Miklar minnkanir á dópamínútgáfu í Striatum í afoxaðri alkóhólista: Möguleg munnþurrkur þátttaka (2007)

J Neurosci. 2007 Nov 14;27(46):12700-6.

Volkow ND, Wang GJ, Telang F, Fowler JS, Logan J, Jayne M, Ma Y, Pradhan K, Wong C.

Heimild

National Institute on Drug Abuse, Bethesda, Maryland 20892, USA. [netvarið]

Abstract

Verðmæti umbunar (náttúruleg umbun og lyf) er tengd aukningu dópamíns í kjarnanum sem samanstendur af og er mismunandi eftir samhengi. Forrétthyrnd heilaberki hefur verið bendlað við samhengisfíkn ábata og í því föstta háu gildi sem lyf hafa í fíkn, þó að fyrirkomulagið sé ekki rétt skilið. Hér erum við að prófa tilgátu um að forrétthyrnd heilaberki stjórni gildi umbóta með því að breyta dópamínaukningu í kjarnaumbúðum og að þessi reglugerð raskist hjá fíknum einstaklingum.

Við notuðum samsöfnun positron-losunar til að meta virkni forstillta heilabarkins (mæling á umbrotum glúkósa í heila með [18F] flúoródexýglúkósa) og dópamín eykst (mælt með [11C] raclopride, a D2/D3 viðtaka bindill með bindingu sem er viðkvæm fyrir innrænu dópamíni) af völdum örvandi lyfsins metýlfenidat í 20 samanburðarhópum og 20 afeitruðu alkóhólista, sem flestir reyktu.

Hjá öllum einstaklingum jók metýlfenidat marktækt dópamín í striatum. Í ventral striatum (þar sem kjarninn accumbens er staðsettur) og í putamen, voru dópamínaukningar í tengslum við gefandi áhrif metýlfenidats (lyfjameðferð og mikil) og voru djúpstæðar veikingar hjá alkóhólista (70 og 50% lægri en samanburðarhópur). Í samanburði, en ekki hjá alkóhólista, voru umbrot í heilaberki í sporbraut (svæði sem tengdist einkennum hönnunar) neikvæð tengd aukningu dópamíns af völdum metýlfenidats í ventral striatum. Þessar niðurstöður eru í samræmi við þá tilgátu að heilaberki utan svigrúm breytir gildi umbóta með því að stjórna umfangi dópamínaukningar í ventral striatum og að truflun á þessari reglugerð kann að liggja undir minni næmi fyrir umbun hjá fíknum einstaklingum.

Abstract

Verðmæti umbunar (náttúruleg umbun og lyf) er tengd aukningu dópamíns í kjarnanum sem samanstendur af og er mismunandi eftir samhengi. Forrétthyrnd heilaberki hefur verið bendlað við samhengisfíkn ábata og í því föstta háu gildi sem lyf hafa í fíkn, þó að fyrirkomulagið sé ekki rétt skilið. Hér erum við að prófa tilgátu um að forrétthyrnd heilaberki stjórni gildi umbóta með því að breyta dópamínaukningu í kjarnaumbúðum og að þessi reglugerð raskist hjá fíknum einstaklingum. Við notuðum samsöfnun positron-losunar til að meta virkni forstillta heilabarkins (mæling á umbrotum glúkósa í heila með [18F] flúoródexýglúkósa) og dópamín eykst (mælt með [11C] raclopride, a D2/D3 viðtaka bindill með bindingu sem er viðkvæm fyrir innrænu dópamíni) af völdum örvandi lyfsins metýlfenidat í 20 samanburðarhópum og 20 afeitruðu alkóhólista, sem flestir reyktu. Hjá öllum einstaklingum jók metýlfenidat marktækt dópamín í striatum. Í ventral striatum (þar sem kjarninn accumbens er staðsettur) og í putamen, voru dópamínaukningar í tengslum við gefandi áhrif metýlfenidats (lyfjameðferð og mikil) og voru djúpstæðar veikingar hjá alkóhólista (70 og 50% lægri en samanburðarhópur). Í samanburði, en ekki hjá alkóhólista, voru umbrot í heilaberki í sporbraut (svæði sem tengdist einkennum hönnunar) neikvæð tengd aukningu dópamíns af völdum metýlfenidats í ventral striatum. Þessar niðurstöður eru í samræmi við þá tilgátu að heilaberki utan svigrúm breytir gildi umbóta með því að stjórna umfangi dópamínaukningar í ventral striatum og að truflun á þessari reglugerð kann að liggja undir minni næmi fyrir umbun hjá fíknum einstaklingum.

Hvernig gengur lífið dag frá degi? Er það í jafnvægi og allt eins og það á að vera? Er jafnvægi hvort sem litið er á veraldlega stöðu eða andlega? Lífið er eins og það er. Það er ekki alltaf sólskyn. Það koma reglulega lægðir með rok og rigningu. Við vitum að í heildar samhenginu er lægð hluti af vistkerfi að leita að jafnvægi. Stundum erum við stödd í miðju lægðarinnar. Þar er logn og gott veður, sama hvað gengur á þar sem stormurinn er mestur. Sama lögmál gildir varðandi þitt eigið líf. Ef þú ert í þinn miðju, þínum sannleik þá heldur þú alltaf jafnvægi átakalaust. Sama hvað gustar mikið frá þér þegar þú lætur til þín taka. Huldufólk hefur gefið okkur hugleiðslu sem hjálpar okkur að finna þessa miðju, finna kjarna okkar og sannleikann sem í honum býr. Þegar þú veist hver þú ert og hvers vegna þú ert hér, mun líf þitt vera í flæðandi jafnvægi. Hugleiðslan virkjar þekkinguna sem er í vitund jarðar og færir hana með lífsorkunni inn í líkama okkar. Þar skoðar hún hugsana og hegðunar munstrið og athugar hvort það myndar átakalausu flæðandi jafnvægi. Hinn möguleikinn er falskt jafnvægi sem hafa þarf fyrir að viðhalda með tilheyrandi striti, áhyggjum og ótta. Síðan leiðbeinir þessi þekking okkur að því jafnvægi sem er okkur eðlilegt. Við blómstrum átakalaust, líkt og planta sem vex átakalaut frá fræi í fullþroska plöntu sem ber ávöxt.

Hækkun dópamíns (DA) er tengd styrkari viðbrögðum við misnotkun efna, þ.mt áfengis (Koob et al., 1998), en gangverkið / kerfin sem liggja til grundvallar fíkn er mun minna skýr. Talið er að langvarandi lyfjanotkun leiði til aðlögunarbreytinga á svæðum (brautir) mótuð af DA sem liggja til grundvallar taugafræði fíknar (Robbins og Everitt, 2002; Nestler, 2004). Meðal þeirra er í auknum mæli viðurkennt að forstillta heilaberki gegni aðalhlutverki í fíkn (Jentsch og Taylor, 1999). Sérstaklega viðeigandi eru forrétthyrnd barksteravirkni að kjarnasvæðinu (VTA) og fyrir kjarna accumbens (NAc), sem gegna lykilhlutverki við að stjórna hleypimynstri DA frumna og DA losun, hver um sig (Gariano og Groves, 1988; Murase o.fl., 1993). Reyndar hafa forklínískar rannsóknir staðfest breytingar á þessari leið með langvarandi váhrifum á lyfjum, sem verið hafa í tilgátu til að liggja til grundvallar missi stjórnunar á neyslu lyfja sem einkennir fíkn (White et al., 1995; Kalivas, 2004).

