Skammvinn frjósemis kókain, sjálfstjórn og hömlun, skynjar kókaináhrif á dópamínflutninginn og eykur eiturverkun (2014)

. 2015 Feb; 40 (3): 728-735.

Birt á netinu 2014 okt. 8. Forútgefið 2014 september 12. doi:  10.1038 / npp.2014.238

PMCID: PMC4289961

Abstract

Þrátt fyrir að hefðbundin ofnæmisviðmið, sem hafa í för með sér aukningu á hreyfihegðun kókaíns og hreyfingu dópamíns (DA) í kjölfar endurtekinna kókaínsprautna af reynslumanni, séu oft notuð sem fyrirmynd til að rannsaka fíkn, hefur svipuð áhrif verið erfitt að sýna fram á í kjölfar kókaíns sjálfstjórnun. Við höfum nýlega sýnt að millibili (IntA) að kókaíni getur valdið aukinni styrk kókaíns hjá DA flutningafyrirtækinu (DAT); Hefðbundin ofnæmisviðmið sýna hins vegar oft aukin áhrif eftir fráhvarf / bindindi. Þess vegna ákváðum við tímaferli IntA-framkallaðs næmingar með því að skoða áhrif 1 eða 3 daga IntA, sem og 7 daga bindindis tímabil á DA virkni, kókaínstyrk og styrkingu. Hér sýnum við að styrkleiki kókaíns eykst í kjölfar eins litlu og 3 daga IntA og aukinn frekar eftir bindindi.

Að auki framkallaði IntA plús bindindi meiri losun DA í nærveru kókaíns samanborið við alla aðra hópa, sem sýndi fram á að í kjölfar bindindis, bæði getu kókaíns til að auka DA losun og hindra upptöku við DAT, tvö aðskilin aðferð til að auka DA stig, eru bættar. Að lokum komumst við að því að næmni DA-kerfisins af völdum IntA leiddi til aukinnar virkni kókaíns, sem var aukið eftir 7 daga bindindi. Þessar niðurstöður benda til þess að næmni DA-kerfisins geti haft mikilvægu hlutverki á fyrstu stigum lyfjamisnotkunar og geti ýtt undir aukna lyfjaleit og inntöku sem einkennir umskipti yfir í stjórnlausa lyfjanotkun. Mannleg gögn benda til þess að millibilsleysi, næmni og tímabil bindindi hafi óaðskiljanlegt hlutverk í fíkniefninu, þar sem lögð er áhersla á mikilvægi þess að nota forklínískar líkön sem samþætta þessi fyrirbæri og benda til þess að IntA hugmyndir geti þjónað sem ný fyrirmynd mannfíknar.

INNGANGUR

Sýnt hefur verið fram á að endurtekin lyfjanotkun hjá mönnum hefur í för með sér næmi fyrir vísbendingum sem spá fyrir um lyfjaframboð og lyfjaáhrif, sem talið er að muni reka áframhaldandi lyfjanotkun sem leiðir til fíknar; þannig að skilningur á taugakemískum ferli sem miðlar þessari hegðun gæti gefið mikilvæga innsýn í aðferðir sem knýja fram fíknarferlið (). Gnýði líkana um næmingu hefur verið lagt til að vera þýðingarmódel fyrir fíkn (; ), en þessar hugmyndafræði notast við óskilyrt lyfjagjöf og taugefnafræðileg næming hefur verið erfitt að sýna fram á með óvissum hugmyndafræði, svo sem sjálfstjórnun í bláæð, sem móta betur mannleg misnotkunarmynstur. Til dæmis hefur verið sýnt fram á að sjálfstjórnun með kókaíni með útbreiddan aðgang að ítrekað dregur úr styrk kókaíns hjá dópamínflutningafyrirtækinu (DAT) og framleiðir samhliða hegðunarþol (, , , ; , ; , , , ; ; ). Hegðunar- og taugefnafræðilegar afleiðingar af útsetningu fyrir kókaíni eru háð ýmsum þáttum, þar með talið, tíðni lyfjagjafar, samverkunar og bindindis: ; ; ) og hvatt til nýlegrar vinnu með milliliðagjöf (IntA) sjálfstjórnun til að kanna næm kókaínáhrif (; ).

IntA er ný hugmyndafræði um sjálfstjórnun sem takmarkar neyslu kókaíns í stutta (5 mín) aðkomutímabil á 30 mín. Fresti (). Nýlega var sýnt fram á að IntA framkallaði næmi fyrir áhrifum kókaíns við DAT, sem er í fyrsta skipti sem næming áhrifa kókaíns á DAT hefur sést með því að nota óvissan gjöf (). Þrátt fyrir að þessi vinna sýndi að næmi á kókaínáhrifum við DAT átti sér stað 24 h eftir 14 daga IntA, er ennþá ákvörðun um tímabundna snið þessara áhrifa. Ennfremur, í hefðbundnum kókaínlíkanum, sem afhent voru af reynslumanni, eru intermittency og sviptingar mikilvægir þættir í næmingarferlinu og oft eru ljósnæm kókaínsvör ekki sett fram fyrr en eftir bindindis tíma (; ; ). Þannig er hugsanlegt að aukning á styrk kókaíns sem verður strax eftir IntA geti ræktað við bindindi.

Markmið þessarar rannsóknar var að ákvarða tímabundið snið á næmi kókaínáhrifa á DAT á fyrstu stigum sjálfstjórnar IntA, meta áhrif tímabils bindindis á styrk kókaíns og styrkja virkni kókaíns. Hér sýnum við að IntA hefur í för með sér næmingu á bæði kókaíngetu og dópamíns (DA) merki (, ). Þessi áhrif voru sjáanleg eftir allt að 3 daga útsetningu fyrir sjálfsgjöf IntA kókaíns, og 7 daga bindindistími leiddi til frekari næmingar á áhrifum kókaíns. Taugefnafræðilegum breytingum fylgdu hegðunarbreytingar, þar sem IntA-framkölluð aukning á styrkjandi virkni kókaíns var aukin enn frekar eftir bindindi. Hér sýnum við að næmni af völdum IntA er einkennandi fyrir margar af hegðunar- og taugaefnafræðilegum afleiðingum fíknar hjá mönnum og bendir til þess að IntA líkön geti verið tilvalin fyrirmynd til að rannsaka þær breytingar sem eiga sér stað við umskipti yfir í kókaínfíkn.

