Biol geðdeildarfræði. 2008 febrúar 1; 63(3): 256-262. Birt á netinu 2007 August 23. doi: 10.1016 / j.biopsych.2007.06.003
Abstract
Rannsóknir sem nota heilahugsunaraðferðir hafa sýnt að taugaverkun í sporbrautartöflunum, heilablóðfalli, sem talin er að stuðla að getu til að stjórna hegðun samkvæmt líklegum niðurstöðum eða afleiðingum, er breytt hjá fíkniefnum. Þessar niðurstöður hugsanlegra mynda hafa leitt til þeirrar forsendu að kjarnastarfsemi fíkn eins og lyfjameðferð og lyfjameðferð er miðlað að hluta til af völdum eitilfrumukvilla breytinga á sporbrautarvirkni. Hér er fjallað um niðurstöður rannsókna á rannsóknarstofu með því að nota rottur og öpum á áhrifum lyfjaáhrifa á sporbrautarmiðaða námsverkefni og á taugafrumum og virkni í sporbrautskvilli. Við ræddum einnig niðurstöður úr rannsóknum á hlutverki sporbrautarbarksins við sjálfsgjöf og afturfall lyfsins. Meginiðurstaða okkar er að á meðan skýrar vísbendingar eru um að lyfjaskemmdir hafi áhrif á sporbrautarskertar námsverkefni og breytir taugafrumum í sporbrautskorti, hefur ekki enn verið sýnt fram á nákvæmlega hlutverk þessara breytinga við notkun á lyfjameðferð og afturfalli.
Hvernig gengur lífið dag frá degi? Er það í jafnvægi og allt eins og það á að vera? Er jafnvægi hvort sem litið er á veraldlega stöðu eða andlega? Lífið er eins og það er. Það er ekki alltaf sólskyn. Það koma reglulega lægðir með rok og rigningu. Við vitum að í heildar samhenginu er lægð hluti af vistkerfi að leita að jafnvægi. Stundum erum við stödd í miðju lægðarinnar. Þar er logn og gott veður, sama hvað gengur á þar sem stormurinn er mestur. Sama lögmál gildir varðandi þitt eigið líf. Ef þú ert í þinn miðju, þínum sannleik þá heldur þú alltaf jafnvægi átakalaust. Sama hvað gustar mikið frá þér þegar þú lætur til þín taka. Huldufólk hefur gefið okkur hugleiðslu sem hjálpar okkur að finna þessa miðju, finna kjarna okkar og sannleikann sem í honum býr. Þegar þú veist hver þú ert og hvers vegna þú ert hér, mun líf þitt vera í flæðandi jafnvægi. Hugleiðslan virkjar þekkinguna sem er í vitund jarðar og færir hana með lífsorkunni inn í líkama okkar. Þar skoðar hún hugsana og hegðunar munstrið og athugar hvort það myndar átakalausu flæðandi jafnvægi. Hinn möguleikinn er falskt jafnvægi sem hafa þarf fyrir að viðhalda með tilheyrandi striti, áhyggjum og ótta. Síðan leiðbeinir þessi þekking okkur að því jafnvægi sem er okkur eðlilegt. Við blómstrum átakalaust, líkt og planta sem vex átakalaut frá fræi í fullþroska plöntu sem ber ávöxt.
Fíkniefnaneysla einkennist af þráhyggju lyfja-leit og hár tíðni afturfall við lyfjameðferð 1-3. Í áratugi hefur grunnrannsóknir á fíkniefni verið að mestu leyti varið til að skilja leiðirnar sem liggja að baki bráðum gefandi áhrifum lyfja 4. Þessi rannsókn bendir til þess að mesólimbískur dópamínkerfið og afrennsli þess og afferent tengslin eru tauga undirlagið fyrir gefandi áhrif lyfja um misnotkun 4-7. Á undanförnum árum hefur hins vegar orðið ljóst að bráðaverðandi áhrif lyfja geta ekki tekið tillit til nokkurra helstu einkenna fíkniefna, þar með talin afturfall við fíkniefnaneyslu eftir langvarandi fráhvarfseinkenni 8-10 og umskipti frá stýrðri lyfjagjöf til of mikillar og þunglyndislyfja 11-14.
