Modulation á glutamatergic flutning með dópamín: áherslu á Parkinson, Huntington og fíkniefni (2015)

Fara til:

Abstract

Hvernig gengur lífið dag frá degi? Er það í jafnvægi og allt eins og það á að vera? Er jafnvægi hvort sem litið er á veraldlega stöðu eða andlega? Lífið er eins og það er. Það er ekki alltaf sólskyn. Það koma reglulega lægðir með rok og rigningu. Við vitum að í heildar samhenginu er lægð hluti af vistkerfi að leita að jafnvægi. Stundum erum við stödd í miðju lægðarinnar. Þar er logn og gott veður, sama hvað gengur á þar sem stormurinn er mestur. Sama lögmál gildir varðandi þitt eigið líf. Ef þú ert í þinn miðju, þínum sannleik þá heldur þú alltaf jafnvægi átakalaust. Sama hvað gustar mikið frá þér þegar þú lætur til þín taka. Huldufólk hefur gefið okkur hugleiðslu sem hjálpar okkur að finna þessa miðju, finna kjarna okkar og sannleikann sem í honum býr. Þegar þú veist hver þú ert og hvers vegna þú ert hér, mun líf þitt vera í flæðandi jafnvægi. Hugleiðslan virkjar þekkinguna sem er í vitund jarðar og færir hana með lífsorkunni inn í líkama okkar. Þar skoðar hún hugsana og hegðunar munstrið og athugar hvort það myndar átakalausu flæðandi jafnvægi. Hinn möguleikinn er falskt jafnvægi sem hafa þarf fyrir að viðhalda með tilheyrandi striti, áhyggjum og ótta. Síðan leiðbeinir þessi þekking okkur að því jafnvægi sem er okkur eðlilegt. Við blómstrum átakalaust, líkt og planta sem vex átakalaut frá fræi í fullþroska plöntu sem ber ávöxt.

Dópamín (DA) er katekólamín sem virkar sem taugafræðingur með því að gegna mikilvægu hlutverki í hreyfi- og vitsmunalegum aðgerðum sem og í vinnslu umbunar.

Helsti skilningur okkar á DA-sendingunni er fenginn úr rannsóknum á DA-miðbrautarkerfinu sem skilja bæði Substantia Nigra pars compacta (SNc-A9) og Ventral Tegmental Area (VTA — A10). Sú fyrrnefnda er uppruni nigrostriatal leiðarinnar þar sem taugafrumur DA verja til borsstrofsins og gegna lykilhlutverki í stjórnun fínn mótorvirkni. Þess í stað mynda DA taugafrumur innan VTA mesostriatal leiðina og varpa til ventral striatum (eða Nucleus accumbens, NaC) sem gegna mikilvægu hlutverki í umbun vinnslu (Paillé o.fl., 2010; Tritsch og Sabatini, 2012). How mótar DA allar þessar mismunandi aðgerðir í heilanum? Í báðum hringrásum virkar DA sem taugamótaregla sem stjórnar glutamatergic aðföngunum á aðal taugafrumurnar og stjórnar því stríði framleiðslunnar. Meira en 95% af taugafrumum frá fæðingu eru táknaðar með Medium Spiny taugafrumum (MSNs; Kreitzer, 2009) sem mynda ósamhverfar samstillingar með glutamatergic framskotum og samhverfum tengiliðum við DA inntak. Þess vegna hefur virkni DA taugafrumna og tilheyrandi losun DA í nálægð við klofning klofins hratt áhrif á samstillta sendingu, eðlislæga spennu og samþættingu dendrita (Tritsch og Sabatini, 2012), að skýra að hluta til mismunandi aðgerðir DA í heilanum. Mikilvægt er að DA getur mótað glutamatergic sendingu með samleitniáhrifum á MSN, með því að starfa á D2-R staðsett fyrirfram samstillt á glútamatergic aðföng eða með því að breyta örvandi aðföngum á GABAergic og kólínvirka interneurons.

IAthyglisvert er að nokkrir taugahrörnunarsjúkdómar og taugasjúkdómar, þar með talið Parkinson, Huntington og sjúkdómar sem tengjast fíkn, sýna truflun á glútamati og DA merki innan svæðisins. Í þessari umfjöllun munum við beina athygli okkar að þeim aðferðum sem liggja að baki mótun á glutamatergic sendingu DA í nigrostriatal og mesostriatal hringrás (mynd (Mynd11).

