Histón deacetylasa hemlar auðvelda samstarfsvalla myndun hjá kvenkyns prairie voles (2013)

Nat Neurosci. Handrit höfundar; fáanlegt í PMC Jan 1, 2014.

Birt í lokaskýrdu eyðublaði sem:

PMCID: PMC3703824

NIHMSID: NIHMS477621

Endanleg útgáfa útgáfunnar af þessari grein er aðgengileg kl Nat Neurosci

Sjá aðrar greinar í PMC sem vitnar birt grein.

Fara til:

Abstract

Í félagslega monogamous prairie vole (Microtus ochrogaster), parun örvar varanlegt par-tengt frumkvæði með myndun félaga og stjórnað af ýmsum taugaboðefnum þar með talið oxýtósíni, vasópressíni og dópamíni. Hér skoðuðum við hugsanlegan frjókornavaldsaðferð sem miðlar reglum um par-tengingu. Við sýnum að histónea deacetylase hemlarnir natríumbútýrat og TrichoStatin A (TSA) auðvelda myndun félaga í kvenkyns slátrunarhópum ef ekki er parað saman. Þetta tengdist sértækri uppstýringu oxytósíns (OTR) og vasopressins V1a viðtaka (V1aR) í kjarna accumbens með aukningu á histón asetýleringu hjá viðkomandi kynningaraðila. Ennfremur var komið í veg fyrir val á TSA sem auðveldaði félaga með TSA með því að hindra OTR eða V1aR í kjarna accumbens. Mikilvægt er, að val á para, sem framkölluð var, tengd félagi, kallaði fram sömu frumnafbrigði eftirlits með OTR og V1aR genum sem hafa stuðlað að TSA. Þessar athuganir benda þannig til þess að TSA og mökun auðveldi val á félaga í gegnum erfðabreytta atburði, sem gefur fyrstu beinu vísbendingarnar um erfðabreytta reglugerð um par-tengingu.

Hvernig gengur lífið dag frá degi? Er það í jafnvægi og allt eins og það á að vera? Er jafnvægi hvort sem litið er á veraldlega stöðu eða andlega? Lífið er eins og það er. Það er ekki alltaf sólskyn. Það koma reglulega lægðir með rok og rigningu. Við vitum að í heildar samhenginu er lægð hluti af vistkerfi að leita að jafnvægi. Stundum erum við stödd í miðju lægðarinnar. Þar er logn og gott veður, sama hvað gengur á þar sem stormurinn er mestur. Sama lögmál gildir varðandi þitt eigið líf. Ef þú ert í þinn miðju, þínum sannleik þá heldur þú alltaf jafnvægi átakalaust. Sama hvað gustar mikið frá þér þegar þú lætur til þín taka. Huldufólk hefur gefið okkur hugleiðslu sem hjálpar okkur að finna þessa miðju, finna kjarna okkar og sannleikann sem í honum býr. Þegar þú veist hver þú ert og hvers vegna þú ert hér, mun líf þitt vera í flæðandi jafnvægi. Hugleiðslan virkjar þekkinguna sem er í vitund jarðar og færir hana með lífsorkunni inn í líkama okkar. Þar skoðar hún hugsana og hegðunar munstrið og athugar hvort það myndar átakalausu flæðandi jafnvægi. Hinn möguleikinn er falskt jafnvægi sem hafa þarf fyrir að viðhalda með tilheyrandi striti, áhyggjum og ótta. Síðan leiðbeinir þessi þekking okkur að því jafnvægi sem er okkur eðlilegt. Við blómstrum átakalaust, líkt og planta sem vex átakalaut frá fræi í fullþroska plöntu sem ber ávöxt.

Félagsleg tenging er ómissandi einkenni á félagslegri hegðun manna og félagslegur vitsmunalegur skortur er algeng einkenni í fjölmörgum taugasjúkdómum, þar með talið geðklofa og einhverfurófsröskun, svo og fíkn og þunglyndi.1. Félagslega monogamous prairie voles (Microtus ochrogaster) hafa komið fram sem mjög athyglisverð fyrirmynd til rannsóknar á taugalífeðlisfræðilegum grunni félagslegs viðhengis, þar sem bæði rannsóknarstofur og frjálsir einstaklingar stofna langtímapar.2-4, sem fyrst eru hafin af myndun sértækrar hegðunar tengingar gagnvart félaganum, kallað val félaga5. Þessi mynd af vali félaga felur í sér margs konar taugaboðefni og hormónakerfi, þar með talið taugaseptíðin oxytocin og vasopressin (AVP) og mesolimbic dopamine5.

IAlmennt er myndun forgangs félaga miðluð með AVP taugaboðefni í leggöngum pallidum og hliðarstoppi (LS) hjá körlum og oxýtósín taugaboð í kjarna accumbens (NAcc) og prelimbic heilaberki hjá kvenkyns prairie voles.6-8.

Dópamín er venjulega þátttakandi í náttúrulegum umbun eins og pörun, og virkar einnig sem mikilvægur sáttasemjari varðandi val félaga í sléttum. Virkjun dópamíns D2 viðtakanna (D2R) í NAcc auðveldar en virkjun dópamíns D1 viðtakanna (D1R) hindrar myndun félaga í bæði karlkyns og kvenkyns prairie bindi9-11.

Mikilvægt er að afbrigði í tjáningu gena oxýtósíns og AVP V1a viðtaka, OTR og V1aR, hvort um sig, geta sjálfir haft veruleg áhrif á val á félaga. Í kvenfólki í sléttum, til dæmis, auðveldar of-tjáning OTR í NAcc val á maka ef ekki er parað12-14.

Umfram stjórnun á paraböndun er oxýtósín og AVP einnig falið í fjölmörgum félagslegum hegðun, þ.mt félagslegri viðurkenningu, árásargirni og umönnun móður.15, 16. Athygli vekur að truflanir á síðarnefndu hegðuninni í nagdýrum valda langvarandi taugaaðlögun með erfðaefni, þar með talið DNA metýleringu estrógenviðtaka alfa17 og AVP gen18, sem og histón asetýlering á sykursteraviðtakaörvum19. Ennfremur, histón deacetylase (HDAC) hemlar, sem auka tjáningu gena með aukinni histón asetýleringu í nagdýraheilanum20, getur snúið þessum breytingum við19og hafa bein áhrif á félagslega hegðun eins og kynferðislega móttöku21. Mikilvægt er að í lungnakrabbameinsfrumu eykur HDAC hemillinn trichostatin A (TSA) beint OTR umritun með því að stuðla staðbundið að histón asetýleringu22.

Þess vegna er hægt að stinga upp á frumuæxlunartegund í vali félaga í sléttum. Til að prófa þessa tilgátu, metum við fyrst áhrif tveggja HDAC hemla, natríumbútýrat (NaB) og TSA, á myndun félaga hjá fullorðnum kvenkyns sléttum. Síðan könnuðum við sameindakerfið sem miðla áhrifum TSA til að framkalla forgang félaga hjá kvenkyns sléttum. Að lokum, við leitumst við að ákvarða hvort frumubreytingar sem framkallað voru af TSA við sambúð voru einnig af stað með pörun.

Niðurstöður

Meðferð með TSA auðveldar val á félaga

Kynferðislega barnalegt kvensjúkdómafjöldi var sprautað í æð í legi (icv.) með CSF eða CSF sem inniheldur 0.08, 0.4 eða 4 ng af TSA strax fyrir 6 klukkustunda sambúð við karlmann án þess að parast og val félaga þeirra var síðan prófað. Sex klukkustundir í sambúð með karli án pörunar valda ekki vali félaga hjá kvenkyns sléttum4 og þar með hefur þessi hegðunarviðmið verið mikið notuð til að meta áhrif ýmissa lyfja á að auðvelda myndun félaga5.

