Félagsleg tengsl draga úr verðbólgumarkmiðum amfetamíns með dópamín D1 viðtaka-miðlaðri virkni (2011)

J Neurosci. Höfundur handrit; fáanleg í PMC Dec 1, 2011.

Birt í lokaskýrdu eyðublaði sem:

PMCID: PMC3114880

NIHMSID: NIHMS300918

Lokaútgáfa útgáfu útgefanda þessarar greinar er fáanleg á J Neurosci

Sjá aðrar greinar í PMC sem vitnar birt grein.

Fara til:

Abstract

Þó að verndaráhrif félagslegra skuldabréfa á notkun lyfja / misnotkunar hafi verið vel skjalfest, vitum við lítið um undirliggjandi taugakerfið. Notkun prairie vole (Microtus ochrogaster), Sem er félagslega monogamísk nagdýr sem myndar langtímabundabréf eftir samsöfnun. Við sýnum fram á að amfetamín (AMPH) meðferð valdi kvíðaaðlögun (CPP) í kynlífsfíkn (SN), en ekki pörbundin (PB), karlar. Þrátt fyrir að AMPH meðferð valdi svipaðri stærð af DA losun í kjarnanum accumbens (NAcc) SN og PB karlmenn, hafði það mismunandi áhrif á NAcc D1 viðtaka (D1R) bindingu. Sérstaklega náði AMPH meðferð D1R bindingu í SN en minnkaði D1R bindingu hjá karlmönnum PB. NAcc D1R, en ekki D2R, mótefnablokkuð AMPH-völdum CPP í SN-körlum og NAcc D1R virkjun fyrir AMPH-ástand virkjaði AMPH-völdum CPP í PB-körlum. Saman sýndu gögnin okkar að reynsla af parbindingum dregur úr gefandi eiginleika AMPH með D1R miðlaðri vélbúnaði.

INNGANGUR

Það er vel þekkt að lyfjameðferð og misnotkun hafa djúpstæð áhrif á fjölbreytni félagslegra hegðunar, þ.mt félagsleg tengsl (Young et al., 2011a). Samhliða geta félagslegir þættir, svo sem viðvera eða skortur á sterkum félagslegum viðhengjum við þróun eða fullorðinsár, haft áhrif á lyfjameðferð og varnarleysi gegn misnotkun lyfja. Til dæmis hafa sterk tengsl unglinga-foreldra verið tengd minni líkum á vandamálum vegna efnaskipta (Ellickson o.fl., 1999; Bell et al., 2000). Að auki, í einstaklingum sem nú þegar eru háðir, náið samband milli maka aðstoðar við bata frá fíkniefni (fíkniefni)Kostnaður o.fl., 1987). Hins vegar geta veikir félagslegar viðhengi aukið viðkvæmni við efnaskipti þar sem ófullnægjandi fullorðnir viðhengisstíll eru jákvæðir tengdir misnotkun áfengis- og ólöglegra efnaBrennan og Shaver, 1995; Vungkhanching o.fl., 2004; Caspers o.fl., 2005).

Taugakerfin sem liggja að baki samskiptum milli félagslegrar skuldbindingar og lyfjameðferð / misnotkun eru enn að mestu óþekkt, en mesolimbic dópamín (DA) kerfið - sérstaklega DA-taugaboð í kjarnanum (NAcc) - má taka þátt (Young et al., 2011a). Rannsóknir í prairie vole (Microtus ochrogaster) -Félagslega monogamísk nagdýr sem myndar viðvarandi tengsl milli fullorðinna maka (þ.e. par skuldabréf) (Insel og Hulihan, 1995; Mattson o.fl., 2001) -Hafa sýnt fram á að NAcc DA miðlar bæði myndun og viðhald parbindinga (Gingrich et al., 2000; Aragona et al., 2003; Aragona et al., 2006). Að auki er NAcc DA-flutningur virkur af öllum þekktum misnotkunartilfellum (Di Chiara og Imperato, 1988; Bergman et al., 1990; Koob og Nestler, 1997; Nestler, 2005) og endurtekin geðveikueyðandi áhrif lyfja breytir DA losun og viðtaka viðtaka eins og heilbrigður eins og formgerð NAcc taugafrumna (Henry et al., 1989; Robinson og Kolb, 1999). Þessar breytingar eru talin vera undir áhrifum lyfjaaðgerðar breytingar á hegðun (Robinson og Becker, 1986), þ.mt félagsleg hegðun (Fiorino og Phillips, 1999).

Eins og bæði par tengslanet og reglugerðin með DA-taugasendingu innan NAcc hefur verið vel einkennist af prairie vole (Gingrich et al., 2000; Aragona et al., 2003; Aragona et al., 2006) hefur nýleg viðleitni verið gerð til að stofna þessa tegund sem dýrafyrirtæki þar sem hægt er að skoða hegðunarviðskipti milli félagslegra skuldbindinga og fíkniefnaneyslu / misnotkunar, svo og undirliggjandi taugakerfið. AMPH hefur verið sýnt fram á að hafa gefandi eiginleika í prairie voles, þar sem AMPH-ástandið veldur skilyrtum kjörstillingum (CPP) í báðum kynjum (Aragona et al., 2007; Liu o.fl., 2010; Young et al., 2011b), og þetta ferli er miðlað af DA neurotransmission í NAcc (Curtis og Wang, 2007; Liu o.fl., 2010). Mest áberandi, endurtekin útsetning fyrir AMPH hamlar myndun ákvæða samstarfsvildar hjá karlkyns prairie voles og þessi AMPH-völdum skerðingu á parbindingum er stjórnað-að minnsta kosti að hluta til með virkjun NAcc DA D1-viðtaka (D1R) (DXNUMXR)Liu o.fl., 2010). Í þessari rannsókn rannsökuðum við áhrif parbindinga á AMPH-völdum CPP. Við gerum ráð fyrir að reynsla á parbindingum myndi draga úr gefandi áhrifum AMPH og að NAcc DA gæti tekið þátt í þessu hegðunarviðbragði.

EFNI OG AÐFERÐIR

Einstaklingar

Þátttakendur voru karlkyns prairie voles (M. ochrogaster) frá rannsóknarstofu ræktunar nýlendu. Þátttakendur voru afneyddir á 21-dögum og haldin í sömu kynlíf systkini pör í plastkúlum (12 × 28 × 16 cm). Vatn og mat voru veitt ad libitum. Allir búr voru haldin undir 14: 10 ljósdimmu hringrás og hitastigið var haldið við 20 ° C. Þátttakendur í kringum 75 daga voru annaðhvort stöðugt til húsa með sömu kynlíf systkini þeirra (og héldu því kynferðislega ónæmiskerfi (SN)) eða pöruð með ótengdum ósnortnum konum í tvær vikur til að verða par tengdir (PB). Bæði SN og PB einstaklingarnir voru prófaðir á um það bil 90 daga.