EFNI OG AÐFERÐIR

Dýr

Sprague-Dawley karlkyns rottur (375 – 400 g; Harlan Laboratories, Frederick, Maryland), haldið á 12: 12 h öfug ljós / dökk hringrás (0300 klukkustundir logar; 1500 klukkustundir logar) með mat og vatni ad libitum.

Sjálfsstjórn

Rottur voru svæfðar og ígræddar með langvinnum jugular leggjum eins og áður hefur verið lýst (). Dýr voru til húsa eins og allir fundir fóru fram í heimilishúsinu meðan á virku / myrku hringrásinni stóð (0900 – 1500 klukkustundir). Dýr gengust undir æfingarþátttöku þar sem dýrum var veittur aðgangur að föstu hlutfalli (FR1) áætlun að kókaínpöruðu lyftistöng, sem, eftir svörun, hófst gjöf í bláæð af kókaíni (0.75 mg / kg, gefið með 4 s). Eftir hverja svörun / innrennsli var lyftistöngin dregin til baka og örvunarljós lýst upp í 20-tíma frest. Þjálfunartímum var slitið eftir að hámarki 20 innrennsli eða 6 klst., Hvort sem átti sér stað fyrst. Viðmiðanir við öflun einkenndust af 20 sprautum sem gefnar voru í tvo daga í röð með stöðugu millibili innrennslis.

IntA

Á hverri 6-klst lotu höfðu dýr aðgang að kókaíni í 12 fimm mínútna gönguleiðir aðskilin með 25 mínútna tímamörkum. Innan hverrar 5-mínútu lotu voru engin tímamörk önnur en við hvert innrennsli og dýrið gat ýtt á stöngina á FR1 áætlun til að fá 1-innrennsli af kókaíni (0.375 mg / kg / inf). Dýr fengu annað hvort 1 eða 3 daga samfleytt IntA fyrir voltammetry eða þröskuldartilraunir. Sérstakur hópur dýra gekkst undir 3 daga sjálfstjórnun IntA og síðan 7 daga bindindis tímabil þar sem þeir höfðu engan aðgang að sjálfstjórnunarstönginni.

Eftirlit

Öll dýr voru borin saman við samanburðardýr sem gengust undir legleggsaðgerð og bjuggu við sömu húsnæðisaðstæður og dýr sem voru sjálf gefin.

Í Vitro Voltammetry

Dýr voru drepin vegna hraðskannaðrar hringrásar voltametritilrauna morguninn eftir loka sjálfsstjórnunarstundina (∼18 klst.) Eða á sjöunda bindindisdegi. Vefja var útbúin eins og áður hefur verið lýst (; ). Kolefnistrefja (Goodfellow Corporation, Coraopolis, PA) örrafskaut (100 – 200 μM lengd, 7 μM radíus) og tvíhverfur örvandi rafskaut voru settir í kjarna NAc. Losun DA var kallað fram með einni rafmagnspúls (350 μA, 4 ms, einlyfja) sem var borinn á vefinn á 5 mín. Extracellular DA var skráð með því að beita þríhyrningslaga ölduformi (−0.4 til + 1.2 á −0.4 V vs Ag / AgCl, 400 V / s). Þegar DA-svörun utanfrumna var stöðug var kókaíni (0.03 – 30 μmól / l) beitt uppsöfnuðum á heilasneiðina. Til að meta DA hreyfiorka og styrk lyfja var framkallað magn af DA með fyrirmynd með Michaelis – Menten hreyfiorku. Fyrir kókaínstyrk – svörunarferla, app. Km, mælikvarði á sýnilega skyldleika við DAT, var notaður til að ákvarða breytingar á getu kókaíns til að hindra upptöku DA.

Þröskuldur

Í aðskildum hópi dýra var þröskuldaraðferðin notuð til að ákvarða breytingar á IntA-völdum í sjálfsstjórnun kókaíns. Viðmiðunarmörkin voru framkvæmd fyrir IntA og síðan aftur í kjölfar 3 daga IntA eða eftir 3 daga IntA og 7 daga bindindis tímabil. Þröskuldaraðferðin er hegðunarhagfræðileg nálgun til að meta lyfjatöku / leit og styrkja virkni. Þröskuldaraðferðin samanstendur af því að gefa rottum aðgang að lækkandi röð 11 einingaskammta af kókaíni (421, 237, 133, 75, 41, 24, 13, 7.5, 4.1, 2.4, og 1.3 μg / stungulyf) fáanleg á FR1 áætlun styrking. Hver skammtur er fáanlegur í 10 mín. Og hver kassi er settur fram samfellt yfir 110 mín. Lotu. Dýr framkvæmdu þessa aðgerð í 3 daga samfleytt og svörun var að meðaltali til að fá gildi sem notuð voru. Að ljúka málsmeðferðinni framleiðir skammtasvörunarferill innan fundar, sem er sýndur á mynd 4a. Meðan á upphafsskömmtum aðferðarinnar stóð, þegar skammturinn er mikill, er dýrið fær um að fá ákjósanlegt magn kókaínneyslu með lágmarks svörun. Þegar skammturinn er lækkaður yfir ruslaföt verður dýrið að auka svörun til að viðhalda stöðugu neyslu, þar til skammturinn er orðinn nógu lítill til að ekki sé hægt að viðhalda æskilegu magni kókaíns og svörun minnki. Breytingar á svörun milli skammta-svörunarferilsins er hægt að greina með meginreglum um hegðunarhagfræði eins og lýst er hér að neðan.