Dýr sem meðhöndluð voru með CSF sýndu ósérhæfða snertingu við hlið við hlið félaga eða ókunnugan í kjölfar 6 klukkustunda sambúðar án pörunar (t15= 0.76, P = 0.46; Mynd 1a). Dýr sem meðhöndluð voru með TSA í öllum skömmtum sem prófaðir voru eyddu þó helst meiri tíma með makanum en með ókunnugum (t8= 4.35, P = 0.002 fyrir TSA 0.08 ng hópur; t15= 3.63, P = 0.002 fyrir TSA 0.4 ng hópur; og t8= 2.58, P = 0.03 fyrir TSA 4 ng hópur). Mikilvægt er að enginn hópamunur fannst við hreyfingarvirkni (F3,46 = 1.25, P= 0.30, Mynd 1b) og engin árásargjörn hegðun hjá konunni gagnvart hvorki ókunnugum né félaga var vart, sem sýndi fram á að áhrif TSA voru sérstök fyrir samfélagslegan kjör frekar en að vera í framhaldi af breytingu á hreyfingu eða félagslegri andúð á ókunnugum.

Mynd 1  

Bráð innspýting af trichostatin A (TSA) auðveldar myndun félaga í kvenkyns sléttum ef ekki er parað saman. (a) Heila- og mænuvökvi (CSF) -meðhöndlaðir konur, sem voru útsettar fyrir karlmann í 6 klukkustundir án þess að parast, sýndi ekki sértæka ...

Til að kanna hvort TSA bætir histón asetýleringu í heilabyggingum sem taka þátt í myndun forgangs félaga, var aðskildum hópi kvenna sprautað með meðalskammti af TSA (0.4 ng) og í sambúð með karlmanni án þess að parast á 30 mín., 2 eða 9 klukkustundir. Sérstaklega var ekki hægt að greina neinn marktækan breytileika í hnattrænu históni H3 asetýleringu (Lys14) á hvaða tímapunkti sem er bæði í NAcc og caudate putamen (P > 0.05 fyrir alla hópa, Mynd 1c & d). Þetta sýnir fram á að TSA auðveldar myndun félaga í forgangi án þess að parast, þrátt fyrir að hafa ekki áhrif á alheims histón H3 asetýlering í NAcc eða caudate putamen.

Mikilvægt er að natríumbútýrat auðveldaði einnig forgang maka í kvensjúkdómum í kjölfar sambúðar við karlmann í 6 klukkustundir án pörunar, tengd aukningu á alheims históni H3 asetýleringu (Lys14) í NAcc (Aukategund 1). Þannig væri hægt að endurskapa áhrif TSA á myndun félaga með öðrum HDAC hemli, sem bendir til þátttöku HDAC hömlunar, frekar en ósértækra áhrifa TSA til að auðvelda félaga val. Miðað við að TSA er sértækari og affine flokkur I / II HDAC hemill23, 24og að hegðunaráhrif TSA voru meira áberandi en NaB, við völdum að nota TSA yfir NaB til að rannsaka sérstök sameindatengsl í eftirfarandi hlutum rannsóknarinnar.

Sameindar fylgni með TSA-auðveldara félagi val

Þar sem breytileiki í genatjáningu í Vole NAcc hefur verið tengdur mismunandi stefnumótum á parun milli einsleitra og ósamhæfðra rúða og við breytingu á myndun félaga í sléttum í einkum12, 13, 25, 26, við metum hvort myndun með vali TSA sem auðveldaði félaga tengdist afbrigði af tjáningu gena í NAcc.

TSA meðferð (0.4 ng, icv.) framkallaði aukningu á OTR mRNA stigum í NAcc eftir 2 klukkustundir í sambúð samanborið við CSF meðhöndlaða meðferðarlækkun (t10 = 2.38, P = 0.038, Mynd 2a), sem hafði tilhneigingu til að viðhalda eftir 9 tíma sambúð (t9 = 2.17, P = 0.058, Mynd 2b). Þrátt fyrir að hægt væri að sjá smávægilega en ekki marktæka aukningu á V1aR mRNA á NAcc 2 klukkustundunum eftir inndælinguna í TSA, var enginn annar hópamunur greindur á hvorum tímapunkti fyrir eitthvert af öðrum mRNA sem mæld voru, þar á meðal D1R eða D2R (P > 0.05, Mynd 2a, b). Mikilvægt er að enginn hópur munur sást í caudate putamen á hverjum tíma og fyrir hvaða mRNA sem mældist (P > 0.05 fyrir alla hópa, Mynd 2c, d), sem bendir til þess að aukning á OTR mRNA sem sést var á dýrum sem fengu TSA hafi verið sértæk fyrir NAcc. Ennfremur var slík uppbót til staðar aðeins eftir sambúð með karli, þar sem OTR og V1aR mRNA gildi í NAcc hélst óbreytt 2 klukkustundum eftir TSA inndælingu án sambúðar (OTR: 100.0% ± 11.70 fyrir CSF hóp, 86.7% ± 12.11 fyrir TSA hópur, t12 = 0.79, P = 0.444; V1aR: 100.0% ± 26.24 fyrir CSF hóp, 92.3% ± 13.75 fyrir TSA hóp, t9 = 0.27, P = 0.791).

Mynd 2  

TSA meðferð (0.4 ng) stýrir oxýtósíni (OTR) og vasopressíni (V1aR) viðtökum í kvensjúkdómum í kvensjúkdómi meðan á sambúð með karli stendur án þess að parast. OTR mRNA (a, b) og prótein (e, f) gildi voru hækkuð eftir 2 (a, e) og 9 klukkustundir ...

Í samræmi við hærra OTR-mRNA gildi sýndu dýr sem fengu TSA-meðferð einnig hærra OTR-próteinmagn á báðum tímapunktum í NAcc (2 klukkustundir: t10 = 2.34, P = 0.041; 9 klukkustundir: t10 = 3.16, P = 0.01, Mynd 2e, f), en ekki caudate putamen (t10 = 0.41, P = 0.69, Mynd 2g, h). Athyglisvert er þó að engin marktæk breyting á V1aR mRNA magni mætti ​​greina í NAcc við 2 eða 9 klukkustundum eftir inndælingu TSA (Mynd 2a, b), V1aR próteinmagn var aukið verulega á 9 klukkustundum, samanborið við CSF-meðhöndlaðar dýr, í NAcc (t9 = 3.46, P = 0.007, Mynd 2f) en ekki caudate putamen (t10 = 0.98, P = 0.35, Mynd 2h). Þó að með nokkrum tilbrigðum hafi D1R og D2R próteinmagn í NAcc og caudate putamen ekki marktæk áhrif á gjöf TSA (P > 0.05, Mynd 2e-h).

TSA auðveldar histón asetýleringu oxtrs og avpr1a

Hækkun bæði á mRNA og próteinmagni í OTR í kjölfar sambúðar eftir TSA meðferð benti til þess að TSA hafi líklega aukið umritun oxtr, genið sem kóðar fyrir OTR, frekar en að breyta þýðingu eða veltu próteinsins. Ennfremur var V1aR próteinmagn hærra í NAcc, í tengslum við lítilsháttar en ekki marktæka hækkun á mRNA stigum eftir TSA meðferð (Fig. 2). Miðað við að TSA er öflugur HDAC hemill í flokki I og II23, 24, 27, við komum fram að TSA jók histón asetýleringu við oxtr og avpr1a verkefnisstjórar í NAcc, eftir það að bæta umritun sína. Ný hópur dýra fékk icv. innspýting TSA (0.4 ng) og í sambúð með karlmanni án þess að parast í 30 mínútur áður en honum var fórnað. Tímaglugginn á 30 mín. Var valinn á grundvelli fyrri vinnu þar sem greint var frá hámarksaukningu á histón asetýleringu eftir staðbundna TSA inndælingu hjá rottum og músum28, 29. H3K14 asetýlering við oxtr og avpr1a verkefnisstjórar voru síðan greindir með krómatín ónæmisútfellingu.