AMPH ástand og CPP próf

Þessar aðferðir voru gerðar eins og áður hefur verið lýst (Liu o.fl., 2010; Young et al., 2011b). Í stuttu máli samanstóð prófunarbúnaður fyrir CPP af tveimur búrum (12 × 28 × 16 cm); einn svartur með málmi efst og einn hvítur með möskva efst, sameinað holur rör (7.5 × 16 cm). Þó að pririe voles almennt hafa tilhneigingu til að kjósa hvíta yfir myrkri búr (Aragona et al., 2007), það er mikill einstaklingur munur á þessu vali. Þess vegna, á degi 1, prófuðum við öll viðfangsefni fyrir upphaflega búrvali þeirra meðan á 30-prófinu stendur. Í þessu prófi voru allir einstaklingar gefnir frjálsar aðgang að báðum búrum og við mældum þann tíma sem einstaklingur var í hverju búri. Á dögum 2-4, fengu einstaklingar tvær 40 mín skilyrði, 6 klst. Frábrugðin hver öðrum. Á morgnaprófinu fengu einstaklingar sem fengu 1.0 mg / kg AMPH (Sigma, St. Louis, MO, USA) leyst upp í 0.9% saltvatni (SN-AMPH og PB-AMPH hópum) eða saltlausn einum (SN saltlausn og PB saltlausn ) og voru settir í búrið þar sem þeir eyddu minni tíma meðan á fyrirframprófuninni stendur (skilyrt búr). Í síðdegi fundinum fengu allir einstaklingar innspýtingu saltvatns og voru settir í aðra búrinu. Á degi 5 voru einstaklingar prófaðir aftur fyrir val á burskum í 30 min eftirprófun. Strax eftir eftirpróf voru einstaklingar hræddir hratt og heila þeirra voru frystar á þurrum ís. Hjartahlutar voru síðan meðhöndlaðar fyrir D1R og DA D2-gerð viðtaka (D2R) sjálfvirkan blóðmyndun.

Hjarta örvun og HPLC-ECD greining

Örvökunarpróf voru byggð eins og áður hefur verið lýst (Curtis og Wang, 2007) og voru ígræddar í vinstri NAcc (staðnæmishnöttur frá bregma: framan 2.1 mm, hliðar 0.6 mm, ventral 6.3 mm) við natríumpentabarbitól svæfingu (1mg / 10kg líkamsþyngdar). Dýr voru leyft að batna yfir nótt og voru síðan prófuð næsta morgun. Sófarnir voru stöðugt fullkomnar við 2.3 μl / mín. Með lausn ísótónískra fyrir natríum, kalíum, kalsíum og magnesíum (144 mM NaCl, 2.8 mM KCl, 1.2 mM CaCl2 og 0.9 mM MgCl2 (Sved og Curtis, 1993)).

Eftir endurtekningu á einni nóttu voru fjórar 20 mín. Upphafsgildi sýni safnað í hettuglös með 5μl af 0.1N perklórsýru. Eftir það fengu einstaklingar kviðarholssprautu (AMP) í kviðarholi (1.0mg / kg) og sýni úr díasýlsati voru stöðugt safnað í 20 millibili fyrir 3 klst. Dialysat sýni voru strax fryst við -80 ° C þar til þau voru greind. Magn DA og DOPAC í hverju sýni voru ákvörðuð með því að nota hágæða vökvaskiljun með rafgreiningu (HPLC-ECD) eins og lýst var áður (Curtis og Wang, 2007). Í lok sýnatökutímans voru fórnarlömb fórnað til að meta rannsakandi staðsetningar.

DA viðtaka sjálfgeislun

Kórónaheilahlutar (20 μm) við 120-μm fresti voru meðhöndlaðar fyrir sjálfvirkan segulbandsbælingu DA viðtaka með því að nota fasta aðferð (Aragona et al., 2006). Í stuttu máli voru skildir skolaðir í 50 mM Tris-HCl (pH 7.4) og ræktuð í 50 mM Tris-HCl jónabirgða sem innihélt 120 mM NaCl, 5 mM KCl, 2 mM CaCl2 og 1 mM MgCl2 með annaðhvort [125Ég] SCH23982 (D1R bindill) eða [125Ég] 2'-jódóspíperón (D2R bindill) (PerkinElmer). Eftir það voru hlutar fastar í 0.1% paraformaldehýði og skolaðir vandlega í Tris-HCl jónpúða. Skyggnur voru dýfðir í eimuðu vatni, blásið þurrt og komust í snertingu við BioMax MR filmu (Kodak) til að mynda sjálfvirkan geislameðferð. Ljósþéttleiki D1R og D2R bindingar í NAcc og CP voru mældar í 3 líffærafræðilega samhæfðum heilahlutum á dýrum frá sjálfvirkum geislameðferðum með tölvutæku myndarforriti (NIH IMAGE 1.64).

Stereotaxic cannulation og microinjection

Einstaklingar sem svæfðir voru með natríumpentóbarbítali og tvíhliða ryðfríu stálkúpu (Plastics One Inc., Roanoke, VA) með 26-gauði voru í röntgenmyndun og miðuð við NAcc eins og lýst var áður (Aragona et al., 2003). Þátttakendur fengu að batna í 3-7 daga. Á hverri 3 daga meðferðar, 30 mín. Fyrir AMPH stungulyf, fengu einstaklingar örvunartæki af annaðhvort gervigreinum (CSF, 200nl / hlið) eða CSF sem innihélt D1R örvarann, SKF 38393, D1R mótlyfið, SCH 23390, eða D2R mótlyf, etýprópíð (Sigma, St. Louis, OH). Eftir prófanir á CPP voru allir einstaklingar haldnir hratt og heila þeirra voru dregin út til að staðfesta stungustaðinn vefjafræðilega. Einstaklingar með misstengda cannulae voru útilokaðir frá gögnum greiningu.