Tilgangur þessarar rannsóknar var að meta stjórnun DA virkni í heila með forstilltu heilaberki í áfengissýki. Til að meta DA virkni heila notuðum við positron emission tomography (PET) og [11C] raclopride (DA D2/D3 viðtaka geislalím með bindingu sem er viðkvæm fyrir samkeppni af innrænu DA) (Volkow et al., 1994a) fyrir og eftir áreiti með metýlfenidati í bláæð (MP) og borið saman svör milli 20 afeitraðs alkóhólista og heilbrigðra 20 samanburðarefna. Við notuðum MP sem lyfjafræðilega áskorun vegna þess að það eykur DA með því að hindra DA flutningafyrirtæki (DATs) og leyfa þannig óbeint mat á virkni DA frumna (Volkow et al., 2002). Til að meta virkni forstilla barkans mældum við svæðisbundið umbrot glúkósa í heila, sem þjónar sem merki um heilastarfsemiSokoloff et al., 1977), nota PET og [18F] flúoródeoxýglúkósa (FDG). Vinnutilgáturnar okkar voru þær að hjá áfengissjúklingum myndi stjórnun DA-heilastarfsemi með forstilltu heilaberkinu raskast og að þau hefðu dregið úr DA-virkni. Einnig vegna þess að fjölgun DA af völdum MP af dauðsföllum tengist gefandi áhrifum þess (Volkow et al., 1999), gerðum við einnig þá tilgátu að minnkað losun DA hjá alkóhólistum myndi leiða til óstöðugleika á huglægri skynjun ánægjulegra áhrifa þingmanns.

Efni og aðferðir

Efni.

Tuttugu karlmenn áfengissjúklinga og heilbrigðir samanburðar 20 karlar voru rannsakaðir. Alkóhólistar voru ráðnir frá lækningasamfélögum og auglýsingum. Tafla 1 veitir lýðfræðileg og klínísk einkenni einstaklinga. Að minnsta kosti tveir læknar tóku viðtöl við sjúklingana til að tryggja að þeir mættu Greiningar-og Statistical Manual geðraskana (DSM), fjórða endurskoðun, greiningarviðmið fyrir áfengissýki, með hálfskipulögðu stöðluðu viðtali með DSM viðmiðum. Innifalið viðmiðun krafðist einnig að þeir ættu fyrsta stigs ættingja sem var alkóhólisti. Einstaklingar voru útilokaðir ef þeir höfðu sögu um fíkniefnaneyslu eða fíkn (annað en áfengi og nikótín). Útilokunarviðmið innihéldu einnig sögu um geðsjúkdóma (annan en áfengis) og taugasjúkdóma, sjúkdóma sem geta breytt heilastarfsemi (þ.e. hjarta- og æðasjúkdóma, innkirtla-, krabbameins- eða sjálfsnæmissjúkdóma), núverandi notkun lyfseðilsskyldra lyfja eða lyfseðils ekki , og / eða höfuðáverka með meðvitundarleysi> 30 mín. Allir einstaklingar höfðu Hamilton kvíða (Hamilton, 1959) og Hamilton þunglyndi (Hamilton, 1960) skoraði <19 og þurfti að hafa forðast að drekka áfengi að minnsta kosti 30 d fyrir rannsóknina. Stjórn var ráðin úr auglýsingum í dagblöðum; útilokunarviðmið önnur en heimild til áfengis- eða misnotkunar voru þau sömu og hjá áfengum einstaklingum. Að auki voru viðmiðunaraðilar undanskildir ef þeir ættu fjölskyldusögu um áfengissýki. Allir einstaklingar fóru í líkamlega, geðræna og taugalækna skoðun. Lyfjaskjáir voru gerðir á dögum PET rannsókna til að útiloka notkun geðlyfja. Einstaklingum var bent á að hætta öllum lyfjum án lyfseðils 2 vikum fyrir PET-skönnun og viðmiðunaraðgerðum var bent á að forðast að drekka áfengi vikuna fyrir PET-skönnun. Matur og drykkur (nema vatn) var hætt að minnsta kosti 4 klst áður og sígarettum var hætt í að minnsta kosti 2 klst fyrir rannsóknina. Þessi rannsókn var samþykkt af stofnanarannsóknarnefnd Brookhaven National Laboratory og skriflegt upplýst samþykki fékkst frá öllum einstaklingum.

Skoða þessa töflu: 

Tafla 1. 

Lýðfræðileg og klínísk einkenni eftirlits og áfengissjúklinga

Hegðunar- og hjartaaðgerðir.

Huglægar einkunnir (1 – 10) fyrir lyfjaáhrif voru skráðar áður og 27 mín. Eftir lyfleysu eða MP lyfjagjöf (Wang og fleiri, 1997). Sýnt hefur verið fram á að þessar sjálfskýrslur um lyfjaáhrif eru áreiðanlegar og í samræmi við rannsóknir (Fischman og Foltin, 1991). Fylgst var með hjartsláttartíðni og blóðþrýstingi fyrir og reglulega eftir lyfleysu eða MP lyfjagjöf.

Skannar.

Rannsóknir á PET voru gerðar með Siemens (Iselin, NJ) HR + smáritara (upplausn, 4.5 × 4.5 × 4.5 mm hálfs hámark að breidd) í þrívídd. Allar námsgreinar lauk tveimur skannum sem gerðar voru með [11C] raclopride og 19 stjórntækjanna og 19 alkóhólistanna luku þriðju skönnun sem gerð var með FDG. Skannunum var lokið á 2 d tímabili og röðinni var slembiraðað. Aðferðir hafa verið birtar fyrir [11C] raklópríð (Volkow et al., 1993a) og fyrir FDG (Wang og fleiri, 1993). Fyrir [11C] raclopride skannar, önnur af tveimur skönnunum var gerð eftir lyfleysu í bláæð (3 cc af saltvatni), og hin var gerð eftir MP í bláæð (0.5 mg / kg), sem voru gefin 1 mín áður [11C] raclopride innspýting. Rannsóknin var einblind crossover hönnun. Byrjað var að virkja skannar strax eftir inndælingu 4 – 10 mCi af [11C] raclopride (sértæk virkni, 0.5 – 1.5 Ci / um við lok sprengjuárásarinnar) og voru fengin í samtals 54 mín. Slagæðablóð fengust við alla málsmeðferðina til að mæla styrk óbreytts [11C] raclopride í plasma eins og áður hefur verið lýst (Volkow et al., 1993a). Fyrir FDG voru aðgerðirnar gerðar við upphafsaðstæður (engin örvun) og 20 mínútna losunarskönnun var hafin 35 mín eftir inndælingu á 4-6 mCi af FDG og slagæðablóð var notað til að mæla FDG í plasma. Á upptökutímabilinu héldu einstaklingar sig í liggjandi stöðu með augun opin í myrkvuðu herbergi og hávaða var í lágmarki. Efnaskiptahraði var reiknað með framlengingu af líkani Sokoloff (Phelps o.fl., 1979).

Myndgreining.

Fyrir [11C] mynd af raclopride, áhugaverðum svæðum (ROI) fengust beint frá [11C] raclopride myndir eins og áður hefur verið lýst (Volkow et al., 1994a). Stuttlega völdum við arðsemi arðs af myndum (kvikum myndum sem teknar voru frá 10 til 54 mín.) Sem voru settar aftur eftir milliliðsskipulagi sem við völdum svæði í caudate (CDT), putamen (PUT), ventral striatum (VS) og cerebellum . Þessum svæðum var síðan spáð í kraftmikla skannar til að fá styrk C-11 á móti tíma, sem voru notaðir til að reikna út K1 (flutningur stöðugur frá plasma til vefja) og dreifingarrúmmál (DV), sem samsvarar jafnvægismælingu á hlutfalli styrks vefja og plasmaþéttni í CDT, PUT og VS með því að nota myndræna greiningartækni fyrir afturkræf kerfi (Logan o.fl., 1990). Hlutfall DV í striatum og það í smáborði, sem samsvarar Bmax′ /Kd′ + 1 (Kd′ Og Bmax′ Eru áhrifaríkar in vivo fastar í nærveru innræns taugaboðefnis og ósértækrar bindingar), var notað sem mat á D2/D3 viðtaka framboð (Logan o.fl., 1990). Áhrif þingmanns á [11C] raclopride binding var magngreind sem prósentubreyting á Bmax′ /Kd′ Frá lyfleysu (háð breytu).