  

Mynd 1

Nigrostriatal og Mesostriatal hringrás. Sagittal útsýni yfir örvandi aðföng inn á nigrostriatal og mesostriatal hringrásina.

Nigrostriatal hringrás

DA taugafrumur af SNc verkefninu við riddarastigið. Þessi uppbygging er aðallega byggð af MSN sem flokkast í tvo íbúa í samræmi við axonal spár sínar og DA viðtakatjáningu.

• DA viðtaka gerð 1 (D1R) sem innihalda MSN mynda beina leið og senda axon þeirra til GABAergic framleiðslukjarna í basli ganglia, thann innri hluti Globus Pallidus (GPi) og Substantia Nigra pars reticulata (SNr), sem aftur senda frávik sín til mótorkjarna kjarnans.
• DA viðtaka gerð 2 (D2R) sem innihalda MSN mynda óbeina leið og senda axon þeirra til ytri hluta Globus Pallidus (GPe), sem síðan varpar til glutamatergic taugafrumna í Sub-Thalamic Nucleus (STN). STN taugafrumur senda síðan axons sína til basal ganglia framleiðslukjarna (GPi og SNr) þar sem þær mynda örvandi samlíkingar á hindrandi framleiðsla taugafrumum.

Virkjun beinnar og óbeinnar leiðar hefur öfug áhrif á hreyfingu:

1. virkjun beinnar leiðar hamlar talfrumuskotum og leiðir til virkjunar á forstigsrásum á barksterum og auðveldar hreyfingar.
2. Virkjun óbeins ferils hamlar í staðinn taugafrumum í taugahroðkerfinu og dregur úr forstillingu drifsins og hindrar hreyfingar (Kreitzer og Malenka, 2008).

• Athyglisvert er að þessu líkan hefur verið mótmælt nýlega og því hefur verið lagt til að leiðirnar tvær séu samtvinnaðar skipulagslega og virkni (Dunah og Standaert, 2001; Calabresi et al., 2014).

Með því að starfa á D1R eða D2R breytir DA á annan hátt virkni beinnar og óbeinnar leiðar, bæði stjórnandi áreynslu MSN í striatum og stjórnar synaptic plasticity við mismunandi glutamatergic aðföng. Meirihluti glutamatergic afferents á borsstriatum er upprunninn í heilaberki og þalamus. Þrátt fyrir að frávik frá barkæða- og fæðingarfrumum geta verið með hreyfillegar og vitsmunalegar upplýsingar, eru þær sem koma frá hjartaþræðingu með upplýsingar um verðlaunin og vakandi (Huerta-Ocampo o.fl., 2014). Þrátt fyrir þessa skoðun mynda bæði barkæða-og fæðingarfóstursstöðvar samstillingar tengiliði við D1 og D2 MSN og samleitni aðfanga þeirra bendir til þess að þeir taki svipaðan þátt í virkjun MSN.

Djúpstæð munur á virkni á þessum leiðum hefur fundist, sem bendir til inntaksháður mismunur á samstilltum aðgerðum (Smeal o.fl., 2008). Framtíðarrannsóknir eru nauðsynlegar til að kanna aðgreiningar aðlags á beinar og óbeinar stígagerðarleiðir og virkni þeirra.

Mesostriatal hringrás

Þessi hringrás er upprunnin í VTA þar sem DA taugafrumur verja að D1 og D2 MSNs af ventral striatum. Þrátt fyrir að tilvist D1 og D2 MSN í ventral striatum sé vel staðfest, eru ýmis merki sem sýna að framskot frá NAc eru ef til vill ekki aðgreindir eins og fyrir riddarastrenginn. Reyndar hefur verið sýnt fram á að bæði D1 og D2 MSN verkefna til ventral pallidum, meðan D1 MSN geta einnig beint beint til VTA (Lu et al., 1998; Zhou et al., 2003; Smith o.fl., 2013). Þrátt fyrir þennan mun, það er vel staðfest að D1 og D2 MSN í NAc sýna mismunandi raf-lífeðlisfræðilega eiginleika (Paillé o.fl., 2010; Pascoli et al., 2011b, 2014b) og svara á annan hátt VTA örvun (Grueter o.fl., 2010; Paillé o.fl., 2010). Þrátt fyrir þessa skýru aðgreiningu D1 og D2 sem innihalda MSN, ætti að nefna tilvist lítillar íbúa taugafrumna sem innihalda bæði D1R og D2R (Matamales o.fl., 2009).