Hegðunarhagfræðileg greining var notuð til að ákvarða þætti hámarksverðs sem greitt var (Pmax) og neysla á lágmarki þvingandi verði (Q0), eins og áður hefur verið lýst (; ; ). Í stuttu máli, Pmax og Q0 gildi voru unnin stærðfræðilega með eftirspurnarferli. Eftirspurnarferlar voru búnir til með neyslu einstakra dýra á ferli með jöfnu: log (Q) = log (Q0)+k × (e-α × Q0 × C−1) (; ). Í þessari jöfnu Pmax var ákvarðað vera einingaverðið þar sem fyrsta afleiðipunktshalli aðgerðarinnar = −1 (). Gildið k var stillt á 2 fyrir öll dýr en Q0 og α, sem tákna hröðun aðgerðarinnar sem svar við breyttu verði, var áætlað að ná besta passa (; ). Þessar ráðstafanir eru útskýrðar ítarlega hér að neðan.

Q0: Q0 er mælikvarði á æskilegt magn kókaínneyslu dýranna. Þetta er hægt að mæla þegar skammturinn er mikill og kókaín fæst við litla fyrirhöfn, eða í lágmarki þvingandi verði. Þetta ákjósanlega neyslustig er komið á í byrjun tunnum viðmiðunaraðgerðarinnar.

Pmax: Verð er gefið upp sem svör sem gefin eru út til að fá 1 mg af kókaíni, og þar sem skammturinn er lækkaður í hverri röð í þröskuldaraðferðinni hækkar verð. Þegar líður á lotuna verða dýr að auka svörun á virku stönginni til að viðhalda stöðugri neyslu. Pmax er það verð sem dýrið gefur ekki frá sér nægileg viðbrögð til að viðhalda neyslu og neysla lækkar. Þannig dýr með hærra Pmax mun auka svörun til að viðhalda kókaínmagni lengra inn í skammtsvörunarferilinn; með öðrum orðum, þeir greiða hærra verð fyrir kókaín. Fyrri vinna hefur sýnt það Pmax er mjög samhengi við brotstig á stigvaxandi hlutfallsáætlun styrkingar, sem staðfestir að þröskuldaraðferðin metur nákvæmlega styrkingu virkni ().

Útreikningur Ki Gildi

Hömlunarsambönd (Ki) voru ákvörðuð með því að samsæri línulegu styrkjaáhrifasniðin og ákvarða halla línulegu aðhvarfsins. Ki var reiknað með jöfnunni Km/ brekku.

Tölfræði

Prismi línurits (útgáfa 5, La Jolla, CA, USA) var notaður til að greina tölfræðilega gagnagrunna og búa til myndrit. Gögn eru sett fram sem meðaltal ± SEM og hlutfall nema annað sé tekið fram. Upplýsingar um grunnspennu og Ki gildi voru born saman með því að nota aðra leiðina á dreifni (ANOVA). Þegar aðaláhrif fengust (P<0.05), var munur á milli hópa prófaður með Tukey post hoc próf. Gögn um losun og gögn sem fengust eftir flæðingu kókaíns voru látin liggja í tvíhliða ANOVA með tilraunahópi og styrk lyfja sem þættir. Mismunur á milli hópa var prófaður með því að nota Bonferroni post hoc próf. Samhæfingargreiningar voru notaðar til að meta tengsl DA losunar í viðurvist lyfja með styrk kókaíns, mæld með báðum appunum. Km og Ki. Fylgnistuðlar Pearson voru notaðir til að mæla styrk fylgni. Pmax og Q0 gildi voru greind fyrir og eftir IntA voru borin saman með pöruðum nemanda t-prófun. Allt p-gildi <0.05 voru talin tölfræðilega marktæk.

NIÐURSTÖÐUR

Aukin örvun DA losun og Vmax í kjölfar 3-daga IntA er aukið með bindindistímabili

Ein leið ANOVA benti til helstu áhrifa sjálfstjórnunarhópsins á örvaða losun DA (F3, 27= 6.17, p<0.01; Mynd 1a). Þrátt fyrir að losun hafi ekki verið aukin marktækt í kjölfar 1 eða 3 daga sjálfsstjórnar IntA kókaíns, Tukey post hoc greining leiddi í ljós að örvuð losun var aukin í kjölfar 3 daga IntA með 7 daga bindindis tímabili samanborið við samanburðarhóp (q= 5.24, p<0.01), 1 dagur af IntA (q= 4.99, p<0.01) og 3 daga IntA (q= 4.16, p

Mynd 1 

Sjálfskipting kókaíns með millibili aðgangs (IntA) breytir forstillingargetu dópamínkerfisins. (a) Uppleyst dópamín (DA) losað í μM milli hópa. Dýr gengust undir gjöf IntA kókaíns í 1 eða 3 daga. Einn hópur var gefinn ...

Ein leið ANOVA benti til megináhrifa sjálfsstjórnunarhópsins á Vmax (F3, 27= 11.24, p<0.0001; Mynd 1b). Tukey post hoc greining leiddi í ljós að hámarkshraði upptöku var hækkaður í 3 daga IntA hópnum samanborið við samanburðarhóp (q= 4.85, p<0.05) og 1 dagur af IntA (q= 4.31, p<0.05). Ennfremur leiddi 7 daga bindindi í kjölfar þriggja daga sjálfsgjafartímabilsins til aukinnar upptöku miðað við samanburðarhóp (q= 6.83, p<0.001) og 1 dagur af IntA (q= 6.37, p<0.001), en upptaka var hins vegar ekki marktækt frábrugðin 3 daga sjálfsgjafahópnum sem hafði ekki bindindi.