Á grundvelli nokkurra vísbendinga hefur verið gert ráð fyrir að krabbameinsvaldandi eiturlyf og eiturfrumukvilla sé miðlað að hluta til vegna eiturverkana sem orsakast af lyfjum í ofbitofrontal heilaberki (OFC) 14-18. Ofnæmi í OFC hefur verið fólgin í erfðafræðilegri þráhyggjuþráhyggju (OCD) 19-22 og vísbendingar eru um að tíðni OCD í lyfjamisnotendum sé hærri en hlutfall almennings 23-25. Hugsanlegar rannsóknir á kókaín 26; 27, metamfetamín 28; 29 og heróín 15 notendur sýna breytt umbrot í OFC og aukin taugakerfisvirkjun til að bregðast við lyfjum sem tengjast lyfjum 15; 30. Þrátt fyrir að erfitt sé að vita hvort efnaskiptabreytingar endurspegla aukna eða trufla taugaverkun endurspeglast breyting á taugafrumum hjá bæði sjúklingum með ónæmiskerfið og eiturlyfjum líklega óeðlilega samþættingu inntaka frá afferent svæði. Í samræmi við þessa vangaveltu, ekki eins og sjúklingar með OFC-skaða 31, eiturlyfjafíkn, tekst ekki að svara á viðeigandi hátt í nokkrum afbrigðum af 32-34 'fjárhættuspilinu'. Þessi lélega árangur fylgir óeðlileg virkjun OFC 35. Niðurstöðurnar úr þessum klínískum rannsóknum benda til þess að ofc-virkni sé skert hjá fíkniefni en mikilvægara er að þessar upplýsingar geta ekki greint hvort breytingar á OFC-virkni séu af völdum lyfjagjafar eða tákna fyrirliggjandi ástand sem ráðleggur einstaklingum fyrir fíkniefni. Þetta mál má beint í rannsóknum með dýralíkönum.
Í þessari umfjöllun ræða við fyrst og fremst hugsanlega hlutverk OFC í leiðsögn hegðunar. Við tölum síðan um sönnunargögn frá rannsóknarrannsóknum á áhrifum lyfjaáhrifa á OFC-miðlað hegðun og á taugafrumum og starfsemi í OFC. Við fjallað síðan um takmörkuðu bókmenntir um hlutverk OFC í sjálfsnámi eiturlyfja og lyfjahvörf í dýraformum. Við ályktum að á meðan það eru skýrar vísbendingar um að lyfjamisnotkun veldur langvarandi breytingum á uppbyggingu taugafrumna og virkni í OFC og dregur úr OFC-háðum hegðun, hefur ekki enn verið sýnt fram á nákvæmlega hlutverk þessara breytinga við notkun á lyfjameðferð og afturfalli. Tafla 1 býður upp á orðalista með hugtökum sem notaðar eru í endurskoðuninni okkar (skáletraðir í textanum).
Hlutverk OFC í leiðsögn hegðun
Í meginatriðum er hægt að miðla hegðun við löngun til að ná tilteknu niðurstöðu, sem felur í sér virkan framsetning á gildi þessarar niðurstöðu eða venja sem ræður ákveðnum viðbrögðum við tiltekna aðstæður, óháð gildi eða óskir (eða óæskilegt) af niðurstöðum. Nægur sönnunargögn sýna nú að hringrás þar á meðal OFC er sérstaklega mikilvægt fyrir að stuðla að hegðun sem byggist á virkri framsetningu á gildi væntanlegs niðurstöðu 36. Þessi aðgerð er augljós hjá dýrum getu til að stilla strax viðbrögð þegar fyrirsjáanlegar niðurstöður breytast 37-39. Hjá rottum og öpum er þessi hæfni oft metin í afturkennsluverkefnum þar sem kúgun sem gefur til kynna verðlaun verður fyrirsjáanlegur af óverðlaunum (eða refsingu) og kóðun sem gefur til kynna óverðlaun (eða refsingu) verður fyrirsjáanleg fyrir laun. Hugsanlegar rannsóknir fela í sér OFC í afturkennslu hjá mönnum 40-42 og rottur og frumur með skemmdir á OFC eru skertir við að læra afturköllun, jafnvel þótt að læra fyrir upphaflegu efni sé ósnortinn 38; 43-51. Þessi halli er sýndur í rottum á mynd 1A. Ofc skemmdir geta truflað svipaða virkni í verkefnum "fjárhættuspil" þar sem ósnortin einstaklingar læra að breyta viðbrögðum sínum til þess að vísa sem upphaflega spáir háu gildi, en síðar kemur að spá fyrir um mikla hættu á tapi 31. Þrátt fyrir að það sé umdeilt efni í vitsmunalegum taugavísindum, eru vísbendingar um að hlutverk OFC í fjárhættuspilinni sé að mestu grein fyrir af kröfunni um afturkennslu sem felst í hönnun flestra fjárhættuspilara 51.