Í samræmi við aukningu á OTR mRNA og próteinmagni sem áður hefur komið fram sýndu dýr sem fengu TSA mjög mikla aukningu (+ 460%) á históni H3 asetýleringu við oxtr genörvandi, samanborið við CSF-meðhöndlaða samanburði, í NAcc (t10 = 5.88, P = 0.0002), en ekki úthreinsa putamen (t9= 0.31, P = 0.76, Mynd 3a). Ennfremur, histón H3 asetýlering við avpr1a stuðlarinn var marktækt hækkaður 30 mín. eftir gjöf TSA (+ 196%) í NAcc (t10 = 3.12, P = 0.01) en ekki úthreinsa putamen (t9= 0.38, P = 0.71), samanborið við CSF-meðhöndlaða stjórnun (Mynd 3b). Þess vegna jók TSA histón asetýlerunarstað sérstaklega í NAcc strax á 30 mínútum eftir að sambúðin hófst með karlmanni.

Mynd 3  

TSA meðferð eykur histón asetýleringu oxtr og avpr1a verkefnisstjórar í sambúð með karli í fjarveru. Histone H3 asetýlering (Lys14) kl oxtr (a) og avpr1a (b) verkefnisstjórunum var fjölgað í nucleus accumbens (NAcc) en ekki ...

TSA auðveldar val á félaga í gegnum OTR og V1aR

Frá fyrri tilraunasetinu kemur fram sameindalíkan af verkun, þar sem TSA magnar histón asetýleringu við sambúð við oxtr og avpr1a verkefnisstjórar, efldu síðan umritun sína og leiddu til hærra OTR og V1aR próteinmagns upp í 9 klukkustundir eftir upphaf sambúðarstímabilsins. Mikilvægt er að þessi TSA áhrif eru sértæk þar sem caudate putamen er ekki fyrir áhrifum. Hér prófuðum við hvort þessi aukning á TSA af völdum TSA í OTR og V1aR tengist auðveldun myndunar félaga. Kvenkyns prairie voles fengu inndælingu í NAcc af TSA (0.04)ng á hlið) með eða án fyrri inndælingar (30 mínútur fyrir TSA inndælingu, 0.5ng á hlið) af CSF eða CSF sem inniheldur einn af tveimur mismunandi OTR mótlyfjum, OTA (B) og OTA (T), eða V1aR mótlyf (V1aRA). Strax eftir inndælingu TSA voru konurnar í sambúð með karlmanni í 6 klukkustundir án pörunar, fylgt eftir með vali á félagi.

Dýr sem voru meðhöndluð með CSF sýndu ekki félaga val (t5 = 0.17, P = 0.87, Mynd 4a). Hins vegar dýrum sem meðhöndluð voru með TSA eyddu verulega meiri tíma í snertingu við hlið við „félaga“ en með „ókunnugum“, sem bendir til þess að stök TSA innspýting beint í NAcc nægi til að auðvelda myndun félaga án pörunar (t5 = 7.04, P = 0.0009). Athyglisvert er að hindrun á annað hvort OTR eða V1aR með formeðferð með OTA (B), OTA (T) eða V1aRA kom í veg fyrir áhrif TSA (P > 0.05 fyrir alla hópa). Þar sem enginn munur á hópum fannst í hreyfivirkni (F4,32 = 1.89, P = 0.14, Mynd 4b), þessi gögn benda til þess að TSA í NAcc auðveldi myndun forgangs félaga með OTR- og V1aR-miðluðum aðferðum á hegðunarsértækan hátt.

Mynd 4  

TSA-auðveldari félagi valkostur krefst oxýtósín- (OTR) og vasopressins (V1aR) viðtaka miðluð taugaboðefni í kvenkyns kjarna. (a) TSA auðveldar val félaga þegar það er gefið í kjarna accumbens (0.04 ng á hlið), ...

Parun örvar svipaða taugadaðlögun og TSA

Eftir fyrri athuganir okkar komumst við að því að örvunaræxlun oxýtósíns og taugaboðefnis vasopressíns í kvenkyns NAcc var næg til að auðvelda myndun félaga í kjölfar mökunar. Til að kanna hvort þessar taugaaðlögun komi einnig fram við náttúrulega myndun val á maka voru kvenkyns slátrur í sambúð með karli á 24 klukkustundum í viðurvist parunar, sem vekur val á maka4, og fórnað. Við sáum aukningu á bæði OTR og V1aR mRNA og próteinmagni í NAcc, samanborið við kynferðislega ófáar konur (OTR: + 38%, t10 = 2.68, P = 0.02 fyrir mRNA, og + 58%, t8 = 3.05, P = 0.01 fyrir prótein; V1aR: + 89%, t14= 2.53, P = 0.02 fyrir mRNA, og + 26%, t20 = 2.23, P = 0.037 fyrir prótein, Mynd 5a, b).

Mynd 5  

Sambúð við pörun veldur uppbyggingu oxytósíns (OTR) og vasópressíns (V1aR) viðtaka í nucleus accumbens (NAcc) kvenkyns sléttuvökva. 24h Sambúð með karlmanni sem parast upp og stýrir OTR (a) og V1aR (b) mRNA og próteini ...

Þar sem bæði mRNA og próteinmagn fyrir OTR og V1aR voru aukin með sambúð með pörun, könnuðum við næst hvort þessi upp reglugerð tengdist epigenetic bætingu á oxtr og avpr1a gen uppskrift. Ný hópur kvenna var þannig í sambúð með karlmanni í 6 klukkustundir með pörun og H3K14 asetýlering við oxtr og avpr1a verkefnisstjórar mældir með krómatín ónæmisútfellingu. Í samræmi við OTR og V1aR mRNA og próteinmagn, sýna prairie rúmmál kvenna hærri H3K14 asetýlering við oxtr og avpr1a verkefnisstjórar í NAcc, samanborið við kynferðislega ófáar konur (oxtr: t9 = 2.64, P = 0.02; avpr1a: t9 = 2.91, P = 0.017 Mynd 5c, d). Þessar upplýsingar benda til þess að sambúðarforsendur sem valda áreiðanlegum forgangi félaga í kvenkyns prairie-maga valdi aukinni stjórnun á OTR og V1aR tjáningu í NAcc með epigenetic aðferðum, eins og fram kom eftir TSA meðferð.