Aukið styrkur kókaíns eftir 3 daga IntA er enn frekar aukið með 7 daga bindindis tímabili

Tvíhliða endurteknar ráðstafanir ANOVA leiddu í ljós helstu áhrif sögu sjálfsstjórnunar á styrk kókaíns (F4, 100= 12.68, p<0.001; Mynd 2a). Þrátt fyrir að enginn marktækur munur væri á 1 daga IntA og samanburðar dýrum, Bonferroni post hoc greining leiddi í ljós að 3 daga IntA sjálfsstjórnun kókaíns olli aukinni styrk kókaíns samanborið við samanburðardýr við 10 μM (t= 2.93, p<0.05) og 30 μM (t= 5.54, p<0.001) styrkur. Að auki leiddi 3 daga IntA kókaín sjálfstýring til aukinnar virkni kókaíns samanborið við 1 dags IntA dýr við 10 μM (t= 3.53, p<0.01) og 30 μM (t= 6.11, p<0.001) styrkur. Dýr sem fóru í 3 daga IntA kókaín sjálfstýringu og 7 daga bindindi höfðu aukið kókaínstyrk samanborið við samanburðardýr við 10 μM (t= 4.60, p<0.001) og 30 μM (t= 11.44, p<0.001) styrkur; 1 dags IntA dýr við 10 μM (t= 4.39, p<0.001) og 30 μM (t= 10.64, p<0.001) styrkur; og 3 daga IntA dýr við 30 μM (t= 5.35, p<0.001) styrkur.

Mynd 2 

Meðferðarstjórnun með millibili aðgengi (IntA) leiðir til næmni fyrir taugefnafræðilegum áhrifum kókaíns. (a) Uppsafnað kókaín (0.3 – 30 μM) skammtsvörunarferlar í sneiðum sem innihalda kjarna accumbens. Kókaín ...

Ki er mælikvarði á styrk lyfsins sem dregur úr upptöku í 50% af óhemjulegu gildi þess; þannig lækkun Ki er til marks um aukinn styrk. Ein leið ANOVA leiddi í ljós veruleg aðaláhrif hópsins á Ki (F3, 28= 13.96, p<0.0001; Mynd 2b). Tukey post hoc greining leiddi í ljós að Ki minnkaði í 3 daga IntA hópnum miðað við samanburðarhóp (q= 5.58, p<0.01) og 1 dags IntA (q= 4.18, p<0.05). 7 daga bindindistími leiddi til frekari lækkunar á Ki miðað við stjórntæki (q= 8.09, p<0.001) og 1 dags IntA (q= 6.88, p

Aukning af völdum kókaíns í útgáfu DA er aukin í kjölfar IntA og bindindis

Auk þess að ákvarða áhrif kókaíns beint á DAT í kjölfar IntA og bindindis, metum við einnig áhrif sjálfsstjórnunar kókaíns á hækkun kókaíns af völdum hækkaðs DA losunar í NAc kjarna. Tvíhliða ANOVA leiddi í ljós helstu áhrif kókaínstyrks á örvaða losun DA (F5, 26= 38.31, p<0.001; Mynd 3a). Að auki voru aðaláhrif sögu sjálfsstjórnunar á örvaða losun DA (F3, 26= 7.19, p<0.001). Bonferroni post hoc greining leiddi í ljós verulegar hækkanir á hækkun kókaíns af völdum DA losunar eftir IntA auk bindindis við 0.3 (p<0.001), 1 (p<0.001), 3 (p<0.001) og 10 μM (pStyrkur <0.001) samanborið við samanburðar dýr. Að auki var aukning á losun kókaíns af völdum DA losunar í kjölfar IntA auk bindindis samanborið við IntA 1 dags sjálfsgjöf við 0.3 (p<0.05), 1 (p<0.01), 3 (p<0.05) og 10 μM (p<0.05) styrkur. Að lokum voru aukningar á losun kókaíns af völdum DA losunar eftir IntA auk bindindi samanborið við 3 daga IntA við 0.3 (p<0.05), 1 (p<0.01) og 3 μM (p<0.01) styrkur. Ennfremur kom fram veruleg samspil einbeitingar og sjálfsstjórnunar (F15, 26= 7.19, p

Mynd 3 

Losun dópamíns (DA) af völdum lyfja eykst í kjölfar aðgangs með hléum (IntA) og bindindi. (a) Örvun DA losun, mældur í öllum styrk kókaíns til að stjórna, 1 daga IntA, 3 daga IntA og 3 daga IntA með 7 daga bindindis tímabili. ...

Kókaínstyrkur er ekki í samhengi við losunaraðgerðir

Til að staðfesta að munur á örvuðum losun hafi ekki haft áhrif á breytingar á IntA-völdum á styrk kókaíns við DAT, tengdum við örvaða DA losun í viðurvist kókaíns við Ki (Mynd 3b). Við fundum að örvuð losun í viðurvist kókaíns tengdist ekki upptökuhemlun (Control, r= −0.48, NS; Á 1 degi, r= −0.55, NS; Innan 3 daga, r= 0.07, NS; Inn í 7 frí, r= 0.06, NS), sem bendir til þess að umfang losaðs losunar sé ekki marktækur þáttur sem hafi áhrif á hömlun á upptöku og að þeir tveir séu í raun aðskild fyrirbæri.

Aukin styrking á virkni kókaíns eftir IntA var aukin eftir 7 daga bindindis tímabil

Til að ákvarða áhrif IntA af völdum næmni DA kerfisins og styrkleika kókaíns á styrkingu virkni kókaíns, framkvæmdi sérstakur hópur dýra þröskuldaraðferðina á tveimur tímapunktum, einu sinni eftir að hafa fengið kókaín svarað (Mynd 4a, vinstri spjaldið, dæmigert dýr) og aftur eftir annað hvort 3 daga IntA einn eða 3 daga IntA auk 7 daga bindindis tíma (Mynd 4a, hægri pallborð, fulltrúadýr). Í 3 daga IntA hópnum, námsmanni t-Test leiddi í ljós verulega aukningu í Pmax eftir IntA samanborið við grunngildi (t9= 2.21, p<0.05; Mynd 4b), sem gefur til kynna að IntA eykur styrkjandi virkni kókaíns. Að sama skapi nemanda t-Test leiddi í ljós verulega aukningu í Pmax eftir 3 daga IntA auk 7 daga bindindis tíma (t6= 3.11, p<0.05; Mynd 4c). Að auki námsmanni t-Test leiddi í ljós að aukningin í Pmax var marktækt meiri í 7 daga bindindishópnum, sem benti til þess að IntA-völdum hækkun á styrkingu virkni kókaínaukningar á bindandi tíma (t15= 2.25, p<0.05; Mynd 4d).