Mynd 1
Mynd 1
Kósain útsetning veldur OFC háð skekkjunarskorti sem er af svipuðum mælikvarða til að læra skort sem orsakast af OFC skemmdum
Þátttaka OFC í því að tákna gildi fyrirhugaðra niðurstaðna er hægt að einangra í verklagsreglum um gengisþróun, þar sem verðmæti niðurstaðan er beinlínis notaður með því að para við veikindi eða sértæka satiation 52. Í þessum stillingum mun eðlileg dýr svara minna fyrir spádómum eftir að gengislækkunin er áætluð. Rottur og frummenn sem ekki eru mönnum með skaða á OFC skortir ekki til að sýna fram á afleiðingar gengislækkunar 37; 38; 53. Þessar rannsóknir sýna sérstaka halla á getu OFC-lesioned dýr til að nýta framsetningu núverandi gildi gildisins til að leiðbeina hegðun þeirra, sérstaklega til að bregðast við skilyrðum. Afleiðingin er sú að hegðun sem stafar af vísbendingum verður minni miðað við verðmæti væntanlegs niðurstöðu og sjálfgefið meira vanefnda. Þrátt fyrir að þessar rannsóknir hafi verið gerðar á rannsóknarstofum hafa myndrannsóknir sýnt fram á að cue-evoked BOLD svörin í OFC eru mjög viðkvæm fyrir gengisþróun matvæla sem þeir spá fyrir umt 54. Hér að neðan er fjallað um vísbendingar um að endurtekin eiturverkun valdi breytingum á taugafrumum og sameindamerkjum sem virka í OFC; Þessar breytingar miðla líklega til skertrar skerðingar á OFC-miðlaðri hegðun hjá lyfjafræðilegum rannsóknardýrum. Slíkar breytingar gætu einnig leitt til að hluta til afbrigðileg svörunarmynstri sem er augljóst í hegðun fíkla og dýra sem hafa reynslu af lyfinu.
Áhrif lyfjaáhrifa á OFC
Það er enn opið spurning hvaða heila svæði og breytingar miðla vanhæfni fíkla til að stjórna hegðun þeirra. Ein leið til að takast á við þessa spurningu er að kanna hvort eðlileg hegðun, sem fer eftir tilteknum heila svæðum eða hringrásum, hefur áhrif á áhrif lyfsins og að tengja breytingar á eðlilegri námi með eiturverkandi hegðun í viðeigandi dýrategund. Ef tjón á eftirliti með lyfjaleitum endurspeglar breytingar á lyfjum sem einkennast af einkennum heilans, þá verða áhrif þessara breytinga að vera augljós í hegðun sem fer eftir þessum hringrásum. Í þessu sambandi hefur verið sýnt fram á að lyfjaáhrif hafa áhrif á nokkrar lærðar hegðun sem miðlað er af prefrontal svæðum, amygdala og striatum í rottum 55-58. Lyfjaáhrif breytast einnig hvernig taugafrumur vinna úr lærdómi upplýsingum á þessum heila svæðum 59; 60. Meðal þessara rannsókna er nú vísbending um að útsetning fyrir kókaíni trufli niðurstöðum leiðsögn sem fer eftir OFC. Til dæmis tóku rottur sem áður voru fyrir kókaín í 14 daga (30 mg / kg / dag, ip) ekki að breyta skilyrtum viðbrögðum eftir að umferðaröryggi var náð um það bil 1 mánuði eftir að 57 var hætt. Krabbamein reyndar rottur bregðast einnig með hvatningu þegar umbunarstærð og tími til að umbuna er notaður í valverkum nokkrum mánuðum eftir afturköllun 61; 62. Þessar skortir eru svipaðar þeim sem orsakast af OFC skemmdum 37; 63.
