Eur J Neurosci. 2019 Apríl 9. doi: 10.1111 / ejn.14418.
Kawa AB1, Valenta AC2, Kennedy RT2, Robinson TE1.
Abstract
Tímabundið mynstur lyfjanotkunar (lyfjahvörf) hefur djúpstæð áhrif á getu sjálf-gefið kókaíns til að framleiða ávanabindandi hegðun í nagdýrum og breyta heilanum. Til að taka á þessu máli frekar, gerðum við saman áhrif á sjálfstjórnun Long Access (LgA) kókaíns, sem er mikið notuð til að móta umskipti yfir í fíkn, með Intermittent Access (IntA), sem er talið endurspegla betur mun lyfjanotkunar hjá mönnum, á getu einnar, sjálfstýrðrar inndælingar af kókaíni til að auka yfirfall dópamíns (DA) í kjarna kjarna accumbens (með in vivo örgreining) og til að framleiða fíkn eins og hegðun. IntA reynsla var árangursríkari en LgA við að framleiða fíknishegðun - lyfjaháð aukning á hvatningu fyrir kókaín metið með efnahagslegum aðferðum og endurupptöku vegna vísbendinga - þrátt fyrir mun minni heildar eiturlyfjaneyslu. Enginn hópamunur var á grunnstyrk DA í skilun [DA], en ein sjálf inndæling IV af kókaíni jókst [DA] í kjarna kjarna accumbens í meira mæli hjá rottum með fyrri reynslu af IntA en hjá þeim LgA eða Limited Access (LimA) reynsla og tveir síðastnefndu hóparnir voru ekki ólíkir. Ennfremur var mikil hvatning fyrir kókaín tengd mikilli [DA] svörun. Þannig framleiddi IntA, en ekki LgA, bæði hvata og DA-næmingu. Þetta er í samræmi við hugmyndina um að ofsvöruð dópamínvirkt kerfi geti stuðlað að umskiptum frá frjálslegur eiturlyfjanotkun yfir í vandamálin sem skilgreina fíkn. Þessi grein er varin af höfundarrétti. Allur réttur áskilinn.
Lykilorð: fíkn; kókaín; dópamín; hléum aðgangi; næming
PMID: 30968487
DOI: 10.1111 / ejn.14418
Umræða
Markmið þessarar rannsóknar var að bera saman getu langvarandi reynslu af sjálfsstjórnun kókaíns á LgA og IntA til að framleiða fíknis lík hegðun (miðað við ShA) og hvernig þetta hafði áhrif á getu sjálf-gefið kókaíns til að breyta utanfrumugildum DA í nucleus accumbens core in vivo. Helstu niðurstöður voru: 1. Eins og búist var við, leiddi LgA til mun meiri heildarneyslu kókaíns en IntA. 2. Bæði IntA og LgA framleiddu aukningu á inntöku með aukinni reynslu af sjálfsstjórnun. 3. IntA (en ekki LgA) upplifir aukna hvatningu fyrir kókaíni, eins og gefið er til kynna með lækkun á α og aukningu á PMax. 4. IntA rottur sýndu meiri endurheimt kókaínleitar aftur af völdum bendinga en LgA rottur. 5. Reynsla af LgA (en ekki IntA) jók ákjósanlegt magn kókaínneyslu þegar engin áreynsla var nauðsynleg (Q0). 6. Enginn hópamismunur var á grunnþéttni DA í skilun, en ein sjálf inndæling IV af kókaíni jók DA í kjarna kjarna accumbens í meira mæli hjá rottum með fyrri IntA reynslu en þeir sem voru með LgA eða ShA reynslu, og tveir síðarnefndu flokkarnir voru ekki ólíkir. 7. Hjá öllum hópum tengdist mikil hvati fyrir kókaíni meiri DA svörun. 8. Enginn hópur munur var á þéttni dialysats glútamats, GABA, ACh, DOPAC eða HVA, þó að kókaín jók 3-MT í meira mæli í IntA en ShA eða LgA rottum, í samræmi við áhrifin á DA.IntA reynsla var árangursríkari við að framleiða fíknarlík hegðun en LgA reynsla