Mynd 4 

Styrking kókaíns er aukin með millibili aðgengi (IntA) og aukin frekar með bindindi. Áhrif 3 daga IntA og 3 daga IntA auk 7 daga bindindi Pmax (b – d) og kókaínneysla á lágmarki þrengandi verði (Q0; e – g) ...

Kókaínneysla er minni eftir IntA og bindindi

Auk þess að ákvarða styrkandi virkni kókaíns, mælir þröskuldaraðferðin einnig Q0, mælikvarði á neyslu. Í 3 daga IntA hópnum varð engin breyting á Q0 (Mynd 4e), sem gefur til kynna að þó að IntA aukist Pmax, það breytir ekki æskilegum skammti sem dýrið neytir. Hins vegar nemanda t-Test leiddi í ljós verulega fækkun í Q0 (t6= 3.80, p<0.01; Mynd 4f) eftir 3 daga IntA auk 7 daga bindindis tíma. Samanburður milli hópa leiddi í ljós að dýrin sem fengu 7 daga bindindistíma sýndu meiri minnkun á Q0 en IntA dýr án bindindis (t13= 1.78, p<0.05; Mynd 4g). Það hefur áður verið sýnt fram á að þegar lyf eru fáanleg við lága svörunarkröfu, títa dýr inntöku þeirra um valinn heila kókaínstig, talið vera ákvörðuð af huglægum áhrifum efnasambandsins. Vegna þess að huglæg áhrif kókaíns eru háð DA kerfinu, veldur næming áhrif kókaíns á taugaboð DA að dýr títrast um lægra stig.

Saman benda þessar upplýsingar til þess að IntA breyti styrkandi eiginleika kókaíns bæði hvað varðar hvata og neyslu og að umfang þessara áhrifa sé aukið með afturköllunartímabili.

Umræða

Þessi rannsókn sýnir fram á að sjálfstjórnun kókaíns hefur í för með sér mismunandi neurochemical breytingar sem hafa ekki aðeins áhrif á DA kerfið heldur einnig styrk og styrkingu virkni kókaíns. Það hefur verið mikil vinna sem miðar að því að samræma sjálfstjórnun nagdýra og meinafræði fíkna, þar á meðal stigmagnun, refsað svörun og útrýmingarhættu / endurupptöku / afturfallsreglur (, ; ; ). Hér er lögð áhersla á mikilvægi tímabundins sniðs á sjálfsstjórnun kókaíns og íhugunar bindindis tíma við val á þýðingu sem skiptir máli, þar sem jöfnunarleiðir sem tengjast váhrifum lyfja eru mjög háð bæði mynstri sjálfsgjafar og fráhvarfs. Vegna þess að nagdýramódel geta ekki tekið til allra þátta eiturlyfjafíknar hjá mönnum er sérstaklega mikilvægt að velja líkön sem móta nákvæmlega stakar hliðar ferlanna. Rjúpamynstur af sjálfsstjórnun kókaíns er einkennandi fyrir neyslumynstur manna og IntA líkanið veitir nýjar hugmyndafræði fyrir óvissar rannsóknir á næmni sem á sér stað í fíknferli manna.

Í fyrri störfum okkar og mörgum núgildandi líkamsmeðferðarlíkönum af kókaíni hefur verið lögð áhersla á að hámarka neyslu dýrs með þeirri hugsun að meiri neysla leiði til meiri taugefnafræðilegra áhrifa og líki nákvæmari prófíl misnotkunar á kókaíni manna. Hér sýnum við fram á að svo er ekki, þar sem mikil, samfelld inntaka er ekki nauðsynleg til að framleiða sterk taugefnafræðileg áhrif. Næmingin á krafti kókaíns við DAT, sem kom fram í þessari rannsókn, er öfug frá vel skjalfestri lækkun á kókaínstyrknum eftir að hafa gefið sjálfan kókaín með lengri aðgang (; , , , ; , ; ) og bendir til þess að kókaín sé árangursríkara við að hækka DA í NAc kjarna eftir stutta notkun með hléum og að bindindis tímabil eykur áhrifin. NAc kjarninn tekur þátt í að koma aftur á lyfjaleit eftir tímabil bindindis (), og aukin styrk kókaíns á þessu svæði getur stuðlað að auknum gefandi og styrktum áhrifum kókaíns, sem hugsanlega getur leitt til meiri hættu á áráttu eða ávanabindandi kókaínneyslu. Reyndar sýnum við að hvatningin til að gefa sjálf kókaín er aukin verulega í kjölfar IntA. Þannig er hugsanlegt að hlé á notkun kókaíns hjá mönnum leiði til næm kókaínviðbragða sem ýtir undir umbreytingu í viðvarandi notkun og fíkn.

Lagt hefur verið til að menn gefi kókaín með hléum í stað þess að viðhalda stöðugu magni og undirstrika mikilvægi þess að ákvarða taugefnafræðilegar og hegðunarlegar afleiðingar áhrifa kókaíns þegar það er gefið í svipuðu mynstri (). Hefðbundin forklínísk líkön af kókaínfíkn með sjálfstjórnunaráhrifum treysta á langan aðgang að kókaíni í marga daga. Uppbygging á sjálfsstjórnun með langa aðgengi (LgA) hefur löngum verið sett fram til að móta skiptin úr eiturlyfjanotkun í fíkn (). En viðvarandi inntaka kókaíns sem tengist LgA reiknar kannski ekki nákvæmlega með neyslumynstri manna og skilar gagnstæðum taugakemískum afleiðingum, samanborið við IntA (). Hér sýnum við að IntA í aðeins 3 daga var nægjanlegt til að auka bæði upptökuhraða og getu kókaíns til að hindra DAT. IntA framleiddi einnig samhliða aukningu á styrkjandi virkni kókaíns, sem bendir til þess að notkun kókaíns með hléum valdi lyfjanotkun í kjölfarið og styrki ferlið sem leiði til fíknar. Þessi niðurstaða, parað við aukna hvatningu til að gefa kókaín eftir 7 daga fráhvarf, bendir til þess að dýr verði næmari fyrir áhrifum kókaíns í heild eftir IntA og fráhvarf. Aukinn styrkur kókaíns í NAc knýr líklega aukna styrkjandi virkni kókaíns í kjölfar IntA. Hér sýnum við sannarlega að á tímapunktum þegar styrkur kókaíns eykst, Pmax, mælikvarði á styrkingu virkni, er einnig aukinn. Ennfremur vegna þess að áreynsla sem dýr er tilbúið að eyða í að fá lyf (Pmax) eykst við fráhvarf, þessar aðlöganir geta haft hlutverk í bakslagi eftir langvarandi bindindi.