Discussion

Í þessari rannsókn skýrum við frá í fyrsta skipti epigenetic reglugerð um myndun félaga. Í fyrsta lagi sýndu við fram á að með því að auka histón asetýlering í NAcc með gjöf HDAC hemils auðveldar myndun félaga hjá fullorðnum kvenkyns prairie maga án þess að parast. Thæ, við afhjúpuðum beinar vísbendingar um að myndun félaga í kvenkyni sé frumkvöðlastærð, þar sem sambúð og pörun með karli jókst oxtr og avpr1a gen tjáningu með aukinni histón asetýleringu í NAcc. Gjöf TSA í NAcc olli vali félaga og leiddi til hærra stigs OTR mRNA og próteina í NAcc. Ennfremur, þó svo að hnattræna histónið H3 asetýlering hafi ekki verið áhrif á konur sem voru meðhöndlaðar með TSA, var marktækt auðgun histónasetýlerunar við oxtr stýrikerfi í NAcc kom fram strax 30 mínútum eftir gjöf TSA. Að lokum nægði að hindra OTR í NAcc til að koma í veg fyrir val á TSA sem auðveldaði TSA. Þar sem svipaðar breytingar á epigenetically voru greindar eftir sambúð við pörun, samkvæmt aðferðum sem vitað er að framkalla forgang félaga, settu gögn okkar fram líkan fyrir erfðabreytta reglugerð um félagslega hegðun. During sambúð með karlmanni, TSA, eða pörun, örvar hratt ákveðinn histón H3 asetýlering við oxtr verkefnisstjóri í NAcc sem eykur umritun þess, sem leiðir til hærra OTR mRNA og prótínmagns, sem síðan auðveldar myndun félaga.

Hjá kvenkyns sléttum hefur 6 klukkustundir í sambúð með karli án pörunar ekki valdið myndun félaga4og þessi hegðunarregla hefur verið notuð til að kanna áhrif lyfjafræðilegrar meðferðar á framköllun forgangs félaga5. Í samanburðarrannsóknum okkar, þó saltlausn eða CSF meðhöndluð stjórntæki hafi ekki þróað val á félaga, gerðu kvenkyns sléttur sem fengu meðferð með NaB eða TSA. Þar sem hvorki NaB né TSA höfðu áhrif á almenna hreyfingu virtust áhrif þeirra á val félaga vera hegðunarsértæk frekar en aukaverkun á hreyfingu. Þessi sértæku áhrif TSA voru enn frekar staðfest með sameindaathugunum okkar. Reyndar, þó það sé gefið icv., gátum við greint sérstaka breytingu á tjáningu gena í NAcc en ekki í aðliggjandi byggingu, caudate putamen. Að auki, jafnvel innan NAcc, var D1R og D2R mRNA og próteinmagn ekki áhrif. Slík sérstaða virðist koma á óvart fyrir breiðan HDAC hemil eins og TSA sem hefur áhrif á bæði flokk I og II HDAC. Engu að síður hefur verið greint frá því að TSA hafi áhrif á tjáningu aðeins lítillar hlutar gena í erfðamengi spendýra30-32, þar á meðal í músum20.

Við sýndum hér að asetýleringu á históni H3 á Lys14 við oxtr verkefnisstjóri, breyting í tengslum við aukna genafritun, þ.mt á heilaþéttni33, 34, undirstrikar hærra OTR mRNA og próteinmagn. Sem svar við TSA, histón asetýlering við oxtr verkefnisstjóri eykur og auðveldar virkjun umritunar þess í mannafrumulínu22, sem styður að við finnum það oxtr er hægt að stjórna epigenetically. Þar sem staðbundin hömlun á OTR í NAcc var næg til að koma í veg fyrir hegðunaráhrif TSA benda gögn okkar til þess að tjáning af völdum TSA af völdum OTR í NAcc meðan á sambúð stóð fyrir auðvelda myndun félaga. Ennfremur, 24 klukkustundir í sambúð við pörun, aðferð sem vitað er að áreiðanlega vekur forgang félaga hjá kvenkyns prairie voles, olli svipaðri aukningu á OTR tjáningu kvenkyns NAcc. Þetta er í fullkomnu samræmi við þekkta þátttöku oxytósíns og viðtaka þess í taugasálfræðinni við myndun félaga í kvenkyns magni. Parun veldur hækkun utanfrumu oxytósínmagns í NAcc25og staðbundið innrennsli oxýtósíns í NAcc auðveldar myndun forgangs maka ef ekki er parað saman8. Þar að auki hindra OTR-hemla val á myndun félaga af völdum oxytósíngjafar eða pörunar8, 35. Mikilvægt er að veirumiðuð ofspá OTR í kvenkyns krabbameini er næg til að auðvelda myndun félaga12, 13.

Auk þess að styrkja hlutverk OTR, veita niðurstöður okkar einnig vísbendingar um að virkja tjáningu OTR gena í gegnum erfðabreytileika meðan á sambúð með karli stendur án pörunar. Reyndar, þó að það sé ófullnægjandi til að framkalla forgang félaga, virkar slík sambúð án þess að parast í stuttan tíma, taugalífeðlisfræðilegu ferli sem liggja að baki vali félaga. Sem dæmi má nefna að tveggja klukkustunda ókeypis útsetning fyrir karli veldur smávægilegri en ekki marktækri hækkun á losun oxytósíns í kvenkyns krabbameini.25. Því er hægt að leggja til að TSA eða NaB auki taugaaðlögunina sem framkallað er í sambúð með karli og auðvelda þróun félaga. Athyglisvert er að þegar hefur verið greint frá slíkri aukningu hjá nagdýrum þar sem flokkur I og II HDAC hemlar, þar á meðal NaB og TSA, auðvelda styrkingu námsatburða sem hefur ekki í för með sér langvarandi minni myndun hjá samanburðardýrum36, 37. Til stuðnings þessari hugmynd eru lengri sambúðartímabil (td., 48hours) getur valdið vali á félaga jafnvel ef ekki er parað saman4. Það er einnig mikilvægt að hafa í huga að sambúð með pörun hrundaði af stað í kvenkyns NAcc uppbótum á OTR og V1aR tjáningu með sömu faraldsfræðilegum aðferðum og þau sem komu fram eftir sambúð með TSA meðferð, sem sýna fram á að TSA og pörun hafa áhrif á sömu leiðir til að stuðla að myndun félaga. Mikilvægt er að TSA örvar ekki uppbyggingu OTR og V1aR hjá kvenkyns NAcc ef ekki er sambúð með karli. Að öllu leyti styður þetta þá tilgátu að TSA auðveldi myndun val á maka með því að styrkja innræna taugaaðlögun náttúrulega af stað af sambúðinni með karlmanni, frekar en að virkja á eigin spýtur þessar eða mismunandi taugadaðgerðir.

Orannsóknin undirstrikar einnig mikilvægu hlutverki NAcc V1aR í myndun val kvenna á félaga, þar sem dýr meðhöndluð með TSA sýna hærra stig V1aR, þar sem hindrun kom í veg fyrir myndun valmöguleika félaga með TSA. Ennfremur voru þessi áhrif tengd hærri histón asetýleringu á avpr1a verkefnisstjóri, þrátt fyrir engin marktæk hækkun á V1aR mRNA líklega vegna tímabils sem ekki er ákjósanlegur. Þó við getum ekki útilokað reglugerð um stöðugleika próteina með TSA með asetýleringu próteina sem ekki eru histon38, þessi niðurstaða bendir til þess að, svipað og oxtr verkefnisstjóri, TSA gæti kynnt avpr1a umritun með staðbundinni histón asetýleringu. Þó að framlag AVP í paraböndun karla hafi verið lýst5, hlutverk hennar í hegðun kvenna er enn umdeilt. Annars vegar an icv. AVP sprautun auðveldar myndun félaga í bæði körlum og konum, sem er komið í veg fyrir með því að hindra annað hvort V1aR eða OTR39. Hins vegar er an icv. inndæling V1aR mótlyfsins hindrar val á maka sem framkallað er hjá karlkyni en ekki hjá kvenfólki.40. Hins vegar voru allar þessar rannsóknir notaðar icv. sprautur, koma í veg fyrir frekari innsýn í mannvirkin sem taka þátt. Hér leggjum við fram fyrstu sönnunargögnin um að AVP taugaboð í NAcc geti verið þátttakandi í myndun félaga í kvenkyns magum, en flestar bókmenntir lýsa þátttöku þess á mismunandi svæðum eins og ventral pallidum, hliðar septum, rúmkjarni stria terminalis og amygdala hjá körlum5. Það verður því athyglisvert að hindrunin á annað hvort OTR eða V1aR í NAcc kvenna var næg til að koma í veg fyrir myndun félaga í kjölfar TSA meðferðar, sem bendir til þess að val á myndun félaga krefst virkjunar bæði V1aR og OTR. TUppgötvun hans er í takt við og styður fyrri athugun hjá karlkyns sléttum, að samtímis aðgangur að bæði OTR og V1aR í LS sé nauðsynlegur fyrir val á AVP völdum félaga.6. Ennfremur styður athugun á sértækri hækkun bæði á OTR og V1aR í dýrum sem meðhöndluð voru með TSA enn frekar kröfunni um samtímis virkjun AVP og taugaboðefna oxytósíns fyrir paraböndun.

