Jussi Jokinen, Adrian E. Boström, Andreas Chatzittofis, Diana M. Ciuculete, Katarina Görts Öberg, John N. Flanagan, Stefan Arver, Helgi B. Schiöth
DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.psyneuen.2017.03.007
Highlights
- • Sjúklingar með ofnæmisröskun höfðu minnkað metýleringu í stað CRH gensins.
- • Sjúklingar með hypersexual röskun voru með hærra (TNF) -a gildi miðað við heilbrigða sjálfboðaliða.
Abstract
Ofnæmissjúkdómur (HD) skilgreindur sem ekki parafílískur löngunarsjúkdómur með þætti áráttu, hvatvísi og hegðunarfíkn, og er lagt til að greining í DSM 5, deilir nokkrum skörunareinkennum við efnisnotkunarröskun, þar með talin algeng taugaboðakerfi og vangreind undirstúku-heiladingull. -aðgerð (HPA) ás virka. Í þessari rannsókn, sem samanstóð af 67 HD karlkyns sjúklingum og 39 karlkyns heilbrigðum sjálfboðaliðum, miðuðum við að því að bera kennsl á HPA-ás samtengda CpG-staði, þar sem breytingar á frumnafbrigði eru tengdar ofnæmi.
Erfðamengi metýleringarmynstursins var mælt í heilblóði með því að nota Illumina Infinium Methylation EPIC BeadChip og mældi metýlerunarástand yfir 850 K CpG staði. Fyrir greiningu var alheims DNA metýleringamynstrið fyrirfram unnið samkvæmt stöðluðum samskiptareglum og leiðrétt fyrir misjafna hvít blóðkornagerð. Við tókum til CpG staði sem eru staðsettir innan 2000 bp af upphafsstað aðseturs eftirfarandi HPA-ás samtengdra gena: Corticotropin releasing hormone (CRH), corticotropin releasing hormone binding protein (CRHBP), corticotropin releasing hormone receptor 1 (CRHR1), corticotropin releasing hormon receptor 2 (CRHR2) viðtakinn 5 (CRHR3), FKBP1 og sykursterakviðtakinn (NRXNUMXCXNUMX). Við gerðum mörg línuleg aðhvarfslíkön af metýleringu M-gildi að flokkalíkan ofnæmishegðun, aðlöguð að þunglyndi, dexametasón óbæld staða, heildarstigagjöf fyrir barnsáfengis spurningalista og plasmaþéttni TNF-alfa og IL-6.
Af 76 prófuðum einstökum CpG stöðum voru fjórir að nafnvirði (p <0.05), tengdir genunum CRH, CRHR2 og NR3C1. Cg23409074 – staðsett 48 bp uppstreymis frá upphafssíða umritunar af CRH geninu - var marktækt hypómetýlerað hjá sjúklingum með of kynlíf eftir leiðréttingar vegna margra prófa með FDR aðferðinni. Metýleringarmagn cg23409074 var jákvætt í tengslum við genatjáningu CRH gensins í óháðum árgangi 11 heilbrigðra karlkyns einstaklinga. Metýleringarmörkin á greindu CRH-staðnum, cg23409074, voru marktækt tengd milli blóðs og fjögurra mismunandi svæða í heila.
CRH er mikilvægur samþættari taugaboðefna viðbragða við heila, með lykilhlutverk í fíknarferlunum. Niðurstöður okkar sýna erfðabreyttar breytingar á CRH geninu sem tengjast ofnæmisröskun hjá körlum.
Discussion
Í þessari rannsókn komumst við að því að karlkyns sjúklingar með of kynhneigðarsjúkdóm höfðu minnkað metýleringu í metýleringarstað (cg23409074) sem var staðsettur 48 bp andstreymis upphafsseturs CRH gensins. Ennfremur var þetta metýleringarstað verulega jákvætt í tengslum við CRH genatjáningu í óháðum árgangi heilbrigðra karlkyns einstaklinga. Að okkar viti er þetta fyrsta skýrslan um erfðabreytingar sem tengjast ofnæmisröskun. Við notuðum erfðamengd metýleringarflís með yfir 850K CpG vefsvæðum, hins vegar, byggt á fyrri niðurstöðum okkar varðandi regluleysi á HPA hjá körlum með hypersexual röskun (Chatzittofis o.fl., 2016), notuðum við markvissa nálgun á genum frambjóðenda á HPA ásnum.