Varðandi bakslag er ekki oft vart við langvarandi notkun kókaíns í langan tíma hjá kókaínfíklum, heldur kókaínnotendur fara á milli endurtekinna kókaín misnotkunar tímabila og síðan bindindi og afturfall (). Þetta notkunarmynstur dregur fram mikilvægi þess að skilja taugefnafræðilegar breytingar sem eiga sér stað á fráhvarfstímabilinu. IntA fylgt eftir með 7 daga bindindi tímabili leiddi til frekari næmingar á (1) kókaín framkallaðri aukningu á kallaðri DA losun, (2) kókaín styrkleika við DAT og (3) styrkjandi verkun kókaíns, samanborið við IntA eitt og sér . Áhrif kókaíns á framkallaða losun DA tengdust ekki breytingum á upptökuhömlun, eins og sýnt er fram á skort á fylgni milli þessara tveggja ráðstafana. Sýnt hefur verið fram á að hækkun DA losunar vegna kókaíns átti sér stað með synapsín háðri aðferð og eru óháð getu kókaíns til að hindra DAT (). Hér sýnum við að IntA eykur bæði áhrif kókaíns á DAT sem og áhrif þess á exocytotic DA losun, og losun kókaíns og aukin upptökuhömlun geta virkað samverkandi til að auka DA stig og drífa aukna hvatningu til að gefa kókaín á þessum tímapunkti . Áhrif fráhvarfstímabils á taugaefnafræðileg áhrif og hegðun kókaíns eru í samræmi við marga in vivo rannsóknir, sem sýna fram á að kókaínnæmisviðmiðunartilraunir tilraunaaðila með fráhvarf / bindindis tímabil leiddu til aukins örvunar og kókaíns af völdum DA flæða eins og það er mælt með örskiljun (; ; ; ). Ennfremur sáum við aukningu á styrkingu kókaíns eftir IntA og afturköllun, og það er mögulegt að breytingar á styrk kókaíns og aukningu kókaíns í völdum DA losun geti runnið saman til að auka styrkandi áhrif kókaíns og bakslag eftir afturköllun.

Hjá mönnum er sagt að saga um misnotkun fíkniefna tengist meiri virkjun á ventral striatum með lyfjatengdum vísbendingum og tímalengd lyfjamisnotkunar er jákvæð fylgni við umfang virkjunar (). Hérna sýnum við að í kjölfar 3 daga sögu um sjálfsstjórnun kókaíns í IntA var vakin losun DA óbreytt. Hins vegar 7 daga bindindis tímabil eftir IntA leiddi til aukinnar örvunar DA losunar, án kókaíns, samanborið við samanburðarhóp. Aukin losun DA gæti bent til aukningar á losanlegu DA lauginni, sem gæti aukið losun meðan á fasískum merkjasendingum stendur. Aukin losun meðan á fasískri DA taugafrumumyndun stendur til að bregðast við áreiti í umhverfinu gæti leitt til aukinna bendinga á milli bendinga og auðveldað bakslag eftir tímabil bindindis ().

Þessi vinna undirstrikar mikilvægi þess að velja klínískt viðeigandi og þýðingalíkön fyrir tiltekna þætti eiturlyfjaneyslu manna. Þrátt fyrir að LgA geti þjónað sem betri fyrirmynd fyrir umburðarlyndið sem þróast eftir langvarandi þunga kókaínneyslu hjá mönnum, þá mótað IntA betur næmni fyrir hvatningarþáttum eiturlyfjaneyslu, auk næmra svara við vísbendingum sem spá fyrir um framboð lyfja. Samanlagt sýna þessi gögn að intermittency og fráhvarf hafa mikilvæg hlutverk við að ákvarða taugefnafræðilegar og hegðunarafleiðingar sjálfsstjórnunar kókaíns. Lagt er til að hjá mönnum eigi sér stað lyfjanotkun við aðstæður þar sem takmarkað framboð er, sem getur leitt til þess að einstaklingar gefa lyf í hlémynstri (), og tiltækar bókmenntir manna styðja þessar fullyrðingar. Ennfremur eru taugefnafræðileg og hegðunaráhrif kókaíns hjá mönnum næm í langan tíma, allt að árum, í kjölfar fíkniefnamisnotkunar, og er talið að þau styðji viðbragðsrásirnar á bakslagi og lyfjagjöf sem eru einkennandi fyrir örvandi fíkn (). Vegna þess að tímabundin notkun kókaíngjafar og bindindistímabil hefur djúp áhrif á taugefnafræðilegar og atferlislegar afleiðingar kókaíngjafar, ættu líkön af kókaín misnotkun að reyna að taka nákvæmlega mið af mynstri kókaíngjafa af mönnum af kókaínfíklum. Saman sýna mennsk gögn að samviskubit, næmni og tímabil bindindis og bakslag renna saman til að efla fíknarferlið og draga fram mikilvægi þess að hafa í huga þessa þætti við ákvörðun á þýðingarhæfustu viðeigandi klínískum líkönum.

Fjármögnun og birting

Þessi vinna var styrkt af NIH styrkjum R01 DA024095, R01 DA030161, R01 DA014030, P50 DA006634 (SRJ), T32 DA007246 og F31 DA031533 (ESC) og T32 AA007565 (CAS). Höfundarnir lýsa yfir engum hagsmunaárekstrum.