Afturköllun er einnig skert eftir útsetningu kókaíns. Þetta var fyrst sýnt af Jentsch og Taylor 64 hjá öpum sem fengu langvinna hléum á kókaíni fyrir 14 daga (2 eða 4 mg / kg / dag, ip). Þessar öpum voru hægar til að fá afturköllun á mismun á hlutum þegar þeir voru prófaðir á 9 og 30 dögum eftir að þau voru hætt úr kókaíni. Á sama hátt höfum við komist að því að rottur sem áður voru fyrir kókaíni (30 mg / kg / dag ip fyrir 14 daga) hafa skert umskipti um það bil u.þ.b. 1 mánuði eftir að meðferð með 65 hefur verið hætt. Eins og sýnt er á mynd 1B er þessi halli á afturkennslu í svipaðri stærð og hjá rottum með OFC skemmdum 50; 65; 66.
Þessi afturkennsluskortur tengist bilun OFC taugafrumna til að merkja væntanlegar niðurstöður 59 á viðeigandi hátt. Taugafrumur voru skráðar úr OFC í verkefni svipað og notað hér að ofan til að sýna fram á skerðingu á skerðingu í námi. Hvern dag lærðu rottarnir skáldsögu, ekki geyma mismunun, þar sem þeir brugðust við lyktarmörkum til að fá súkrósa og forðast kínín. OFC taugafrumurnar, sem skráð voru á rottum sem voru útsett fyrir kókaíni í meira en mánuði fyrr, hleyptu venjulega niður á súkrósa og kínín niðurstöður, en mistókst að þróa cue-selective viðbrögð eftir nám. Með öðrum orðum sýndu taugafrumur í rottum sem voru meðhöndlaðir með kókaíni ekki niðurstöðurnar meðan á lyktasýningu stóð, þegar þessar upplýsingar gætu verið notaðar til að leiða svörunina. Tjónið á þessu merki var sérstaklega áberandi við sýnatöku á hvítvíninu sem spáði afleiðandi kínín niðurstöðum og tengdist óeðlilegum breytingum á svörum við svörun við þessum svörtum rannsóknum. Ennfremur tóku OFC taugafrumur í meðferð með cocaine-meðhöndluðum rottum með viðvarandi afturköllunartruflanir við að snúa við cue-selectivity þeirra. Þessar niðurstöður eru í samræmi við þá forsendu að kókaínvaldandi taugabreytingar trufli eðlilegan afleiðingarmerkisaðgerð á OFC og breytir því dýrum getu til að taka þátt í aðlögunarferlinu sem fer eftir þessari aðgerð 14; 67. Þessar niðurstöður benda einnig til þess að óeðlileg ofc-virkni sem sést hjá fíklum endurspeglar líklega eiturverkunarvaldandi breytingum fremur en eða fyrir tilstilli fyrirfram ónæmiskerfi.
Auðvitað eru verulegar hættur við að nota niðurstöður rannsókna á skorpu til að draga úr hvaða svæði eru fyrir áhrifum af váhrifum lyfja. Áhrif lyfjagjafar eru greinilega ekki jafngildir skaða, og fjarlæg áhrif í öðrum mannvirki gætu líklega haft áhrif á verkun skaða. Samt að vinna í rannsóknardýrum sýnir að útsetning fyrir geðhvarfasjúkdómi veldur breytingum á merkjum virka í OFC. Til dæmis, rottur þjálfaðir til að gefa sjálfstætt amfetamín sýna langvarandi lækkun á OFC dendritic þéttni 68. Að auki sýndu rottur með amfetamín reyndar minna plastleiki á dendritic sviðum þeirra í OFC eftir að hafa fengið þjálfun í samanburði við 68. Þessar niðurstöður standa í mótsögn við niðurstöður í flestum öðrum heilaþáttum sem hafa verið rannsökuð, þar með talin önnur hlutar í framhleypa heilaberki, þar sem váhrif af völdum geðhvarfasjúkdóms eykur venjulega dígritískan hryggþéttni, sem líklega endurspeglar aukna taugaþéttni 69-71. Þessar niðurstöður tilgreina OFC sem svæði sem sýnir varanlegan lækkun á plasticity - eða getu til að umrita nýjar upplýsingar - vegna útsetningar fyrir geðdeyfandi lyfjum. Í samræmi við þetta sýna kókaínfíklar lækkun á gráum efnum í OFC 72.