Frá því að LgA kom til sögunnar árið 1998 (Ahmed & Koob, 1998) hefur LgA aðferðin verið notuð víða til að móta umskipti yfir í kókaínfíkn hjá rottum, vegna þess að það var talið vera sérstaklega árangursríkt við að framleiða fjölda fíknishegðunar, miðað við ShA (fyrir umsagnir sjá, Ahmed, 2012; Edwards og Koob 2013). Í blaðinu frá 1998 greindi Ahmed og Koob frá því að LgA, en ekki ShA, hefði í för með sér aukningu á inntöku. Frá þeim tíma hefur einnig verið greint frá því að miðað við ShA hafi rottur með LgA reynslu meiri hvata til að leita kókaíns (Paterson & Markou, 2003; Wee et al., 2008), taktu meira kókaín í ljósi skaðlegra afleiðinga (Xue et al., 2012; Bentzley et al., 2014; sjá einnig Vanderschuren & Everitt, 2004), og sýna meiri endurupptöku á kókaínleitandi hegðun eftir útrýmingu (Mantsch et al., 2004, 2008; Ahmed & Cador, 2006; Kippin et al., 2006). Eins og gefið er út í útdrættinum sem vitnað er í í inngangi frá Ahmed (2012) hefur verið lagt til að mikilvægi þátturinn sem er nauðsynlegur fyrir tilkomu stigmagnunar og annarrar fíknarlíkrar hegðunar sé upphæð af lyfjum sem neytt er. Eins og Edwards og Koob (2013) settu fram, „er óhófleg váhrif á lyfjum áfram ómissandi þáttur sem knýr þróun fíknar“. Niðurstöðurnar sem kynntar eru hér bæta þó við vaxandi bókmenntum sem benda til þess að svo sé ekki.
Sjálfstjórnun IntA leiðir til mun minni heildarneyslu kókaíns en LgA. Eins og greint hefur verið frá hér, framleiddi IntA einnig aukningu á inntöku og var árangursríkari en LgA til að auka hvatningu fyrir kókaíni og til að framleiða endurupptöku cocaine-leita hegðunar. Þessar niðurstöður eru í samræmi við fjölda nýlegra rannsókna þar sem einnig er greint frá því að IntA framleiðir aukningu á inntöku, aukin hvatning fyrir kókaíni, áframhaldandi kókaín-leit í ljósi skaðlegra afleiðinga, áframhaldandi kókaín-leit þegar það er ekki í boði og meiri bending vegna kókaíns framkallað endurupptöku (Zimmer et al., 2012; Kawa et al., 2016; Allain & Samaha, 2018; Allain et al., 2018; James et al., 2018; Kawa & Robinson, 2018; Söngvari et al., 2018). Sameiginlega hafa þessar rannsóknir komist að því að neysla á miklu magni kókaíns sem tengist LgA er ekki nauðsynleg til að þróa fíkn eins og hegðun og aðrir lyfjahvarfandi þættir virðast vera mikilvægari (Allain et al., 2015). Misbrestur LgA-reynslunnar á að auka hvata fyrir kókaín í þessari rannsókn er í ósamræmi við nokkrar fyrri rannsóknir sem nota annað hvort sömu atferlisfræðilega hagvísar
IntA reynsla var árangursríkari við að framleiða fíknarlík hegðun en LgAreynsla
Frá því að LgA kom til sögunnar árið 1998 (Ahmed & Koob, 1998) hefur LgA aðferðin verið notuð víða til að móta umskipti yfir í kókaínfíkn hjá rottum, vegna þess að það var talið vera sérstaklega árangursríkt við að framleiða fjölda fíknishegðunar, miðað við ShA (fyrir umsagnir sjá, Ahmed, 2012; Edwards og Koob 2013). Í blaðinu frá 1998 greindi Ahmed og Koob frá því að LgA, en ekki ShA, hefði í för með sér aukningu á inntöku. Frá þeim tíma hefur einnig verið greint frá því að miðað við ShA hafi rottur með LgA reynslu meiri hvata til að leita kókaíns (Paterson & Markou, 2003; Wee et al., 2008), taktu meira kókaín í ljósi skaðlegra afleiðinga (Xue et al., 2012; Bentzley et al., 2014; sjá einnig Vanderschuren & Everitt, 2004), og sýna meiri endurupptöku á kókaínleitandi hegðun eftir útrýmingu (Mantsch et al., 2004, 2008; Ahmed & Cador, 2006; Kippin et al., 2006). Eins og gefið er út í útdrættinum sem vitnað er í í inngangi frá Ahmed (2012) hefur verið lagt til að mikilvægi þátturinn sem er nauðsynlegur fyrir tilkomu stigmagnunar og annarrar fíknarlíkrar hegðunar sé upphæð af lyfjum sem neytt er. Eins og Edwards og Koob (2013) settu fram, „er óhófleg váhrif á lyfjum áfram ómissandi þáttur sem knýr þróun fíknar“. Niðurstöðurnar sem kynntar eru hér bæta þó við vaxandi bókmenntum sem benda til þess að svo sé ekki.