CRH er mikilvægur samþættir viðbragða við taugakvata í heila, mótandi hegðun og sjálfstæða taugakerfinu (Arborelius o.fl., 1999), sem og í taugasjúkdómum (Regev & Baram, 2014). Með hliðsjón af ofurhneigðri röskun í ramma fíkninnar taugalíffræði er vel þekkt að CRH hefur lykilhlutverk í fíkniefninu (Zorrilla o.fl., 2014). Í nagdýramódelum stýrir CRF kerfið fíkn með aðgerðum í miðlægri amygdala og framleiðir kvíðalíka hegðun, umbunarhalla, nauðungarlyfjameðferð með lyfjum og streituvöldum lyfjahegðun (Zorrilla o.fl., 2014). Ennfremur getur virkjun CRF taugafrumna í miðhluta heilaberki stuðlað að stjórnunarleysi hjá HD einstaklingum. Sýnt hefur verið fram á að langvarandi lyfjanotkun leiðir til ofvirkrar HPA-ás með auknu ACTH stigi á meðan CRH gegnir meginhlutverki í miðlun neikvæðra áhrifa viðbragða við streitu við fráhvarf lyfja (Kakko o.fl., 2008; Koob o.fl., 2014). Á sama hátt getur ofvirkur HPA-ás með hærra ACTH gildi og epigenetískar breytingar á CRH geninu hjá karlkyns sjúklingum með ofurskynhneigð leitt til hringur í löngun og bakslagi, með nýju neikvæðu tilfinningalegu óstöðugu ástandi, sem viðheldur ofkynhneigðri hegðun í fánýtu átaki til bæta fyrir slæmt tilfinningalegt ástand. Að taka ítrekað þátt í kynferðislegum ímyndunum, hvötum eða hegðun til að bregðast við geðrofi í skapi og / eða til að bregðast við streituvaldandi lífsatburðum eru lykileinkenni í fyrirhuguðum greiningarviðmiðum ofkynhneigðrar röskunar (Kafka, 2010). Niðurstöður okkar um hypomethylation af CRH geni tengdum methylation locus pari sem tengdist með tjáningu gena í óháðum árgangi, bætir við fyrri niðurstöður á aðlögun HPA ásar hjá karlkyns sjúklingum með of kynhneigðarsjúkdóm á sameindastigi. Hegðun sjálfsstjórnunar sjálfs heróíns tengdist mismunadreifingu CRH merkja gena sem stjórnað var að hluta til af metýleringaskiptum í dýraríkani (McFalls o.fl., 2016) og hefur verið greint frá því að metýleringu stýrisaðila hafi áhrif á tjáningarmynstur CRH (Chen o.fl., 2012). Hins vegar er umfang metýlunar munur á CRH geni stað (cg23409074) var nokkuð lítill (meðalmunur um það bil 1.60%) og lífeðlisfræðileg mikilvægi lúmskur breyting á metýleringu er ekki skýrð að fullu. Það er þó vaxandi fjöldi bókmennta um sértæk gen, sem bendir til víðtækra afrita og þýðinga afleiðinga fíngerða breytingar á metýleringu (1-5%), sérstaklega við flókin fjölþætt heilkenni eins og þunglyndi eða geðklofa (Leenen o.fl., 2016).
Í þessari rannsókn tókum við mest viðeigandi sundrunarefni, svo sem þunglyndi, staðleysi DST án kúgunar, heildarstig CTQ og plasmaþéttni TNF-alfa, í tengslum við greiningar á milli metýleringu á HPA-ás genum og ofnæmisröskunar. . Athyglisvert er að sjúklingar með hypersexual röskun voru marktækt hærri (TNF) -a í samanburði við heilbrigða sjálfboðaliða (Jokinen o.fl., 2016). Vegna við samspil sykurstera og bólgu og hópamismunur á TNF-alfa og IL-6 stig á milli sjúklinga og heilbrigðra eftirlits, notuðum við bólgumerki sem samsveiflur við taka tillit til hugsanlegrar ruglings við lága gráðu taugaboða. Ónæmistruflun skiptir máli í meinafræði undirliggjandi nokkurra geðraskana, þar með talið meiriháttar þunglyndi, geðhvarfasjúkdómur og geðklofi (Danzer o.fl., 2008). Oft sést lággráða taugabólga hjá sjúklingum með truflun á HPA ás (Horowitz o.fl., 2013) og bólgutilgátan leggur áherslu á hlutverk geðrof-ónæmisröskunar (Zunszain o.fl., 2013). Hugsanlegt er að bólga og merki um sykursterar geta virkað sjálfstætt á sömu mannvirki og ferla án þess að bein samspil leiði til aukinna tjónaáhrifa; hjá þessum árgangi höfðu karlkyns sjúklingar með HD hærra TNFα gildi miðað við heilbrigða karlkyns sjálfboðaliða án tillits til truflunar á HPA-ás (Jokinen o.fl., 2016). As sem áður var greint frá (Chatzittofis o.fl., 2016), þunglyndislyf eða alvarleiki þunglyndis voru ekki marktækt tengd HPA aðgerðaaðgerðum hjá þessum rannsóknarþýði.