Fyrir efnaskiptamyndirnar unnum við út arðsemi með sjálfvirkri útdráttaraðferð eins og lýst hefur verið áður og sýndum (1) fortilgreind forrétthyrnd svæði [svigrúm til heilahimnu (OFC), cingulate gyrus (CG), dorsolateral prefrontal], vegna þess að forklínískar rannsóknir hafa sýnt að þeir stjórna útgáfu DA; (2) landlæg svæði (CDT, PUT, VS), vegna þess að þetta eru meginmarkmið DA flugstöðva; (3) limbísk svæði (amygdala, hippocampus, insula), vegna þess að þau eru einnig markmið DA flugstöðva; og (4) þalamynd, tímabundið, parietal, occipital og cerebellar svæði, sem við meðhöndluðum sem stjórnunarsvæði (Volkow et al., 2006). Í stuttu máli kortlögðum við fyrst efnaskiptamyndirnar í MNI (Montreal Neurological Institute) staðlað heilarými til að útrýma breytingum á heila einstaklinga. Til að framkvæma arðsemisútreikninga framleiddum við kort sem náði yfir allar samsvarandi raddvörur fyrir tiltekið svæði eftir hnitunum í Talairach Daemon hugbúnaðinum (Collins o.fl., 1995; Lancaster o.fl., 2000) inn í FDG PET mynd.

Tölfræðigreining.

Áhrif þingmanns á K1 og á D2/D3 viðtaka framboð (Bmax′ /Kd′) Og munurinn á hópunum við upphaf og í svörun við MP var metinn með ANOVA með einum þætti á milli einstaklinga (samanburði við áfengissjúklinga) og einn þáttur innan einstaklinga (lyfleysa samanborið við MP). Post hoc t próf voru notuð til að ákvarða hver skilyrðin voru mismunandi. Til að meta tengsl milli breytinga af völdum MP árið 2004 Bmax′ /Kd′ (Háð breytu) í CDT, PUT og VS og svæðisbundnum umbrotum í heila, gerðum við Pearson vöru augnablik fylgni greining á efnaskiptum. Til að prófa þrjár megin tilgátur rannsóknarinnar (1) að í samanburði en ekki í áfengissjúkdómum myndi efnaskipti á forrétthyrndum svæðum [CG, OFC og dorsolateral prefrontal cortex (DLPFC)] tengjast breytingum á MP af völdum Bmax′ /Kd′ (Háð breytu), (2) sem MP olli breytingum á Bmax′ /Kd′ Væri minni hjá alkóhólistum en samanburðarhópum og (3) sem breytist í Bmax′ /Kd′ Í VS tengdist gefandi áhrifum þingmanns og því myndi mat á „eiturlyfjum“ og „hátt“ vera lægra hjá alkóhólista en samanburðarhópum, við setjum vægi stigs á p <0.05. Fyrir rannsóknargreininguna til að meta fylgni milli breytinga á Bmax′ /Kd′ (Háð breytu) og efnaskipti í 11 arðsemin sem ekki voru skilgreind fyrirfram settum við mikilvægi við p <0.005. Til að staðfesta að fylgni endurspeglaði svæðisbundna virkni frekar en heildar alger efnaskiptavirkni, metum við einnig fylgni á eðlilegum svæðisbundnum efnaskiptamælingum (svæðisbundin efnaskipti / alger umbrot heilans). Mismunur á fylgni milli hópanna var prófaður með því að nota heildarpróf á tilviljunum fyrir aðhvarf.

Vegna þess að í fyrri rannsóknum höfum við séð fylgni milli grunnmælinga á D2/D3 aðgengi viðtaka og forront umbrot hjá kókaíni og metamfetamín misnotendum (Volkow et al., 1993b, 2001), við metum einnig þessar fylgni til að ákvarða hvort svipuð tengsl hafi komið fram hjá áfengissjúklingum (marktækni var stillt á p <0.05).

Niðurstöður

Plasmaþéttni MP

Plasmaþéttni (í nanógrömmum á millimetra) var ekki munur á samanburðarhópnum og áfengissjúklingum við 10 mín. (116 ± 26 vs 107 ± 16, í sömu röð), 30 mín. (85 ± 25 vs 76 ± 12) eða 45 mín. (65 ± 15 á móti 59 ± 11). Plasmaþéttni MP tengdist ekki breytingum á MP af völdum Bmax′ /Kd′.

Hegðunarviðbrögð þingmannsins

Í báðum flokkum var þingmaður verulega (p <0.005) hækkaði stig í sjálfsskýrslum vegna tilfinninga fyrir eiturlyfjum, mikilli, eirðarleysi, örvaður, lyfjagóð, lyfjameðferð, ógeðfelldri lyfjum, löngun í áfengi og löngun í tóbak (Tafla 2). Milliverkunaráhrifin voru marktæk fyrir flestar sjálfskýrslur um lyfjaáhrif (nema fyrir eirðarleysi og þrá eftir áfengi) (Tafla 2). Post hoc t prófanir leiddu í ljós að MP áhrif voru marktækt meiri í samanburði en hjá alkóhólistum í mikilli (p <0.003), örvað (p <0.003), finn lyf (p <0.004), góð lyf (p <0.04) og lyfjameðferð (p <0.04) og voru meiri hjá alkóhólistum vegna löngunar í tóbak (p <0.002) og líkar ekki við lyf (p <0.05).

Skoða þessa töflu: 

Tafla 2. 

Hegðunaráhrif MP í bláæð í samanburði og áfengissjúklingum og F gildi fyrir staðreynd endurtekinna ANOVA fyrir hóp, áhrif lyfja og milliverkanir

MP hækkaði hjartsláttartíðni og slagbils og þanbilsþrýsting og þessi áhrif voru ekki mismunandi milli hópa (gögn ekki sýnd).

Aðgerðir DA D2/D3 viðtæki við grunnlínu (lyfleysa)

Í upphafi var enginn munur á K1 milli hópa í heila, CDT, PUT eða VS (Tafla 3). Aftur á móti, D2/D3 viðtaka framboð (Bmax′ /Kd′) Sýndu marktæk hópáhrif í VS (p <0.007) en enginn munur á CDT og PUT. Post hoc t próf sýndi að VS D2/D3 framboð viðtaka var marktækt minna hjá alkóhólistum (p <0.05) (Tafla 3).

Skoða þessa töflu: 

Tafla 3. 

Ráðstafanir fyrir K1 og Bmax′ /Kd' fyrir [11C] raclopride myndir fyrir stjórntæki og fyrir áfengi einstaklinga fyrir lyfleysu (PL) og MP aðstæður, ásamt p gildi fyrir ANOVA niðurstöður fyrir hóp, áhrif lyfja og milliverkanir

Aðgerðir DA D2/D3 viðtæki eftir MP (DA breytist)

ANOVA á K1 mælingar leiddu í ljós að hvorki lyfið né milliverkunaráhrifin voru marktæk í CDT, PUT, VS eða heila, sem bendir til þess að þingmaður hafi ekki breytt afhendingu geislaspora og að enginn munur væri á milli hópa (Tafla 3).

Þingmanni fækkaði Bmax′ /Kd′ Og ANOVA leiddi í ljós veruleg lyfjaáhrif í CDT (F = 19; p <0.001), PUT (F = 54; p <0.0001) og VS (F = 41; p <0.001), sem bendir til þess Bmax′ /Kd′ Minnkaði verulega af þingmanni í báðum hópum (sjá Fig. 2, Tafla 3). Milliverkunaráhrif voru marktæk fyrir PUT (F = 5.5; p <0.03) og VS (F = 13; p <0.001), sem gefur til kynna að svörin á þessum svæðum væru mismunandi milli hópa. The eftir hoc t próf leiddi í ljós að lækkunin með MP var marktækt minni hjá alkóhólistum í PUT (samanburðarrannsóknir, 21% samanborið við alkóhólista, 11%; p <0.03) og VS (viðmið, 27% á móti alkóhólistum, 8%; p <0.002) (Fig. 1, Tafla 3).

Mynd 1. 

Meðaltal mynda DV hlutfall (DVR) fyrir [11C] raclopride fyrir stjórntækin (n = 20) og alkóhólistarnir (n = 20) við stigatum striatum eftir lyfleysu og eftir MP. Athugaðu lækkun á sértækri bindingu (DV hlutföll) við MP og minnkaða svörun við MP hjá áfengum einstaklingum samanborið við samanburðarhópinn.