Sjálfstjórnun IntA leiðir til mun minni heildarneyslu kókaíns en LgA. Eins og greint hefur verið frá hér, framleiddi IntA einnig aukningu á inntöku og var árangursríkari en LgA til að auka hvatningu fyrir kókaíni og til að framleiða endurupptöku cocaine-leita hegðunar. Þessar niðurstöður eru í samræmi við fjölda nýlegra rannsókna þar sem einnig er greint frá því að IntA framleiðir aukningu á inntöku, aukin hvatning fyrir kókaíni, áframhaldandi kókaín-leit í ljósi skaðlegra afleiðinga, áframhaldandi kókaín-leit þegar það er ekki í boði og meiri bending vegna kókaíns framkallað endurupptöku (Zimmer et al., 2012; Kawa et al., 2016; Allain & Samaha, 2018; Allain et al., 2018; James et al., 2018; Kawa & Robinson, 2018; Söngvari et al., 2018).
Sameiginlega hafa þessar rannsóknir komist að því að neysla á miklu magni kókaíns sem tengist LgA er ekki nauðsynleg til að þróa fíkn eins og hegðun og aðrir lyfjahvarfandi þættir virðast vera mikilvægari (Allain et al., 2015). Misbrestur á reynslu LgA til að auka hvata fyrir kókaín í þessari rannsókn er í ósamræmi við nokkrar fyrri rannsóknir sem nota annað hvort sömu atferlisvísitölu neyslu getur stigmagnast bæði með LgA og IntA, en af mjög mismunandi ástæðum - vegna umburðarlyndis gegn æskilegum áhrifum kókaíns í tilfelli LgA og hvatningarofnæmi í tilfelli IntA (Kawa et al., 2016; Kawa & Robinson, 2018). Að sjálfsögðu hefur sú hugmynd að fullnægjandi og hvetjandi þættir hegðunar séu sálrænt (og taugalíffræðilega) sundurlaus notuð hér (Zimmer et al., 2012; Bentzley et al., 2014) eða Progressive Ratio (PR) próf (Paterson & Markou, 2003; Wee et al., 2008). Hins vegar voru áhrif LgA sem greint var frá í þessum rannsóknum oft aðeins metin á einum tímapunkti og borin saman við ShA og voru þau ekki með í samanburði viðfangsefna. Í rannsóknum sem mældu hvernig hvatning breytt með aukinni reynslu af LgA (Bentzley et al., 2014) áhrifin voru hófleg miðað við þær breytingar sem verða í kjölfar IntA. Niðurstöður okkar eru í samræmi við aðrar skýrslur um að reynsla af LgA eykur ekki hvatningu fyrir kókaín, eins og hún er metin með annaðhvort atferlismálum (Oleson & Roberts, 2009) eða PR prófum (Liu et al., 2005; Quadros & Miczek, 2009; Willuhn et al., 2014 viðbót). Að auki hefur verið greint frá því að breytingar á hvatningu sem framleiddar eru af reynslu LgA eru mjög tímabundnar og endast aðeins nokkrum dögum eftir síðustu sjálfstjórnunarlotu (Bentzley et al., 2014; James et al., 2018), en aukin hvatning sem IntA reynslan framleiðir er langvarandi - ennþá augljós eftir 50 daga bindindi (James et al., 2018). Í stuttu máli eru vísbendingar um að LgA auki hvata fyrir kókaín nokkuð blandaðar, en stöðugt hefur verið greint frá því að IntA hafi gert það.