Það eru nokkrir málefni sem þarf að íhuga varðandi mikilvægi niðurstaðna hegðunarrannsóknanna sem um getur hér að framan við mannlegt ástand. Eitt mál er að í öllum framangreindum rannsóknum fengu lyf ekki ósjálfráðar, með því að nota útsetningaráætlanir sem leiða til varanlegrar geðhvarfasyntunar 73; 74. Nokkrar rannsóknir hafa sýnt mikilvægt munur á áhrifum óstöðugra og óstöðugra lyfjaáhrifa á heilastarfsemi og hegðun 75-78. Að auki eru lítil merki um að geðhvarfasýking sést í annaðhvort langvarandi kókaínifíkn eða í öpum með víðtæka sögu um kókaín sjálfs gjöf 79. Þannig er mikilvægt að ganga úr skugga um að skortur á OFC-háðum aðgerðum sem fylgst er með vegna óvarandi útsetningar fyrir kókaíni sést einnig í fíkniefnaneyðublöndu sem fela í sér fíkniefnaneyslu (þ.e. sjálfstýrt lyf). Samkvæmt því höfum við nýlega greint frá því að rottum sem eru þjálfaðir til að gefa kókaín fyrir 14 d fyrir 3 h / d (0.75 mg / kg / innrennsli), sýndu verulegan afturkennsluhalla í allt að þrjá mánuði eftir að lyfið var tekið úr 80. Eins og sýnt er á mynd 1C, var þessi afturköllunarhalla svipuð í stærðargráðu og sá sem kom fram eftir óvenjulegan útsetningu fyrir kókaín 65 eða eftir ofskömmtun 50.
Annað mál sem þarf að hafa í huga er að í öllum þessum rannsóknum var sýnt fram á OFC halli í rannsóknardýrum sem voru áberandi um nokkurt skeið. Þess vegna er tímakennslan og lengd áhrifa lyfjaáhrifa á OFC-virkni að mestu óþekkt. Ein undantekning er rannsókn Kantak og samstarfsmanna 81, þar sem þeir prófa áhrif áframhaldandi kókaínáhrifa á OFC-háð lyktarvinnuverkefni 82. Þessir höfundar greint frá því að hegðun í þessu verkefni hafi verið skert af tilfellum en ekki óbundnum kókaíni hjá rottum sem voru prófaðir strax eftir áframhaldandi kókaín sjálfsadministration. Þessi niðurstaða sýnir að útsetning fyrir kókaíni getur haft tafarlaust áhrif á OFC-háðar aðgerðir. Athyglisvert er að bilun ótengdra kókaínáhrifa á OFC-miðlaðri hegðun í þessari rannsókn samanborið við skýrslurnar sem um er að ræða hér að ofan bendir til þess að áhrif lyfjaáhrifa á OFC virka geta aukist eftir að meðferð er hætt.
Að lokum veldur útsetning fyrir kókaíni (annaðhvort háð eða óbreyttum) langvarandi skorti á OFC-háðum hegðunum sem eru svipaðar í samræmi við þær sem koma fram eftir ofskömmtun. Óákveðinn greinir í ensku óákveðinn greinir í ensku óákveðinn greinir í ensku óstöðugur kókaín útsetningu leiðir einnig til skipulagsbreytinga á OFC taugafrumum, sem líklega endurspeglar minnkað plasticity í þessum taugafrumum, auk óeðlilegrar taugakóðar í OFC. Næstum lýsum við niðurstöðum úr rannsóknum sem hafa skoðað hlutverk OFC í lyfjameðferð og afturfalli, eins og mælt er fyrir um í 83 lyfjafræðilegum eiginleikum og endurgerð 84 módel.
