Glutamatergic synaptic plasticity í mesocorticolimbic kerfi í fíkn (2015)

Synaptic plasticity í ventral tegmental area (VTA)

Breytingar á synaptic sending eiga sér stað þegar fyrstu útsetningu fyrir ávanabindandi lyfi er fyrir hendi. Eitt in vivo útsetning fyrir ávanabindandi lyfi veldur aukningu á synaptic styrk við glutamatergic synapses á DA neurons í VTA. Ein stakan inndæling með kókaíni var gefinn in vivo til músa og rottna og 24 klst. síðar voru spennaþrýstingsstraumar (EPSCs) skráðar í dópamínvirka taugafrumum í miðgrænu sneiðum þessara dýra til að fylgjast með breytingum á synaptic styrk (Ungless et al., 2001). Hlutfall AMPAR-vs. NMDAR-miðlaðs EPSCs (AMPAR / NMDAR hlutfall) í VTA DA taugafrumum var verulega aukið. Þessi aukning getur endurspeglað aukningu á AMPAR straumum eða lækkun á NMDAR straumum eða samsetningu af báðum. Reyndar aukin AMPAR straumar og minni NMDAR straumar koma bæði fram og valda því að AMPAR / NMDAR hlutfallið aukist eftir að það hefur verið ávanabindandi lyf. Ungless o.fl. (2001) sýndu að AMPAR sendingu var aukin við glutamatergic synapses á DA taugafrumum VTA, þar sem bæði amplitude og tíðni AMPAR miðlaðra litlu EPSCs (mEPSCs) var marktækt aukin eftir in vivo útsetning fyrir kókaíni. Þetta var frekar studd af þeirri niðurstöðu að óvenjulega beitt AMPA við VTA DA taugafrumur leiddu til stærri AMPA örvaða strauma í sneiðar úr músum sem höfðu fengið kókaín innspýtingu en í sneiðar úr músum sem voru sprautað með saltvatni. Mikilvægt var sýnt fram á að langvarandi aukning á kókaíni sem stafar af AMPAR-miðluðu straumum til að vera sértæk fyrir DA-taugafrumum VTA, þar sem engin styrkur fannst í hippocampus eða í GABA taugafrumum í VTA. Kókínvaldandi aukning á AMPAR / NMDAR hlutfalli kom ekki fram þegar kókaín var gefið samhliða NMDAR mótlyfi, sem sýnir að hækkun á AMPAR / NMDAR hlutfalli fer eftir virkjun NMDAR. Þannig veldur einn útsetning fyrir kókaíni synaptic plasticity við spennandi synapses á VTA DA taugafrumum sem líkist NMDAR-háð langtímanotkun (LTP). Í samræmi við þetta fellur lyfjafræðilega sýnt plastleiki í kjölfar síðari LTP, sem bendir til þess að þessar tvær tegundir plastleiki deila undirliggjandi aðferðum (Ungless et al., 2001; Liu o.fl., 2005; Argilli et al., 2008; Luu og Malenka, 2008).

Eftir uppgötvun in vivo kókaín af völdum plasticity, var rannsakað hvort önnur fíkniefni olli sömu breytingum á vökvaöflun í VTA. Frá vitro rannsóknir var þegar vitað að beitingu jafnvel lítilla skammt af nikótíni veldur LTP við spennandi synapses á VTA DA taugafrumum (Mansvelder og McGehee, 2000), styðja þessa hugmynd. Reyndar hafa öll ávanabindandi lyf, sem prófuð eru hingað til (þar á meðal morfín, nikótín, bensódíazepín og etanól) örvað aukningu AMPAR flutnings í VTA DA taugafrumum 24 h eftir in vivo gjöf staks skammts (Saal et al., 2003; Tan et al., 2010). AMPAR / NMDAR hlutföll voru ekki aukin eftir in vivo gjöf fíkniefnanna, sem ekki eru ávanabindandi, flúoxetín og karbamazepín (Saal et al., 2003). Sú staðreynd að mismunandi lyfjaflokkar, með mismunandi sameindaverkunarháttum, valda svipaðri tegund af samsæta plasti í VTA DA taugafrumum, voru fyrstu vísbendingar um að þetta mynd af samsetta plasti gæti tengst ávanabindandi eiginleika þessara lyfja.

Frekari rannsóknir á þeim aðferðum, sem liggja að baki aukinni AMPAR / NMDAR hlutföllum, sýndu að NMDAR virkjun sem nauðsynleg er vegna lyfjafræðilegrar sýklalyfsins kom fram með örvun DA D₅ viðtaka, þar sem engin kókaínsvaldandi aukning fannst eftir beitingu D₁/D₅ viðtaka mótlyf eða í D₅ viðtaka knockout mýs (Argilli et al., 2008). Nikótín-völdum synaptic plasticity vitro fer einnig eftir DA D₅ viðtaka (Mao et al., 2011). Auka AMPAR sendingin stafar af því að GluA2-tíðni AMPARs er sett í synapse eftirfarandi in vivo útsetning fyrir ávanabindandi lyfjum (Bellone og Lüscher, 2006; Argilli et al., 2008). Snemma verk eftir Fitzgerald et al. (1996) gaf nú þegar vísbendingu um að eiturverkunartengd plastleiki við glutamatergic synapses á DA taugafrumum í VTA fól í sér skipta yfir í GluA2-vantar AMPARs. Tjáning á GluA1 undireiningum, en ekki GluA2 undireiningum, var aukin í VTA DA taugafrumum eftir útsetningu fyrir kókaíni (Fitzgerald et al., 1996). Til að finna fleiri bein merki um að skipta yfir í GluA2-vantar AMPAR, Bellone og Lüscher (2006) notuðu sérstaka líffræðileg einkenni GluA2-skortar AMPARs. GluA2-skortur AMPAR er Ca²⁺-permeable, hafa meiri leiðni, eru innréttingar og eru læst af fjölamínum (Washburn og Dingledine, 1996; Isaac et al., 2007). Réttlögnin á AMPAR-miðluðu EPSC var aukin í kjölfar kókaín gjafar og gjöf Joro-kólesteritoxíðs (JST) eingöngu lokaðs AMPAR-miðlaðs EPSCs í músum með kókaíni sem staðfestir að GluA2-vantar AMPAR (Bellone og Lüscher, 2006). Þessar viðtökur gætu verið settir ofan á núverandi laug af AMFAR sem innihalda GluA2 eða þau gætu skipt í staðinn fyrir GluA2-viðtaka, þar sem heildarfjöldi AMPARs er í stöðugri sermisþéttni. Ónæmisglædd merking GluA2 undireininga sýndi að frumuklasi GluA2-innihaldsefna AMPARs var aukin eftir útsetningu fyrir kókaíni, en GluA2 merkingar við synapse minnkaði (Mameli et al., 2007). Þannig veldur útsetning fyrir ávanabindandi lyf skipti á GluA2-innihaldi fyrir GluA2-vantar AMPAR, sem eykur AMPAR-flutning vegna hærri einrásarleiðni GluA2-ófullnægjandi AMPARs.

Upphaflega voru rannsóknir sem greint frá lyfjafræðilega örvun AMPAR-miðlaðrar sendingar í VTA DA taugafrumum flutt 24 klst eftir lyfjagjöf, en hvað er raunverulegt tímabundið augnþrýsting í kjölfar eituráhrifa? Argilli et al. (2008) komist að því að synaptic plasticity varð hraðar eftir gjöf, þar sem AMPAR potentiation var talin vera til staðar innan 3 h (Argilli et al., 2008). Kópainvaldandi samsetta plastleiki er tímabundinn, þar sem synaptic potentiation var enn fram eftir 5 daga, en ekki eftir 10 daga (Ungless et al., 2001). Þar sem sending á glutamatergic synapses á VTA DA taugafrumum er eðlileg eftir u.þ.b. eina viku, verður að taka þátt í ferli sem miðar að því að breyta lyfjum sem orsakast af lyfjum. Athyglisvert er að kókaínvöldum synaptic plasticity er snúið við með virkjun mGluR1 viðtaka í VTA. Nánar tiltekið, innspýting í jákvæðri jákvæðu mótstöðu mGluR1 afturkölluð kókaín-framkölluð AMPAR undirdreifingu (Bellone og Lüscher, 2006). Staðbundin truflun á mGluR1 hlutverki í taugafrumum VTA, hins vegar framlengdur kókaín-evoked potentiation í VTA (Mameli et al., 2009). Eftir að lyf hefur verið útsett, er glutamatergic synaptic flutningur eðlilegur af mGluR-háð LTD, sem felur í sér að skipta um GluA2-skortur á AMPAR með minna GluA2-innihalda AMPAR (Mameli o.fl., 2007).

Hingað til hefur verið rætt um aukinn AMPAR sendingu sem ástæða fyrir aukinni AMPAR / NMDAR hlutföllum sem framkölluð eru af in vivo útsetning fyrir lyfjum. Hins vegar myndi innsetningin á GluA2-skortum AMPARs minnka reyndar AMPAR / NMDAR hlutfallið við + 40 mV, þar sem GluA2-skortur á AMPARs hegðar sér illa við jákvæða himna möguleika vegna polyamín blokkar. Þess vegna verða auknar AMPAR / NMDAR hlutföll að hluta til vegna minnkunar á NMDAR straumum. Reyndar voru auknar AMPAR / NMDAR hlutföll einnig talin vera vegna minnkunar á NMDAR sendingu (Mameli et al., 2011). Þessi lækkun er afleiðing af NMDAR undirstöðuhvarfasamsetningu. GluN2B til GluN2A hlutföll eru aukin vegna útsetningar fyrir kókaíni (Yuan et al., 2013). Enn fremur innihalda NMLAR sem innihalda GluN3A, sem hafa mjög lágt Ca²⁺ gegndræpi, er sett í synapse eftir útsetningu kókaíns (Yuan et al., 2013). Saman benda þessar niðurstöður til þess að kókaín dregur í sér synaptíska innsetningu þrí heterómerta GluN1 / GluN2B / GluN3A-innihalda NMDAR sem skipta um GluN1 / GluN2As og GluN1 / GluN2A / GluN2B / GluN3Bs. Bæði kókaínvöldum breytingum á AMPAR sendingu og kókaínvöldum breytingum á NMDAR sendingu komu fram að vera háð því að GluN3A innihélt NMDARs þar sem engin kókaínvaldin plasticity var til staðar í GluN3A knockout músum eða eftir inndælingu á adeno tengdum veiru vektor sem tjáir and-GluNXNUMXA stutthárra RNA (Yuan et al., 2013). Að lokum, mGluR1 örvun, sem snýr aftur um endurtekningu á kókaíni af völdum AMPAR-undireiningu, sneri einnig aftur um NMDAR-undireiningu (Yuan et al., 2013). Þannig virðist synaptíska innsetningin af GluN3A-innihald AMPARs vera nauðsynleg fyrir tjáningu kókaínsvaldandi plasticity.