Á svipaðan hátt og nigrostriatal hringrásina, mótar DA og samþættir samsætuútgáfur glutamatergic frá forrétthyrndabarkinu, amygdala og hippocampus. Athyglisvert er að mismunandi gerðum af synaptískri plastleiki hefur verið lýst við mismunandi örvandi aðföng á D1 og D2 MSN sem bendir til þess að sérstakt mynstur taugafrumu sem fellur saman við DA merki sé þörf fyrir sérstaka umbunartengda hegðunarárangur (Paillé o.fl., 2010; Pascoli et al., 2014b).

DA viðtakar og merkjaslóðir

Sending DA er miðluð af Guanine núkleótíð bindandi prótein tengdum viðtökum (GPCR). Þetta eru metabótrópískir viðtökur með sjö himnuræðarlén ásamt G-próteinum sem leiða til myndunar seinna boðbera og virkja eða hindra síðari merkjaslátt. Þrátt fyrir að fimm mismunandi DA viðtökur hafi verið klónaðar hingað til, er mögulegt að flokka þá í tvo helstu íbúa eftir skipulagi þeirra og lyfjafræðilegum eiginleikum: (a) D1-eins viðtökum (D1 og D5) sem örva framleiðslu cAMP; og (b) D2-eins viðtaka (D2, D3 og D4) sem draga úr innanfrumu cAMP stigum. Hæfni D1-eins og D2-eins viðtaka til að móta í gagnstæðar áttir styrk cAMP, og þar með merkjasamleiðslu niður eftir straumnum, fer eftir samspili þeirra við sértæk G-prótein.

D1-eins viðtakar eru mest tjáðu DA viðtakinn í heilanum, eru aðallega staðsetningar innan framheilans og samanborið við D2 svipaða fjölskyldu hafa mjög varðveitt röð (Tritsch og Sabatini, 2012). Binding DA með D1-líkum viðtökum leiðir til aukningar á adenylyl sýklasa virkni og þar af leiðandi hækkun á cAMP stigum. Þessi leið framkallar virkjun próteinkínasa A (PKA) og fosfórýlering á mismunandi hvarfefnum sem og örvun tafarlausrar snemma genatjáningar sem stuðla að heildar svörun D1R (Beaulieu og Gainetdinov, 2011). DARPP-32 (DA og cAMP-stjórnað fosfóprótein, 32kDa) er eitt mest rannsakaða PKA hvarfefni sem er virkjað af DA og veitir búnað til að samþætta upplýsingar á dópamínóviðtaka taugafrumum (Svenningsson o.fl., 2004). Með stjórnun próteinsfosfatasa-1 (PP-1) stjórnar DARPP-32 örvun taugafrumna sem og miðlun glutamatergic. Virkjun cAMP / PKA / DARPP-32 ferilsins eykur örugglega opnun á L-gerð Ca2 + rásanna sem stuðlar að umbreytingu MSN í hærra stig æsis (Vergara o.fl., 2003). Á sama tíma stuðlar virkjun þessa leið að fosfórýleringu bæði AMPAR og NMDAR sem veitir búnað til beinnar stjórnunar á glutamatergic sendingu með DA merki (Snyder o.fl., 1998, 2005).

Það eru mörg mótunaráhrif eftir að D2R hefur verið virkjað. Fyrst af öllu eru þessir viðtakar tengdir Gi / o próteinum og virkjun þeirra mótar neikvæð cAMP merki og dregur úr fosfórýleringu niðurstreymispróteina (PKA markmið), svo sem DARPP-32. Á sama tíma hamlar virkjun D2R, í gegnum Gβy undireiningar, L-gerð Ca²⁺ rásir og virkjar G-prótein-tengt innrétta kalíum (K⁺) rásir (GIRK) sem valda lækkun á taugafrumum og minnka myndun og losun DA (Kebabian og Greengard, 1971). Þar að auki eru D2R einnig staðsettir presynatpically á örvandi aðföng þar sem áhrif glútamats losa og ChaT interneurons í striatum þar sem stuðla að því að draga úr Ach losun (Surmeier o.fl., 2007).