Gögn mælingar og tölfræðileg greining

CPP var ákvörðuð með pöruðu sýnum t próf samanburði þann tíma sem einstaklingar eyddu í skilyrt búr milli fyrir og eftir próf. Borðarfærslur milli fyrir og eftir próf voru einnig greindar með a t próf til að meta hvort AMPH eða D1R örvandi eða D1R eða D2R blokkar hafi áhrif á virkni hreyfingar. Alger magn af upphafsgildi DA og DOPAC í dialysötum var borið saman við hópa með því að nota a t próf. Til að meta AMPH áhrif á tímanum voru magni DA og DOPAC í hverjum grunnlínu og eftir AMPH sýni gefinn upp sem hundraðshluti af meðalgrunngildum. Þessar gildi voru síðan greindar með endurteknum ráðstöfunum ANOVA og síðan eftir námspróf Nemandi-Neuman-Keuls (SNK). Að lokum var greining á hópum í þéttleika D1R og D2R bindingar í NAcc og CP greind með tveggja vega ANOVA og síðan SNK posthoc próf.

Tilraunaverkefni

Tilraunir 1 var hannað til að sýna áhrif parbindinga á AMPH-völdum CPP. SN og PB karlar voru prófaðir í CPP búnaðinum. Þeir voru síðan skipt í 4 hópa sem fengu saltlausn (n = 5 fyrir SN og n = 9 fyrir PB karlmenn) eða AMPH (1.0mg / kg; n = 8 fyrir SN og n = 8 fyrir PB karlmenn) á næstu þremur dögum (Liu o.fl., 2010). Eftir það fengu allir einstaklingar CPP eftir prófun.

Tilraunir 2 samanborið við AMPH-völdum DA losun í NAcc milli SN (n = 6) og PB (n = 5) karla. Einstaklingar voru ígrædd með örvunarrannsókn sem miðaði að NAcc. Eftir endurheimt á einni nóttu með samfelldri endurnýjun rauðsótunarlausnar í gegnum sanna voru fjórar 20 mín. Baseline dialysat sýni safnað. Eftir það fengu einstaklingar ip stungulyf AMPH (1.0mg / kg) og sýni úr díasýlsati voru stöðugt safnað á 20 mínútum fyrir 3 klst. Þessar sýni voru síðan greindar fyrir styrkleika DA og 3,4-Dihydroxyphenylacetic acid (DOPAC) með því að nota HPLC-ECD greiningu (Curtis og Wang, 2007).

Tilraunir 3 skoðuðu áhrif milliverkana á milli bindis og AMPH meðferðar á DA viðtaka bindingu í NAcc. Hjartaþættir frá þeim einstaklingum sem voru prófaðir í Experiment 1 voru meðhöndlaðir fyrir D1R og D2R bindingu með því að nota viðtökuvilla.

Tilraunir 4 prófa hlutverk NAcc DA viðtaka í AMPH-völdum CPP. SN karlar voru ígrædd með leiðsagnarkúlu sem var tvíhliða miðuð við NAcc. Eftir gjöf 3 d fengu einstaklingar CPP forpróf og voru síðan handahófi úthlutað í einum af 5 tilraunahópum sem fengu intra-NAcc stungulyf af CSF (n = 8) eða CSF sem innihélt lítið (4ng / side; n = 8 ) eða hár (100ng / hlið; n = 6) skammtur af D1R blokkum, SCH 23390 eða lágt (4ng / hlið, n = 8) eða hár (100ng / hlið; n = 7) skammtur af D2R blokkum, etýklóríð. Þrjátíu mínútum seinna fengu einstaklingar innspýtingu AMPH (1.0mg / kg; ip). Þessi aðferð var endurtekin fyrir 3 samfellt daga á AMPH ástandi. Eftir það fengu einstaklingar CPP eftir prófun.

Tilraunir 5 skoðuðu hlutverk NAcc D1Rs til að miðla AMPH-völdum CPP í PB-körlum. PB einstaklingum var skipt í þrjá hópa sem fengu intra-NAcc innspýtingar CSF (n = 10) eða CSF sem innihélt D1R örva, SKF 38393 (0.4ng / hlið; n = 12) eða D1R mótlyf, SCH 23390 (4ng / hlið , n = 10), áður en AMPH stendur fyrir. Hjartaöfnun, AMPH stungulyf og CPP próf voru þau sömu og lýst er í Experiment 4.

NIÐURSTÖÐUR

Pörunarkenningin dregur úr ábatandi eiginleika AMPH

Í fyrri rannsókninni minnkaði AMPH meðferð samdráttaráhrif á maka í karlkyns prairie voles, sem benti til hindrandi áhrifa AMPH útsetningar á tengslanetum (pair bonding behavior)Liu o.fl., 2010). Í þessari rannsókn, prófuð við gagnkvæm tengsl: áhrif par bonding reynslu á AMPH verðlaun. Þrjár daga meðhöndlun með 1.0 mg / kg AMPH valdi CPP í SN-körlum (t = 2.45, p <0.05) en ekki hjá körlum sem höfðu verið paraðir við konu í 2 vikur (þ.e. PB karlar) (Mynd 1a). Innrennslislausnir saltlausnar höfðu engin áhrif í báðum hópunum. Mikilvægast var að enginn munur komst á tíðni burðar dýra sem gekk milli for- og eftirprófana og bendir til þess að skert CPP hjá karlmönnum í PB væri ekki vegna breyttrar hreyfingar hreyfingar meðan á hegðunarprófinu stóð (Mynd 1b).

Mynd 1  

Amfetamín (AMPH) skilningur veldur kvíðaaðlögun (CPP) í kynferðislegu lífi (SN) en ekki pörbundin (PB) karlkyns prairie voles. (a) SN eða PB karlar sem fengu saltvatn (SN-saltlausn eða PB-saltlausn í sömu röð) á 3 daga ...

AMPH meðferð veldur DA losun í NAcc í bæði SN og PB karlar

Engin marktækur munur var á SN og PB-körlum í algerum magni af DA eða DOPAC í grunngildum úr upphafiMynd 2, innsláttur). AMPH gjöf framleiddi marktæka aukningu á utanfrumu DA (F(12, 108) = 8.42, p <0.001). Stærð og lengd þessara hækkana var þó ekki frábrugðin milli SN og PB karla - DA stig voru marktækt hærri en upphafsgildi í báðum hópunum í báðum fyrstu tveimur sýnatökutímabilunum (40 mín. Samtals) og fóru síðan hægt aftur í grunnlínuna (Mynd 2, toppur spjaldið). AMPH gjöf minnkaði marktækt utanfrumu DOPAC í NAcc í bæði SN og PB karlar (F(12, 108) = 13.54, p <0.001) og aftur voru þessi áhrif svipuð í báðum hópunum. Hvorki SN né PB karlar náðu upphafsgildum aftur áður en sýnatöku lauk (Mynd 2, neðri spjaldið).