Til viðbótar við glutamatergic inntak, fá VTA DA taugafrumur einnig GABAergic inntak, frá staðbundnum interneurons og frá vörpun frá NAc og ventral pallidum (VP; Kalivas o.fl., 1993; Steffensen et al., 1998). Þessar hindrandi synapses á VTA DA taugafrumum eru einnig undir samsetta plasti eftir að þær hafa verið ávanabindandi. Morfín, kókaín og nikótín voru allir sýndar til að skemma langtíma aukningu GABAergic synapses á VTA DA taugafrumum, þrátt fyrir mismunandi tíma námskeið (Niehaus et al., 2010). Á hinn bóginn eru GABAergic inntak til hindrunar innrauða í VTA aukin eftir in vivo útsetning fyrir fíkniefnum, þar með að disinhibiting DA neurons (Tan et al., 2010; Bocklisch et al., 2013). Saman auka líkurnar á aukningu á AMPAR / NMDAR hlutfalli við glutamatergic synaps á VTA DA taugafrumum, tap á LTP af GABAergic synapses á VTA DA taugafrumum og disinhibition af VTA DA taugafrumum með því að styrkja GABAergic synapses á VTA interneurons VTA DA taugafrumur. Þegar um nikótín er að ræða, er GABAergic inntak á VTA DA taugafrumum minnkað frekar með því að desensitization nikótín acetýlkólín viðtaka (nAChR) á GABAergic taugafrumum (Mansvelder et al., 2002). Þar sem virkjun nAChRs depolarizes GABAergic taugafrumum, leiðir þetta vansíðni til þunglyndis á GABAergic flutningi. Þessi áhrif eru mest í undirflokki GABAergic taugafrumna sem eru venjulega spenntir með innrænum kólínvirka flutningi. Þunglyndi GABAergic innganga vegna nAChR desensitization getur stuðlað að aukningu á VTA DA neuron spennu, þótt flóknari milliverkanir milli GABA og DA neuron virkni virðast gegna hlutverki (Tolu o.fl., 2013).

Lyfjaþrengin samsetta blæðingarháttur í VTA kemur ekki fram á heimsvísu, sem hefur áhrif á allar VTA DA taugafrumur jafnt. Nýlegar niðurstöður hafa sýnt að lyf hafa mismunandi áhrif á mismunandi undirhópa VTA DA taugafrumna með áætlun til mismunandi markhópa (Lammel et al., 2013). Ein stungulyf af kókaíni með sértækum breytingum á glutamatergic synapses á DA taugafrumum sem eru til móts við NAc skelinn en ekki synapses á DA taugafrumum sem koma til móts við mPFC (Lammel o.fl., 2011). Spennandi synapses á DA taugafrumum sem voru að spá fyrir mPFC voru hins vegar breytt með afersive stimulus, sem bendir til að gefandi og afersive áhrif hafa áhrif á mismunandi DA neuron subpopulations í VTA. DA-taugafrumurnar, sem eru til sýnis á NAc-skelinni, sem hafa áhrif á lyf, fá inntak þeirra frá sjóndeildarhringnum, en DA-taugafrumurnar, sem eru til sýnis á mPFC, sem eru fyrir áhrifum af aversive stimuli, fá inntak þeirra frá hliðarhimnu (Lammel et al. ., 2012).

Einn in vivo útsetningar vegna lyfja af völdum misnotkunar hafa í för með sér synaptic breytingar sem eru enn til staðar löngu eftir að lyfin hafa verið hreinsuð úr líkamanum, að minnsta kosti 5 daga. Hins vegar er þetta of skammtíma til að útskýra langvarandi hegðunaráhrif sem sjást í fíkn. Evinur eftir endurtekna kókaín gjöf (sjö daglegar inndælingar), er kókaínviðtaka hækkun á AMPAR / NMDAR hlutfalli í VTA DA taugafrumum skammvinn og má ekki lengur sjá tíu dögum eftir að kókaín gjöf er hætt, eins og synaptic potentiation einn innspýting (Borgland et al., 2004). Í öllum þessum rannsóknum var hins vegar notað óbundið lyfjagjafarlyf. Áhrif sjálfs gjafar ávanabindandi lyfja eru lengur varanleg en áhrif lyfjagjafar án lyfja. Eftir að 3 var hætt við notkun kókaíns í sjálfu sér, var kókaínvaldandi synaptic styrkur ennþá til staðar í VTA DA taugafrumum hjá rottum (Chen et al., 2008). Þessi þrávirkni í lyfjafræðilegri aukning á vöðvaspennu í VTA taugafrumum eftir sjálfstjórn lyfsins bendir til þess að þetta fyrirbæri gæti verið grundvallaratriði í því að beita þróun ávanabindandi hegðunar.

Hver eru bein hegðunarbreytingin sem valdið er af völdum eitilfrumukrabbameinsvökva í VTA? Mýs með erfðafræðilega eyðingu GluA1 undireiningarinnar eða GluN1 undireininguna, sem eru sértækir í DA-taugafrumum, skorti á eiturverkunum sem valda eiturverkunum í VTA DA taugafrumum, en kókaín veldur ennfremur eðlilegri kærustillingu (CPP) og hegðunarsyni í þessum músum (Engblom et al., 2008). Í annarri rannsókn sýndu mýs, sem skorti GluN1-eininguna eingöngu í DA taugafrumum, eðlilega hegðunarofnæmi, en CPP var afnumið hjá þessum músum (Zweifel o.fl., 2008), öfugt við niðurstöðurnar frá Engblom o.fl. (2008). Þetta misræmi milli rannsókna gæti stafað af mismunur á CPP samskiptareglum. Allt í allt eru vísbendingar um að synaptic plasticity af völdum lyfsins í VTA DA taugafrumum miðla skammtíma hegðunaráhrifum af váhrifum lyfsins eru mjög takmörkuð. Samt sem áður getur synaptísk plastleiki af völdum lyfsins í VTA DA taugafrumum verið mikilvægt fyrsta skrefið fyrir ávanabindandi hegðun seint á stiginu. Hjá músum sem skortu GluN1 í DA taugafrumum var endurupptöku lyfja sem leitaði að hegðun í CPP afnumin (Engblom o.fl., 2008). Ennfremur seinkaði aukning á hegðunarnæmingu sem á sér stað eftir langvarandi afturköllun kókaíns ekki hjá GluN1 rothöggsmúsum (Zweifel o.fl., 2008). Þessar hegðunarbreytingar á síðari stigum eru líklega ekki bein afleiðing af synaptískri plastleika í VTA, en eru líklegri til af völdum samstillingarbreytinga á öðrum heilasvæðum sem eru af stað vegna synaptískrar plastleika í VTA. Synaptic plasticity af völdum lyfja í VTA leiðir til síðari synaptic plasticity á öðrum heilasvæðum, sem er mikilvægara fyrir hegðunarbreytingar sem sjást í fíkn en synaptic plasticity í VTA sjálfu (sjá hér að neðan). Í VTA breyta misnotkun lyfja reglunum um virkni-háðri plastleika og gera þannig mögulegar síðari breytingar eftir straumrásum mesókortíkólimbans (Creed og Lüscher, 2013). TÞessar breytingar á heila svæðinu, einkum í NAC og PFC, eru síðan taldar tengjast langvarandi hegðunarfrávikum sem sjást í fíkn.

Geta synaptískrar plastleiki af völdum lyfsins í VTA til að snúa reglum um virkniháðan plastleika byggir á dreifingu AMPAR og NMDAR undireininga (Yuan o.fl., 2013). Venjulega er LTP háð NMDAR og er framkallað þegar losun forstilltra glútamats fellur saman við afskautun á postsynaptic himnu, vegna þess að Mg²⁺-Lokun NMDAR losnar við afskautaða himna möguleika, sem gerir Ca²⁺ innganga. Kókaín örvar hins vegar rofa á NMDAR undireiningasamsetningu og býr til NMDAR sem hafa mjög lága Ca²⁺ gegndræpi (Yuan o.fl., 2013). Þess vegna örvar virkjun NMDAR ekki lengur LTP. Aftur á móti rekur kókaín samstillingu innsetningu GluA2-skortra AMPAR, sem eru Ca²⁺-gegndræpa. Þess vegna, eftir útsetningu fyrir kókaíni, er hægt að framkalla form af LTP í VTA taugafrumum sem treysta á kalsíuminngang í gegnum AMPAR og er óháð NMDAR (Mameli o.fl., 2011). Samt sem áður, AMPAR-skortur á GluA2 skortir illa við jákvæða himnufarmöguleika, vegna pólýamínblokkar með jákvæða himnufærni. Því meiri sem pólun er aukin, því auðveldara er að GluA2 skortir AMPAR-kalk. Þess vegna veldur kókaín breytingum á virkni háðri synaptískri styrkingu þar sem örvun LTP krefst nú parunar á forstillta virkni við ofskautun á postsynaptic klefi í stað afskautunar (Mameli o.fl., 2011). Enn á eftir að prófa hvort þetta eigi við um öll vímuefnavanda.

Eins og getið er hér að framan kallar glútamatergic synaptic plasticity í VTA af stað synaptic plasticity í öðrum hlutum mesocorticolimbic kerfisins. Synaptic breytingar eiga sér stað fyrst í VTA áður en synaptic plasticity er á öðrum svæðum mesocorticolimbic kerfisins. Að auki eiga breytingar á VTA sér stað eftir stakar váhrif, en plastleiki á neðri hluta svæða krefst yfirleitt margvíslegrar útsetningar fyrir lyfjum (Kourrich o.fl., 2007), þó að taka verði fram að Mato o.fl. (2004) sýndi að hjá músum var stakur in vivo gjöf THC breytti synaptískri plastleika í NAc (Mato o.fl., 2004). Ennfremur kemur synaptísk plastleiki framkölluð kókaín aðeins í NAc ef synaptic plasticity í VTA er viðvarandi (Mameli o.fl., 2009). Aftur á móti synaptic plasticity í VTA með inndælingu í kviðarhol af jákvæðum mótara mGluR1 kom í veg fyrir synaptic plasticity í NAc (Mameli o.fl., 2009). Aftur á móti, eftir staðbundna röskun á mGluR1 virkni í VTA taugafrumum, sem lengir eflingu lyfja sem framkallað var í VTA, nægði ein innspýting af kókaíni til að örva synaptic plasticity í NAc, sem venjulega er ekki raunin. Þessar niðurstöður benda til stigveldis skipulagningar á synaptískri plastleiki af völdum lyfja, þar sem VTA er fyrsta stöðin fyrir mýkt, síðan fylgt eftir glútamatergískt synaptískt plastmagn á undirliggjandi svæðum mesocorticolimbic kerfisins. Verklagsreglur sem liggja til grundvallar þessum síðari stigum plastleika eru ræddar í eftirfarandi kafla.

Synaptic plasticity af völdum lyfja í kjarna accumbens

Helstu taugafrumur NAc, GABAergic medium spiny neurons (MSNs), fá glutamatergic aðföng frá barka- og limbískum heilasvæðum, þar á meðal PFC og amygdala (Groenewegen o.fl., 1999). Niðurstöður nokkurra rannsókna benda til þess að miðlun glutamatergic í NAC gegni mikilvægu hlutverki í lyfjaleit. Ör stungulyf AMPA í NAc dregur fram umtalsverða endurupptöku á hegðun kókaíns sem leitað er eftir, en ör inndæling AMPAR mótlyfs í NAc kemur í veg fyrir að kókaínsókn sé hafin aftur (Cornish og Kalivas, 2000; Ping o.fl., 2008). Ennfremur er talið að virkni innan NAc miðli hegðun næmni (Koya o.fl., 2009, 2012). Þar sem glutamatergic merki í NAc gegnir mikilvægu hlutverki í ávanabindandi hegðun, er líklegt að synaptic plasticity við glutamatergic synapses á NAc MSNs muni taka þátt í fíkn.

