrt örvun (CS, ljós) með óskilyrtri hvati (Bandaríkjunum, mat). (A) Yfir fjórum setustöðvar, ...

Tjón af þessum merkjameðferð myndi treysta á tilhneigingu fíkla til að halda áfram að leita að lyfjum þrátt fyrir næstum óhjákvæmilega neikvæðar afleiðingar slíkrar hegðunar, vegna þess að það myndi gera þeim ófær um að fella þessar forspárlegar upplýsingar inn í ákvarðanatöku þeirra og kannski ekki að læra af jafnvel endurtekin reynsla af þessum neikvæðu afleiðingum. Þrátt fyrir að önnur kerfi heilans gætu einnig verið þátttakendur, myndi eiturverkanir sem valda breytingum á þessu OFC-háðu merki sjálfir leggja sitt af mörkum til umbreytingar frá venjulegum, markvissri hegðun til þvingunar, venjulegs viðbrots. Þessi umskipti myndu endurspegla breytingar á jafnvægi milli þessara samkeppnisaðferða um hegðunarstjórn. Slík útskýring myndi halda á fíkniefnaleitandi hegðun fíkniefna og einnig til nýlegra niðurstaðna í nokkrum dýrum líkön af fíkn þar sem rottur geta ekki haldið eiturverkandi hegðun, jafnvel þótt slæmar niðurstöður séu gerðar vegna þessa hegðunar [45,47].

Lokaorð

Við höfum farið yfir nýlegar niðurstöður til að styðja við tillöguna að OFC sé lykilatriði til að merkja gildi væntanlegra niðurstaðna eða afleiðinga. Við höfum einnig rætt um hvernig þessi hugmynd gæti verið mikilvægt fyrir skilning á meinafræði sem byggir á fíkniefnum. Auðvitað safna þessar hugmyndir margar fleiri spurningar. Ef OFC býr til merki um væntanlegar afleiðingar verður það mikilvægt að skilja hvernig afmarkað svæði nota þessi merki - hjá venjulegum dýrum, auk þeirra sem verða fyrir ávanabindandi lyfjum. Við höfum lagt til að hægt sé að taka þátt í basolateral amygdala [26]; þó að skilja það hlutverk sem þessi merki hafa í kjarnanum accumbens - og hvernig þeir hafa samskipti við aðrar "limbic" inntak - gæti verið miklu meira máli til að skilja fíkn. Nokkrar rannsóknarstofur eru að vinna hörðum höndum að því að leysa þessi mikilvæg málefni. Að auki verður mikilvægt að sýna fram á að breytingar á OFC-háðri hegðun eftir lyfjagjöf hafi í raun endurspeglast breyttrar sameinda- eða taugafræðilegrar virkni í OFC, eins og leiðbeinandi er með fyrstu upptökugögnum [52], eða að öðrum kosti, hvort þau gætu endurspeglað breytingar annars staðar í hringrásinni, eins og í kjarnanum, sem er langvarandi í fíkn. Og auðvitað, hvaða dýra líkan af sjúkdómum er aðeins virði ef það bendir til úrbóta fyrir meinafræðilegar breytingar. Þetta er erfitt þegar um er að ræða skemmdir en gæti verið mögulegt fyrir skort sem stafar af útsetningu lyfja. Hins vegar er enn að sjá hvort meðhöndlun gæti verið gerð til að staðla hegðunina og hugsanlega hvaða sameinda- eða taugafræðilegu tengsl sem eru skilgreind í lyfjum sem meðhöndlaðir eru með lyfjum. Við gerum ráð fyrir að þessi og margt fleira mál verði beint á næstu árum (Box 3).

Acknowledgments

Meðmæli