Acknowledgments

Við viljum þakka Dr Amanda Gabriele fyrir hjálpina við sjálfstjórnunarrannsóknirnar í núverandi handriti.

Meðmæli

  • Ahmed SH, Koob GF. Breyting frá miðlungs til mikilli inntöku af völdum lyfsins: breyting á blæðingarhættu. Vísindi. 1998; 282: 298-300. [PubMed]
  • Ahmed SH, Koob GF. Langvarandi aukning á viðmiðunarstað fyrir sjálfsstjórnun kókaíns eftir stigmagnun á rottum. Psychopharmaology (Berl) 1999; 146: 303 – 312. [PubMed]
  • Ahmed SH, Lenoir M, Guillem K. Taugasjúkdómafíkn á móti fíkniefnaneyslu knúin áfram af skorti á vali. Curr Opin Neurobiol. 2013; 23: 581 – 587. [PubMed]
  • Beveridge TJR, Wray P, Brewer A, Shapiro B, Mahoney JJ, Newton TF. Að greina munstur manna á kókaínnotkun til að upplýsa þróun fíkna fyrir dýr. Útgefið ágrip fyrir háskólafundinn um vandamál vegna fíkniefna. Palm Springs, CA; 2012.
  • Bouayad-Gervais K, Minogianis EA, Lévesque D, Samaha AN. 2014 Sjálfsstjórnun á hratt skiluðu kókaíni stuðlar að aukinni hvatningu til að taka lyfið: framlag fyrri stigs svörunar skurðaðgerð og kókaínneysla Psychopharmacology (Berl) (í fréttum). [PubMed]
  • Calipari ES, Beveridge TJ, Jones SR, Porrino LJ. Viðvarandi minnkun á virkni limbískra heila svæða í kjölfar langvarandi sjálfsstjórnunar kókaíns. Eur J Neurosci. 2013; 38: 3749 – 3757. [PMC ókeypis grein] [PubMed]
  • Calipari ES, Ferris MJ, Caron MG, Roberts DC, Jones SR. Sjálf gjöf metýlfenidats eykur styrk og styrkir áhrif lausnar með dópamín flutningskerfi. Nat Commun. 2013; 4: 2720. [PMC ókeypis grein] [PubMed]
  • Calipari ES, Ferris MJ, Melchior JR, Bermejo K, Salahpour A, Roberts DC, o.fl. Sjálf gjöf metýlfenidats og kókaíns veldur mismunandi breytingum á dópamíni. Fíkill Biol. 2014; 19: 145. [PMC ókeypis grein] [PubMed]
  • Calipari ES, Ferris MJ, Roberts DCS, Jones SR. Aukin sjálfsstjórnun kókaíns leiðir til umburðarlyndis gagnvart dópamínhækkandi og hreyfivefandi áhrifum kókaíns. J Neurochem. 2013; 128: 224 – 232. [PMC ókeypis grein] [PubMed]
  • Calipari ES, Ferris MJ, Siciliano CA, Jones SR. Sjálf gjöf kókaíns með hléum veldur næmingu á örvandi áhrifum hjá dópamín flutningafyrirtækinu. J Pharmacol Exp Ther. 2014; 349: 192 – 198. [PMC ókeypis grein] [PubMed]
  • Calipari ES, Ferris MJ, Zimmer BA, Roberts DCS, Jones SR. Tímabundið mynstur kókaínneyslu ákvarðar þol gagnvart næmingu á kókaínáhrifum hjá dópamín flutningafyrirtækinu. Neuropsychopharmology. 2013; 38: 2385 – 2392. [PMC ókeypis grein] [PubMed]
  • Christensen C, Silberberg A, Hursh S, Huntsberry M, Riley A. Nauðsynlegt gildi kókaíns og matar í rottum: prófanir á veldisvísis líkan af eftirspurn. Psychopharmaology. 2008; 198: 221 – 229. [PubMed]
  • Cohen Peter, Sas Arjan. Kókaínnotkun í Amsterdam í óheilbrigðum undirmenningum. Fíkill Res. 1994; 2: 71 – 94.
  • Ferris MJ, Calipari ES, Mateo Y, Melchior JR, Roberts DC, Jones SR. Sjálf gjöf kókaíns framleiðir lyfhrifavirkni: mismunur hefur áhrif á styrk dópamínflutningablokka, losunarefni og metýlfenidat. Taugasálfræðingur. 2012; 37: 1708 – 1716. [PMC ókeypis grein] [PubMed]
  • Ferris MJ, Calipari ES, Melchior JR, Roberts DC, España RA, Jones SR. Þversagnakennt þol gagnvart kókaíni eftir upphaflega ofnæmi hjá dýrum sem hafa tilhneigingu til lyfjanotkunar. Eur J Neurosci. 2013; 38: 2628 – 2636. [PMC ókeypis grein] [PubMed]
  • Ferris MJ, Calipari ES, Yorgason JT, Jones SR. Athugað flókin stjórnun og lyfjavaldur plastleiki losunar og upptöku dópamíns með því að nota voltammetry í heilasneiðum. ACS Chem Neurosci. 2013; 4: 693 – 703. [PMC ókeypis grein] [PubMed]
  • Ferris MJ, Mateo Y, Roberts DC, Jones SR. Kókaín ónæmir dópamín flutningsmenn með ósnortinn undirlagsflutninga framleiddir með sjálfsstjórnun. Líffræðileg geðlækningar. 2011; 69: 201 – 207. [PMC ókeypis grein] [PubMed]
  • Hurd YL, Weiss F, Koob GF, og NE, Ungerstedt U. Kókaín styrking og utanfrumu dópamín flæða í rottum kjarna accumbens — an in vivo Rannsókn á örskiljun. Brain Res. 1989; 498: 199 – 203. [PubMed]
  • Hursh SR, Silberberg A. Efnahagsleg krafa og nauðsynleg gildi. Psychol séra 2008; 115: 186 – 198. [PubMed]