Í samsettri meðferð með oxýtósíni og AVP breytist dópamín taugaboð í NAcc í sambandi við myndun hjá kvenkyns magni9. Þrátt fyrir að pörun valdi losun dópamíns í NAcc9, munur á viðtakaþéttni sést aðeins eftir lengra tímabil - lengra en 24h- ​​í sambúð með pörun, mikilvægt fyrir viðhald paraböndunar10. Í samræmi við þessar athuganir sýndu kvenkyns sléttur, sem meðhöndlaðir voru með TSA, val á félaga án marktækra breytinga á dópamíni D1R og D2R viðtökunum. Þess vegna skortir þessi skortur á dópamínviðtaka reglugerð annarri sönnun fyrir sérstöðu TSA.

Í gögnum okkar er greint frá í fyrsta skipti erfðabreyttu frumefni í taugalíffræði paraðra bindinga og benda til þess að TSA framkalli „leyfilegt ástand“ í kvenfólki, sem styrkir náttúruleg sameindaviðbrögð við sambúðinni og stuðlar að myndun sterkari félagslegra samskipta sem leiðir til forgangs félaga. Það er því freistandi að tilgáta að val á TSA sem auðveldaði TSA gæti styrkt enn frekar og leitt til viðvarandi skuldabréfa. Þrátt fyrir að enn sé hægt að bera kennsl á sérstaka HDAC sem um er að ræða, væri það fróðlegt að rannsaka frekar áhrif TSA á aðra hegðun sem tengist einhæfu lífstefnu í sléttum, svo sem sértækum árásargirni og umönnun foreldra. Með hliðsjón af mikilvægi sléttuhringsins við að móta taugalífeðlisfræðilega fyrirkomulag paraböndunar hjá mönnum5og efnilegir HDAC hemlar sem þegar eru í klínískum rannsóknum24, 41, 42, gögn okkar ryðja brautina fyrir nýja lyfjafræðilega möguleika til að hafa áhrif á félagslega hegðun.

aðferðir

Einstaklingar

Kynferðislega naiv kvenkyns prairie voles (Microtus ochrogaster) frá ræktunarstofu í rannsóknarstofu voru vanin á 21 daga aldri og hýst í systkinum par af sama kyni í plastkvíum (12 × 28 × 16 cm) með vatni og mat sem fylgir ad libitum. Öllum búrum var haldið við 14: 10 klst. Ljósmyrkur hringrás og hitastigið var um það bil 20 ° C. Öllum dýrum var úthlutað af handahófi í tilraunahópa þegar þeir náðu 70 – 90 daga aldri. Fjöldi dýra sem notaður var byggðist á fyrri rannsóknum á þessu sviði af hópnum okkar og öðrum, ásamt aflgreiningu. Tilraunaaðgerðir voru samþykktar af stofnanadýra- og notkunarnefndinni við Florida State University.

Drugs

Natríumbútýrat (NaB), leyst upp í saltvatni, og Trichostatin A (TSA), leyst upp í gervi heila- og mænuvökva (CSF, BioFluids, Rockville, MD) voru báðir keyptir af Sigma-Aldrich (St Louis, MO). NaB var sprautað í kviðarhol (ip) í 600 mg / kg skammti, sem vitað er að veldur histón asetýleringu í nokkrum heilauppbyggingum hjá músum43, 44. Á sama hátt var skammtabilið sem notað var fyrir TSA byggt á fyrri vinnu sem ákvarðaði virkni þess við að framkalla staðbundna histón asetýlerunaratburði og breytileika í tjáningu gena í nagdýrum.19, 20. Sértækur V1aR viðtakablokki V1aRA, d(CH2)5[Tyr (Me)] AVP, og OTR mótlyfið OTA (B), [d(CH2)5, Tyr (ég)2, Þr4, Tyr-NH29] -OVT), voru fengin frá Bachem (Torrance, CA). Annar, sértækari OTR mótlyf, OTA (T), dGly-NH2-d(CH2)5 [Tyr (ég)2, Þr4] OVT45, var vinsamlega veitt af Dr. Maurice Manning (háskólanum í Toledo, OH). Þessir mótlyf og skammtar sem notaðir voru hafa verið valdir á grundvelli fyrri rannsókna sem sýndu fram á sértækni þeirra fyrir annað hvort V1aR eða OTR, hvort um sig.35, 39, 46-49.

Stereotaxic cannulation og microinjection

Konur voru svæfðar með natríum pentobarbital (1mg / 10g líkamsþyngd), og 26 mál ryðfríu stáli leiðslurúða (Plastics One, Roanoke, VA) voru grædd í stereotaxically, miðuð að hliðar slegli (einhliða; nefstöng við −2.5 mm, 0.6 mm rostral, 1.0 mm hlið, og 2.6 mm ventral að bregma) eða síða sérstaklega við NAcc (tvíhliða; nefstöng við −2.5 mm, 1.7 mm rostral, ± 1.0 mm tvíhliða, og 4.5 mm ventral til bregma). Eftir 3 daga bata fengu þátttakendur örtækar inndælingar á annað hvort CSF eða CSF sem innihélt mismunandi styrk TSA. Þegar sértækir mótlyf fyrir OTR eða V1aR voru notaðir var þeim sprautað 30 mínútum fyrir TSA. Stungulyf voru gerð með 33 málnál sem teygði sig 1 mm undir leiðslukönnu inn á marksvæðið, með innspýtingarrúmmáli 500 nL í hliðar slegilsins (icv.) eða 200 nL á hlið í NAcc. Nálin var tengd við Hamilton sprautu (Hamilton, Reno, NV) í gegnum pólýetýlen-20 slöngur og stimpilþunglyndi var framkvæmt hægt, sem þurfti 1 mínútu í hverri inndælingu. Í lok tilraunarinnar var öllum þátttakendum fórnað með fljótt decapitation og gáfur dregnar út til að sannreyna staðsetningu á kanílíkum af áhorfanda sem var blindur við tilraunaskilyrði. Einstaklingar með glatlausar kanínur voru útilokaðir frá gagnagreiningu.

Sambúð og próf félaga

Strax á eftir ip., icv., eða innan NAcc inndælingar af lyfjum, voru konurnar í sambúð með karlmanni í 6 klukkustundir án pörunar. Staðfesting skorts á mökun var staðfest með því að skoða myndbrotna hegðun. Til rannsóknar á taugaaðlöguninni sem hrundið af stað í sambúð með paraðri, estrógenfylltum konum (2μg á dag, ip., í 3 daga) voru í sambúð með karlmanni á 6 eða 24 klukkustundum og staðfesting á nærveru mökunar a síðari á myndbandi (allt frá 6 til 11 lotum fyrstu 6 samverustundirnar).