Öfugt við VTA er ein kókaíninnspýting ekki næg til að örva synaptískan plastleika í NAc (Kourrich o.fl., 2007). Aðeins eftir endurtekna meðferð með kókaíni eiga sér stað breytingar á synaptic styrk við glútamatergic synapses á NAc MSN. Stefna þessarar samstillta mýkt er háð tímalengd afturköllunar lyfsins (Kourrich o.fl., 2007). Kourrich o.fl. (2007) gefið fimm inndælingar af kókaíni einu sinni á dag í karlmúsum og metið AMPAR / NMDAR hlutfall í NAc skel taugafrumum bæði 24 h og 10 – 14 dögum eftir síðustu inndælingu. Við snemma hætt, 24 klst. Eftir síðustu inndælingu, fannst marktæk lækkun á AMPAR / NMDAR hlutföllum í NAc skel taugafrumum af kókaínmeðhöndluðum músum. Eftir lyfjalaus tímabil 10 – 14 daga voru AMPAR / NMDAR hlutföll aukin í NAc skel taugafrumum. Ennfremur leiddi endurtekning á einu lyfi til lækkunar á AMPAR / NMDAR hlutföllum 1 degi síðar og snéru skyndilega aukningu á synaptic. Synaptic þunglyndi í kjölfar aukinnar útsetningar fyrir kókaíni eftir lyfjalaus tímabil var einnig lýst í fyrri rannsóknum (Thomas o.fl., 2001; Brebner o.fl., 2005). Thomas o.fl. (2001) sýndi ennfremur að lækkun AMPAR / NMDAR hlutfalls endurspeglar lækkun AMPAR sendingar.

Til að ákvarða orsök aukinna AMPAR / NMDAR hlutfalla í NAc skel taugafrumum eftir langvarandi afturköllun, Kourrich o.fl. (2007) tóku upp AMPAR-miðlað mEPSC. Styrkur og tíðni AMPAR-miðluð mEPSC voru aukin verulega í kókaínmeðhöndluðum músum (Kourrich o.fl., 2007), sem bendir til aukinnar AMPAR-miðluð sinaptísk sending eftir langvarandi fráhvarf. Þessar niðurstöður passa við niðurstöður Boudreau og Wolf (Boudreau og Wolf, 2005), sem fundu fyrir aukinni tjáningu á yfirborði frumna á AMPAR undireiningum í NAc hjá rottum eftir 21 daga afturköllun. Þrátt fyrir að nákvæmar aðgerðir sem liggja að baki þessari lyfjaaflsvæddu synaptískri styrkingu í NAc skelinni eftir langvarandi fráhvarf eru óþekktir, þá er það vitað að synaptísk styrking er háð því að virkja utanfrumu merkisregluðu kínasa (ERK) leiðina með ERK fosfórýleringu. (Pascoli o.fl., 2012). Aukin tíðni AMPAR mEPSC, ásamt því að komast að því að parað-púlshlutfallið (mælikvarði á forstillta virkni) var óbreytt, bendir til þess að endurtekin útsetning fyrir kókaíni getur leitt til myndunar nýrra samloka á NAc MSN. Þetta er studd af þeirri niðurstöðu að fjöldi dendritískra hryggja á NAc MSN var aukinn eftir endurtekna útsetningu fyrir kókaíni, amfetamíni og nikótíni (Robinson og Kolb, 2004). Þannig framkallar endurtekin útsetning fyrir kókaíni synaptic styrkingu í NAc skelinni sem þróast við afturköllun lyfja, hugsanlega vegna myndunar nýrra samfalls, en því fylgir skyndilegt synaptic þunglyndi við staka endurtekningu. Hins vegar, bæði eftir langvarandi fráhvarf og eftir endurtekna útsetningu lyfja, var NMDAR smit óbreytt (Kourrich o.fl., 2007). Ennfremur fundust engar vísbendingar um breytingu á nærveru AMPAR-skorts með GluA2 við synapse, þar sem leiðréttingarvísitala AMPAR-miðluðra EPSC var óbreytt hjá músum sem meðhöndlaðar voru með kókaíni eftir langvarandi fráhvarf og eftir viðbótar útsetningu fyrir kókaíni.

Þessar rannsóknir notuðu lyfjagjöf sem ekki var stöðugur í því að vekja synaptic plasticity. Í kjölfar sjálfsmeðferðar kókaíns fannst synaptískt þunglyndi örvandi smits í NAc skelinni við snemma fráhvarf frá kókaíni (Schramm-Sapyta o.fl., 2006), sem var fylgt eftir með aukinni AMPAR sendingu eftir langvarandi afturköllun (Conrad o.fl., 2008). Öfugt við niðurstöður Kourrich o.fl. (2007), reyndist þessi aukning vera vegna samstillingar innsetningu GluA2 skortra AMPAR. Bannað yfirborð og GluA1 innanfrumu gildi voru aukin verulega í NAc eftir 45 daga afturköllun, og leiðrétting inn á við AMPAR-miðluð EPSC var marktækt aukin í NAc kjarna rottna sem fengu meðferð með kókaíni (Conrad o.fl., 2008). GluA2 stigum var ekki breytt, sem bendir til þess að AMPAR-skortir sem innihalda GluA2 séu settir ofan á núverandi laug AMPAR-efna sem innihalda GluA2. Þar sem Kourrich o.fl. voru metnir breytinga á samstillingu eftir að 10 – 14 dagar voru hætt, en Conrad o.fl. athugað samstillingarbreytingar eftir 42 – 47 daga afturköllun, það er mögulegt að samstillingu á GluA2 skorti AMPAR í NAc gerist aðeins eftir viðvarandi afturköllunartímabil. Þetta er í samræmi við þá niðurstöðu að NAc GluA1 gildi voru aðeins aukin lítillega eftir 21 daga afturköllun, sem bendir til þess að GluA1 gildi aukist smám saman eftir að hætt var við það (Conrad o.fl., 2008). Rannsóknin eftir Mameli o.fl. (2009) styður þá hugmynd að AMPAR-skortir á GluA2 eru settir í synapses eftir langan afturköllun vegna endurtekinna kókaínútsetningar. Aukin úrbótavísitala fannst í NAc MSN eftir 35 daga afturköllun, bæði eftir gjöf kókaíns sem ekki var ósjálfstæður og sjálf gjöf kókaíns (Mameli o.fl., 2009). Þannig breytist samstillt magn AMPAR undireininga í NAc MSNs í nokkrar vikur eftir útsetningu fyrir kókaíni.

Bæði Thomas o.fl. (2001) og Kourrich o.fl. (2007) fannst marktæk lækkun á AMPAR / NMDAR hlutföllum í NAc skel taugafrumum músa sem meðhöndlaðar voru með kókaíni við snemma hætt, sem var rakið til lækkunar á AMPAR smiti (Thomas o.fl., 2001). Hins vegar getur minnkað AMPAR / NMDAR hlutfall einnig stafað af myndun hljóðláts samloka. Hljóðlaus samlíking er glutamatergic samsýni sem innihalda NMDAR, en engin virk AMPAR (Isaac o.fl., 1995). Thomas o.fl. (2001) fundu engar breytingar af völdum kókaíns á NMDAR sendingu, en það útilokar ekki möguleikann á að fjöldi hljóðlátra samloka aukist með útsetningu fyrir kókaíni. Reyndar, í kjölfar endurtekinnar útsetningar fyrir ósjálfstæðum kókaíni, fjölgaði þöglum synapses í NAc skel MSNs (Huang o.fl., 2009). Þessar nýju hljóðlausu samlíkingar voru smám saman búnar til við útsetningu fyrir kókaíni, sem framkallaði umtalsverða aukningu á hlutfalli hljóðlausra samloka frá þriðja degi kókaínmeðferðarinnar. Kókaín af völdum kynþáttar hljóðláta samloka var miðlað með himnurinnsetningu nýrra GluN2B sem innihalda NMDAR (Huang o.fl., 2009). Yfirborð og heildarmagn GluN2B, en ekki GluN2A, var aukið, ásamt auknu yfirborði skyldu GluN1 undireiningar. Ennfremur, eftir að hafa valið hömlun á GluN2B sem innihalda NMDAR, var ekki hægt að greina neina aukningu á hljóðlausum myndun. Við afturköllun minnkaði fjöldi þöglra samloka aftur (Huang o.fl., 2009). En það þýðir ekki endilega að samstillingar sem myndast hurfu aftur. Það gæti einnig þýtt að nýlega myndaðar hljóðlausar samstillingar voru ósímerktar með samstillingu á AMPAR (GluA2-vantar). Þetta gæti verið einn af þeim aðferðum sem liggja að baki aukinni tjáningu á frumu yfirborðs AMPAR undireininga og auknu AMPAR / NMDAR hlutfalli í NAc skel taugafrumum eftir langvarandi fráhvarf. Þannig gætu þær breytingar sem orðið hafa á AMPAR / NMDAR hlutfallinu og þær breytingar sem orðið hafa á fjölda hljóðlausra samloka farið í hönd. Ennfremur getur kynslóð hljóðláts samlíkingar auðveldað samlegðarplastleysi í kjölfarið.

Hegðunarmunur lækkunar á AMPAR / NMDAR hlutföllum við snemma hætt er ekki enn ljós. Lagt hefur verið til að synaptísk þunglyndi af völdum lyfsins gæti valdið því að NAc skel taugafrumur séu minna viðkvæmar fyrir náttúrulegu gefandi áreiti, sem gæti leitt til tilfinninga um svæfingu og meltingartruflanir (Van den Oever o.fl., 2012). Þetta gæti aukið þrá lyfsins. Hegðunarafleiðing synaptísks þunglyndis eftir endurtekna eiturlyfjameðferð er talin vera bráð tjáning á hegðunarofnæmi (Brebner o.fl., 2005). Með því að hindra framköllun synaptísks þunglyndis með innrennsli NAC á himna gegndræpi peptíðs sem truflar endocytosis af GluA2 kom í veg fyrir aukna hreyfingu vegna hreyfingar af völdum endurútsetningar amfetamíns.

Smátt og smátt aukning AMPAR smits við langvarandi fráhvarf getur miðlað „ræktun á þrá lyfja“, fyrirbæri sem þreytu af völdum cue og lyfja eykst smám saman fyrstu mánuðina eftir að hætt var við misnotkun lyfja (Grimm o.fl., 2001). Styrkja AMPAR-sendingu eykur svörun NAc MSNS gagnvart lyfjatengdum vísbendingum, sem leiðir til aukinnar lyfjaþráar sem stafar af vísbendingum og leitað að lyfjum. Kúka-framkallað kókaínsleit eftir langvarandi hætt við sjálfsstjórnun kókaíns minnkaði með því að sprauta sértæka blokka af GluA2-skortum AMPAR í NAc (Conrad o.fl., 2008). Ennfremur hefur innvortis AMPAR-skortur á GluA2 við amygdala-til-NAc samstillingu með in vivo optogenetic örvun eftir langvarandi fráhvarf minnkaði ræktun á kókaínþrá (Lee o.fl., 2013). Áhrif þessarar innvæðingar voru að þagga niður á sumum ósíblönduðum myndbrotum, sem bentu til þess að þroska hljóðláts samloka stuðli einnig að ræktun kókaínþráar.