  • Hursh SR, Winger G. Samræmd eftirspurn eftir lyfjum og öðrum styrkjum. J Exp Anal Behav. 1995; 64: 373 – 384. [PMC ókeypis grein] [PubMed]
  • Jones SR, Lee TH, Wightman RM, Ellinwood EH. Áhrif stöðugs og samfelldrar kókaíngjafar á losun dópamíns og upptöku reglugerðar í striatum: vitro voltammetric mat. Psychopharmaology (Berl) 1996; 126: 331 – 338. [PubMed]
  • Jonkman S, Pelloux Y, Everitt BJ. Mismunandi hlutverk dorsolateral og midlateral striatum í refsiverðu kókaínsleit. J Neurosci. 2012; 32: 4645 – 4650. [PubMed]
  • Kalivas PW, Duffy P. Tímabraut utanfrumu dópamíns og hegðunarnæmi fyrir kókaíni. I. Dópamín axon skautanna. J Neurosci. 1993; 13: 266 – 275. [PubMed]
  • Koob GF, Le Moal M. Fíkniefnaneysla: Blóðþrýstingslækkun. Vísindi. 1997; 278: 52-58. [PubMed]
  • Millan EZ, Marchant NJ, McNally GP. Útilokun eiturlyfjaleitar. Behav Brain Res. 2011; 217: 454 – 462. [PubMed]
  • Oleson EB, Richardson JM, Roberts DC. Ný skömmtun meðferðar á sjálfri gjöf kókaíns hjá rottum: mismunamyndandi áhrif dópamíns, serótóníns og GABA formeðferðar lyfja á kókaínneyslu og hámarksverð greitt. Psychopharmaology (Berl) 2011; 214: 567 – 577. [PMC ókeypis grein] [PubMed]
  • Oleson EB, Roberts DC. Atferlisfræðilegt mat á verð- og kókaínneyslu í kjölfar sjálfsstjórnunarferla sem framleiðir stigmögnun annað hvort endanlegra hlutfalla eða neyslu. Neuropsychopharmology. 2009; 34: 796 – 804. [PMC ókeypis grein] [PubMed]
  • Oleson EB, Roberts DC. Sjálf gjöf kókaíns hjá rottum: meðferðarviðmiðunarmörk. Aðferðir Mol Biol. 2012; 829: 303 – 319. [PubMed]
  • Ostlund SB, Leblanc KH, Kosheleff AR, Wassum KM, Maidment NT. Fasískt mesólimbískt dópamínmerki merkir auðveldun hvata sem hvatt er til vegna endurtekinna váhrifa af kókaíni. Neuropsychopharmology. 2014; 39: 2441 – 2449. [PMC ókeypis grein] [PubMed]
  • Parsons LH, Justice JB., Jr Serotonin og dópamínnæmi í kjarna accumbens, ventral tegmental svæði, og raps í baki, eftir endurtekna gjöf kókaíns. J Neurochem. 1993; 61: 1611 – 1619. [PubMed]
  • Pierce RC, Kalivas PW. Hringrásarlíkan til að tjá hegðun næmni fyrir amfetamínlíkum geðörvandi lyfjum. Brain Res Brain Res Rev. 1997; 25: 192 – 216. [PubMed]
  • Post RM. Með hléum á móti stöðugri örvun: áhrif tímabils á þróun næmni eða umburðarlyndis. Life Sci. 1980; 26: 1275 – 1282. [PubMed]
  • Prisciandaro JJ, Joseph JE, Myrick H, McRae-Clark AL, Henderson S, Pfeifer J, o.fl. 2014 Sambandið á milli ára notkun kókaíns og örvunar heila á kókaíni og svörunarhömlunartækni Fíkn (í fréttum). [PMC ókeypis grein] [PubMed]
  • Robinson TE, Becker JB. Hegðunarnæmi fylgir aukning á losun dópamínörvuðu amfetamíns frá striatal vefjum vitro. Eur J Pharmacol. 1982; 85: 253 – 254. [PubMed]
  • Robinson TE, Becker JB. Varanleg breytingar á heila og hegðun sem framleitt er með langvinnri amfetamíngjöf: endurskoðun og mat á dýraheilbrigðum af amfetamíndýpi. Brain Res. 1986; 396: 157-198. [PubMed]
  • Robinson TE, Jurson PA, Bennett JA, Bentgen KM. Viðvarandi næmi dópamíns taugaboðefnis í ventral striatum (nucleus accumbens) framleitt með fyrri reynslu af (+) - amfetamíni: rannsókn á ördreifingu hjá rottum sem hreyfast frjálst. Brain Res. 1988; 462: 211 – 222. [PubMed]
  • Shaham Y, Shalev U, Lu L, De Wit H, Stewart J. Endurreisnar líkan af endurheimt lyfja: saga, aðferðafræði og helstu niðurstöður. Psychopharmacology (Berl) 2003; 168: 3-20. [PubMed]
  • Siciliano CA, Calipari ES, Ferris MJ, Jones SR. Tvífasa verkun amfetamínvirkni í dópamínstöðvum. J Neurosci. 2014; 34: 5575 – 5582. [PMC ókeypis grein] [PubMed]
  • Venton BJ, Seipel AT, Phillips PE, Wetsel WC, Gitler D, Greengard P, o.fl. Kókaín eykur losun dópamíns með því að virkja synapsínháð varasjóð. J Neurosci. 2006; 26: 3206 – 3209. [PubMed]
  • Vezina P, Leyton M. Áberandi vísbendingar og tjáning örvandi næmni hjá dýrum og mönnum. Neuropharmology. 2009; 56 (Suppl 1: 160 – 168. [PMC ókeypis grein] [PubMed]
  • Zimmer BA, Oleson EB, Roberts DCS. Hvatningin til að gefa sjálfan sig eykst eftir sögu um að vekja kókaín í magni í heila. Neuropsychopharmology. 2012; 37: 1901 – 1910. [PMC ókeypis grein] [PubMed]