Mynd 2  

Tíðni utanfrumu dópamíns (DA) og 3,4-díhýdroxýfenýlsýru (DOPAC) í kjarnanum (NAcc) kynferðislega ónæmiskerfis (SN) og pörbundinna (PB) karla eftir amfetamínmeðferð. Alger magn DA og DOPAC í upphafsgildum ...

AMPH meðferð breytir öðruvísi D1R bindingu í NAcc af SN og PB karlar

Fyrri rannsóknir hafa sýnt að AMPH meðferð eykur NAcc D1R gen og prótein tjáningu (Liu o.fl., 2010). Að auki hækkar par bonding reynsla D1R bindingu (Aragona et al., 2006) í NAcc af karlkyns prairie voles. Þess vegna gerum við ráð fyrir að breytingar á DA viðtaka bindingu í NAcc megi liggja undir hegðunarsamskiptum milli parbindinga og AMPH verðlauna. Við unnum heilahluta frá einstaklingum sem notaðir voru í CPP prófunum fyrir sjálfvirkan blóðþéttni DA viðtaka. Tvíhliða ANOVA greining benda til verulegrar milliverkunar milli félagslegrar reynslu (SN eða PB) og inndælingartegund (saltlausn eða AMPH) á D1R bindingu í NAccF(1, 29) = 17.63, p <0.01). Posthoc prófið leiddi í ljós að þéttleiki D1R bindingar í NAcc SN-AMPH og PB-saltvatnshópa var sambærilegur og marktækt hærri en SN-saltvatns- og PB-AMPH hópa (Mynd 3a). Hvorki AMPH meðferð né pör tengsl reynsla breytti þéttleika D2R bindingu í NAccMynd 3b). Að auki fannst enginn hópur munur í annaðhvort D1R eða D2R bindingu í caudate putamen (gögn eru ekki sýnd).

Mynd 3  

Pörun og AMPH hafa áhrif á virkni DA viðtaka bindingu. (a) AMPH-ástandi jókst verulega þéttleika NAcc D1R bindingar hjá SN-körlum (SN-AMPH), samanborið við saltprufuaðgerðir (SN-saltvatn). Hins vegar er PB karlmaður sprautað með saltvatni ...

NAcc D1R virkjun miðlar AMPH verðlaun í SN karlmenn

Í karlkyns prairie voles, úthreinsun D1R undir húð, en ekki D2R, mótlyf fyrir AMPH-meðferðartímabil, útrýmt AMPH-völdum CPP (Liu o.fl., 2010). Í ljósi þekktu hlutverki NAcc DA í AMPH verðlaun í öðrum nagdýrum tegundum (Yokel og vitur, 1975; Kehoe et al., 1996), sögðum við að aðgengi að D1Rs í NAcc meðan á meðferð stendur er nauðsynlegt fyrir AMPH-völdum CPP í SN karlkyns prairie voles. Við komumst að því að SN-karlmenn sem fengu innspýtingar í heilablóðfalli (CSF) í NACC sýndu AMPH-völdum CPP (t = 2.90, p <0.01) (Mynd 4). Hins vegar, úthreinsun á AMPH-völdum CPP (intra-NAcc) í D1R blokkum, SCH 23390, við annað hvort lágt (4 ng / hlið) eða hár (100 ng / hlið) skammtur fyrir meðferðarloturMynd 4). Hins vegar er gjöf D2R blokkar, etiklópríðs, innan nafns, í annað hvort lágt (4 ng / hlið; t = 3.25, p <0.01) eða hátt (100 ng / hlið; t = 2.30, p <0.05) skammt, hindraði ekki AMPH-völdum CPP (Mynd 4). Enginn munur fannst á tíðni burskrossa milli for- og eftirprófana í hvaða hópi sem gefur til kynna engin áhrif meðferðar á hreyfingu (gögn eru ekki sýnd).

Mynd 4  

Með þátttöku NAcc DA D1-gerð (D1R) og D2-gerð (D2R) viðtaka í AMPH-völdum CPP við kynferðislega naíve karlkyns prairie voles. Allir einstaklingar fengu AMPH meðan á meðferðartímabilum stendur. Á hverri 3 daga meðferðar, 30 mín fyrir AMPH ...

Virkjun D1Rs í NAcc gerir AMPH völdum CPP í PB karlum

Fyrstu rannsóknir hafa sýnt að virkni NAcc D1R er nauðsynleg fyrir AMPH-völdum CPP og sértækri árásargirni og dregur úr samskiptum við val á karlmönnum í prairieAragona et al., 2006; Liu o.fl., 2010). Í ljósi hlutverk D1Rs í þessum hegðun og niðurstöðum þess að NAcc D1R bindandi er lægri hjá PB-AMPH körlum en hjá PB-salti og SN-AMPH körlum (Mynd 3a), var gert ráð fyrir að minnkað D1R virkni í NAcc gæti verið ábyrgur fyrir skorti á AMPH-völdum CPP hjá karlmönnum PB. Til að prófa þessa tilgátu sprautuðu við CSF eða CSF sem innihélt D1R örva eða mótefnavaka á staðnum sérstaklega í NAcc fyrir hverja þriggja meðferðarþrepana og síðan prófuð fyrir nærveru AMPH-völdum CPP. Eins og búist var við, sýndu PB-karlar sem fengu CSF stungulyf ekki AMPH-völdum CPP (Mynd 5). Hins vegar höfðu PB-karlar sem fengu intra-NAcc inndælingar á D1R örva (t = 4.69, p <0.001), en ekki andstæðingur, sýndi AMPH framkallað CPP (Mynd 5). Það var engin munur á tíðni burskrossanna milli fyrir og eftir próf fyrir hvaða hóp (gögn eru ekki sýnd).

Mynd 5  

Virkjun DA D1-viðtaka (D1R) í NAcc gerir AMPH-völdum CPP í parbundnum karlkyns prairie voles. Allir einstaklingar voru par tengdir og fengu AMPH meðan á meðferðartímabilum stendur. Á hverri 3 daga meðferðar, 30 mín fyrir AMPH ...