Forgangsrannsóknir félaga voru gerðar strax eftir 6 klukkustundar sambúð, eins og áður hefur verið lýst11. Í stuttu máli samanstóð þriggja herbergja prófunarbúnaðurinn af hlutlausu búri sem er tengt við tvö samsíða eins búr og hvert um sig er hvatadýr - ókunnur „ókunnugur“ karl eða kunnugur „karl“ sem notaður var á sambúðartímanum. Kvenkyns einstaklingum var frjálst að hreyfa sig um allan búnaðinn meðan á 3 tíma prófunum stóð og hvati karlarnir voru bundnir í búrum sínum og leyfðu ekki beint samband sín á milli. Öll lotan var tekin upp á myndband og lengd tímabilsins við hlið samskipta við annað hvort maka eða ókunnugan var síðar magnuð af þjálfuðum tilraunaþega sem var ekki meðvitaður um líffræðilegu hópana. Samstarfsaðili var skilgreindur sem einstaklingar sem eyddu verulega meiri tíma í líkamssambandi við maka á móti ókunnugum, eins og það var ákvarðað af pöruðum, tvíhala t-prófun. Að auki var þriggja hólfa búnaðurinn búinn ljósgeisla skynjara, sem gerir kleift að ákvarða hreyfingu hreyfingar sem tilgreindur er með fjölda færslna kvenkyns í áreynsluhólfin. Þetta hreyfiseinkunn gerir okkur þannig kleift að stjórna hugsanlegum aukaverkunum lyfjanna á hegðun kvenna, svo sem almennri virkni, kvíða eða breyttri könnun á skáldsöguumhverfi, eins og almennt er notað af hópnum okkar og öðrum.12.

RNA og útdráttur próteina

Konum var fórnað með hröðu decapitation og gáfur voru strax dregnar út og frystar á þurrís. Kransæðahlutar (200 um) voru skornir á kryostat og frost settir á smásjárskyggnur. Tvíhliða vefjahögg með 1 mm þvermál voru tekin úr allri NAcc og caudate putamen, en sú síðarnefnda var stjórnunarsvæði og geymd við −80 ° C þar til hún var unnin. Heildar RNA og prótein voru dregin út með því að nota TRI-Reagent samskiptareglur samkvæmt leiðbeiningum framleiðanda (Molecular Research Center, Cincinnati, OH).

Prótein tjáningargreining með Western-blot

Eftir aðskilnað á 10% pólýakrýlamíð hlaupi (15% fyrir históna) voru prótein flutt í nitrocellulose himnur og ræktað með eftirfarandi aðal mótefnum: and-OTR (sc-8102, 1: 1000), -V1aR (sc-18096, 1: 500), -D1R (sc-33660, 1: 1000), -D2R (sc-9113, 1: 1000, Santa Cruz Biotechnology, Santa Cruz, CA), -actin (A2066, 1: X Aldum, 1000, St Louis, MO), eða and-asetýl histón H3 (Lys14, # 06 – 911, 1: 1000) og samtals H3 (# 05 – 928, 1: 1000, Millipore, Temecula, CA). Öll mótefni eru fullgilt til notkunar hjá mönnum, rottum og músum, sem prairie rúmmál deila háum prósentum af samheitafræði (á bilinu 81 til 96%). Eftir kynblöndun með HRP-samtengdu aukamótefni komu himnur í ljós með ECL (ECL SuperSignal West Dura undirlag, Pierce Biotechnologies, Rockford, IL) og voru útsett á Fuji XAR filmu (Fuji Film, Tókýó, Japan). Magngreining var framkvæmd með því að nota AIS 6.0 Image hugbúnað (Imaging Research, St. Catharines, Ontario, Kanada), og öll merki voru normaliseruð innan sömu himnu og aktín, nema asetýl-H3 merkið sem var eðlilegt við heildar histón H3 merki. Staðlað gögn eru síðan gefin upp sem hundraðshluti dýra sem eru meðhöndlaðir með CSF.

Hálfmagnað rauntíma fjölliðu keðjuverkun (RT-PCR)

0.5 μg af heildar RNA var unnið til viðbótar DNA myndun og síðan greind eins og áður hefur verið lýst50 með stöðlun í nikótínamíð adenín dinucleotide dehydrogenase (NADH) geninu. Öll viðbrögð voru framkvæmd í þríriti og sértæki þeirra var staðfest með bræðsluferilgreiningu og aðskilnaði á 2% Agarose hlaupi. Stofnröðurnar sem notaðar voru voru eftirfarandi: 5'-TCCAAGGCCAAAATCCGCACGG-3 '(Fwd) og 5'-GGCAGAAGCTTCCTTGGGCGC-3' (Rev) fyrir OTR, 5'-GAGGTGAACAATGACGX-X (Rev) fyrir AVP3aR, 5'- TTAACAACAATGGGGCTGTG-3 '(Fyrir) og 1'-GGCATGAGGGATCAGGTAAA-5' (Rev) fyrir D3R, 5'-GTGAAGGCGUMXXXXXXX ) fyrir D3R og 1'-CTATTAATCCCCGCCTGACC-5 '(Fyrir) og 3'-GGAGCTCGATTTGTTTCTGC-5' (Rev) fyrir NADH. Staðlað gögn eru gefin upp sem hlutfall af CSF-meðhöndluðum dýrum.

Krómatín ónæmisfrestur

Histone H3 asetýlering (Lys14) í NAcc og caudate putamen vefjasprengjum var greind með því að nota Magna ChIP prótein G vefjasett (Millipore, Temecula, CA) samkvæmt leiðbeiningum framleiðanda. Stuttlega, eftir krosstengingu við 1% formaldehýð, var krómat klippt með því að nota Misonix XL-2000 í brot af 200 – 600 bp. Ónæmisfrestun á asetýleruðu históni H3 (Lys14) var síðan að veruleika með 10 ug af and-asetýl-H3 (Lys14) mótefni (Millipore) yfir nótt við 4 ° C. Eftir skolun, skolun úr perlum og snúningur á krossbandi, ónæmisútfelldu DNA var hreinsað og greind í þríriti með RT-PCR á iCycler palli (sjá hér að ofan) með innri staðalferli úr samsettum INPUT sýnum. Grunnarnir voru hannaðir til að magna 236 bp-langt svæði staðsett 128 bp andstreymis fyrsta exon kóðunarinnar fyrir prairie vole OTR (oxtr, Aðild að Genbank #AF079980), eða 192 bp-langt svæði sem er staðsett 141 bp andstreymis fyrsta exon kóðunarinnar fyrir prairie vole V1aR (avpr1a, Aðild að Genbank #AF069304). Raðirnar voru eftirfarandi: 5'-CTCCGGAGCCGGGGCTAAGT-3 '(Fwd) og 5'-ACCGCTTCCCCGAGAGTAGGG-3' (Rev) fyrir oxtrog 5'-GGTGGACCAGCCAGACCCCA-3 '(Fwd) og 5'-TGCAGAGCCAGGCGCTTTCC-3' (Rev) fyrir avpr1a. Hvert sýni var staðlað með viðkomandi INPUT gildi og gögn eru síðan gefin upp sem hundraðshluti dýra sem fengu CSF.