Þegar þeim er leyft að gefa sjálft kókaín undir styrktaráætlun með lágt fast hlutfall (FR), tína rottur almennt viðbrögð sín til að ná ákjósanlegri heilaþéttni kókaíns, sem þeir verja innan margra skammta (Gerber & Wise, 1989; Ahmed & Koob, 1999; Lynch & Carroll, 2001). Þetta ákjósanlega neyslustig var magnt hér með mæligildi Q0 - æskilegt neyslustig þegar kostnaður er enginn. Q0 táknar væntanlega heilaþéttni kókaíns sem framleiðir ákjósanleg áhrif, svo að hvorki meira né minna kókaín er betra. Sumir hafa vísað til Q0 sem „hedonic set-point“ (Bentzley et al., 2013), þó að „setpunktur“ geti verið heppilegri (sjá Berridge, 2004). Auðvitað er ekki hægt að vita hvort Q0 endurspegli í raun huglæg hedonic áhrif hjá nagdýrum. Engu að síður eykur reynsla af LgA æskilegri neyslu kókaíns eins og vísbending er um aukningu neyslu (Ahmed & Koob, 1998) og aukningu á Q0, eins og greint er frá hér og af öðrum (Oleson & Roberts, 2009; Bentzley et al., 2014; James et al., 2018). Núverandi niðurstöður benda því til þess að reynsla af LgA framleiði umburðarlyndi gagnvart hvaða áhrifum kókaíns er ætlað sem verðhækkanir, án þess að hvatning kókaíns breytist. Aftur á móti eykur IntA hvatningu fyrir kókaín án nokkurrar samhliða breytinga á tilætluðum áhrifum kókaíns. Þótt það sé mjög íhugandi getur þetta endurspeglað aðgreiningu milli „kókaíns„ sem „vantar“ og „mætur“ (Robinson & Berridge, 1993; Berridge & Robinson, 2016). Það bendir einnig til þess að oft hafi verið stungið upp á kókaíni (td Nicola & Deadwyler, 2000; Sharpe & Samson, 2001; Oleson et al., 2011; Guillem et al., 2014).
Hvorki LgA né IntA upplifa breytt basal dópamín
Tilkynnt hefur verið um lækkun grunnþéttni basals þegar prófun átti sér stað skömmu eftir að hætt var að nota stóra skammta og / eða sjálfskammta kókaínmeðferð (Mateo) et al., 2005; Ferris et al., 2011). Hins vegar í þessari rannsókn hvorki LgA né IntA reynsla höfðu nein áhrif á basal DA í skilun. Einnig tókum við 13C6 dópamín með í aCSF, sem gerði okkur kleift að reikna útdráttarhlutfall fyrir hvert sýni og meta þannig nákvæmari basal DA. Enginn hópamunur var á útdráttarhlutanum og styrkti því þá niðurstöðu okkar að hvorki LgA né IntA breyttu basal DA (miðað við ShA). Þessi niðurstaða er í samræmi við aðrar skýrslur um að LgA reynsla breyti ekki styrkleika grunngildis DA í skilun, miðað við ShA rottur (Ahmed et al., 2003) eða rottur sem ekki höfðu áður verið lyfjagjafir (Calipari et al., 2014). Að auki, stig upphafsgildis DA samsvaraði ekki neinum af mælikvörðum okkar á hegðun eins og hegðun, í samræmi við aðrar rannsóknir (Hurd et al., 1989; Ahmed et al., 2003).