Hlutverk OFC í sjálfsnámi og afturfalli lyfsins
Gögnin sem eru skoðuð hér að ofan gefa til kynna að OFC virka sé breytt með endurteknum lyfjaskemmdum. Spurningin sem fengin er af þessum gögnum er hvaða hlutverk OFC spilar í að miðla lyfjahvörf í dýraformum. Ótrúlega fáir pappírar hafa metið þessa spurningu beint. Í fyrstu rannsókninni, Phillips et al. 85 greint frá því að fjórar rhesus öpum áreiðanlega sjálfstætt amfetamín (10-6 M) í OFC. Furðu, sömu öpum stýrðu ekki sjálfstætt amfetamíni í kjarnanum, sem er þekkt fyrir að taka þátt í umbunandi áhrifum amfetamíns í rottum 86. Hutcheson og Everitt 87 og Fuchs et al. 88 greint frá því að eiturverkanir á taugakvilla af völdum ofskömmtunar ekki hafa áhrif á kaup á kókaíns sjálfs gjöf undir fasta-hlutfall-1 styrkjaáætlun hjá rottum. Hutcheson og Everitt 87 tilkynndu einnig að ofskömmtun ofskömmtunar hefði engin áhrif á skammta-svörunina fyrir sjálfsskammta kókaín (0.01 til 1.5 mg / kg). Þrátt fyrir að erfitt sé að bera saman rottu- og apa rannsóknir vegna mismunar á lyfinu sem notuð eru og leiðum um gjöf og hugsanlega munur á tegundum OFC líffæra 89, benda niðurstöður rotturannsókna að því að OFC sé ekki gagnrýninn fyrir umbunandi áhrif sjálfs - ráðlagt kókaín í bláæð. Þessi athugun er svipuð og niðurstöðurnar í eðlilegum námsrannsóknum, sem sýna að ofskömmtun oftar hefur venjulega engin áhrif á að læra að bregðast við verðlaunum án lyfja í ýmsum stillingum 37; 50; 90.
Hutcheson og Everitt 87 komu hins vegar í ljós að OFC var krafist fyrir skilyrt styrking áhrifa kókaín-tengdra vísbendinga, eins og mælt er fyrir í annarri röð áætlunar um styrktaraðferðir 91; 92. Þeir greint frá því að eiturverkanir á taugakvilla af völdum ofskömmtunar skertu getu cocaine Pavlovian cues til að viðhalda hljóðfæraleikningi. Á sama hátt, Fuchs et al. 88 greint frá því að afturkræft óvirkjun hliðar (en ekki miðlungs) OFC með blöndu af GABAa + GABAb örvum (muscimol + baclofen) skerti skilyrt styrking áhrif kókaín vísbendinga, eins og mælt er með í stakri vísbendingum af völdum endurupptöku. Viðbótarupplýsingar hugsanlegra vísbendinga um hlutverk OFC í coca-framkölluð kókaínsækni er að útsetning fyrir cues sem áður var parað við sjálfs gjöf kókaíns eykur tjáningu strax snemma gensins Zif268 (merki um taugafrumuvirkjun) á þessu svæði 93. Saman gefur þessi gögn til kynna að OFC gegnir mikilvægu hlutverki til að miðla sértækum hæfileika lyfja sem tengjast lyfjum til að hvetja til eiturverkana sem leita til eiturlyfja. Slíkt hlutverk getur endurspeglað áðurnefnt hlutverk OFC í tengslum við kaup og notkun á neyðarútkomufyrirtækjum 37; 38; 53. Reyndar veikar OFC skemmdir við að bregðast við skilyrtri styrkingu í 94-96-stillingum sem ekki eru eiturlyf og hefur einnig nýlega verið greint frá því að hafa áhrif á Pavlovian-to-instrumental transfer 90, sem gefur til kynna að OFC styður getu Pavlovian vísbendinga til að leiðbeina hljóðfæraleikningi.
Athyglisvert er að Fuchs et al. 88 tilkynnti annað mynstur af niðurstöðum þegar þær gerðu skemmdir á hliðar- eða miðflæðishjálp áður en þeir voru þjálfaðir. Þeir komust að þeirri niðurstöðu að þessar fyrirframþjálfunarskemmdir höfðu engin áhrif á cue-valdið endurgerð á kókaínsleit. Vegna þess að þessar skemmdir voru gerðar fyrir þjálfun sjálfstjórnar, var OFC ekki tiltæk til að taka þátt í kaupum á cue-kókaín samtökunum. Þess vegna geta lesioned rottur lært að treysta meira á öðrum heila svæðum sem taka þátt í cue-völdum kókaíni sem leitar 97.