Lýstar breytingar á samstilltum lyfjum sem framkallaðar voru á NAC leiddu til Bellone og Lüscher (2012) og Dong og Nestler (2014) að leggja til tilgátur um endurnýjun á synaptískum smitberum meðan á kókaínfíkn stendur, til að búa til gerðir af sinapses sem venjulega tengjast snemma þroska heila (Bellone og Lüscher, 2012; Dong og Nestler, 2014). Dæmi um það eru kynslóð hljóðláts samlíkingar og samstillingar innsetningu GluA2 skortra AMPAR. Útsetning fyrir kókaíni opnar aftur mikilvæg tímabundin þróun á myndun í mesocorticolimbic kerfinu. Yngri samlíkingar hafa meiri getu til að gangast undir langvarandi reynsluháðar plastbreytingar. Þetta er talið skýra hvernig lyf geta kallað fram svo sterkar og óvenju langvarandi plastbreytingar, sem leiða til jafn sterkra og varanlegra minningatengdra lyfja (Dong og Nestler, 2014). Tilkynning um endurnýjun nær einnig til samstillingarbreytinga í VTA, svo sem tilkomu NMDAR sem innihalda GluN3A. Sú staðreynd að yngri synapses hafa meiri getu til að gangast undir reynsluháðar plastbreytingar gætu einnig skýrt hvers vegna yngra fólk er viðkvæmara fyrir fíkn.

Glútamatergic synaptic plasticity kemur ekki aðeins fram við útsetningu lyfsins og fráhvarf. Það kemur einnig fram við bakslag af völdum eiturlyfja. Kynning á kókaínstengdum vísbendingum í fjarveru kókaíns reyndist vekja hratt aukningu á bæði tindarstærð hryggsins og AMPAR / NMDAR hlutfallinu í NAc kjarna rottna sem höfðu sögu um sjálfa gjöf kókaíns (Gipson o.fl. , 2013a). Þessar hækkanir voru þegar til staðar 15 mín. Eftir kynningu á kókaíntengdri vísbendingu og aukning AMPAR / NMDAR hlutfalls og þvermál hryggshafans við 15 mín. Voru jákvæð fylgni við styrkleika lyfjaleitarinnar. Þetta bendir til þess að skjótur styrking af völdum bólusetningar í NAc kjarna MSNs gæti verið verkun sem kallar á bakslag. Tveimur klukkustundum eftir að byrjað var að koma aftur af stað bending, hafði tindarstærð hryggsins og AMPAR / NMDAR hlutfallið aftur í stig fyrir afturfall. Sýnt var fram á að virkni í prelimbic cortex (PL), undirsvæði miðlæga PFC (mPFC) sem sendir glutamatergic áætlanir til NAc kjarna, þar sem örstunguaðgerð GABAR örva í PL kom í veg fyrir bæði sinaptic breytingar af völdum bendinga og lyfjaleit (Gipson o.fl., 2013a). Hvort cue-framkölluð virkni glutamatergic PL-til-NAc samfalls nægir til að koma af stað raunverulegu bakslagi, eða hvort cue-framkölluð samstillingarbreytingar eru nauðsynlegar auk þess sem afturfall er enn til að ákvarða. Nýleg rannsókn heldur hins vegar fram á orsakasamhengi á milli kókaíns af völdum plastleika glutamatergic mPFC-til-NAc samfalls og afturfalls (Pascoli o.fl., 2014).

Áhrif cue-framkallaðrar virkni á glútamatergic PL-til-NAc samsöfnun eru aukin með því að lækka basal utanfrumu glútamatmagn í NAc tengdum fráhvarfi frá ávanabindandi lyfjum (Gipson o.fl., 2014). Basal utanfrumu glútamatmagn í NAc er lækkað eftir bæði óviðeigandi kókaín og nikótín útsetningu vegna óregluaðs virkni glial cystín-glútamat skipti, sem flytur glútamat til utanfrumu rýmis (Kalivas, 2009). Þetta hefur í för með sér minnkaðan glutamatón á forstillta hamlandi mGluR2 og mGluR3 viðtaka, sem aftur dregur úr hömlun á forstillingu glútamats losunar (Gipson o.fl., 2014). Þetta leiðir til aukinnar samstillingar losunar glútamats sem svörun við lyfjatengdum vísbendingum. Ennfremur er glútamatið sem sleppt er ekki fjarlægt á skilvirkan hátt úr synapse, vegna þess að tjáning glialamat flutningafyrirtækisins 1 (GLT-1), sem miðlar upptöku glútamats, er minnkuð eftir váhrif á lyf (Knackstedt o.fl., 2010; Shen o.fl., 2014). Þannig gefa lyfjatengdar vísbendingar tilefni til of mikils magns af glútamati í NAc glútamatergic samsöfnun, sem gæti skýrt hvers vegna þessar vísbendingar geta haft svo mikil hegðunaráhrif.

Auk þess að breyta samstilltum styrk í NAC beinlínis er talið að misnotkun lyfja muni breyta getu NAc samloka til að gangast undir síðari synaptískan plastleika. Kókaínfíkn tengist skerðingu á NMDAR háðri LTP og LTD við glútamatergic samsýni í NAc kjarna (Martin o.fl., 2006; Moussawi o.fl., 2009; Kasanetz o.fl., 2010). LTD var skert í NAc kjarnanum, en ekki í NAc skelinni, eftir 21 daga bindindi hjá rottum sem höfðu sjálf gefið kókaín (Martin o.fl., 2006). Skert lyfjavirkjun í synaptic plasticity getur stuðlað að ósveigjanlegri, áráttuhegðun sem er einkennandi fyrir fíkn og gæti skýrt eiturlyfjaneyslu þrátt fyrir neikvæðar heilsufarslegar afleiðingar hjá mönnum. Mikilvægi skertrar NMDAR-háðs LTD með tilliti til kókaínfíknar var lögð áhersla á með því að komast að því að aðeins kókaín sem gaf sjálf rottur sem þróuðu fíkn eins og hegðun sýndi stöðugt skertan LTD, en LTD var endurheimt hjá dýrum sem héldu stjórnaðri lyfjainntöku (Kasanetz o.fl., 2010). Svipaðar niðurstöður fundust eftir sjálfan gjöf etanóls. NMDAR háð LTD var marktækt skert eftir langvarandi fráhvarf í etanól-næmum músum, en ekki í etanólmeðhöndluðum músum sem náðu ekki að þróa þessa hegðunaraðlögun (Abrahao o.fl., 2013). D-serín, samtímis örvandi áhrif NMDAR, gæti gegnt hlutverki í skerðingu á lyfinu vegna NMDAR-háðs synaptísks plastleika (D'Ascenzo o.fl., 2014). D-serín er mikilvægt fyrir NMDAR háð LTP og LTD í NAc kjarna og D-serín magn er lækkað í NAc kjarna rottna sem meðhöndlaðir eru af kókaíni (Curcio o.fl., 2013). Í sneiðum frá rottum sem voru meðhöndlaðar með kókaíni, var flæði með D-serín enduruppbyggingu LTP og LTD framkalla. Þannig stafar af skorti á kókaíni af völdum NMDAR-háðs synaptísks plastleika í NAc, að minnsta kosti að hluta til, vegna lækkaðs D-serín magns.

Eins og í VTA, eru nokkrar vísbendingar um að lyf valdi ekki aðeins alþjóðlegum breytingum á NAF, heldur geta þau einnig haft mismunandi áhrif á mismunandi undirflokka MSN (Wolf og Ferrario, 2010; Creed og Lüscher, 2013). Talið er að synpatísk styrking í NAc skelinni sem þróast við afturköllun lyfja komi sérhæfð fram á samsöfnun á D1-viðtaka-tjáandi MSN, en ekki við samsöfnun á D2-viðtaka sem tjáir MSN (Pascoli o.fl., 2012). Nýlega kom í ljós að þessi samstillingarstækkun við synapses á D1-viðtaka sem tjáir MSN er háð myndun D1R / GluN1 fléttna (Cahill o.fl., 2014). Að hindra tengingu D1R / GluN1, meðan varðveita einstaka D1R og NMDAR háða merki, kom í veg fyrir að ERK yrði virkjað, sem er nauðsynlegt til aukinnar samstillingar.

Synaptic plasticity í medial forrontale heilaberki

Annað meginmarkmið DA-spár sem eiga uppruna sinn í VTA er medial prefrontal cortex (mPFC). Pýramída taugafrumur mPFC fá glutamatergic áætlanir frá mörgum mismunandi heila svæðum, þar með talið basolateral kjarna amygdala (BLA), og senda glutamatergic áætlanir til VTA, NAc og aftur til BLA (Gabbott o.fl., 2005; Hoover og Vertes, 2007; Van den Oever o.fl., 2010). Fíkn tengist minnkaðri taugafrumuvirkni í grunnfrumukrabbameini, eða „ofnæmisleysi“ (Volkow o.fl., 2003), sem einnig má sjá hjá rottum eftir endurtekna sjálfsstjórnun kókaíns (Sun og Rebec, 2006). Hægt er að skipta mPFC í björg (þ.m.t. PL) og miðhluta (þar með talið ófræga heilaberkið) sem hafa mismunandi líffærafræðileg og hagnýtur einkenni (Van den Oever o.fl., 2012). Líffræðilega er talið að mPFC í bakinu aðallega bæti NAc kjarnainn, en ventral mPFC sendir spár í NAc skelina (Heidbreder og Groenewegen, 2003). Dorsal og ventral mPFC eru einnig talin leika mismunandi hlutverk í fíkn. Talið er að virkni í mPFC á bakinu gangi til lyfjaleitar og skiptir sköpum fyrir bakslag vegna eiturlyfjameðferðar (Gipson o.fl., 2013b). Aftur á móti getur virkni í ventral mPFC bæld svör við leitum lyfja (Peters o.fl., 2008; LaLumiere o.fl., 2012). Í heild er því talið að mPFC gegni mikilvægu hlutverki í stjórnun á bakslagshegðun.

Aðeins nokkrar rannsóknir þar sem rannsakaðar hafa verið synaptískar mýkjalyf í mPFC hafa komið fram með lyfjum. Þess vegna höfum við aðeins takmarkaða þekkingu á hlutverki sinaptic plasticity af völdum lyfja í mPFC. In vitro rannsóknir hafa sýnt að nikótín getur aukið viðmiðunarmörk fyrir framköllun örvandi tímatökuháðs styrkingar á glútamatergískum samsöfnun á mPFC lag V-pýramída taugafrumna með músum með því að auka GABAergic aðföng til þessara taugafrumna (Couey o.fl., 2007). Aftur á móti, 5 dögum eftir að hætt var við endurtekna útsetningu fyrir kókaíni án óeðlilegra (sjö inndælingar daglega) var auðveldað örvun LTP við örvandi synapses á rottum mPFC lag V pýramída taugafrumum vegna minnkaðs GABA inntaks (Lu et al., 2010). Þetta var miðlað af heila-afleiddum taugahlutfallsstuðli (BDNF) sem dregur úr yfirborðs tjáningu GABA_A viðtaka í mPFC, sem leiðir til bælingar á GABAergic hömlun. Þrátt fyrir að hegðunarmikilvægi þessarar auknu plastleiki hafi ekki verið rannsökuð ítarlega, þá eru nokkrar óbeinar vísbendingar um að auðveldun LTP örvunar í mPFC gæti stuðlað að næmni hegðunar eftir að kókaín var hætt (Lu et al., 2010).