IntA, en ekki LgA, er næm fyrir yfirfall dópamíns af kókaíni
Örfáar rannsóknir hafa verið gerðar á taugalíffræðilegum afleiðingum reynslu af IntA og þær sem tiltækar hafa allir tekið þátt ex vivo ráðstafanir. Mestu máli skipta fyrir þessa rannsókn eru skýrslur Calipari o.fl. (2013, 2015) sem IntA reynir næmir örvaða DA losun úr kjarna accumbens kjarna í vefjasneiðum, miðað við ófáar rottur eða rottur með sögu um ShA, og eykur einnig getu kókaíns til að hindra upptöku DA. Megintilgangur þessarar tilraunar var að ákvarða hvort svipuð næming á DA taugaboðefni sé til staðar í vakandi, hegða rottum. Eftir langvarandi reynslu af IntA framleiddi eitt sjálf innrennsli af kókaíni, gefið án kókaínmagns, meiri aukning á utanfrumu DA í kjarna accumbens en eftir annað hvort LgA eða ShA reynslu, og þessir tveir síðarnefndu hópar voru ekki ólíkir. Ennfremur spáði umfang DA-svörunar hvatningu fyrir kókaíni, eins og metið var með fjölda ráðstafana, þar á meðal PMax, α og kókaínsleit á ördíóða greiningarprófsdeginum. Að auki var DA viðbrögð við kókaíni mest hjá rottum sem uppfylltu flest skilyrði fyrir fíkn. Þessar niðurstöður staðfesta að IntA, aðferð við sjálfstjórnun kókaíns sem er sérstaklega árangursrík til að framleiða hvataofnæmi og hegðun eins og hegðun, næmir einnig dópamínvirka svörun við kókaíni. Að lokum hefur einnig verið greint frá því að IntA sé sérstaklega árangursríkt við að framleiða fjölda annarra taugalíffræðilegra áhrifa sem tengjast þróun fíknarlíkrar hegðunar, þar með talið truflun á mGluR2 / 3 viðtakastarfsemi (Allain et al., 2017), hækkuð BDNF stig (Gueye et al., 2018), og aukin virkni í orexin / hypocretin taugafrumum (James et al., 2018).
Öfugt við dópamínvirka næmingu sem framleidd er af IntA reynslunni, eru nokkrar skýrslur um að LgA geri hið gagnstæða - minnki DA virkni, miðað við ShA. Til dæmis, í kjölfar LgA, eða annarra háskammta kókaínaðgerða, minnkar geta kókaíns til að hindra upptöku DA, eða til raförvunar til að vekja DA losun úr accumbens kjarna, í vefjasneiðum, eins og DA-yfirfall kókaíns, sem mælt er með örgreining in vivo (Ferris et al., 2011; Calipari et al., 2013, 2014; Sikileiano et al., 2016). Það kann því að koma á óvart að í þessari rannsókn jók ein, sjálf gefin IV inndæling af kókaíni DA í sama mæli hjá rottum með reynslu af LgA eða ShA - það er að segja, það voru engar vísbendingar um þol. Ekki er ljóst hvað skýrir misræmið - t.d. ex vivo vs in vivo mælingar, IP-kókaínáskorun sem gefin var með tilraunakennara samanborið við sjálf-gefið IV inndælingu, mælitækni eða annan aðferðafræðilegan mun. Hins vegar eru núverandi niðurstöður í samræmi við eina aðra rannsókn á áhrifum LgA reynslunnar á DA mæld með örskiljun in vivo. Ahmed (2003) greindi frá því að miðað við ShA hafi LgA ekki dregið úr svörun DA í kjarna samanlagðra hvorki til inndælingar á kókaíni sem gefið var tilraunagæslumanni eða sjálfsstjórnunar kókaíns. Þannig virðist sem reynsla LgA minnki ekki stöðugt DA virkni. Þess má einnig geta að áhrif geta verið mjög breytileg sem þáttur í því hversu lengi eftir að hætt er að stjórna rottum með sjálfsstjórnun (td Ferrario et al., 2005; Sikileiano et al., 2016). Að auki hafa Willuhn o.fl. (2014) greindi frá því að umfang fasísks DA-svörunar sem sást í kjölfar nefbóka sem skilaði kókaíni minnkaði smám saman með aukinni reynslu af LgA, mælt með hröðu skannaðri hringrásar voltamælingu. Samt sem áður, þetta fasíska DA svar náði hámarki um það bil 5 sek eftir nefhreyfingu, sem er of fljótt að endurspegla lyfjafræðileg áhrif kókaíns (Stuber et al., 2005; Aragona et al., 2008), og því skiptir kannski ekki máli fyrir þær rannsóknir sem fjallað er um hér að ofan.