Umræða

Rannsóknir á bæði mönnum og dýrum hafa sýnt sterk tengsl milli lyfjamisnotkunar / misnotkunar og félagslegrar hegðunar (Young et al., 2011a). Vegna þess vel þekktu hlutverki í kynslóð hvetjandi hegðunar, er mesolimbic DA kerfið í lykilstöðu til að miðla samskiptum lyfja um misnotkun og félagslega hegðun. Við höfum nýlega sýnt fram á að endurtekin útsetning fyrir AMPH dregur úr parbindingu í karlkyns prairie voles og að NAcc DA miðlar þessum áhrifum (Liu o.fl., 2010). Í þessari rannsókn sýnum við að reynsla af parabindingum hamlar AMPH-völdum CPP og að þessi áhrif eru einnig miðlað af NAcc DA. Samanlagt sýna þessar rannsóknir gagnkvæm samskipti milli parbindinga og AMPH verðlauna og benda til hlutverki NAcc DA við að stjórna slíkum milliverkunum.

Í núverandi rannsókn notuðum við áður staðfest CPP hugmyndafræði (Liu o.fl., 2010; Young et al., 2011b) til að kanna áhrif parrænnar reynslu á verðandi eiginleika AMPH. Við notum tvíræðna hugtakið 'gefandi eiginleika' til að lýsa áhrifum AMPH á staðsetningu á staðnum vegna þess að það gerir okkur kleift að samtímis takast á við einstaka hluti launanna, þar á meðal hedonics, tengslanám og hvatningu (hvatningu)Berridge og Robinson, 2003) -Það hefur verið fólgið í ferlum undirliggjandi staðsetningarHnasko et al., 2005; White et al., 2005; Cunningham og Patel, 2007), án þess að greina á milli þeirra. Niðurstöður okkar sýna að AMPH-ástand valdi CPP í SN, en ekki PB, karlkyns voles, og þar af leiðandi er boðið upp á fyrstu empirical sönnunargögnin að par bonding reynsla dregur úr gefandi eiginleika AMPH. Þrátt fyrir að þetta sé eina rannsóknin til að kanna áhrif parabindinga á verðandi eiginleika misnotkunarlyfja, hafa fyrri rannsóknir sýnt að aðrir félagslegar upplifanir / þættir geta einnig haft áhrif á lyfjameðferð. Til dæmis, rottum alin upp með mörgum félagslegum hópum sjálfstætt, minna AMPH (Bardo o.fl., 2001) og kókaín (Schenk et al., 1987) yfir endurteknum fundum en rottum alin upp einn. Á sama hátt rottu uppi í auðgað umhverfi sem innihélt skáldsaga og félagslega hópa sjálfstætt, minna AMPH, slökkti sjálfstjórnarhegðun fyrr og krafðist hærri skammta af AMPH til að hefja lyfjaleit en gerðu rottur einangraðBardo o.fl., 2001; Green et al., 2002; Stairs et al., 2006; cf, Schenk et al., 1988; Bardo o.fl., 1995). Ennfremur sýndu kvenkyns rottur, sem voru þjálfaðir til að lyfta fyrir kókaín, greinilega færri svörun eftir að hafa orðið barnshafandi og eftir fæðingu (Hecht et al., 1999), sem bendir til þess að æxlunarferlið og taugafræðilegar breytingar sem tengjast móðurinnihaldi geta dregið úr styrkandi eiginleika kókaíns. Þessi hugmynd er ennfremur studd af þeirri niðurstöðu að ólífu rottur valðu umhverfi sem tengist kókaíni og lýsti örugglega kókaínvöldum CPP (Seip et al., 2008), en mjólkandi stíflur ákváðu mjög umhverfi sem tengist hvolpum yfir einn sem tengist kókaíni (Mattson o.fl., 2001). Saman, þessar rannsóknir gefa til kynna að félagslegir þættir geta dregið úr ábatandi eiginleika geðdeyfingarlyfja. Niðurstöður okkar nær til þessara niðurstaðna og sýna fram á að parbinding reynir að koma í veg fyrir AMPH verðlaun í prairie voles.

Ábatasamir eiginleikar geðhvarfafræðilegra eiturlyfja, eins og AMPH, eru háð lyfjafræðilegum auknum losun NAcc DA og síðari virkjun DA viðtaka (Yokel og vitur, 1975; Di Chiara og Imperato, 1988; Bergman et al., 1990; Kehoe et al., 1996). Þess vegna geta breytingar á báðum þessum þáttum leitt til þess að áhrif parabindinga á AMPH-verðlaunin hafi áhrif. Stig losunar DA hafa verið í nánu samræmi við jákvæð huglæg áhrif lyfja af misnotkun (Volkow et al., 1999; Drevets o.fl., 2001; Leyton, 2010) og geðlyfjaörvandi NAcc DA losun hefur verið breytt með félagslegri reynslu í sumum tilvikum (td einangrun snemma í lífinu: (Kehoe et al., 1996; Kostnaður o.fl., 2005)), en ekki aðrir (td auðgað félagslegt húsnæði: (Bardo o.fl., 1995)). Í þessari rannsókn hefur AMPH meðferð aukið utanfrumukrabbamein DA í NAcc sem er í samræmi við fyrri skýrslur (Di Chiara og Imperato, 1988; Curtis og Wang, 2007; McKittrick og Abercrombie, 2007). Ennfremur vakti AMPH örvandi og langvarandi lækkun á stigi utanfrumu DOPAC í báðum hópunum. Þessi niðurstaða er í samræmi við fyrri rannsóknir og þekktu hlutverki AMPH í hömlun á mónóamínoxidasa-ensímum sem taka þátt í niðurbroti DA (Grænn og El Hait, 1978; Jones et al., 1998; Curtis og Wang, 2007). Í báðum tilvikum voru magn og tímamynstur utanfrumna breytinga í NAcc sambærileg milli SN og PB karla, sem bendir til þess að ólíklegt sé að áhrif parapeninga á AMPH verðlaun tengist losun eða umbrot NAcc DA.