Frekari í þessari rannsókn, vegna þess að sjúklingar tilkynntu um meira mótlæti snemma í lífinu samanborið við heilbrigða samanburði og vel þekkt áhrif áfalla í æsku á epigenome, notuðum við mótlæti snemma í lífinu í aðhvarfslíkönum til að taka tillit til mögulegra ruglingslegra áhrifa frá barnæsku. áfall á metýlerunarmynstri. Óreglu á HPA-ás sem tengist mótlæti snemma í lífinu endurspeglar varnarleysi og viðleitni til að bæta fyrir áhrif mótlætis hjá börnum (Heim o.fl. 2008) og mótlæti snemma í lífinu tengjast frumubreytingabreytingum á HPA-ás tengdum genum (Turecki & Meaney, 2016).
Ítarlega hefur verið rætt um hugmyndavinnu um ofnæmisröskunina og jafnvel þó að greiningin hafi ekki verið með í DSM-5 hefur rannsóknarsviðið sýnt mikla áreiðanleika og réttmæti fyrir fyrirhugaðar greiningarviðmiðanir fyrir of kynlífsröskun (Reid o.fl. , 2012).
Styrkur rannsóknarinnar er tiltölulega einsleitur sjúklingahópur með ítarlegar greiningar á ofnæmisröskun, aldurssamsvarandi samanburðarhópi heilbrigðra sjálfboðaliða, án núverandi eða fyrri geðraskana, sem og án fjölskyldusögu um meiriháttar geðraskanir og alvarlega áverkaupplifun. Ennfremur er litið á styrk hugsanlegra áreynsluefna eins og mótvægis hjá börnum, þunglyndi, taugaboðamerkjum og niðurstöðum dexametasonprófa.
Nokkrar takmarkanir: sjálfskýrsla um mótlæti snemma lífs og þversniðshönnun rannsóknarinnar, sem leyfir ekki ályktanir um orsakasamhengi. Þar að auki, þar sem þetta er fyrsta rannsóknin sem rannsakaði frumufrumukrabbamein hjá körlum með hypersexual röskun, væri það gildi að endurtaka niðurstöður okkar í óháðum hópi HD einstaklinga. Að auki var sýnt fram á að cg23409074 fylgdi genatjáningu CRH gensins í heilbrigðum samanburði, en enn er ekki sýnt fram á að hve miklu leyti þetta gæti endurspeglað breytingar sem áttu sér stað hjá HD einstaklingum og mælikvarði á CRF hefði verið gildi fyrir rannsóknina. Frekari rannsóknir eru nauðsynlegar til að kanna hugsanlegt mismunadjáningarmynstur CRH hjá körlum með HD. An Mikilvæg spurning er hvort CRH-hluti metýleringu í blóði endurspegli áhrif á heilann. Notkun áreiðanlegs tól til að bera saman metýleringu milli heilblóði og heila, metýleringu stigin kl greindu CRH-staðurinn, cg23409074, voru marktækt fylgdir milli blóðs og fjögurra mismunandi heilasvæðum, með sterkustu fylgni fyrir forstillta heilaberki, lykilstjórnandi álagssvörunar. Þetta veitir nokkurn stuðning sem mismunadrif metýleringar sem sést í heilblóði getur endurspegla breytingar sem eiga sér stað á ákveðnum heilasvæðum. Ennfremur var tengingargreining á metýleringu og tjáningu framkvæmd í tiltölulega litlum hópi heilbrigðra sjálfboðaliða og voru marktækir í öflugum líkönum, en ekki með Pearson fylgni. Þessa misvísandi niðurstöðu mætti skýra með því að mælt er með öflugum línulegum líkönum ef um er að ræða litla sýnishornastærð, til að gera grein fyrir öllum afleiðingum eða heteroscedasticity í gögnum sem gætu valdið hlutdrægni (Joubert o.fl., 2012). Að auki, með því að framkvæma fylgni greiningar innan hvers og eins, minnkum við verulega líkurnar á ruglingi vegna milliindividual dreifni, Aðrir ósamþykktir hugsanlegir ruglingsþættir gætu einnig valdið breytingum á metýleringarmynstri, td mataræðismynstri eða prandial ástandi (Rask-Andersen o.fl., 2016) og ekki að stjórna fyrir plasmaþéttni dexametason meðan á DST stendur (Menke o.fl., 2016).
Að lokum uppgötvun okkar epigenetic voru í CRH geni, sem tengist bókmenntum um taugasjúkdóma í fíkn, hjá körlum með of kynhneigðarsjúkdóm, getur stuðlað að því að lýsa upp sjúkdómalíffræðilegum líffræðilegum aðferðum ofnæmissjúkdóms.
;