Þrátt fyrir lækkun mPFC LTP með bráðri beitingu nikótíns er auðveldað örvun synaptísks styrks í mPFC með frásogi nikótíns, svipað og kókaíni. Meðan og strax á eftir in vivo nikótínmeðferð, minnkaði aukning á glútamatergic synaptic í mPFC hjá unglingum rottum en þessi LTP jókst verulega í mPFC fullorðinna rottna 5 vikum eftir að þeir fengu nikótínmeðferð á unglingsaldri (Goriounova og Mansvelder, 2012). Líkamsáhrif af völdum nikótíns á unglingsaldri á synaptic styrkingu eru líklegast miðluð af tvíátta breytingum á synaptic stigum hamlandi glúkamatviðtaka metabótrópísks 2 (mGluR2). Eftir útsetningu fyrir nikótíni á unglingsárum jókst próteinmagn mGluR2 í sinaptic himnum hjá rottum á fyrsta degi fráhvarfs, en lækkaði 5 vikum eftir útsetningu fyrir nikótíni (Counotte o.fl., 2011). Með því að nota mGluR2 örva var hægt að loka fyrir aukningu nikótíns á synaptískri styrkingu, en mGluR2 mótlyf auðvelduðu synaptic styrkingu (Goriounova og Mansvelder, 2012).

Skammtíma hindrun LTP örvunar stafar líklega einnig af tímabundinni aukningu á tjáningu nAChRs sem innihalda α4 og β2 undireiningar í mPFC bráðum eftir útsetningu fyrir nikótíni á unglingsárum, sem er vélbúnaðurinn að baki aukinni GABAergic hömlun sem veldur þessu blokk LTP (Counotte o.fl., 2012). Athyglisvert er að aukningin á tjáningu nAChRs sem innihélt α4 og β2 undireiningar í rottu mPFC fannst aðeins eftir útsetningu fyrir nikótíni á unglingsárum og ekki eftir útsetningu fyrir nikótíni á fullorðinsárum (Counotte o.fl., 2012). Á sama hátt var rannsókn Goriounova og Mansvelder (2012) sýndi fram á mun á áhrifum útsetningar fyrir nikótíni á unglingsárum og á fullorðinsárum. Útsetning fyrir nikótíni á fullorðinsárum leiddi ekki til varanlegra breytinga á LTP. Í samræmi við þetta leiðir útsetning fyrir nikótíni hjá unglingum, en ekki útsetningu fyrir nikótíni eftir unglinga, til skertra athygli og aukinna áhrifa í hvatvísi 5 vikum eftir meðferð hjá rottum (Counotte o.fl., 2009, 2011). Útsetning fyrir nikótíni á unglingsárum leiðir til varanlegrar lækkunar á maptóni mGluR2 og eykur tímasetningarháðan styrk til langs tíma í rottum mPFC sem getur valdið vitrænum skorti á fullorðinsárum. Að öllu leyti benda þessar rannsóknir til þess að unglingsaldur er áríðandi viðkvæmni fyrir langtímaáhrif nikótíns á PFC.

Eftir langvarandi afturköllun sáust breytingar í dreifingu glútamats viðtakans í nokkrum rannsóknum. Til dæmis var tilkynnt um aukna tjáningu GluA2 / 3, GluA4 og GluN2B í mPFC eftir 2 vikna bindindi frá sjálfsstjórnun kókaíns með binge (Tang o.fl., 2004). Engin langtímaáhrif á tjáning á synaptískri himnu glútamatsviðtakaeininga í mPFC fannst hins vegar eftir sjálfstjórnun heróíns (Van den Oever o.fl., 2008). Hugsanlegt er að breytingar á dreifingu eininga glútamatsviðtaka eftir langvarandi fráhvarf eigi sér stað aðeins eftir langan aðgang að lyfjum. Þetta er studd af rannsókn Ben-Shahar o.fl. (2009), sem fann aftur fyrir aukinni tjáningu GluN2B eftir 2 vikur með bindindisleysi, en aðeins hjá rottum sem höfðu aukið daglegt aðgengi að kókaíni (Ben-Shahar o.fl., 2009).

Þar sem mPFC er talið gegna mikilvægu hlutverki við afturköllun af völdum eiturlyfja í leit að lyfjum, var einnig kannað hvort synaptic plasticity kemur fram í mPFC á því augnabliki sem vísbending af völdum eiturlyfja leitast við. Að verða aftur fyrir heróínstengdum vísbendingum eftir 3 vikna bindindi frá sjálfsstjórnun heróíns olli skjótum synaptískum þunglyndi í mPFC rottna (Van den Oever o.fl., 2008). Synaptic himnutjáning AMPAR undireininga GluA2 og GluA3 í mPFC var minni og tjáning klathrínhjúpssamsetningarpróteins AP2m1, sem er þátttakandi í clathrin-háðri endocytosis, var aukin. Þetta bendir til þess að endurtekning á heróínstengdum vísbendingum hafi framkallað clathrin-miðlaða endocytosis GluA2 / GluA3 AMPAR. Ennfremur fannst minnkað AMPAR / NMDAR hlutfall og aukin leiðréttingavísitala í mPFC pýramída taugafrumum, sem staðfestir tíðni endocytosis AMPAR sem innihalda GluA2. Í þessu mati voru ekki gerðir uppgreiningar á milli riddarans og ventral mPFC. Þess vegna er ekki vitað hvort bending vegna sinaptic þunglyndis kemur fram í öllu mPFC eða aðeins í einu af undirsvæðunum. Hins vegar voru hegðunaráhrif þess að hindra endocytosis af völdum bendinga af AMPAR sem innihalda GluA2 voru metin sérstaklega fyrir báðar mPFC undirsvæði. Athyglisvert er að loka á GluA2 endocytosis sérstaklega í ventrala mPFC-veikluðu vísbendingu af völdum heróíns í leit að heróínsókn, en ekki var hægt að hindra endurtekningu á GluA2 í mPFC á bakinu (Van den Oever o.fl., 2008). Þetta bendir til þess að skjótt endósýta af AMPAR-hemlum með GluA2 og afbrigðilegt þunglyndi í miðlægum mPFC séu lykilatriði vegna þess að heróín leitast við bending. Þetta passar við þá hugmynd að ventral mPFC hafi hemjandi stjórn á lyfjaleit. Að öllu samanlögðu er hægt að kenna að einkenni þunglyndis af völdum cue í miðlæga mPFC hamli hamlandi stjórn á lyfjaleit og miðli þar með afturhaldi heróínsóknar.