Þó að reynsla á parbindingum hafi ekki áhrif á losun AMPH-fruma eða efnaskipta af völdum AMPH, hafði það áhrif á áhrif AMPH á bindingu NAcc DA viðtaka (þ.e. DA-viðtakaþrýsting og / eða sækni). Til dæmis, í samræmi við fyrri rannsóknir, jók AMPH meðferð NAcc D1R tjáningu í SN karlmenn (Liu o.fl., 2010) og parabinding reynsla einnig hækkað NAcc D1R bindingu (Aragona et al., 2006). Hins vegar var áhrif AMPH á NAcc D1R bindingu snúið við hjá karlmönnum í PB miðað við SN-karla, þar sem PB-karlar sýndu marktæka lækkun á D1R bindingu eftir AMPH meðferð. Enginn hópur munur fannst í NAcc D2R bindingu í annaðhvort núverandi eða fyrri rannsóknum (Aragona et al., 2006; Liu o.fl., 2010). Saman sýna þessar upplýsingar að parabinding reynsla og AMPH útsetning hver leiðir til D1R-sértækra breytinga innan NAcc af SN-körlum. Þar að auki, þar sem AMPH hafði gagnstæða áhrif á NAcc D1R bindingu í SN og PB volum, benda gögnin okkar til þess að félagsleg tengsl geta verið mikilvæg miðill þáttur í áhrifum AMPH á mesólimbískum DA kerfinu. Til samræmis við það hefur verið sýnt fram á að kókaín örvar jákvæð jákvæð blóðsykursgildi háð (BOLD) breyting á merki um allan mesólimbískan DA-kerfið hjá ungum konum, en þó að mestu leyti neikvætt BOLD viðbrögð í mjólkandi stíflum, eins og mælt er með hagnýtum segulómunFerris et al., 2005) - Annað sem gefur til kynna að félagsleg / kynferðisleg reynsla getur gegnt mikilvægu hlutverki í taugafræðilegri svörun við fíkniefnum. Breytingar á viðtaka bindingu, eins og þeim sem lýst er hér að ofan, geta haft veruleg áhrif á hegðun vegna þess að þeir breyta svörun heilans við losun taugaboðefna. Hjá SN-körlum getur til dæmis AMPH-valdið aukning á D1R-bindingu gegnt mikilvægu hlutverki við AMPH-ástandið sem innan-NAcc blokkun D1R, en ekki D2R, hamlað AMPH-völdum CPP-niðurstöðu í samræmi við aðrar tegundir (Baker o.fl., 1998; Pitchers o.fl., 2010). Þar af leiðandi getur minnkun á NAcc D1R bindingu í PB-karlum verið undirliggjandi skortur á AMPH-völdum CPP þar sem NAcc D1R virkjun við AMPH-ástand virkjaði AMPH-völdum CPP í PB-körlum. Samanlagt benda þessar upplýsingar til þess að AMPH-örvandi lækkun á NAcc D1R tjáningu / sækni getur dregið úr áhrifum parbindinga á AMPH verðlaunum.

Tveir áhugaverðar hliðstæður milli niðurstaðna okkar og þeirra frá öðrum rannsóknum sem hafa rannsakað tengsl lyfja um misnotkun og félagslega hegðun eru þess virði að minnast á. Í fyrsta lagi leiddi par tenging og endurtekin AMPH útsetning hver sjálfstætt til svipaðar breytingar á mesolimbic DA kerfinu af karlkyns prairie voles (þ.e. auka D1R bindingu (Aragona et al., 2006) og tjáning (Liu o.fl., 2010) í NAcc). Á sama hátt aukin kynferðisleg reynsla og endurtekin útsetning fyrir geðdeyfandi lyfjum hvor um sig þéttleiki dendritic spines á miðlungs hreinum taugafrumum innan NAcc skelarinnar í rottum (Robinson og Kolb, 1999; Pitchers o.fl., 2010). Ennfremur olli unglingabólga hjá mjólkandi stíflum og kókaínmögnun hjá ungum konum svipað mynstur jákvætt BOLD virkjun í mesocorticolimbic kerfi (Ferris et al., 2005). Saman þessi gögn styðja þá hugmynd að eiturlyf af misnotkun noti taugaverkanir og hringrás sem miðla aðlögunarhæf hegðun (Panksepp et al., 2002). Í öðru lagi bendir gögnin okkar á að mismunur taugafræðilegra svörunar við AMPH í SN og PB-körlum megi liggja undir mismunandi munur á AMPH-völdum hegðun. Á sama hátt sýndu mjólkandi rottur bælingu á virkni innan mesocorticolimbic DA kerfisins til að bregðast við kókaíni (öfugt við aukningu á virkni sem kom fram hjá konum)Ferris et al., 2005) og lækkun á kókaíns sjálfs gjöf (Hecht et al., 1999), sem styðja enn frekar þá hugmynd að lífeðlisfræðilegar breytingar sem tengjast félagslegri reynslu geta dregið úr ávinningi eiginleika misnotkunarlyfja.

Tilvist sterkra félagslegra skuldabréfa á fullorðinsárum getur dregið úr varnarleysi vegna misnotkunar lyfja (Kostnaður o.fl., 1987). Hins vegar eru taugakerfin sem liggja að baki þessu hegðunarviðbragð tiltölulega óþekkt, kannski vegna skorts á viðeigandi dýraformi. Í þessari rannsókn, stofnuðum við prairie vole sem dýra líkan til að rannsaka tauga kerfi undirliggjandi verndandi áhrifum félagsleg tengsl fullorðinna á varnarleysi við eiturlyf misnotkun. Niðurstöður okkar gefa til kynna að reynsla á parbindingum dregur úr ábatandi eiginleika AMPH og að mesolimbic DA kerfið - sérstaklega DA neurotransmission í NAcc-miðlar þessum áhrifum. Þessar niðurstöður, ásamt þeim frá fyrri rannsóknum okkar (Liu o.fl., 2010), stofna grunn fyrir framtíðarrannsóknir á taugakerfi sem liggja að baki gagnkvæmu sambandi milli lyfjamisnotkunar / misnotkunar og félagslegrar skuldbindingar, sem á endanum gæti veitt mikilvægum innsýn í að koma í veg fyrir eða meðhöndla misnotkun lyfja.

Þakkir

Við þökkum Claudia Lieberwirth, Kelly Lei, Melissa Martin og Adam Smith fyrir gagnrýna lestur þeirra á handritinu. Að auki takkum við Terry E. Robinson til að lesa snemma drög að þessu handriti og veita dýrmætar ábendingar. Þessi vinna var studd af National Institutes of Health styrkir DAF31-25570 til KAY, HDR01-48462 til JTC og DAR01-19627, DAK02-23048 og MHR01-58616 til ZXW.