Tölfræðilegar greiningar og gagnavinnsla

Til að greina val á maka var útilokað að dýr sem sýndu hegðunarhegðun á sambúðartímabilinu eða með rangan stað rennsli. Fyrir allar aðrar sameindagreiningar var að hámarki einn gagnapunktur á hvern líffræðilegan hóp útilokaður þegar hann var greindur sem útlægari. Flestar tilraunirnar voru endurteknar, nema þegar niðurstöðurnar voru mjög skýrar. Tíminn sem varinn í snertingu við hlið við annað hvatardýrið meðan á prófun á félagi stóð var greindur með paraðri paraðri t-prófun. Ræktunarstig voru greind með því að nota tvístöng t-próf ​​(fyrir tvo hópa) eða aðra leiðina ANOVA (fyrir fleiri en tvo hópa), og þegar það á við, PLSD Fischer post-hoc próf voru framkvæmd með marktækniþröskuld P <0.05. Eftir sannprófun á eðlilegu ástandi voru öll önnur gögn greind með tvíhala t-Próf að því gefnu að jafnt eða ójafn dreifni hafi verið prófað fyrirfram. Allar tölfræðilegar greiningar voru gerðar með StatView hugbúnaðinum (SAS Institute). Þegar gögn eru stöðluð að samanburði þeirra (% CSF, saltvatns eða parunarhópa) voru tölfræðilegar greiningar gerðar á hráum gögnum.

Viðbótarefni

Acknowledgments

Þessi vinna var studd af National Institute of Mental Health (NIMH) styrkjum MHR21-083128 til MK og ZW, og MHR01-058616 til ZW Við þökkum einnig Dr. Maurice Manning fyrir rausnarlega gjöf OTR mótlyfsins OTA (T).

Neðanmálsgreinar

 

Hagsmunaárekstur: Höfundarnir lýsa yfir engum hagsmunaárekstrum.

Höfundarframlag

HW, FD og YL gerðu tilraunirnar. HW og FD greindu gögnin. HW, FD, ZW og MK hannuðu rannsóknina. FD, ZW og MK skrifuðu erindið. Allir höfundar ræddu niðurstöðurnar og tjáðu sig um handritið.