1. Abrahao KP, Ariwodola OJ, Butler TR, Rau AR, Skelly MJ, Carter E., o.fl. . (2013). Rofnæming fyrir etanóli hamlar NMDA viðtaka háð synaptískri plastleika í kjarna accumbens og eykur sjálfanotkun etanóls. J. Neurosci. 33, 4834 – 4842. 10.1523 / JNEUROSCI.5839-11.2013 [PMC ókeypis grein] [PubMed] [Cross Ref]
2. Bandarísk geðlæknafélag (2013). Greiningar- og tölfræðileg handbók um geðraskanir: DSM-V. 5th Edn., Arlington, VA: American Psychiatric Publishing.
3. Argilli E., Sibley DR, Malenka RC, Englandi forsætisráðherra, Bonci A. (2008). Verkunarháttur og tímaferli til langs tíma aukins kókaíns á Ventral Tegmental svæðinu. J. Neurosci. 28, 9092 – 9100. 10.1523 / JNEUROSCI.1001-08.2008 [PMC ókeypis grein] [PubMed] [Cross Ref]
4. Bellone C., Lüscher C. (2006). Endurdreifingu AMPA viðtaka af kókaíni er snúið in vivo af mGluR háðu langvarandi þunglyndi. Nat. Neurosci. 9, 636 – 641. 10.1038 / nn1682 [PubMed] [Cross Ref]
5. Bellone C., Lüscher C. (2012). Lyfjakölluð plastleiki: opna ávanabindandi lyf á mikilvægu tímabili fósturþroska eftir fæðingu? Framhlið. Mol. Neurosci. 5: 75. 10.3389 / fnmol.2012.00075 [PMC ókeypis grein] [PubMed] [Cross Ref]
6. Ben-Shahar O., Obara I., Ary AW, Ma N., Mangiardi MA, Medina RL, o.fl. . (2009). Útbreiddur daglegur aðgangur að kókaíni hefur í för með sér greinilegar breytingar á Homer 1b / c og NMDA viðtaka undireiningartjáningu innan miðlæga forrétta heilabarkins. Synapse 63, 598 – 609. 10.1002 / syn.20640 [PMC ókeypis grein] [PubMed] [Cross Ref]
7. Bocklisch C., Pascoli V., Wong JCY, House DRC, Yvon C., de Roo M., o.fl. . (2013). Kókaín hindrar dópamín taugafrumur með því að auka GABA-sendingu á ventral tegmental svæðinu. Vísindi 341, 1521 – 1525. 10.1126 / vísindi.1237059 [PubMed] [Cross Ref]
8. Borgland SL, Malenka RC, Bonci A. (2004). Bráð og langvinn styrking á kókaíni af völdum synaptísks styrks á vöðvaspennusvæðinu: raflífeðlisfræðileg og atferlisleg fylgni hjá einstökum rottum. J. Neurosci. 24, 7482 – 7490. 10.1523 / jneurosci.1312-04.2004 [PubMed] [Cross Ref]
9. Boudreau AC, Wolf ME (2005). Hegðunarnæmi fyrir kókaíni tengist aukinni tjáningu AMPA viðtaka í kjarnanum. J. Neurosci. 25, 9144 – 9151. 10.1523 / jneurosci.2252-05.2005 [PubMed] [Cross Ref]
10. Brebner K., Wong TP, Liu L., Liu Y., Campsall P., Gray S., o.fl. . (2005). Nucleus leggur til langvarandi þunglyndi og tjáningu hegðunarnæmingar. Vísindi 310, 1340 – 1343. 10.1126 / vísindi.1116894 [PubMed] [Cross Ref]
11. Cahill E., Pascoli V., Trifilieff P., Savoldi D., Kappès V., Luscher C., o.fl. . (2014). D1R / GluN1 fléttur í striatum sameina dópamín og glútamat merkjasendingar til að stjórna synaptískri plastleika og svörun af völdum kókaíns. Mol. Geðlækningar 19, 1295 – 1304. 10.1038 / mp.2014.73 [PMC ókeypis grein] [PubMed] [Cross Ref]
12. Chen BT, Bowers MS, Martin M., Hopf FW, Guillory AM, Carelli RM, o.fl. . (2008). Kókaín en ekki náttúruleg umbun fyrir sjálfstjórnun eða óvirkt innrennsli kókaíns framleiðir viðvarandi LTP í VTA. Neuron 59, 288 – 297. 10.1016 / j.neuron.2008.05.024 [PMC ókeypis grein] [PubMed] [Cross Ref]
13. Conde V., Vollmann H., Taubert M., Sehm B., Cohen LG, Villringer A., ​​o.fl. . (2013). Afturkrædd tímasetningarháð tengd plasticity í heila manna með milliverkunum milli manna. J. Neurophysiol. 109, 2260 – 2271. 10.1152 / jn.01004.2012 [PMC ókeypis grein] [PubMed] [Cross Ref]
14. Conrad KL, Tseng KY, Uejima JL, Reimers JM, Heng L.-J., Shaham Y., o.fl. . (2008). Myndun fylgjenda GluR2 sem skortir AMPA viðtaka miðlar ræktun kúkaþráar. Náttúra 454, 118 – 121. 10.1038 / eðli06995 [PMC ókeypis grein] [PubMed] [Cross Ref]
15. Cornish JL, Kalivas PW (2000). Miðlun glútamats í kjarnanum samanstendur af bakslagi í kókaínfíkn. J. Neurosci. 20, 1 – 5. [PubMed]
16. Couey JJ, Meredith RM, Spijker S., Poorthuis RB, Smit AB, Brussaard AB, o.fl. . (2007). Dreifðar netaðgerðir með nikótíni auka þröskuldinn fyrir tímabundinn háðan plastleika í forstilla heilabörk. Neuron 54, 73 – 87. 10.1016 / j.neuron.2007.03.006 [PubMed] [Cross Ref]
17. Counotte DS, Goriounova NA, Li KW, Loos M., van der Schors RC, Schetters D., o.fl. . (2011). Varanlegar samstillingarbreytingar liggja að baki athyglisbrest af völdum útsetningar fyrir nikótíni á unglingsárum. Nat. Neurosci. 14, 417 – 419. 10.1038 / nn.2770 [PubMed] [Cross Ref]
18. Counotte DS, Goriounova NA, Moretti M., Smoluch MT, Irth H., Clementi F., o.fl. . (2012). Útsetning fyrir nikótíni hjá unglingum eykur tímabundið nikótínviðtaka með mikla sækni og mótar hamlandi synaptic smit í miðju forstilla barka hjá rottum. FASEB J. 26, 1810 – 1820. 10.1096 / fj.11-198994 [PMC ókeypis grein] [PubMed] [Cross Ref]
19. Counotte DS, Spijker S., Van de Burgwal LH, Hogenboom F., Schoffelmeer ANM, De Vries TJ, o.fl. . (2009). Langvarandi vitsmunalegur skortur sem stafar af útsetningu fyrir nikótíni hjá unglingum hjá rottum. Neuropsychopharmology 34, 299 – 306. 10.1038 / npp.2008.96 [PubMed] [Cross Ref]
20. Creed MC, Lüscher C. (2013). Lyfjakvilla synaptic plasticity: utan metaplasticity. Curr. Opin. Neurobiol. 23, 553-558. 10.1016 / j.conb.2013.03.005 [PubMed] [Cross Ref]
21. Curcio L., Podda MV, Leone L., Piacentini R., Mastrodonato A., Cappelletti P., o.fl. . (2013). Lækkað magn D-seríns í kjarna safnsins af kókaínmeðhöndluðum rottum hindrar framköllun NMDA viðtaka sem er háð synaptískri plastleika. Heilinn 136, 1216 – 1230. 10.1093 / heili / awt036 [PubMed] [Cross Ref]
22. D'Ascenzo M., Podda MV, Grassi C. (2014). Hlutverk D-seríns sem meðvirkni NMDA viðtaka í kjarnaaðlögunum: skiptir máli fyrir kókaínfíkn. Framhlið. Synaptic Neurosci. 6: 16. 10.3389 / fnsyn.2014.00016 [PMC ókeypis grein] [PubMed] [Cross Ref]
23. De Beaumont L., Tremblay S., Poirier J., Lassonde M., Théoret H. (2012). Breytt tvírænni mýkt og minnkaði óbeina hreyfanám hjá áreynslufullum íþróttamönnum. Sereb. Cortex 22, 112 – 121. 10.1093 / cercor / bhr096 [PubMed] [Cross Ref]
24. Di Chiara G., Imperato A. (1988). Lyf misnotuð af mönnum auka ákjósanlega þéttni dópamíns í mesólimbíska kerfinu hjá rottum sem hreyfast frjálst. Proc. Natl. Acad. Sci. Bandaríkin 85, 5274 – 5278. 10.1073 / pnas.85.14.5274 [PMC ókeypis grein] [PubMed] [Cross Ref]
25. Dong Y., Nestler EJ (2014). Tilgáta á taugaveiklun um kókaínfíkn. Trends Pharmacol. Sci. 35, 374 – 383. 10.1016 / j.tips.2014.05.005 [PMC ókeypis grein] [PubMed] [Cross Ref]
26. EMCDDA (2013). Evrópsk lyfjaskýrsla 2013. Fáanlegt á netinu á: http://www.emcdda.europa.eu/attachements.cfm/att_213154_EN_TDAT13001ENN1.pdf.
27. Engblom D., Bilbao A., Sanchis-Segura C., Dahan L., Perreau-Lenz S., Balland B., o.fl. . (2008). Glútamatviðtökur á dópamín taugafrumum stjórna þrautseigju kókaínleitar. Neuron 59, 497 – 508. 10.1016 / j.neuron.2008.07.010 [PubMed] [Cross Ref]
28. Fitzgerald LW, Ortiz J., Hamedani AG, Nestler EJ (1996). Misnotkun og streita eykur tjáningu GluR1 og NMDAR1 glútamatsviðtakaeininga á rottum ventral tegmental svæði: algeng aðlögun meðal krossofnæmislyfja. J. Neurosci. 16, 274 – 282. [PubMed]
29. Gabbott PL, Warner TA, Jays PRL, Salway P., Busby SJ (2005). Framanhluta heilaberkis í rottum: spár til sjálfvirkra, innanhúss- og mótorhámarksstöðva. J. Comp. Neurol. 492, 145 – 177. 10.1002 / cne.20738 [PubMed] [Cross Ref]
30. Gipson CD, Kupchik YM, Kalivas PW (2014). Hröð, tímabundin synaptísk plastleiki í fíkn. Neuropharmacology 76 (Pt. B), 276 – 286. 10.1016 / j.neuropharm.2013.04.032 [PMC ókeypis grein] [PubMed] [Cross Ref]
31. Gipson CD, Kupchik YM, Shen H., Reissner KJ, Thomas CA, Kalivas PW (2013a). Bakslag af völdum vísbendinga sem spá fyrir um kókaín veltur á skjótum, tímabundnum synaptískri aukningu. Neuron 77, 867 – 872. 10.1016 / j.neuron.2013.01.005 [PMC ókeypis grein] [PubMed] [Cross Ref]
32. Gipson CD, Reissner KJ, Kupchik YM, Smith ACW, Stankeviciute N., Hensley-Simon ME, o.fl. . (2013b). Að koma aftur í leit að nikótíni er miðlað af glutamatergic plasticity. Proc. Natl. Acad. Sci. Bandaríkin 110, 9124 – 9129. 10.1073 / pnas.1220591110 [PMC ókeypis grein] [PubMed] [Cross Ref]
33. Goriounova NA, Mansvelder HD (2012). Útsetning fyrir nikótíni á unglingsárum leiðir til skamms og langs tíma breytinga á tímasetningu háðri tímagildingu í forstilla barka hjá rottum. J. Neurosci. 32, 10484 – 10493. 10.1523 / JNEUROSCI.5502-11.2012 [PMC ókeypis grein] [PubMed] [Cross Ref]
34. Grimm JW, Hope BT, Wise RA, Shaham Y. (2001). Neuroadaptation. Ræktun kúkaþrás eftir fráhvarf. Náttúra 412, 141 – 142. 10.1038 / 35084134 [PMC ókeypis grein] [PubMed] [Cross Ref]
35. Groenewegen HJ, Wright CI, Beijer AV, Voorn P. (1999). Samleitni og aðgreining aðdráttarafsláttar og framleiðsla á miðlægum stöðum. Ann. NY Acad. Sci. 877, 49 – 63. 10.1111 / j.1749-6632.1999.tb09260.x [PubMed] [Cross Ref]
36. Grundey J., Thirugnanasambandam N., Kaminsky K., Drees A., Skwirba AC, Lang N., o.fl. . (2012). Taugafræðilegt ástand í sígarettureykingum er breytt við fráhvarf og endurheimt að hluta til með nikótínskýringu. J. Neurosci. 32, 4156 – 4162. 10.1523 / JNEUROSCI.3660-11.2012 [PubMed] [Cross Ref]