Til að meta hvort minni breytingarnar í Bmax′ /Kd′ (PUT og VS) hjá alkóhólistum en í samanburði endurspegluðu fjölda þeirra sem reyktu, við gerðum saman reykingafólkið frá reykingarfólki fyrir hvern hóp og sýndu eftirfarandi: (1) stjórntækin sem reyktu (n = 3) höfðu svipaðar breytingar en þeir sem gerðu það ekki (n = 17) í PUT (20 vs 21%, í sömu röð) og VS (35 vs 26%, í sömu röð); og (2) áfengissjúkir sem reyktu (n = 16) höfðu svipaðar breytingar en þeir sem gerðu það ekki (n = 4) í PUT (11 vs 12%, í sömu röð) og VS (8 vs 6%, í sömu röð).

Þrátt fyrir að sýnin séu of lítil til að skila afgerandi árangri, var í engum þessum samanburði breytingin á Bmax′ /Kd′ Minni hjá reykingum, sem bendir til þess að minni breytingar á áfengissjúklingum megi ekki aðeins rekja til reykinga.

Svæðisumbrot í heila og fylgni við breytingar af völdum MP árið 2004 Bmax′ /Kd′ Og með grunngildi D2 viðtaka framboðs

Hvorki heila (stjórntæki, 36.4 ± 4 μmól / 100 g / mín., Alkóhólistar, 35.0 ± 4 μmol / 100 g / mín.) Né svæðisbundin umbrot voru mismunandi milli hópa (gögn ekki sýnd).

Í eftirliti olli MP af völdum breytinga á Bmax′ /Kd′ Í VS voru neikvæð fylgni við efnaskipti á OFC [svæði Brodmanns (BA) 11: r = 0.62, p <0.006; BA 47: r = 0.60, p <0.008], DLPFC (BA 9: r = 0.59, p <0.01), CG (BA 32: r = 0.50 p <0.04; BA 24: r = 0.52, p <0.03) og einangrun (r = 0.63; p <0.005). (Fig. 2). Bmax′ /Kd′ Breytingar á CDT og PUT voru aðeins í tengslum við umbrot í CG (r > 0.51; p <0.03). Hjá alkóhólistum eru fylgni milli breytinga af völdum MP Bmax′ /Kd′ Og umbrot á svæðinu voru ekki marktæk (Fig. 2). Samanburður á afturför halla milli hópanna leiddi í ljós að fylgni var mismunandi verulega í OFCz = 2.3; p <0.05), DLPFC (z = 2.2; p <0.05), CG (z = 2.2; p <0.05) og einangrun (z = 2.6; p <0.01).

Mynd 2. 

Aðhvarf hallar á milli prósentubreytinga í Bmax′ /Kd′ (Háð breytu) í VS og alger efnaskiptavirkni heila í OFC (BA 11), fremri CG (BA 32) og DLPFC (BA 9) í samanburði (fylltum hringjum) og hjá alkóhólista (opnum hringjum). Athugið að hlutfall lækkar í sértækri bindingu [11C] raklópríð (Bmax′ /Kd′) Endurspegla hlutfallslegan DA hækkun og þannig miðlar aðhvarf neikvæða fylgni: því lægra sem umbrotin eru, því meiri eykst DA.

Fylgni við staðlaða efnaskiptaaðgerðir (umbrot á svæði / heilheilum) voru aðeins marktæk fyrir breytingarnar á milli Bmax′ /Kd′ Í VS og OFC (r = 0.62; p <0.006) í samanburði en ekki hjá alkóhólistum (Fig. 3). Þessi fylgni var munur á milli hópanna (z = 2.1; p <0.05).

Fylgnin við grunnlínu Bmax′ /Kd′ (D2 aðgengi viðtaka) og umbrot á svæðinu voru marktæk fyrir alkóhólista, en ekki samanburðar við CG (CDT: r = 0.57, p <0.02; PUTA: r = 0.59, p <0.01; Á MÓTI: r = 0.57, p <0.02) og DLPFC (CDT: r = 0.52, p <0.03; PUTA: r = 0.52, p <0.03; Á MÓTI: r = 0.50, p <0.03).

Fylgni milli breytinga af völdum MP árið 2004 Bmax′ /Kd′ Og hegðunaráhrif þess og drykkjar- og reykingasaga

Breytingar á Bmax′ /Kd′ Í VS fylgdi hátt (r = 0.40; p <0.01), góð lyf (r = 0.33; p <0.05), ánægður (r = 0.33; p <0.05), eirðarleysi (r = 0.38; p <0.02) og örvað (r = 0.45; p <0.005); í PUT með háum (r = 0.32; p <0.05), góð lyf (r = 0.34; p <0.05) og örvað (r = 0.46; p <0.005); og í CDT með örvuðu (r = 0.32; p <0.05).

Mynd 3. 

Aðhvarf hallar á milli prósentubreytinga í Bmax′ /Kd′ (Háð breytu) í VS og eðlileg efnaskiptavirkni í OFC (heila heila) í samanburði (fylltir hringir) og hjá alkóhólista (opnir hringir).

Hvorki áfengis né reykingarsaga tengdust breytingum á Bmax′ /Kd′ Þegar allir alkóhólistar voru með. Þegar aðeins alkóhólistar sem reyktu voru greindir var veruleg fylgni milli breytinga á Bmax′ /Kd′ Og ára reykingar (PUT: r = 0.73, p <0.002) og aldur við upphaf reykinga (PUT: r = 0.63, p <0.009; Á MÓTI: r = 0.53, p <0.05).

Discussion

Frumbyggðar stjórnun á DA-völdum DA breytingum á eftirliti en ekki hjá alkóhólista

Í samanburðarhópum sýnum við neikvæð tengsl milli algera efnaskiptavirkni í forrétthyrðum svæðum (OFC, CG, DLPFC) og breytingum á MP af völdum Bmax′ /Kd′ (Mat á DA breytingum) í VS og PUT. Ennfremur hélst þessi fylgni í OFC eftir að hún hafði normaliserast fyrir efnaskiptavirkni í heila sem bendir til þess að hún sé, að minnsta kosti í OFC, svæðisbundin. Þessi niðurstaða er í samræmi við forklínískar rannsóknir sem staðfesta forstilltar stjórnun DA frumna í VTA og losun DA í NAc (Gariano og Groves, 1988; Murase o.fl., 1993).

Aftur á móti hjá alkóhólistum voru efnaskipti á forréttsvæðum ekki í tengslum við DA breytingar (eins og metið var með breytingum á Bmax′ /Kd′). Þetta bendir til þess að hjá alkóhólistum sé stjórnun DA virkjunar frumna með forstilltu áhrifum trufluð og að minnkuð DA frumuvirkni þeirra geti táknað tap á forstilltu stjórnun DA mesólimbíska ferla. Ein aðal aðföng DA-frumna í VTA eru glutamatergic frárennsli frá forstilla heilaberki (Carr og Sesack, 2000), og það eru vaxandi vísbendingar um að þeir gegni mikilvægu hlutverki í fíkn (Kalivas og Volkow, 2005). Forklínískar rannsóknir hafa einnig sýnt að áhrif forstilla barkans á stjórnun hegðunar minnka með langvarandi lyfjagjöf sem stuðlar að því að missa stjórn á fíkn (Homayoun og Moghaddam, 2006). Ennfremur, truflun á OFC (svæði sem tengist hæfileikaeinkennum, sem truflunin tengist áráttuhegðun) og CG (svæði sem hefur áhrif á hindrunarstjórnun, sem truflunin tengist hvatvísi) er talin meginatriði í fíkninni (Volkow et al., 2003).

Rannsóknargreiningin leiddi í ljós að í samanburði voru DA-breytingar á VS einnig í tengslum við umbrot í insula. Insula er eitt af barka svæðum með þéttasta DA innerving (Gaspar o.fl., 1989), og nýleg rannsókn þar sem greint var frá því að skemmdir á hægri insúlu tengdust skyndilegri reykingastöðvun, undirstrikar mikilvægi þess í fíkn (Naqvi et al., 2007).