HEIMILDIR

  1. Aragona BJ, Detwiler JM, Wang Z. Amfetamín laun í monogamous prairie vole. Taugakvilli Lett. 2007; 418: 190-194. [PMC ókeypis grein] [PubMed]
  2. Aragona BJ, Liu Y, Curtis JT, Stephan FK, Wang Z. Krefjandi hlutverk kjarna byggir á dópamíni í samskiptum við samstarfsvalla í karlkyns prairie voles. J Neurosci. 2003; 23: 3483-3490. [PubMed]
  3. Aragona BJ, Liu Y, Yu YJ, Curtis JT, Detwiler JM, Insel TR, Wang Z. Nucleus accumbens dopamín miðlar öðruvísi myndun og viðhaldi monogamískra parbindinga. Nat Neurosci. 2006; 9: 133-139. [PubMed]
  4. Baker DA, Fuchs RA, Specio SE, Khroyan TV, Neisewander JL. Áhrif inndælingar á SCH-23390 í bláæð á kókaín-framkallaðri hreyfingu og skilyrt staðvalla. Synapse. 1998; 30: 181-193. [PubMed]
  5. Bardo MT, Klebaur JE, Valone JM, Deaton C. Umhverfisaukning minnkar sjálfs gjöf amfetamíns í bláæð hjá körlum og körlum. Psychopharmacology (Berl) 2001; 155: 278-284. [PubMed]
  6. Bardo MT, Bowling SL, Rowlett JK, Manderscheid P, Buxton ST, Dwoskin LP. Umhverfisaukning dregur úr staðbundinni næmingu, en ekki in vitro dópamín losun, framkallað með amfetamíni. Pharmacol Biochem Behav. 1995; 51: 397-405. [PubMed]
  7. Bell NJ, Forthun LF, Sun SW. Viðhengi, hæfni unglinga og notkun efnis: þroskaþættir í rannsókn á áhættuhegðun. Notkun misnotkun 2000; 35: 1177-1206. [PubMed]
  8. Bergman J, Kamien JB, Spealman RD. Antagonism sjálfs gjöf kókaíns með sérhæfðum dópamín D (1) og D (2) blokkum. Behav Pharmacol. 1990; 1: 355-363. [PubMed]
  9. Berridge KC, Robinson TE. Parsing verðlaun. Stefna Neurosci. 2003; 26: 507-513. [PubMed]
  10. Brennan KA, Shaver PR. Víddir fullorðinna viðhengis, hafa áhrif á reglugerð og rómantísk tengsl virka. Persónuskilríki og félagsfræði. 1995; 21: 267-283.
  11. Caspers KM, Cadoret RJ, Langbehn D, Yucuis R, Troutman B. Framlag í viðhengisstíl og skynja félagslegan stuðning við notkun ólöglegra efna á ævi. Fíkill Behav. 2005; 30: 1007-1011. [PubMed]
  12. Cunningham CL, Patel P. Rapid framkalla Pavlovian nálgun á etanól pöruð sjón cue í músum. Psychopharmacology (Berl) 2007; 192: 231-241. [PubMed]
  13. Curtis JT, Wang Z. Amfetamínáhrif í míkrótíni nagdýrum: Samanburðarrannsókn með mónógískum og lausum fuglum. Neuroscience. 2007; 148: 857-866. [PMC ókeypis grein] [PubMed]
  14. Di Chiara G, Imperato A. Fíkniefni sem misnotuð eru af mönnum auka í upphafi synaptískan dópamínþéttni í mesólimbísku kerfinu, sem eru frjálsir flutningsratar. Proc Natl Acad Sci US A. 1988; 85: 5274-5278. [PMC ókeypis grein] [PubMed]
  15. Drevets WC, Gautier C, Verð JC, Kupfer DJ, Kinahan PE, Grace AA, Verð JL, Mathis CA. Amfetamínvaldandi dópamín losun í geislameðferð í mönnum er í samræmi við euforð. Biol geðdeildarfræði. 2001; 49: 81-96. [PubMed]
  16. Ellickson PL, Collins RL, Bell RM. Unglinga ólöglegra lyfja en marijúana: hversu mikilvægt er félagsleg tengsl og hvaða þjóðernishópar? Notkun misnotkun 1999; 34: 317-346. [PubMed]
  17. Ferris CF, Kulkarni P, Sullivan JM, Jr, erfiðara JA, Messenger TL, Febo M. Pup sog er meira gefandi en kókaín: vísbendingar um hagnýtur segulómun og þrívítt computational greiningu. J Neurosci. 2005; 25: 149-156. [PubMed]
  18. Fiorino DF, Phillips AG. Aðlögun kynferðislegrar hegðunar og aukinnar dópamínsútflæðis í kjarnanum sem fylgir karlkyns rottum eftir D-amfetamínvaldið hegðunarsyni. J Neurosci. 1999; 19: 456-463. [PubMed]
  19. Gingrich B, Liu Y, Cascio C, Wang Z, Insel TR. Dopamín D2 viðtökur í kjarnanum eru mikilvægir fyrir félagslega viðhengi í kvenkyns prairie voles (Microtus ochrogaster) Behav Neurosci. 2000; 114: 173-183. [PubMed]
  20. Grænn AL, El Hait MA. Hömlun mónóamínoxíðasa með músarhimnu með (+) - amfetamíni in vivo. J Pharm Pharmacol. 1978; 30: 262-263. [PubMed]
  21. Grænn TA, Gehrke BJ, Bardo MT. Umhverfisaukning minnkar sjálfs gjöf amfetamíns í bláæð hjá rottum: skammtaháðar aðgerðir fyrir fastar og framsæknar skammtar. Psychopharmacology (Berl) 2002; 162: 373-378. [PubMed]
  22. Hecht GS, Spjót NE, Spjót LP. Breytingar á framsæknu hlutfalli sem svarar til kókaíns í bláæð á æxlunarferlinu í kvenkyns rottum. Dev Psychobiol. 1999; 35: 136-145. [PubMed]
  23. Henry DJ, Greene MA, White FJ. Rafroffræðileg áhrif kókaíns í mesóbúpíns dópamínkerfinu: endurtekin gjöf. J Pharmacol Exp Ther. 1989; 251: 833-839. [PubMed]
  24. Hnasko TS, Sotak BN, Palmiter RD. Morfín verðlaun í dópamínbrestum músum. Náttúran. 2005; 438: 854-857. [PubMed]
  25. Insel TR, Hulihan TJ. Kynsértæk kerfi fyrir pörbinding: oxytósín og samstarfsvalmyndun í einróma mótefnum. Behav Neurosci. 1995; 109: 782-789. [PubMed]
  26. Jones SR, Gainetdinov RR, Wightman RM, Caron MG. Verkunarhættir amfetamíns aðgerða sem koma fram í músum sem sakna dópamínflutningsins. J Neurosci. 1998; 18: 1979-1986. [PubMed]