Að lokum virðist OFC einnig vera mikilvægt fyrir streituvaldandi endurupptöku lyfjaeftirlits. Fyrri rannsóknir með endurvinnsluaðferð 10; 98 hefur sýnt að útsetning fyrir truflandi fótspennuálagi endurheimtir eiturlyf sem leitast eftir að þjálfa sjálfstjórn lyfsins og síðari útrýmingu lyfjameðferðar sem svarar 99; 100. Nýlega, Capriles o.fl. 101 samanburði hlutverk OFC í streituvaldandi endurupptöku og endurtekningu sem framkölluð er með kókaínskömmtum. Þeir fundu að reversible óvirkjun OFC með tetrodotoxin minnkaði footshock streitu- en ekki kókaín-völdum endurstaðningu kókaín leita. Þeir greint einnig frá því að inndælingar D1-eins viðtaka mótlyfsins SCH 23390 en ekki D2-svipað viðtaka mótlyf raklópríð í OFC læst álagsaðstoð.
Niðurstaðan er sú að takmörkuðu bókmenntirnar sem hér er lýst hér að framan benda til þess að OFC líklega ekki miðli bráðum gefandi áhrifum kókaíni sem gefið er sjálfstætt, en tekur þátt í getu cocaine cues og stressors til að stuðla að eiturlyfjum. Að auki eru D1-líkur dópamínviðtaka í OFC þátt í streituvaldandi bakslagi við kókaínhvöt.
Ályktanir og framtíðarstefnur
Niðurstöður rannsókna sem nota sjálfstýringu og endurbótameðferð benda til flókinnar hlutverki OFC í lyfjameðferð og afturfalli. Við myndum draga nokkrar forsendur úr þessum forklínískum rannsóknum. Í fyrsta lagi virðist OFC ekki gegna mikilvægu hlutverki í bráðri umbunandi áhrifum kókaíns eða við endurkomu vegna bráðrar útsetningar fyrir lyfinu. Þessi niðurstaða er í samræmi við gögn sem sýna að OFC er sjaldan nauðsynlegt fyrir dýr að læra að svara fyrir umbun, líklega vegna reksturs margra samhliða námskerfa 37; 50; 90.
Í öðru lagi virðist OFC virðast gegna mikilvægu hlutverki í getu lyfja sem tengjast lyfjum til að vekja kokain sem leitar. Þessar niðurstöður eru í samræmi við niðurstöður úr myndrannsóknum sem sýna sterkt virkjun á OFC með lyfjatengdum cues 15. Lesranir eða afturkræf óvirkjun á OFC getur dregið úr eiturverkun sem leiðir til eiturverkana vegna þess að ekki hefur verið sýnt fram á að upplýsingar um væntanlegt gildi lyfsins 36 séu venjulega ekki virkjaðar. Ein spurning um framtíðarrannsóknir er tímabundin lyfjahvörf breytingar á OFC og hvort OFC tekur þátt í tímabundinni aukningu á cue-framkölluð kókaíni sem leitar eftir afturköllun 102-104, fyrirbæri sem kallast kúgun á löngun.
Í þriðja lagi virðist OFC einnig vera mikilvægt fyrir streituvaldandi endurupptöku kokain sem leitar. Það hefur verið greint frá því að áhrifin af vöðvaspennuálagi við endurupptöku kókaínskoðunar sé háð því að stakur tónnarljós 105 sé til staðar. Þannig getur hlutverk OFC í miðlun streituvaldandi endurupptöku verið afleiðing af áhrifum streituhöndlunar á beinstýrðu viðbrögðum.
Mikilvægt er að leggja áherslu á að niðurstöður okkar um hlutverk OFC í sjálfsbjarga og afturfalli lyfja eru nokkuð íhugandi miðað við mjög takmörkuðu gögnin. Eitt atriði sem þarf að hafa í huga er að framlag OFC til aðferða við eiturlyfjahugleiðingar geti endurspeglað breytingar á OFC vegna fyrri áhrifa á lyfið. Vegna þessa umfjöllunar verður að gæta varúðar við að túlka áhrif skaða eða annarra lyfjafræðilegra meðferða á OFC á lyfjahvörf sem valdið er af vísbendingum eða streitu hjá rottum með sögu um sjálfs gjöf lyfja.