37. Heidbreder CA, Groenewegen HJ (2003). Miðlæga forstilltu heilaberki í rottum: vísbending um aðgreining á dorso-ventral byggð á virkni og líffærafræðilegum eiginleikum. Neurosci. Biobehav. Séra 27, 555 – 579. 10.1016 / j.neubiorev.2003.09.003 [PubMed] [Cross Ref]
38. Hoover W., Vertes R. (2007). Líffræðileg greining á fráviksskotum á miðju forstilltu heilaberki hjá rottum. Heilasmíði. Aðgerð 212, 149 – 179. 10.1007 / s00429-007-0150-4 [PubMed] [Cross Ref]
39. Huang YH, Lin Y., Mu P., Lee BR, Brown TE, Wayman G., o.fl. . (2009). In vivo reynsla af kókaíni myndar hljóðlát samlíking. Neuron 63, 40 – 47. 10.1016 / j.neuron.2009.06.007 [PMC ókeypis grein] [PubMed] [Cross Ref]
40. Isaac JTR, Ashby MC, McBain CJ (2007). Hlutverk GluR2 undireiningarinnar í AMPA viðtaka virka og synaptic plasticity. Neuron 54, 859 – 871. 10.1016 / j.neuron.2007.06.001 [PubMed] [Cross Ref]
41. Isaac JT, Nicoll RA, Malenka RC (1995). Sönnunargögn fyrir hljóðláta samloka: afleiðingar fyrir tjáningu LTP. Neuron 15, 427 – 434. 10.1016 / 0896-6273 (95) 90046-2 [PubMed] [Cross Ref]
42. Johnson SW, Norður RA (1992). Ópíóíðar vekja dópamín taugafrumur með ofstækkun á staðbundnum innvöðva. J. Neurosci. 12, 483 – 488. [PubMed]
43. Kalivas PW (2009). Tilgátan um glutamate homeostasis um fíkn. Nat. Séra Neurosci. 10, 561 – 572. 10.1038 / nrn2515 [PubMed] [Cross Ref]
44. Kalivas PW, Churchill L., Klitenick MA (1993). GABA og enkephalin vörpun frá kjarnanum accumbens og ventral pallidum að ventral tegmental svæðinu. Taugavísindi 57, 1047 – 1060. 10.1016 / 0306-4522 (93) 90048-k [PubMed] [Cross Ref]
45. Kasanetz F., Deroche-Gamonet V., Berson N., Balado E., Lafourcade M., Manzoni O., o.fl. . (2010). Umskipti yfir í fíkn tengist viðvarandi skerðingu á synaptískri plastleika. Vísindi 328, 1709 – 1712. 10.1126 / vísindi.1187801 [PubMed] [Cross Ref]
46. Knackstedt LA, Melendez RI, Kalivas PW (2010). Ceftriaxone endurheimtir glútenamatskemmtun og kemur í veg fyrir að kókaínsækist aftur. Biol. Geðlækningar 67, 81 – 84. 10.1016 / j.biopsych.2009.07.018 [PMC ókeypis grein] [PubMed] [Cross Ref]
47. Koch G., Ponzo V., Di Lorenzo F., Caltagirone C., Veniero D. (2013). Hebbísk og and-hebbísk spike-tímasetningarháð plastleiki í barkstera-tengingum manna. J. Neurosci. 33, 9725 – 9733. 10.1523 / JNEUROSCI.4988-12.2013 [PubMed] [Cross Ref]
48. Kourrich S., Rothwell PE, Klug JR, Thomas MJ (2007). Kókaín reynsla stýrir samstillingarplastleika í báða áttina í kjarnanum. J. Neurosci. 27, 7921 – 7928. 10.1523 / jneurosci.1859-07.2007 [PubMed] [Cross Ref]
49. Koya E., Cruz FC, Ator R., Golden SA, Hoffman AF, Lupica CR, o.fl. . (2012). Þögul myndun í sértækt virkjuðum kjarna býr taugafrumur í kjölfar kókaínnæmis. Nat. Neurosci. 15, 1556 – 1562. 10.1038 / nn.3232 [PMC ókeypis grein] [PubMed] [Cross Ref]
50. Koya E., Golden SA, Harvey BK, Guez-Barber DH, Berkow A., Simmons DE, o.fl. . (2009). Markviss truflun á kókaínvirkjaðri taugafrumum í kjarna kemur í veg fyrir samhengissértæka næmingu. Nat. Neurosci. 12, 1069 – 1073. 10.1038 / nn.2364 [PMC ókeypis grein] [PubMed] [Cross Ref]
51. Kreple CJ, Lu Y., Taugher RJ, Schwager-Gutman AL, Du J., Stump M., o.fl. . (2014). Sýranemandi jónarásir stuðla að flutningi á samstillingu og hindra kókaínvakið plastleiki. Nat. Neurosci. 17, 1083 – 1091. 10.1038 / nn.3750 [PMC ókeypis grein] [PubMed] [Cross Ref]
52. LaLumiere RT, Smith KC, Kalivas PW (2012). Taugrásarsamkeppni í kókaínsleit: hlutverk innyfla heilaberkisins og kjarna accumbens skeljarins. Evr. J. Neurosci. 35, 614 – 622. 10.1111 / j.1460-9568.2012.07991.x [PMC ókeypis grein] [PubMed] [Cross Ref]
53. Lammel S., Ion DI, Roeper J., Malenka RC (2011). Forvarnar sértæk mótun á dópamín taugafrumum með andstæða og gefandi áreiti. Neuron 70, 855 – 862. 10.1016 / j.neuron.2011.03.025 [PMC ókeypis grein] [PubMed] [Cross Ref]
54. Lammel S., Lim BK, Malenka RC (2013). Verðlaun og andúð í ólíku dópamínkerfi í miðhjálp. Neuropharmacology 76, 351 – 359. 10.1016 / j.neuropharm.2013.03.019 [PMC ókeypis grein] [PubMed] [Cross Ref]
55. Lammel S., Lim BK, Ran C., Huang KW, Betley MJ, Tye KM, o.fl. . (2012). Inntak sértækt stjórnun á umbun og andúð á ventral tegmental svæðinu. Náttúra 491, 212 – 217. 10.1038 / eðli11527 [PMC ókeypis grein] [PubMed] [Cross Ref]
56. LaRowe SD, Myrick H., Hedden S., Mardikian PN, Saladin M., McRae A., o.fl. . (2007). Er kókaínþrá minnkað með N-asetýlsýstein Am. J. geðlækningar 164, 1115 – 1117. 10.1176 / ajp.2007.164.7.1115 [PubMed] [Cross Ref]
57. Lecca S., Meye FJ, Mameli M. (2014). Hliðarkúla hliðar í fíkn og þunglyndi: líffærafræði, yfirlits og atferlis yfirlit. Evr. J. Neurosci. 39, 1170 – 1178. 10.1111 / ejn.12480 [PubMed] [Cross Ref]
58. Lee BR, Ma Y.-Y., Huang YH, Wang X., Otaka M., Ishikawa M., o.fl. . (2013). Þroski hljóðláts samloka í vörpun amygdala-accumbens stuðlar að ræktun kókaínþráar. Nat. Neurosci. 16, 1644 – 1651. 10.1038 / nn.3533 [PMC ókeypis grein] [PubMed] [Cross Ref]
59. Liu Q.-S., Pu L., Poo M.-M. (2005). Endurtekin útsetning fyrir kókaíni in vivo auðveldar örvun LTP í dópamín taugafrumum í heila. Náttúra 437, 1027 – 1031. 10.1038 / eðli04050 [PMC ókeypis grein] [PubMed] [Cross Ref]
60. Lu H., Cheng P.-L., Lim BK, Khoshnevisrad N., Poo M.-M. (2010). Hækkun BDNF eftir fráköst kókaíns auðveldar LTP í miðhluta forstilltu heilaberki með því að bæla GABA hömlun. Neuron 67, 821 – 833. 10.1016 / j.neuron.2010.08.012 [PMC ókeypis grein] [PubMed] [Cross Ref]
61. Lu M.-K., Tsai C.-H., Ziemann U. (2012). Heila til hreyfilbarka, parað samtengisörvun, örvar STDP-líkan tvíhvarfalíkan í hreyfiþörmum í mönnum. Framhlið. Hum. Neurosci. 6: 260. 10.3389 / fnhum.2012.00260 [PMC ókeypis grein] [PubMed] [Cross Ref]
62. Lüscher C. (2013). Synaptic plasticity vakti eiturlyf sem veldur ávanabindandi hegðun. J. Neurosci. 33, 17641 – 17646. 10.1523 / JNEUROSCI.3406-13.2013 [PubMed] [Cross Ref]
63. Lüscher C., Malenka RC (2011). Lyfja-vaktur synaptic plasticity í fíkn: frá sameindabreytingum í hringrás endurgerð. Neuron 69, 650 – 663. 10.1016 / j.neuron.2011.01.017 [PMC ókeypis grein] [PubMed] [Cross Ref]
64. Luu P., Malenka RC (2008). Pike Tímabundinn háður langtíma aukning í Ventral Tegmental svæðinu dópamínfrumum krefst PKC. J. Neurophysiol. 100, 533 – 538. 10.1152 / jn.01384.2007 [PMC ókeypis grein] [PubMed] [Cross Ref]
65. Mameli M., Balland B., Luján R., Lüscher C. (2007). Hröð myndun og samstillingu á GluR2 fyrir mGluR-LTD á ventral tegmental svæðinu. Vísindi 317, 530 – 533. 10.1126 / vísindi.1142365 [PubMed] [Cross Ref]
66. Mameli M., Bellone C., Brown MTC, Lüscher C. (2011). Kókaín breytir reglum um synaptic plasticity af flutningi glutamats á ventral tegmental svæðinu. Nat. Neurosci. 14, 414 – 416. 10.1038 / nn.2763 [PubMed] [Cross Ref]
67. Mameli M., Halbout B., Creton C., Engblom D., Parkitna JR, Spanagel R., o.fl. . (2009). Kókaín vakti synaptic plasticity: þrautseigja í VTA kallar fram aðlögun í NAC. Nat. Neurosci. 12, 1036 – 1041. 10.1038 / nn.2367 [PubMed] [Cross Ref]
68. Mansvelder HD, Keath JR, McGehee DS (2002). Synaptic aðferðir liggja til grundvallar nikótín völdum spennandi heila umbunarsvæða. Neuron 33, 905 – 919. 10.1016 / s0896-6273 (02) 00625-6 [PubMed] [Cross Ref]
69. Mansvelder HD, McGehee DS (2000). Langtíma styrking örvandi aðföng til umbunarsvæða heila með nikótíni. Neuron 27, 349 – 357. 10.1016 / s0896-6273 (00) 00042-8 [PubMed] [Cross Ref]
70. Mao D., Gallagher K., McGehee DS (2011). Aukning nikótíns á örvandi aðföngum í dópamín taugafrumur í vöðvaspennu. J. Neurosci. 31, 6710 – 6720. 10.1523 / JNEUROSCI.5671-10.2011 [PMC ókeypis grein] [PubMed] [Cross Ref]
71. Mardikian PN, LaRowe SD, Hedden S., Kalivas PW, Malcolm RJ (2007). Opin rannsókn á N-asetýlsýstein til meðferðar á kókaínfíkn: tilrauna rannsókn. Framsk. Neuropsychopharmacol. Biol. Geðlækningar 31, 389 – 394. 10.1016 / j.pnpbp.2006.10.001 [PubMed] [Cross Ref]
72. Maroteaux M., Mameli M. (2012). Kókaín vekur fram sérspennandi synaptískan plastleika hliðar taugafrumna. J. Neurosci. 32, 12641 – 12646. 10.1523 / JNEUROSCI.2405-12.2012 [PubMed] [Cross Ref]
73. Martin M., Chen BT, Hopf FW, Bowers MS, Bonci A. (2006). Sjálfsstjórnun kókaíns fellir niður val á LTD í kjarna kjarnans. Nat. Neurosci. 9, 868 – 869. 10.1038 / nn1713 [PubMed] [Cross Ref]
74. Maskos U., Molles BE, Pons S., Besson M., Guiard BP, Guilloux JP, o.fl. . (2005). Nikótín styrking og vitsmuni endurheimt með markvissri tjáningu nikótínviðtaka. Náttúra 436, 103 – 107. 10.1038 / eðli03694 [PubMed] [Cross Ref]
75. Mato S., Chevaleyre V., Robbe D., Pazos A., Castillo PE, Manzoni OJ (2004). Stök útsetning in vivo fyrir delta 9THC hindrar endókannabínóíð-miðluð synaptískan plastleika. Nat. Neurosci. 7, 585 – 586. 10.1038 / nn1251 [PubMed] [Cross Ref]
76. Moussawi K., Pacchioni A., Moran M., Olive MF, Gass JT, Lavin A., o.fl. . (2009). N-asetýlsýstein hefur snúið við samsinnu af völdum kókaíns. Nat. Neurosci. 12, 182 – 189. 10.1038 / nn.2250 [PMC ókeypis grein] [PubMed] [Cross Ref]
77. Niehaus JL, Murali M., Kauer JA (2010). Misnotkun og streita skertir LTP við hamlandi synapses á ventral tegmental svæðinu. Evr. J. Neurosci. 32, 108 – 117. 10.1111 / j.1460-9568.2010.07256.x [PMC ókeypis grein] [PubMed] [Cross Ref]