  27. Kehoe P, Shoemaker WJ, Triano L, Hoffman J, Arons C. Endurtekin einangrun í nýburatrottninum veldur breytingum á hegðun og útsetningu fyrir losun dópamíns úr vöðva í ungum eftir amfetamínáskorun. Behav Neurosci. 1996; 110: 1435-1444. [PubMed]
  28. Koob GF, Nestler EJ. The neurobiology eiturlyf fíkn. J Neuropsychiatry Clin Neurosci. 1997; 9: 482-497. [PubMed]
  29. Kosten TA, Zhang XY, Kehoe P. Neurochemical og hegðunarviðbrögð við kókaíni hjá fullorðnum karlkyns rottum með nýburasýkingarreynslu. J Pharmacol Exp Ther. 2005; 314: 661-667. [PubMed]
  30. Kostnaður TR, Jalali B, Steidl JH, Kleber HD. Samband hjúskaparlegrar uppbyggingar og milliverkanir við ópíumáfall. Er j misnotkun áfengis áfengislyfja. 1987; 13: 387-399. [PubMed]
  31. Leyton M. The neurobiology löngun: dópamín og reglugerð um skap og hvatningu ríkja hjá mönnum. Í: Kringelback ML, Berridge KC, ritstjórar. Hugsanir í heilanum. New York, NY: Oxford University Press, Inc; 2010. bls. 222-243.
  32. Liu Y, Aragona BJ, Young KA, Dietz DM, Kabbaj M, Mazei-Robison M, Nestler EJ, Wang Z. Nucleus accumbens dópamín miðlar amfetamín völdum skerðingu á félagslega tengingu í monogamous nagdýr tegundir. Proc Natl Acad Sci US A. 2010; 107: 1217-1222. [PMC ókeypis grein] [PubMed]
  33. Mattson BJ, Williams S, Rosenblatt JS, Morrell JI. Samanburður á tveimur jákvæðum örvandi örvum: hvolpar og kókaíni í gegnum fósturlát. Behav Neurosci. 2001; 115: 683-694. [PubMed]
  34. McKittrick CR, Abercrombie ED. Catecholamin kortlagning innan kjarna accumbens: munur á basal og amfetamín örvaður útflæði norepinephrine og dópamíns í skel og kjarna. J Neurochem. 2007; 100: 1247-1256. [PubMed]
  35. Nestler EJ. Er sameiginlegt sameindaferli fyrir fíkn? Nat Neurosci. 2005; 8: 1445-1449. [PubMed]
  36. Panksepp J, Knutson B, Burgdorf J. Hlutverk tilfinningakerfa heila í fíkn: taugaþróunarsjónarmið og nýtt „sjálfskýrsla“ dýramódel. Fíkn. 2002; 97: 459–469. [PubMed]
  37. Stendur KK, Balfour ME, Lehman MN, Richtand NM, Yu L, Coolen LM. Taugaveikilyf í mesólimbískum kerfinu af völdum náttúrulegrar umbóta og síðari launafólks. Biol geðdeildarfræði. 2010; 67: 872-879. [PMC ókeypis grein] [PubMed]
  38. Robinson TE, Becker JB. Varanleg breytingar á heila og hegðun sem framleitt er með langvinnri amfetamíngjöf: endurskoðun og mat á dýraheilbrigðum af amfetamíndýpi. Brain Res. 1986; 396: 157-198. [PubMed]
  39. Robinson TE, Kolb B. Breytingar á formgerð dendrites og dendritic spines í kjarnanum accumbens og prefrontal heilaberki eftir endurtekna meðferð með amfetamíni eða kókaíni. Eur J Neurosci. 1999; 11: 1598-1604. [PubMed]
  40. Schenk S, Robinson B, Amit Z. Húsnæðisskilyrði hafa ekki áhrif á sjálfs gjöf amfetamíns í bláæð. Pharmacol Biochem Behav. 1988; 31: 59-62. [PubMed]
  41. Schenk S, Lacelle G, Gorman K, Amit Z. Kókaíns sjálfs gjöf hjá rottum sem hafa áhrif á umhverfisaðstæður: Áhrif á siðferðisyfirvanda. Taugakvilli Lett. 1987; 81: 227-231. [PubMed]
  42. Seip KM, Pereira M, Wansaw MP, Reiss JI, Dziopa EI, Morrell JI. Hvatningu á kókaíni í gegnum fósturhluta kvenkyns rottunnar. Psychopharmacology (Berl) 2008; 199: 119-130. [PMC ókeypis grein] [PubMed]
  43. Stigann DJ, Klein ED, Bardo MT. Áhrif umhverfis auðgun á útrýmingu og endurnýjun amfetamíns sjálfs gjöf og súkrósa viðhaldið svara. Behav Pharmacol. 2006; 17: 597-604. [PubMed]
  44. Sved AF, Curtis JT. Aminósýra taugaboðefni í lungnasjúkdómum í kjarnaveiru: In vivo örvunarrannsókn. J Neurochem. 1993; 61: 2089-2098. [PubMed]
  45. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Gatley SJ, Wong C, Hitzemann R, Pappas NR. Aukið áhrif geðdeyfandi lyfja hjá mönnum tengist auknum dópamínsheilum og umbúðum D (2) viðtaka. J Pharmacol Exp Ther. 1999; 291: 409-415. [PubMed]
  46. Vungkhanching M, Sher KJ, Jackson KM, Parra GR. Tengsl viðhengisstíl við fjölskyldusaga um alkóhólismi og áfengisraskanir í upphafi fullorðinsára. Lyf Alkóhól Afhending. 2004; 75: 47-53. [PubMed]
  47. Hvítur NM, Chai SC, Hamdani S. Að læra morfín skilyrt val val: Cue stillingar ákvarðar áhrif skaða. Pharmacol Biochem Behav. 2005; 81: 786-796. [PubMed]
  48. Yokel RA, vitur RA. Aukin lyftistöng sem ýtir undir amfetamín eftir pímózíð í rottum: Áhrif á dópamín kenningar um verðlaun. Vísindi. 1975; 187: 547-549. [PubMed]
  49. Young KA, Gobrogge KL, Wang ZX. Hlutverk mesókorticolimbísk dópamíns við stjórn á milliverkunum milli misnotkunar og félagslegrar hegðunar. Neurosci Biobehav Rev. 2011a; 35: 498-515. [PMC ókeypis grein] [PubMed]
  50. Young KA, Liu Y, Gobrogge KL, Dietz DM, Wang H, Kabbaj M, Wang Z. Amfetamín breytir hegðun og mesocorticolimbic dópamín viðtaka tjáningu í monogamous kvenkyns prairie vole. Brain Res. 2011b; 1367: 213-222. [PMC ókeypis grein] [PubMed]