Annað og kannski meira grundvallaratriði að hafa í huga er að núverandi dýraheilbrigði sjálfs gjafar og afturfall lyfja mega ekki vera hentugur til að meta hvaða hlutverk OFC spilar í fíkniefnum fólks. Til viðbótar við almennu hlutverki sínu til að miðla niðurstöðum sem leiða til niðurstaðna virðist OFC vera sérstaklega mikilvægt til að viðurkenna og bregðast við breytingum á væntum árangri 38; 43; 50. Þetta er sérstaklega augljóst þegar niðurstöður breytast frá góðu til slæmu eða þegar þau verða seinkuð eða probabilistic 37; 50; 63; 106-108. Hér höfum við skoðað sannanir fyrir því að þetta tiltekna hlutverk OFC sé truflað af völdum ávanabindandi lyfja, sem leiðir til maladaptive og impulsive ákvarðanatöku 57; 58; 61; 62; 64; 65; 80. Í ljósi þess að lyfjaleitandi hegðun hjá mönnum er líklega afleiðingin af jafnvægi á milli augnabliks löngunar lyfsins og mat á venjulega líkum og oft seinkandi afleiðingum lyfja sem leita 109-111, áhrif lyfja á getu OFC til að rétt merki seinkað eða líkur á niðurstöðum gætu leitt til þess að ónæmur fíkniefni missi skammtíma og strax ánægju af notkun lyfja. Samt sem áður myndi slík áhrif ekki vera augljós í flestum nýjustu gerðum um notkun lyfja og afturfalli, sem venjulega líkist ekki átökum áfengis milli strax og seinkaðra niðurstaðna.
Þrátt fyrir að fyrri rannsóknir fóru í refsingaraðferðir til að meta lyfjameðferð 112; 113, aðeins nýlega hafa nokkrir fíkn vísindamenn aftur til þessara módel. Þessar vísindamenn hafa greint frá því að sumar rottur með víðtæka sögu um útsetningu fyrir fíkniefnum munu halda áfram að taka þátt í lyfjameðferð hegðun þegar þau verða fyrir refsingu eða neikvæðum afleiðingum sem venjulega myndi bæla lyfjameðferð eða maturatöku sem svarar 114-116. Einnig var nýlega kynnt viðurlög- eða áfengisráðstafanir til að meta eiturverkunartilfinningu og hvatningu sem orsakaðist af völdum 117. Þessar aðferðir geta verið betur til þess fallin að einangra hlutverk OFC í fíkniefnum vegna þess að þau líkja frekar við þekktar hlutverk OFC í hegðun og hegðun eiturlyfjasýkinnar. Þannig að meta hlutverk OFC í refsingu eða átökum er mikilvægt svið framtíðarrannsókna. Í þessu sambandi, byggt á niðurstöðum um afturkennsluskort eftir útsetningu fyrir kókaíni, spáum við að kókaínvöldum breytingum á OFC virkni tengist minnkaðri hæfni til að bæla viðbrögð við tilvistum afleiðingum.
Viðbótarefni
01
Smelltu hér til að skoða. (27K, doc)
Fara til:
Acknowledgments
Skriftirnar af þessari umfjöllun voru studd af R01-DA015718 (GS) og rannsóknaráætlun landbúnaðarins um lyfjamisnotkun (YS).
Fara til:
Neðanmálsgreinar
Fjármálaeftirlit: Drs. Schoenbaum og Shaham hafa enga fjárhagslega hagsmunaárekstra að birta.
Fyrirvari útgefanda: Þetta er PDF skjal af óbreyttu handriti sem hefur verið samþykkt til birtingar. Sem þjónusta við viðskiptavini okkar erum við að bjóða upp á þessa fyrstu útgáfu af handritinu. Handritið mun fara í afritun, leturgerð og endurskoðun á sönnunum sem myndast áður en það er gefið út í endanlegri tilvitnun. Vinsamlegast athugaðu að í framleiðsluferlinu geta komið í ljós villur sem geta haft áhrif á innihaldið og allir lagalegir fyrirvarar sem eiga við tímaritið eiga við.
;