78. Pascoli V., Terrier J., Espallergues J., Valjent E., O'Connor EC, Lüscher C. (2014). Andstæður tegundir af kókaíns völdum plasticity stjórna hluti af bakslagi. Náttúra 509, 459 – 464. 10.1038 / eðli13257 [PubMed] [Cross Ref]
79. Pascoli V., Turiault M., Lüscher C. (2012). Afturköllun á synaptískri aukningu kókaíns endurstilla aðlögunarhegðun vegna lyfja. Náttúra 481, 71 – 75. 10.1038 / eðli10709 [PubMed] [Cross Ref]
80. Peters J., LaLumiere RT, Kalivas PW (2008). Forstilla heilaberki í innra borði ber ábyrgð á því að hindra leit að kókaíni hjá slökkvuðum rottum. J. Neurosci. 28, 6046 – 6053. 10.1523 / JNEUROSCI.1045-08.2008 [PMC ókeypis grein] [PubMed] [Cross Ref]
81. Ping A., Xi J., Prasad BM, Wang MH, Kruzich PJ (2008). Framlag kjarna accumbens kjarna og skeljar GluR1 sem innihalda AMPA viðtaka í AMPA- og kókaíngrunnuðu endurupptöku af kókaínleitandi hegðun. Brain Res. 1215, 173 – 182. 10.1016 / j.brainres.2008.03.088 [PMC ókeypis grein] [PubMed] [Cross Ref]
82. Robinson TE, Kolb B. (2004). Uppbyggileg plastleiki í tengslum við váhrif á vímuefni. Neuropharmacology 47 (Suppl. 1), 33 – 46. 10.1016 / j.neuropharm.2004.06.025 [PubMed] [Cross Ref]
83. Saal D., Dong Y., Bonci A., Malenka RC (2003). Lyf misnotkun og streita kalla fram sameiginlega aðlögunarhæfingu í dópamín taugafrumum. Neuron 37, 577 – 582. 10.1016 / s0896-6273 (03) 00021-7 [PubMed] [Cross Ref]
84. Schramm-Sapyta NL, Olsen CM, Winder DG (2006). Sjálf gjöf kókaíns dregur úr örvandi viðbrögðum í skel músarkjarnans. Neuropsychopharmology 31, 1444 – 1451. 10.1038 / sj.npp.1300918 [PubMed] [Cross Ref]
85. Schultz W. (1998). Fyrirbyggjandi verðlaun merki um dópamín taugafrumur. J. Neurophysiol. 80, 1-27. [PubMed]
86. Shen H.-W., Scofield MD, Boger H., Hensley M., Kalivas PW (2014). Synaptic glútamat frásog vegna skertrar upptöku glútamats miðlar afturfall heróíns. J. Neurosci. 34, 5649 – 5657. 10.1523 / JNEUROSCI.4564-13.2014 [PMC ókeypis grein] [PubMed] [Cross Ref]
87. Stefan K., Kunesch E., Benecke R., Cohen LG, Classen J. (2002). Verkunarhættir til að auka örvun í hreyfi-barka úr mönnum sem framkallaður er af paraðri samtvinnandi örvun. J. Physiol. 543, 699 – 708. 10.1113 / jphysiol.2002.023317 [PMC ókeypis grein] [PubMed] [Cross Ref]
88. Stefan K., Kunesch E., Cohen LG, Benecke R., Classen J. (2000). Innleiðing á mýkt í hreyfivefsbarki mannsins með paraðri samtakaörvun. Heilinn 123, 572 – 584. 10.1093 / heili / 123.3.572 [PubMed] [Cross Ref]
89. Steffensen SC, Svingos AL, Pickel VM, Henriksen SJ (1998). Rafskautafræðileg einkenni GABAergic taugafrumna á legslímu svæði. J. Neurosci. 18, 8003 – 8015. [PubMed]
90. Sun W., Rebec GV (2006). Endurtekin sjálfsstjórnun kókaíns breytir vinnslu upplýsinga sem tengjast kókaíni í forstilla barka rottu. J. Neurosci. 26, 8004 – 8008. 10.1523 / jneurosci.1413-06.2006 [PubMed] [Cross Ref]
91. Swanson LW (1982). Áætlanir um miðlæga tegmental svæðið og aðliggjandi svæði: sameina flúrljómandi afturgróðri og ónæmisflúrljómunarrannsókn hjá rottum. Brain Res. Naut. 9, 321 – 353. 10.1016 / 0361-9230 (82) 90145-9 [PubMed] [Cross Ref]
92. Szabo B., Siemes S., Wallmichrath I. (2002). Hömlun á GABAergic taugaboðefni á kjálkasvæðum á ventral tegmental svæðinu. Evr. J. Neurosci. 15, 2057 – 2061. 10.1046 / j.1460-9568.2002.02041.x [PubMed] [Cross Ref]
93. Tan KR, Brown M., Labouèbe G., Yvon C., Creton C., Fritschy J.-M., o.fl. . (2010). Taugagrunnur fyrir ávanabindandi eiginleika benzódíazepína. Náttúra 463, 769 – 774. 10.1038 / eðli08758 [PMC ókeypis grein] [PubMed] [Cross Ref]
94. Tang W., Wesley M., Freeman WM, Liang B., Hemby SE (2004). Breytingar á jónótrópískum glútamatsviðtakaeiningum við sjálfsstjórnun kókaíns og fráhvarf hjá rottum. J. Neurochem. 89, 1021 – 1033. 10.1111 / j.1471-4159.2004.02392.x [PMC ókeypis grein] [PubMed] [Cross Ref]
95. Testa-Silva G., Verhoog MB, Goriounova NA, Loebel A., Hjorth J., Baayen JC, o.fl. . (2010). Mannleg samlíking sýnir breiðan stundarglugga til að háða tímasetningu háðri plastleika. Framhlið. Synaptic Neurosci. 2: 12. 10.3389 / fnsyn.2010.00012 [PMC ókeypis grein] [PubMed] [Cross Ref]
96. Testa-Silva G., Verhoog MB, Linaro D., de Kock CP, Baayen JC, Meredith RM, o.fl. . (2014). Synaptísk samskipti með mikilli bandbreidd og tíðnisspor í nýkynbörðum manna. PLoS Biol. 12: e1002007. 10.1371 / journal.pbio.1002007 [PMC ókeypis grein] [PubMed] [Cross Ref]
97. Thabit MN, Ueki Y., Koganemaru S., Fawi G., Fukuyama H., Mima T. (2010). Hreyfingatengd örvun barkstera getur valdið hreyfanleika manna. J. Neurosci. 30, 11529 – 11536. 10.1523 / JNEUROSCI.1829-10.2010 [PubMed] [Cross Ref]
98. Thomas MJ, Beurrier C., Bonci A., Malenka RC (2001). Langtíma þunglyndi í kjarnanum samanlagt: taugasamhengi hegðunarnæmis fyrir kókaíni. Nat. Neurosci. 4, 1217 – 1223. 10.1038 / nn757 [PubMed] [Cross Ref]
99. Tolu S., Eddine R., Marti F., David V., Graupner M., Pons S., o.fl. . (2013). Samtímis virkjun VTA DA og GABA taugafrumna miðlar nikótín styrkingu. Mol. Geðlækningar 18, 382 – 393. 10.1038 / mp.2012.83 [PubMed] [Cross Ref]
100. Ungless MA, Whistler JL, Malenka RC, Bonci A. (2001). Stak útsetning fyrir kókaíni in vivo örvar langvarandi styrkingu í dópamín taugafrumum. Náttúra 411, 583 – 587. 10.1038 / 35079077 [PubMed] [Cross Ref]
101. Skrifstofa Sameinuðu þjóðanna um fíkniefni og glæpi (2014). Heilsufíknaskýrsla 2014. Herndon, VA: Rit Sameinuðu þjóðanna.
102. Van den Oever MC, Goriounova NA, Li KW, van der Schors RC, Binnekade R., Schoffelmeer ANM, o.fl. . (2008). AMPA viðtakablæðing framan á barka skiptir sköpum fyrir tilfinning um heróín í leit að heróíni. Nat. Neurosci. 11, 1053 – 1058. 10.1038 / nn.2165 [PubMed] [Cross Ref]
103. Van den Oever MC, Lubbers BR, Goriounova NA, Li KW, van der Schors RC, Loos M., o.fl. . (2010). Aukfrumuplastþéttni fylkis og GABAergic hömlun á forrétthyrndum heilabólgufrumum auðveldar bakslag til heróínsóknar. Neuropsychopharmology 35, 2120 – 2133. 10.1038 / npp.2010.90 [PMC ókeypis grein] [PubMed] [Cross Ref]
104. Van den Oever MC, Spijker S., Smit AB (2012). „Synaptic pathology of drug addiction,“ í Synaptic Plasticity Advances in Experimental Medicine and Liology, eds Kreutz MR, Sala C., ritstjórar. (Vín: Springer Vienna;), 469 – 491.
105. Verhoog MB, Goriounova NA, Obermayer J., Stroeder J., Hjorth JJJ, Testa-Silva G., o.fl. . (2013). Verkunarhættir sem liggja til grundvallar reglunum um tengslalegleika við nýfrumukrabbamein hjá mönnum hjá fullorðnum. J. Neurosci. 33, 17197 – 17208. 10.1523 / jneurosci.3158-13.2013 [PubMed] [Cross Ref]
106. Volkow ND, Fowler JS, Wang G.-J. (2003). Hinn háði manna heili: innsýn frá myndgreiningarrannsóknum. J. Clin. Fjárfestu. 111, 1444 – 1451. 10.1172 / jci200318533 [PMC ókeypis grein] [PubMed] [Cross Ref]
107. Volkow N., Li T.-K. (2005). Taugavísindi fíknar. Nat. Neurosci. 8, 1429 – 1430. 10.1038 / nn1105-1429 [PubMed] [Cross Ref]
108. Washburn MS, Dingledine R. (1996). Block af alfa-amínó-3-hýdroxý-5-metýl-4-isoxazolepropionic acid (AMPA) viðtaka með pólýamínum og pólýamín eiturefnum. J. Pharmacol. Útg. Ther. 278, 669 – 678. [PubMed]
109. Williams JM, Galli A. (2006). Dópamín flutningafyrirtækið: vakandi landamæraeftirlit vegna geðörvandi aðgerða. Handbein. Útg. Pharmacol. 175, 215 – 232. 10.1007 / 3-540-29784-7_11 [PubMed] [Cross Ref]
110. Vitur RA (2004). Dópamín, nám og hvatning. Nat. Séra Neurosci. 5, 483 – 494. 10.1038 / nrn1406 [PubMed] [Cross Ref]
111. Úlfur ME, Ferrario CR (2010). AMPA viðtaka plastleiki í kjarna safnanna eftir endurtekna váhrif á kókaíni. Neurosci. Biobehav. Séra 35, 185 – 211. 10.1016 / j.neubiorev.2010.01.013 [PMC ókeypis grein] [PubMed] [Cross Ref]
112. Úlfur ME, Tseng KY (2012). Kalsíum gegndræptir AMPA viðtakar í VTA og kjarnahúsi eftir útsetningu fyrir kókaíni: hvenær, hvernig og hvers vegna? Framhlið. Mol. Neurosci. 5: 72. 10.3389 / fnmol.2012.00072 [PMC ókeypis grein] [PubMed] [Cross Ref]
113. Wolters A., Sandbrink F., Schlottmann A., Kunesch E., Stefan K., Cohen LG, o.fl. . (2003). Tímabundið ósamhverf Hebbísk regla sem stjórnar plastlegheitum í hreyfiborði mannsins. J. Neurophysiol. 89, 2339 – 2345. 10.1152 / jn.00900.2002 [PubMed] [Cross Ref]
114. Wolters A., Schmidt A., Schramm A., Zeller D., Naumann M., Kunesch E., o.fl. . (2005). Tímasettsháð plastleiki í aðal, sómósensorískum heilaberki manna. J. Physiol. 565, 1039 – 1052. 10.1113 / jphysiol.2005.084954 [PMC ókeypis grein] [PubMed] [Cross Ref]
115. Alþjóðaheilbrigðismálastofnunin (2008). Alheimsröskun sjúkdómsins: uppfærsla á 2004. Genf: Alþjóðaheilbrigðisstofnunin Press.
116. Yuan T., Mameli M., O 'Connor EC, Dey PN, Verpelli C., Sala C., o.fl. . (2013). Tjáning á synaptískri plastleyndun af kókaíni sem framleidd er með GluN3A sem innihalda NMDA viðtaka. Neuron 80, 1025 – 1038. 10.1016 / j.neuron.2013.07.050 [PubMed] [Cross Ref]
117. Zweifel LS, Argilli E., Bonci A., Palmiter RD (2008). Hlutverk NMDA viðtaka í dópamín taugafrumum fyrir mýkt og ávanabindandi hegðun. Neuron 59, 486 – 496. 10.1016 / j.neuron.2008.05.028 [PMC ókeypis grein] [PubMed] [Cross Ref]