Minnkuð losun DA hjá áfengissjúklingum

Hjá alkóhólistum olli MP miklu minni DA hækkun á VS og PUT en í samanburði. Þingmaður er DAT-blokkerandi og fyrir tiltekið stig DAT-hömlunar endurspegla DA-breytingar magn ósjálfráttar DA sem sleppt er (Volkow et al., 1999). Vegna þess að styrkur MP í plasma, sem var ekki mismunandi milli hópa, spáir stigum DAT-hömlunar (Volkow et al., 1998, 1999), bendir barefli við þingmanni til þess að alkóhólistar hafi lægri DA losun en eftirlit. Skilgreiningarnar voru mestar áherslur í VS (70% lægra en viðmiðun), sem staðfestir fyrri niðurstöður um minni DA hækkun á VS eftir amfetamín hjá alkóhólistum (50% lægri en viðmið)Martinez o.fl., 2005). Þessar niðurstöður eru einnig í samræmi við forklínískar rannsóknir sem sýna verulega fækkun DA-frumna.Diana o.fl., 1993; Bailey o.fl., 1998; Shen et al., 2007) í VTA og fækkaði DA í NAc (Weiss o.fl., 1996) eftir að hafa hætt við langvarandi áfengi. Lækkun á viðbragðsstöðu DA VTA – accumbens leiðar hjá alkóhólistum gæti haft þá hættu að neyta mikið magn af áfengi til að bæta upp þennan halla. Reyndar endurheimtir bráða áfengisvirkni virkni VTA DA frumna í dýrum sem eru meðhöndluð með langvarandi með áfengi (Diana o.fl., 1996; Weiss o.fl., 1996).

Alkóhólistar sýndu einnig aukna hækkun á PUT af völdum MP af völdum MP (47% lægri en hjá samanburðarhópum). Þetta endurspeglar líklega þátttöku DA-frumna í substantia nigra, sem varpað er til PUT og eru meðbrotin í mótorhegðun. DA-skortur á PUT gæti útskýrt meiri varnarleysi fyrir utanstrýtueinkenni frá áfengissjúklingum (Shen, 1984).

Fyrri rannsóknir á kókaín misnotendum staðfestu einnig verulega lækkun á DA-hækkun á DA hækkun (50% lægra en samanburðarrannsóknir) (Volkow et al., 1997), sem bendir til þess að minni DA virkni geti endurspeglað algengt óeðlilegt fíkn.

Minni styrkt viðbrögð við þingmanni í bláæð hjá alkóhólista

Huglæg svör við þingmanni í áfengissjúklingum voru lægri en við eftirlit. Sú staðreynd að þessi huglægu áhrif þingmanns voru tengd aukningu DA í VS bendir til þess að slökkt styrkjandi viðbrögð við MP endurspegli minnkuðu virkni VTA DA frumna. Að því marki sem VTA DA frumur, að hluta til með vörpun sinni til NAc, taka þátt í að breyta styrkingarviðbrögðum við eiturlyfjum sem styrktu ekki, gæti dregið úr virkni DA frumna undir minnkað næmi fyrir áfengissjúklingum án áfengis (Wrase et al., 2007).

Áfengi / nikótín samloðun

Hjá áfengissjúklingum, sem reyktu, voru DA-afbrigði af DA breytingum í tengslum við reykingarferil þeirra. Þessi tenging gæti endurspeglað algeng viðbrögð við áfengi og tóbaki vegna þess að langvarandi nikótín dregur einnig úr skyndilegri virkni VTA DA frumna (Liu og Jin, 2004). Vegna þess að DA breytingum var ekki munur á milli áfengra reykinga og reykingafólks né á milli reykingamanna og reyklausra, er ólíklegt að lækkun DA hafi verið rakin til reykinga en gæti endurspeglað algengar varnarleysi (True o.fl., 1999; Bierut o.fl., 2004; Le et al., 2006).

Grunnlínan DA D2/D3 viðtaka ráðstafanir

Grunnlínan DA D2/D3 framboð viðtaka var minna hjá alkóhólistum en í samanburði við VS sem staðfestir fyrri myndgreiningar (Heinz o.fl., 2004; Shen et al., 2007) og eftir fóstur (Tupala o.fl., 2001, 2003) nám.

Grunnlína D2/D3 aðgengi viðtaka hjá alkóhólistum (en ekki í samanburði) tengdist umbrotum í CG og DLPFC. Þetta er í samræmi við fyrri niðurstöður í kókaíni og hjá metamfetamín ofbeldismönnum og hjá einstaklingum sem eru í mikilli erfðahættu fyrir áfengissýki þar sem við tilkynntum einnig um tengsl milli grunngildis D-frumnafæðar2/D3 viðtaka viðtaka og forront umbrot (Volkow et al., 1993b, 2001, 2006). Hins vegar er það andstætt fylgni milli forrétthvarfs umbrots og breytinga á DA af völdum MP, sem voru mikilvægar fyrir eftirlit en ekki fyrir alkóhólista. Þetta endurspeglar líklega þá staðreynd að þau eru í samræmi við mismunandi mælikvarða á DA-taugaboð; breytingar á Bmax′ /Kd′ Endurspegla losun DA frá taugafrumum úr DA, sem er fall af DA frumuhreyfingu og er mótuð með forstilltu virkni, en D2/D3 framboð viðtaka endurspeglar að mestu leyti viðtakastig sem væntanlega eru mótuð eftir erfða- og erfðaþáttarþáttum en, að okkar vitneskju, ekki með forrétthyrningi. Þannig tengsl milli grunnlínu D2/D3 viðtakar endurspegla líklega dópamínvirka mótun á forrétthyrndum barkasvæðum (Oades og Halliday, 1987). Reyndar, í alkóhólistum, hefur verið sýnt fram á að minnkun D2R framboðs í VS tengist alvarleika áfengis þráða og með meiri virkjun af völdum vísbendinga af miðlæga forstilltu heilaberki og fremri CG eins og metið var með virkni segulómunar (Heinz o.fl., 2004).

Upphaf svæðisbundinna umbrots í heila glúkósa

Í þessari rannsókn sýndum við ekki mun á umbrotum glúkósa í heila (þar með talið heilaberki að framan) milli samanburðar og alkóhólista. Þetta er frábrugðið fyrri rannsóknum sem hafa sýnt fram á minnkun á umbrotum í framan hjá alkóhólista (sjá til skoðunar Wang og fleiri, 1998). Hins vegar vegna þess að minnkun á umbrotum heila batnar verulega innan 2 – 4 vikna frá afeitrun (sérstaklega í framan heilaberki) (Volkow et al., 1994b), ef ekki sást að fækkun hjá einstaklingum okkar gæti endurspeglað þá staðreynd að þeir höfðu dregið sig úr áfengi að minnsta kosti 30 d fyrir rannsóknina.

Takmarkanir

Í fyrsta lagi vegna þess að [18F] FDG, hefur helmingunartíma 120 mín., Það var ekki hægt að gera [11C] raclopride ráðstafanir sama dag (10 klst. Er krafist milli inndælingar). Vegna þess að svæðisbundnar mælingar á efnaskiptum við heila og mælingar á DA-völdum DA breytingum eru stöðugar þegar einstaklingar eru prófaðir á aðskildum dögum (Wang et al., 1999a,b), líklega hafa fylgni verið svipuð hefði verið mögulegt að prófa þær sama dag.

Í öðru lagi voru fylgni við CG, DLPFC og insula ekki marktæk þegar virkni var eðlileg við umbrot heila heilans, þannig að á þessum svæðum ættu samtökin að líta á sem forkeppni. Fylgni felur ekki endilega í sér orsakasambönd né heldur koma þeir fram stefnu og því getum við ekki útilokað að samtökin fremur en að endurspegla forrétta reglugerð um losun DA endurspegli mótun DA á forstilltu svæðum.

Í þriðja lagi, minni grunnlína D2/D3 viðtæki tiltækt þegar það er mælt með [11C] raclopride gæti endurspeglað annað hvort lágt viðtakamagn eða aukið DA losun (Gjedde o.fl. 2005). Sú staðreynd að alkóhólistar, þegar þeir fengu þingmann, sýndu minni DA-losun, bendir þó til þess að litlar grunnmælingar á D2/D3 framboð viðtaka hjá alkóhólistum endurspeglar, eins og áður hefur verið greint frá í rannsóknum eftir fæðingu (Tupala o.fl., 2003), lítið magn af D2 viðtaka.