Meðmæli

1. Bora E, Yucel M, Allen NB. Taugalíffræði tengd hegðun manna: afleiðingar fyrir geðraskanir. Núverandi skoðun í geðlækningum. 2009; 22: 320 – 325. [PubMed]
2. Thomas JA, Birney EC. Foreldraumönnun og mökunarkerfi sléttuvandarinnar, (Microtus ochrogaster) Atferlisfræðileg vistfræði og félagsfélagsfræði. 1979; 5: 171 – 186.
3. Getz LL, Hofmann JE. Félagsleg samtök í lausagöngu prairie voles, (Microtus ochrogaster) Atferlisfræðileg vistfræði og félagsfélagsfræði. 1986; 18: 275 – 282.
4. Williams JR, Catania KC, Carter CS. Þróun óskir félaga hjá kvenfólki (Microtus ochrogaster): Hlutverk félagslegrar og kynferðislegrar reynslu. Hormón og hegðun. 1992; 26: 339 – 349. [PubMed]
5. Ungur KA, Gobrogge KL, Liu Y, Wang Z. Taugalíffræði paraböndunar: innsýn frá félagslega monogamous nagdýrum. Landamæri í taugalækningum. 2011; 32: 53 – 69. [PMC ókeypis grein] [PubMed]
6. Liu Y, Curtis JT, Wang Z. Vasopressin í hliðarhluta septum stýrir parmyndun í karlkyns sléttum (Microtus ochrogaster) Hegðunar taugavísindi. 2001; 115: 910 – 919. [PubMed]
7. Lim MM, Young LJ. Vasópressínháð taugrásir sem liggja að baki myndun para tengslamyndunar í monogamous prairie vole. Taugavísindi. 2004; 125: 35 – 45. [PubMed]
8. Liu Y, Wang ZX. Nucleus accumbens oxýtósín og dópamín hafa áhrif á samanburð til að stjórna myndun parabóta í kvendýrum. Taugavísindi. 2003; 121: 537 – 544. [PubMed]
9. Gingrich B, Liu Y, Cascio C, Wang Z, Insel TR. Dópamín D2 viðtakar í kjarnaaðildunum eru mikilvægir fyrir félagslega festingu í kvensjúkdómum (Microtus ochrogaster) hegðunar taugavísinda. 2000; 114: 173 – 183. [PubMed]
10. Aragona BJ, o.fl. Nucleus accumbens dópamín miðlar á mismunandi hátt myndun og viðhald monogamous para skuldabréfa. Nat Neurosci. 2006; 9: 133 – 139. [PubMed]
11. Liu Y, o.fl. Nucleus accumbens dópamín miðlar skerðingu á amfetamíni á félagslegri tengingu hjá einhæfri nagdýrategund. Málsmeðferð Þjóðháskólans. 2010; 107: 1217 – 1222. [PMC ókeypis grein] [PubMed]
12. Keebaugh AC, Young LJ. Með því að auka tjáningu oxýtósínviðtaka í kjarna samanstendur af kynfrumumæli fyrir kynþroska kvenna eykur svörun alls staðar á foreldra og val á myndun félaga sem fullorðinna. Hormón og hegðun. 2011; 60: 498 – 504. [PMC ókeypis grein] [PubMed]
13. Ross HE, o.fl. Breytileiki í þéttleika oxýtósínviðtaka hjá Kjarnabólum hefur mismunandi áhrif á tengd hegðun í einlitum og fjölkvæddum. Journal of Neuroscience. 2009; 29: 1312 – 1318. [PMC ókeypis grein] [PubMed]
14. Pitkow LJ, o.fl. Auðveldun tengsla og myndun par-bindis af vasópressín viðtaka genaflutningi inn í meginhjálpina á einhæfu hlutverki. Journal of Neuroscience. 2001; 21: 7392 – 7396. [PubMed]
15. Veenema AH. Til að skilja hvernig félagsleg reynsla snemma á lífsins breytir oxýtósín- og æðapressínstýrðri félagslegri hegðun. Hormón og hegðun. 2012; 61: 304 – 312. [PubMed]
16. Francis DD, Young LJ, Meaney MJ, Insel TR. Náttúrulegur munur á umönnun mæðra er tengdur tjáningu oxytósíns og vasópressíns (V1a) viðtaka: Kynjamunur. Journal of Neuroendocrinology. 2002; 14: 349 – 353. [PubMed]
17. Champagne FA, o.fl. Mæðravernd tengd metýleringu á estrógenviðtaka-α1b kynningaraðila og estrógenviðtaka-α tjáningu á Medial Preoptic svæði kvenkyns afkvæmi. Innkirtlafræði. 2006; 147: 2909 – 2915. [PubMed]
18. Murgatroyd C, o.fl. Dynamískt DNA-metýlerun forritar viðvarandi skaðleg áhrif streitu snemma á ævinni. Nat Neurosci. 2009; 12: 1559 – 1566. [PubMed]
19. Weaver ICG, o.fl. Epigenetic forritun eftir hegðun móður. Nat Neurosci. 2004; 7: 847 – 854. [PubMed]
20. Weaver ICG, Meaney MJ, Szyf M. Áhrif móður á umönnun á transkriptóm hippocampal og kvíðatengdri hegðun hjá afkvæmunum sem eru afturkræf á fullorðinsárum. Málsmeðferð National Academy of Sciences í Bandaríkjunum. 2006; 103: 3480 – 3485. [PMC ókeypis grein] [PubMed]
21. Bonthuis PJ, Patteson JK, Rissman EF. Kaup á kynferðislegri móttöku: Hlutverk Chromatin asetýleringu, estrógenviðtaka-α og eggjastokkahormóna. Innkirtlafræði. 2011; 152: 3172 – 3181. [PMC ókeypis grein] [PubMed]
22. Zhong S, Fields CR, Su N, Pan YX, Robertson KD. Lyfjafræðileg hömlun á breytingum á erfðaefni, ásamt prófun á genatjáningu, sýnir ný markmið um afbrigðilegan DNA-metýleringu og histón deacetylering í lungnakrabbameini. Ókógen. 2007; 26: 2621 – 2634. [PubMed]
23. Yoshida M, Horinouchi S, Beppu T. Trichostatin A og trapoxin: nýjar efniskannar fyrir hlutverk histónasetýls í kromatín uppbyggingu og virkni. Bioessays. 1995; 17: 423 – 430. [PubMed]
24. Monneret C. Histone deacetylase hemlar. European Journal of Medicinal Chemistry. 2005; 40: 1 – 13. [PubMed]
25. Ross HE, o.fl. Einkenni oxytósínkerfisins sem stjórnar tengdri hegðun hjá sléttum kvenna. Taugavísindi. 2009; 162: 892 – 903. [PMC ókeypis grein] [PubMed]
26. Young LJ, Huot B, Nilsen R, Wang Z, Insel TR. Tegundarmunur á tjáningu gena í miðju oxýtósín viðtaka: Samanburðargreining á röð verkefnisstjóra. Journal of Neuroendocrinology. 1996; 8: 777 – 783. [PubMed]
27. Witt O, Deubzer HE, Milde T og Oehme I. HDAC fjölskylda: Hver eru markmið krabbameinsins? Krabbameinsbréf. 2009; 277: 8–21. [PubMed]
28. Vecsey CG, o.fl. Histone deacetylase hemlar auka minnið og synaptic plasticity með CREB: CBP-háðir uppskriftarvirkjun. Journal of Neuroscience. 2007; 27: 6128 – 6140. [PMC ókeypis grein] [PubMed]
29. Monsey MS, Ota KT, Akingbade IF, Hong ES, Schafe GE. Breytingar á erfðabreytileikum eru mikilvægar fyrir samsöfnun ótta við minningu og synaptískan plastleika í hliðarmyndinni. PLOS EINN. 2011; 6: e19958. [PMC ókeypis grein] [PubMed]
30. Van Lint C, Emiliani S, Verdin E. Tjáningu á litlu broti frumu genanna er breytt til að bregðast við ofvöðvasetningu históns. Genatjáning. 1996; 5: 245 – 253. [PubMed]
31. Mariadason JM, Corner GA, Augenlicht LH. Erfðaforritun á leiðum með þroska ristilfrumna sem framkallað er með stuttum keðju fitusýrum: Samanburður við trichostatin A, Sulindac og curcumin og afleiðingar fyrir kemóforvarnir krabbameins í ristli. Rannsóknir á krabbameini. 2000; 60: 4561 – 4572. [PubMed]
32. Halsall J, Gupta V, O'Neill LP, Turner BM, Nightingale KP. Gen eru oft skjólstæð frá Global Histone Hyperacetylation framkölluð af HDAC hemlum. PLoS ONE. 2012; 7: e33453. [PMC ókeypis grein] [PubMed]
33. Ito K, Adcock I. Histón asetýlering og histón deacetylering. Sameinda líftækni. 2002; 20: 99 – 106. [PubMed]
34. Molfese DL. Stuðla við taugavísindi í gegnum erfðafræði: sameindarferli náms og minni. Þróun taugasálfræði. 2011; 36: 810 – 827. [PMC ókeypis grein] [PubMed]
35. Young LJ, Lim MM, Gingrich B, Insel TR. Frumuvaktir félagslegs viðhengis. Hormón og hegðun. 2001; 40: 133 – 138. [PubMed]
36. Hawk JD, Florian C, Abel T. Hömlun á intrahippocampal eftir þjálfun í flokki I histón deacetylases eykur langtímaminni á hlut. Nám og minni. 2011; 18: 367–370. [PMC ókeypis grein] [PubMed]
37. Stefanko DP, Barrett RM, Ly AR, Reolon GK, Wood MA. Aðlögun langtímaminni til að viðurkenna hluti með HDAC hömlun. Málsmeðferð Þjóðháskólans. 2009; 106: 9447 – 9452. [PMC ókeypis grein] [PubMed]
38. Yang XJ, Seto E. Lysine asetýlering: Kóðað Crosstalk með öðrum breytingum eftir umskipti. Sameindarfrumur. 2008; 31: 449 – 461. [PMC ókeypis grein] [PubMed]
39. Cho MM, DeVries AC, Williams JR, Carter CS. Áhrif oxytocins og vasopressins á óskir félaga hjá karlkyns og kvenkyns prairie voles (Microtus ochrogaster) hegðunar taugavísinda. 1999; 113: 1071 – 1079. [PubMed]
40. Insel TR, Hulihan TJ. Kynsértækt fyrirkomulag við pörun á pari: Oxýtósín og myndun kosta félaga í einliða magni. Hegðunar taugavísindi. 1995; 109: 782 – 789. [PubMed]
41. Stimson L, La Thangue NB. Aðalmerki til að spá fyrir um klínísk svörun við HDAC hemlum. Krabbameinsbréf. 2009; 280: 177 – 183. [PubMed]
42. Iannitti T, Palmieri B. Klínísk og tilraunakennd notkun natríumfenýlbútýrats. Lyf í rannsóknum og þróun. 2011; 11: 227-249. [PMC ókeypis grein] [PubMed]
43. Kumar A, o.fl. Endurgerð á krómatíni er lykilvirkni sem liggur til grundvallar kókaíns af völdum plastleysis í Striatum. Neuron. 2005; 48: 303 – 314. [PubMed]
44. Schroeder FA, Lin CL, Crusio WE, Akbarian S. Lyf gegn þunglyndislyfjum Histone Deacetylase Inhibitor, Sodium Butyrate, í músinni. Líffræðileg geðlækningar. 2007; 62: 55 – 64. [PubMed]
45. Manning M, o.fl. Peptíð og ópeptíð örvar og mótlyf fyrir vasópressín og oxýtósín V1a, V1b, V2 og OT viðtaka: rannsóknartæki og hugsanleg meðferðarlyf. Í: Inga DN, Rainer L, ritstjórar. Framfarir í heilarannsóknum. Elsevier; 2008. bls. 473 – 512. [PubMed]
46. Witt DM, Insel TR. Sértækur oxýtósín blokki dregur úr prógesterónsaðferð við kynferðislega hegðun kvenna. Innkirtlafræði. 1991; 128: 3269 – 3276. [PubMed]
47. Winslow JT, Hastings N, Carter CS, Harbaugh CR, Insel TR. Hlutverk miðlægs vasópressíns í paraböndun í einsleitum sléttum. Náttúran. 1993; 365: 545 – 548. [PubMed]
48. Insel T. Oxytocin - taugapeptíð til tengsla: vísbendingar frá atferlisrannsóknum, sjálfvirkum viðtaka og samanburðarrannsóknum. Psychoneuroendocrinology. 1992; 17: 3–35. [PubMed]
49. Insel T, Wang Z, Ferris C. Mynstur dreifingar vasópressínviðtaka í heila sem tengjast félagslegri skipulagningu í míkrótín nagdýrum. Journal of Neuroscience. 1994; 14: 5381 – 5392. [PubMed]
50. Hollis F, Duclot F, Gunjan A, Kabbaj M. Einstakur munur á áhrifum félagslegs ósæmis á anhedonia og histón asetýlering í rottu hippocampus. Hormón og hegðun. 2011; 59: 331 – 337. [PMC ókeypis grein] [PubMed]