Einni klukkustund eftir kókaíninnspýtinguna var bendingin sem hafði verið tengd kókaíni kynnt og við reiknuðum með að sjá skilyrt DA svar. En kókaínbendingin hafði engin áhrif í neinum hópi, á nein taugakemísk mál. Ekki er ljóst hvers vegna þetta var tilfellið, því bendingin hafði vissulega hvatandi eiginleika, eins og gefið var til kynna með enduruppsetningarprófinu. Hins vegar, ef aðeins voru mjög stutt (sekúndur) og tiltölulega lítið svar, gæti það ekki verið greinanlegt á 3 mín. Sýnatökutímabilinu sem hér er notað, og aðrar aðferðir geta verið nauðsynlegar til að kanna áhrif IntA á slík skilyrt svör.
Lagt hefur verið til að fíkn einkennist af a straujárndópamínvirk, anhedonic ástand og áráttu hvatning til að leita og taka kókaín kemur frá löngun til að sigrast á þessum DA skorti (Dackis & Gold, 1985; Koob & Le Moal, 1997, 2001; Blum et al., 2015; Volkow et al., 2016). Fregnir af því að reynsla af sjálfsstjórnun á kókaíni með LgA dragi úr virkni DA hafa verið túlkuð sem stuðningur við þessa skoðun, sérstaklega í ljósi þess að LgA var talið best módelbreytingar í heila og hegðun sem leiða til breytinga frá frjálslegur lyfjamynstri í stigmagnaða notkun sem einkennir fíkn. Eins og rakið hér að ofan eru sönnunargögnin um að LgA framkalli hypodopaminergic ástand ótvíræð, eins og sannanir eru fyrir því að það eykur hvata fyrir kókaíni. Að auki, rannsóknir sem nota nýlega þróaða IntA sjálfsstjórnunaraðferð styðja aðra kenningu. Upphafsaðferð IntA var upphaflega þróuð vegna þess að það er talið bæta líkan af hléum mynstri kókaínnotkunar hjá mönnum, sérstaklega við umskipti yfir í fíkn (Zimmer et al., 2012; Allain et al., 2015). Það eru nú talsverðar vísbendingar um að IntA framleiðir hvataofnæmi og sé árangursríkara en LgA við að framleiða ávanabindandi hegðun (Kawa et al., 2016; Allain et al., 2017, 2018; Allain & Samaha, 2018; James et al., 2018; Kawa & Robinson, 2018). Þrátt fyrir að sönnunargögnin séu takmörkuð og meiri vinnu er krafist benda fyrirliggjandi sönnunargögn til þess að reynsla af IntA næmi einnig virkni DA (Calipari et al., 2013, 2015), þ.mt geta kókaíns til að auka utanfrumuvökva DA in vivo, eins og hér er greint frá.
Að lokum eru rannsóknir sem nota IntA málsmeðferðina meira í samræmi við þá skoðun að sjúkleg hvatning til að leita og taka kókaín í fíkn sé, að minnsta kosti að hluta, vegna há-móttækilegt dópamínvirkt ástand, í samræmi við hvata-næmingu á fíkn (Robinson & Berridge, 1993; Berridge & Robinson, 2016). Auðvitað, eins flókið heilkenni og fíkn, verður ekki hægt að draga úr breytingum á einu taugaboðkerfi, eða jafnvel einu sálrænu ferli, og það á eftir að koma í ljós hvaða aðrar taugasálfræðilegar aðgerðir eru breyttar af IntA reynslu (td Allain et al., 2017; Gueye et al., 2018; James et al., 2018). Engu að síður, vaxandi vísbendingar um mikilvægi lyfjahvarfaþátta til að stuðla að þróun fíknar benda til þess að þeir þurfi að taka meira tillit í forklínískum líkönum um fíkn (Allain et al., 2015).
;