Að lokum eru reykingar rugl en vegna þess að N90% alkóhólista reykja (Batel o.fl., 1995), niðurstöður okkar eru klínískt mikilvægar fyrir meirihluta alkóhólista.

Niðurstaða

Þessar niðurstöður eru í samræmi við tilgátu um tap á forstilltu mótun DA virkni frumna hjá alkóhólista og um verulega lækkun á DA virkni hjá þessum einstaklingum. Samband milli aukins DA aukningar á VS og minni umbunar viðbragða við þingmanninn bendir til þess að óeðlilegt viðbragð DA geti legið til grundvallar blóðleysið sem alkóhólistar hafa upplifað og gætu stuðlað að áhættu þeirra vegna áfengisnotkunar sem leið til að bæta upp þennan halla. Þessar niðurstöður benda til þess að inngrip til að endurheimta forstilltu reglugerð og DA-halla gætu verið læknisfræðilega gagnleg hjá alkóhólista.

Neðanmálsgreinar

  • Móttekið júlí 25, 2007.
  • Endurskoðun fékk október 2, 2007.
  • Samþykkt október 2, 2007.

  • Þessi vinna var að hluta til studd af Innra rannsóknaráætlun National Institute of Health - National Institute for Alcoholism and Alcoholism, of Department of Energy (Office of Biologic and Environmental Research, contract DE-AC01-76CH00016), og af National Stofnun um geðheilbrigðisstyrk MH66961-02. Við þökkum Donald Warner fyrir PET-aðgerðir; David Schlyer og Michael Schueller vegna hjólreiðaaðgerða; David Alexoff og Paul Vaska vegna gæðaeftirlits á PET-aðgerðum; Colleen Shea, Lisa Muench og Youwen Xu fyrir myndun gervihnatta; Pauline Carter til hjúkrunar; Karen Apelskog fyrir samhæfingu samskiptareglna; og Linda Thomas vegna ritstjórnaraðstoðar.

  • Bréf skal beint til Dr. Nora D. Volkow, National Institute for Drug Abuse, 6001 Executive Boulevard, Room 5274, Bethesda, MD 20892. [netvarið]

Meðmæli

  1. ↵
    1. Bailey CP,
    2. Manley SJ,
    3. Watson WP,
    4. Wonnacott S,
    5. Molleman A,
    6. Little HJ

    (1998) Langvarandi gjöf etanóls breytir virkni í taugafrumum í vöðvaspeglunarsvæðum eftir að hætt hefur verið við ofnæmisgetu. Brain Res 24: 144-152.

  2. ↵
    1. Batel P,
    2. Pessione F,
    3. Maitre C,
    4. Rueff B

    (1995) Samband áfengis og tóbaksfíknar meðal alkóhólista sem reykja. Fíkn 90: 977-980.

  3. ↵
    1. Bierut LJ,
    2. Hrísgrjón JP,
    3. Geit A,
    4. Hinrichs AL,
    5. Saccone NL,
    6. Foroud T,
    7. Edenberg HJ,
    8. Cloninger CR,
    9. Begleiter H,
    10. Conneally forsætisráðherra,
    11. Crowe RR,
    12. Hesselbrock V,
    13. Li TK,
    14. Nurnberger JI Jr.,
    15. Porjesz B,
    16. Schuckit MA,
    17. Reich T

    (2004) Erfðarannsókn á reykingum hjá fjölskyldum alkóhólista: Algengir og sértækir erfðafræðilegir þættir í fíkn. Am J Med Genet A 124: 19-27.

  4. ↵
    1. Carr DB,
    2. Sesack SR

    (2000) Áætlanir frá forrétthyrndabarki rottu að legu svæðisins í legslímu: sértæk markmið í synaptískum tengslum við mesóaccumbens og mesocortical taugafrumur. J Neurosci 20: 3864-3873.

  5. ↵
    1. Collins DL,
    2. Holmes CJ,
    3. Peters TM,
    4. Evans AC

    (1995) Sjálfvirk 3-D gerð byggð á taugafræðilegri skiptingu. Hum Brain Mapp 3: 190-208.

  6. ↵
    1. Diana M,
    2. Pistis M,
    3. Carboni S,
    4. Gessa GL,
    5. Rossetti ZL

    (1993) Djúpstæð lækkun á mesólimbískum dópamínvirkri taugafrumuvirkni við fráhvarf etanólsheilkenni í rafeindafræðilegum og lífefnafræðilegum rottum hjá rottum. Proc Natl Acad Sci USA 90: 7966-7969.

  7. ↵
    1. Diana M,
    2. Pistis M,
    3. Muntoni A,
    4. Gessa G

    (1996) Mesólimbísk dópamínvirk lækkun fer yfir etanól fráhvarfsheilkenni: vísbendingar um langvarandi bindindi. Neuroscience 71: 411-415.

  8. ↵
    1. Fischman MW,
    2. Foltin RW

    (1991) Gagnsemi mælinga á huglægum áhrifum við mat á misnotkun á fíkniefnum hjá mönnum. Br J Fíkill 86: 1563-1570.

  9. ↵
    1. Gariano RF,
    2. Groves PM

    (1988) Sprungið af völdum örva í dópamín taugafrumum í miðjuhjúpi með örvun á miðlægum forrétthyrningum og framan legslímhúð. Brain Res 462: 194-198.

  10. ↵
    1. Gaspar P,
    2. Berger B,
    3. Febvret A,
    4. Vigny A,
    5. Henry JP

    (1989) Katekólamínnerving í heila heilaberki í mönnum eins og kom fram með samanburðar ónæmisheilbrigðafræði týrósínhýdroxýlasa og dópamín-beta-hýdroxýlasa. J Comp Neurol 279: 249-271.

  11. ↵
    1. Gjedde A,
    2. Wong DF,
    3. Rosa-Neto P,
    4. Cumming P

    (2005) Kortlagning taugamóttaka í vinnunni: um skilgreiningu og túlkun bindandi möguleika eftir 20 ára framfarir. Int séra Neurobiol 63: 1-20.

  12. ↵
    1. Hamilton M

    (1959) Mat á kvíða kemur fram eftir mati. Br J Med Psychol 32: 50-55.

  13. ↵
    1. Hamilton M

    (1960) Mælikvarði fyrir þunglyndi. J Neurol Neurosurg geðlækningar 23: 56-62.

  14. ↵
    1. Heinz A,
    2. Siessmeier T,
    3. Wrase J,
    4. Hermann D,
    5. Klein S,
    6. Grusser SM,
    7. Flor H,
    8. Braus DF,
    9. Buchholz HG,
    10. Grunder G,
    11. et al.

    (2004) Fylgni milli dópamín D (2) viðtaka í ventral striatum og miðlægrar vinnslu áfengisvísa og þráa. Er J geðlækningar 161: 1783-1789.

  15. ↵
    1. Homayoun H,
    2. Moghaddam B

    (2006) Framvinda aðlögunar frumna í miðlægum forrétthyrndum og utan sporbrautarhluta til að bregðast við endurteknu amfetamíni. J Neurosci 26: 8025-8039.

  16. ↵
    1. Jentsch JD,
    2. Taylor JR

    (1999) Hvatvísi sem stafar af vanstarfsemi framan við fæðingu við vímuefnaneyslu: afleiðingar fyrir stjórnun hegðunar með áreititengdu áreiti. Psychopharmacology (Berl) 146: 373-390.

  17. ↵
    1. Kalivas PW

    (2004) Glútamatkerfi í kókaínfíkn. Curr Opin Pharmacol 4: 23-29.

  18. ↵
    1. Kalivas PW,
    2. Volkow ND

    (2005) Taugagrundvöllur fíknar: meinafræði hvata og val. Er J geðlækningar 162: 1403-1413.

  19. ↵
    1. Koob GF,
    2. Roberts AJ,
    3. Schulteis G,
    4. Parsons LH,
    5. Heyser CJ,
    6. Hyytia P,
    7. Merlo-Pich E,
    8. Weiss F

    (1998) Neurocircuitry markmið í etanól umbun og ósjálfstæði. Áfengislínur Exp Res 22: 3-9.

  20. ↵
  • ↵
    1. Le AD,
    2. Li Z,
    3. Funk D,
    4. Shram M,
    5. Li TK,
    6. Shaham Y

    (2006) Aukin varnarleysi við sjálfstjórnun nikótíns og bakslag hjá áfengi sem ekki hafa verið áfengi af rottum sem eru valin alin fyrir mikla áfengisneyslu. J Neurosci 26: 1872-1879.

  • ↵
    1. Liu ZH,
    2. Jin WQ

    (2004) Minnkun á virkni dópamíns taugafrumuvirkni í kvensjúkdómssvæðum hjá rottum sem draga frá sér nikótín. NeuroReport 15: 1479-1481.

  • ↵
    1. Logan J,
    2. Fowler JS,
    3. Volkow ND,
    4. Úlfur AP,
    5. Dewey SL,
    6. Schlyer DJ,
    7. MacGregor RR,
    8. Hitzemann R,
    9. Bendriem B,
    10. Gatley SJ,
    11. Christman DR

    (1990) Myndræn greining á afturkræfri geislavirknibindingu úr mælingum á tímavirkni beitt á [N-11C-metýl] - (-) - PET kókaínrannsóknir hjá mönnum. J Cereb blóðflæði Metab 10: 740-747.

  • ↵
    1. Martinez D,
    2. Gil R,
    3. Slifstein M,
    4. Hwang DR,
    5. Huang Y,
    6. Perez A,
    7. Kegeles L,
    8. Talbot P,
    9. Evans S,
    10. Krystal J,
    11. Laruelle M,
    12. Abi-Dargham A

    (2005) Áfengisfíkn er tengd dreifingu dópamíns í ventral striatum. Biol geðdeildarfræði 58: 779-786.

  • ↵
    1. Murase S,
    2. Grenhoff J,
    3. Chouvet G,
    4. Gonon FG,
    5. Svensson TH

    (1993) Framliðar heilaberki stjórnar sprungumyndun og losun sendna í mesólimbískum dópamín taugafrumum sem rannsakaðir voru in vivo. Taugakvilli Lett 157: 53-56.

  • ↵
    1. Naqvi NH,
    2. Rudrauf D,
    3. Damasio H,
    4. Bechara A

    (2007) Skemmdir á einangrunargólfi trufla fíknina við sígarettureykingar. Vísindi 315: 531-534.

  • ↵
    1. Nestler EJ

    (2004) Sameindir vegna eiturlyfjafíknar. Neuropharmacology 47 (Suppl 1): 24-32.

  • ↵
    1. Oades RD,
    2. Halliday GM

    (1987) Ventral tegmental (A10) kerfi: taugalíffræði. 1. Líffærafræði og tengsl. Brain Res 434: 117-165.

  • ↵
    1. Phelps ME,
    2. Huang SC,
    3. Hoffman EJ,
    4. Selin C,
    5. Sokoloff L,
    6. Kuhl DE

    (1979) Mælikvarðamæling á staðbundnum efnaskiptahraða í heila hjá mönnum með (F-18) 2-flúoró-2-deoxy-D-glúkósa: staðfesting aðferðar. Ann Neurol 6: 371-388.

  • ↵
    1. Robbins TW,
    2. Everitt BJ

    (2002) Limbic-striatal minni kerfi og eiturlyfjafíkn. Neurobiol Lærðu Mem 78: 625-636.

  • ↵
    1. Shen RY,
    2. Choong KC,
    3. Thompson AC

    (2007) Langtíma minnkun á virkni dópamíns taugafrumna í legslímu eftir endurtekna örvandi meðferð eða etanólmeðferð. Biol geðdeildarfræði 61: 93-100.

  • ↵
    1. Shen WW

    (1984) Einkenni utan vöðva sem tengjast frásogi áfengis. Biol geðdeildarfræði 19: 1037-1043.

  • ↵
    1. Sokoloff L,
    2. Reivich M,
    3. Kennedy C,
    4. Des Rosiers MH,
    5. Patlak CS,
    6. Pettigrew KD,
    7. Sakurada O,
    8. Shinohara M

    (1977) [14C] deoxyglucose aðferðin til að mæla staðbundna nýtingu glúkósa í heila: kenningar, málsmeðferð og eðlileg gildi hjá meðvitund og svæfðu albínó rotta. J Neurochem 28: 897-916.

  • ↵
    1. Sannkallaður WR,
    2. Xian H,
    3. Scherrer JF,
    4. Madden PA,
    5. Bucholz KK,
    6. Heath AC,
    7. Eisen SA,
    8. Lyons MJ,
    9. Goldberg J,
    10. Tsuang M

    (1999) Algengt varnarleysi vegna nikótíns og áfengisfíknar hjá körlum. Arch Gen Psychiatry 56: 655-661.

  • ↵
    1. Tupala E,
    2. Salur H,
    3. Bergstrom K,
    4. Sarkioja T,
    5. Rasanen P,
    6. Mantere T,
    7. Callaway J,
    8. Hiltunen J,
    9. Tiihonen J

    (2001) Dópamín D (2) / D (3) -þéttni viðtaka og flutningsaðila í kjarna accumbens og amygdala af alkóhólistum af gerðinni 1 og 2. Mol geðlækningar 6: 261-267.

  • ↵
    1. Tupala E,
    2. Salur H,
    3. Bergstrom K,
    4. Mantere T,
    5. Rasanen P,
    6. Sarkioja T,
    7. Tiihonen J

    (2003) Dópamín D2 viðtakar og flutningsmenn í áfengissjúklingum af gerðinni 1 og 2, mældir með sjálfvirkri myndgreiningu á heilum heilahveli manna. Hum Brain Mapp 20: 91-102.

  • ↵
    1. Volkow ND,
    2. Fowler JS,
    3. Wang GJ,
    4. Dewey SL,
    5. Schlyer D,
    6. MacGregor R,
    7. Logan J,
    8. Alexoff D,
    9. Shea C,
    10. Hitzemann R,
    11. Angrist B,
    12. Úlfur AP

    (1993a) Endurvirkni endurtekinna ráðstafana á bindingu kolefnis-11-raclopride í heila manna. J Nucl Med 34: 609-613.

  • ↵
    1. Volkow ND,
    2. Fowler JS,
    3. Wang GJ,
    4. Hitzemann R,
    5. Logan J,
    6. Schlyer DJ,
    7. Dewey SL,
    8. Úlfur AP

    (1993b) Minnkað framboð á dópamíni D2 viðtaka tengist minni umbrotum í framan hjá kókaín misnotendum. Synapse 14: 169-177.

  • ↵
    1. Volkow ND,
    2. Wang GJ,
    3. Fowler JS,
    4. Logan J,
    5. Schlyer D,
    6. Hitzemann R,
    7. Lieberman J,
    8. Angrist B,
    9. Pappas N,
    10. MacGregor R,
    11. Burr G,
    12. Cooper T,
    13. Úlfur AP

    (1994a) Myndgreining innræns dópamíns samkeppni við [11C] raclopride í heila manna. Synapse 16: 255-262.

  • ↵
    1. Volkow ND,
    2. Wang GJ,
    3. Hitzemann R,
    4. Fowler JS,
    5. Í heild JE,
    6. Burr G,
    7. Úlfur AP

    (1994b) Endurheimt umbrots glúkósa í heila hjá afeitruðum alkóhólista. Er J geðlækningar 151: 178-183.

  • ↵
    1. Volkow ND,
    2. Wang GJ,
    3. Fowler JS,
    4. Logan J,
    5. Gatley SJ,
    6. Hitzemann R,
    7. Chen AD,
    8. Dewey SL,
    9. Pappas N

    (1997) Lækkaði dópamínvirk svörun hjá afeitruðum kókaínháðum einstaklingum. Nature 386: 830-833.

  • ↵
    1. Volkow ND,
    2. Wang GJ,
    3. Fowler JS,
    4. Gatley SJ,
    5. Logan J,
    6. Ding YS,
    7. Hitzemann R,
    8. Pappas N

    (1998) Dópamín flutningsstörf í heila manna af völdum meðferðarskammta af metýlfenidati til inntöku. Er J geðlækningar 155: 1325-1331.

  • ↵
    1. Volkow ND,
    2. Wang GJ,
    3. Fowler JS,
    4. Gatley SJ,
    5. Logan J,
    6. Ding YS,
    7. Dewey SL,
    8. Hitzemann R,
    9. Gifford AN,
    10. Pappas NR

    (1999) Hömlun á striatal dópamín flutningafyrirtækjum með metýlfenidati í bláæð dugar ekki til að framkalla sjálfsskýrslur um „háar“. J Pharmacol Exp Ther 288: 14-20.

  • ↵
    1. Volkow ND,
    2. Chang L,
    3. Wang GJ,
    4. Fowler JS,
    5. Ding YS,
    6. Sedler M,
    7. Logan J,
    8. Franceschi D,
    9. Gatley J,
    10. Hitzemann R,
    11. Gifford A,
    12. Wong C,
    13. Pappas N

    (2001) Lítið magn af dópamíni D2 viðtaka í heila hjá metamfetamín misnotendum: tengsl við efnaskipti í heilaberkjum í hornið. Er J geðlækningar 158: 2015-2021.

  • ↵
    1. Volkow ND,
    2. Wang GJ,
    3. Fowler JS,
    4. Logan J,
    5. Franceschi D,
    6. Maynard L,
    7. Ding YS,
    8. Gatley SJ,
    9. Gifford A,
    10. Zhu W,
    11. Swanson JM

    (2002) Samband milli hömlunar á dópamín flutningatækjum með metýlfenidati til inntöku og aukningar á utanfrumu dópamíni: lækningaleg áhrif. Synapse 43: 181-187.

  • ↵
    1. Volkow ND,
    2. Fowler JS,
    3. Wang GJ

    (2003) Hinn fíkni mannaheili: innsýn úr myndgreiningarrannsóknum. J Clin Invest 111: 1444-1451.

  • ↵
    1. Volkow ND,
    2. Wang GJ,
    3. Begleiter H,
    4. Porjesz B,
    5. Fowler JS,
    6. Telang F,
    7. Wong C,
    8. Ma Y,
    9. Logan J,
    10. Goldstein R,
    11. Alexoff D,
    12. Thanos PK

    (2006) Mikið magn af Dopamine D2 viðtökum hjá óáhrifuðum meðlimum áfengra fjölskyldna: hugsanlegir verndarþættir. Arch Gen Psychiatry 63: 999-1008.

  • ↵
    1. Wang GJ,
    2. Volkow ND,
    3. Roque CT,
    4. Cestaro VL,
    5. Hitzemann RJ,
    6. Cantos EL,
    7. Levy AV,
    8. Dhawan AP

    (1993) Virkniáhrif stækkunar slegils og rauðkloftsrof hjá heilbrigðum einstaklingum og áfengissjúklingum eins og þeir voru metnir með PET, MR myndgreiningu og taugasálfræðilegum prófum. Geislalækningar 186: 59-65.

  • ↵
    1. Wang GJ,
    2. Volkow ND,
    3. Hitzemann RJ,
    4. Wong C,
    5. Angrist B,
    6. Burr G,
    7. Pascani K,
    8. Pappas N,
    9. Lu A,
    10. Cooper T,
    11. Lieberman JA

    (1997) Hegðunar- og hjartaáhrif metýlfenidats í bláæð hjá venjulegum einstaklingum og kókaín misnotendum. Eur fíkill Res 3: 49-54.

  • ↵
    1. Wang GJ,
    2. Volkow ND,
    3. Fowler JS,
    4. Pappas NR,
    5. Wong CT,
    6. Pascani K,
    7. Felder CA,
    8. Hitzemann RJ

    (1998) Svæðalyfjaumbrot hjá kvenkyns alkóhólista með miðlungs alvarleika eru ekki frábrugðin samanburðarhópnum. Áfengislínur Exp Res 22: 1850-1854.

  • ↵
    1. Wang GJ,
    2. Volkow ND,
    3. Levy AV,
    4. Felder CA,
    5. Fowler JS,
    6. Pappas NR,
    7. Hitzemann RJ,
    8. Wong CT

    (1999a) Mæling á endurtakanleika svæðisbundinna efnaskipta svara heila við lorazepam með tölfræðilegum kortmælingum. J Nucl Med 40: 715-720.

  • ↵
    1. Wang GJ,
    2. Volkow ND,
    3. Fowler JS,
    4. Logan J,
    5. Pappas NR,
    6. Wong CT,
    7. Hitzemann RJ,
    8. Netusil N

    (1999b) Endurvirkni endurtekinna ráðstafana á innrænni dópamínsamkeppni við [11C] raclopride í heila manna sem svar við metýlfenidati. J Nucl Med 40: 1285-1291.

  • ↵
    1. Weiss F,
    2. Parsons LH,
    3. Schulteis G,
    4. Hyytiä P,
    5. Lorang MT,
    6. Bloom FE,
    7. Koob GF

    (1996) Sjálf stjórnun etanóls endurheimtir fráhvarfstengdan skort á uppsöfnuðu dópamíni og losun 5-hýdroxýtryptamíns hjá háðum rottum. J Neurosci 16: 3474-3485.

  • ↵
    1. Hvítur FJ,
    2. Hu XT,
    3. Zhang XF,
    4. Wolf ME

    (1995) Endurtekin gjöf kókaíns eða amfetamíns bætir viðbrögð taugafrumna við glútamati í dópamínkerfi mesóaccumbens. J Pharmacol Exp Ther 273: 445-454.

  • ↵
    1. Wrase J,
    2. Schlagenhauf F,
    3. Kienast T,
    4. Wustenberg T,
    5. Bermpohl F,
    6. Kahnt T,
    7. Beck A,
    8. Strohle A,
    9. Juckel G,
    10. Knutson B,
    11. Heinz A

    (2007) Truflun á vinnslu verðlauna samsvarar áfengisþrá hjá afeitruðum alkóhólista. NeuroImage 35: 787-794.

    • Greinar sem vitna í þessa grein

    • Dopamín D2 / 3 viðtaki og losun dópamíns af völdum amfetamíns í offitu Journal of Psychopharmology, 1 september 2014, 28 (9): 866-873
    • Minnkuð viðbrögð dópamínheila hjá ofbeldismönnum með marijúana tengjast neikvæðum tilfinningasemi og alvarleika fíknar. PNAS, 29 júlí 2014, 111 (30): E3149-E3156
    • Aðferðir við vanefnda á umferðarlotu í geðsjúkdómum: milliverkanir við framhlið og fæðingu Neuroscientist, 1 Febrúar 2014, 20 (1): 82-95
    • Langvarandi kókaín dregur úr dópamínmerkjum meðan á kókaíneitrun stendur og ójafnvægi D1 yfir D2 viðtakamerki Journal of Neuroscience, 2 október 2013, 33 (40): 15827-15836
    • Einstakur munur á framþrýstingi í barkstigi samsvarar d-amfetamín völdum dópamín svörunar við þroska hjá mönnum Journal of Neuroscience, 18 September 2013, 33 (38): 15285-15294
    • Yfirburðir D2 viðtaka við miðlun áhrifa dópamíns í efnaskiptum heila: Áhrif áfengis Journal of Neuroscience, 6 Mars 2013, 33 (10): 4527-4535
    • Fyrirbyggjandi þættir 2 ára niðurstaðna sjúklinga með samsambandi geðhvarfasjúkdóm eða þunglyndi með áfengisfíkn: Mikilvægi snemmlegrar bindindis Áfengi og áfengissýki, 1 janúar 2013, 48 (1): 93-98
    • Félagsleg umbunarsjúkdómur og hjartahvítt efni smásjá Heilaberki, 1 nóvember 2012, 22 (11): 2672-2679
    • Að hætta eða ekki að hætta? Vísindi, 3 Febrúar 2012, 335 (6068): 546-548
    • Áfengisneysla framkallar innræna ópíóíð losun í heilaberki í mönnum og utan berkju. Vísindaþýðingarlækningar, 11 janúar 2012, 4 (116): 116ra6
    • Fíkn: Handan dópamín umbunarbrautar PNAS, 13 September 2011, 108 (37): 15037-15042
    • Röskun á vímuefnum við geðklofa - klínísk áhrif fylgni Geðklofa blað, 1 maí 2009, 35 (3): 469-472