Athyglisvert er að DA hefur lægri sækni í D1R samanborið við D2R og bendir á mismunandi áhrif á beina og óbeina leið meðan á tonic eða fasískri DA losun stendur. Reyndar hefur verið lagt til að fasísk losun virkji D1R til að auðvelda útgang í útlimum á meðan tvíátta tonic losun virkjar D2R á PFC inntak (Floresco o.fl., 2003; Goto og Grace, 2005; Goto o.fl., 2007). Það er mikilvægt að huga að mismunandi áhrifum DA breyta aðgerðum heilasvæða sem fá DA aðföng. Reyndar, breytt DA mótun á örvandi aðföngum á þessi svæði gegnir mikilvægu hlutverki í meinafræði margra taugasjúkdóma (Goto o.fl., 2007).

DA mótun NMDAR og AMPAR

DA mótar starfsemi glutamatergic synapse með því að vinna á mismunandi stigum. Hin klassíska skoðun bendir til þess að DA geti stjórnað virkni jónótrópískra glútamatsviðtaka með lækkun AMPAR-framkallaðra svara og aukningu á NMDAR-framkölluðum svörum. (Cepeda o.fl., 1993; Levine o.fl., 1996; Cepeda og Levine, 1998; Graham o.fl., 2009). Sérstaklega leiðir virkjun D1R venjulega til aukinnar NMDAR-háðra strauma, meðan virkjun D2R veldur lækkun AMPAR-háðra svara. Þessi skoðun hefur lykilatriði í striatum þar sem dópamínvirka skautanna mynda samstillta snertingu við háls MSN hryggjar, meðan höfuðið fær aðföng frá glutamatergic skautum (Surmeier o.fl., 2007).

Athyglisvert er að NMDAR í synapse við barkæða- og fæðingu sýna sérkennilega eiginleika. Reyndar, jafnvel þótt GluN2B tákni ríkjandi stjórnunareining sem gefin er upp á þessu heila svæði (Dunah og Standaert, 2001), hefur verið lagt til að GluN2A- en ekki GluN2B sem innihalda NMDAR gefi fram þunglyndi á samstillingu sem felur ekki í sér að virkja barkæða- og fæðingar taugafrumur en það er frekar miðlað NMDAR við MSN samstillingu (Schotanus og Chergui, 2008a). Athyglisvert er að nýlegar skýrslur benda til þess að GluN2A og GluN2B undireiningar stuðli að mismuninum að glutamatergic flutningi í MS-dreifböndum (Paoletti o.fl., 2008; Jocoy o.fl., 2011). Þó að erfðafræðileg eyðing eða lyfjafræðileg hömlun á GluN2A auki D1R-miðluð styrkingu NMDAR-háð svör, dregur úr hömlun á GluN2B þessari aukningu, sem bendir til mótvægis við hlutverk þeirra. Ennfremur hefur það sýnt að GluN2A undireiningar stuðla aðallega að NMDA svörum í D1-MSN, en GluN2B undirdeildir taka meira þátt í NMDA svörum í D2R frumum (Paoletti o.fl., 2008; Jocoy o.fl., 2011).

Nokkrar rannsóknir hafa rannsakað áhrif D1R örvunar á mansölu NMDAR eininga á synaptic himnu. Lyfjafræðileg virkjun D1R eykur yfirborðsstyrk NMDAR (Hallett o.fl., 2006; Paoletti o.fl., 2008) og NMDAR staðsetning í synaptosomal himnuflutningi með örvun á týrósín kínasa Fyn (Dunah o.fl., 2004; Tang et al., 2007). Nánar hefur verið sýnt að meðferð með D1R örva (SKF38393) leiðir til verulegs lækkunar á GluN2A sem innihalda NMDAR og til samhliða aukningar á breidd hrygghausa (Vastagh o.fl., 2012). Athyglisvert er að samtímis meðferð á barkæða- og fæðingar sneiðum með GluN2A mótlyfjum (NVP-AAM077) og D1R örva jók aukningu á breidd tindarhryggs sem sást með SKF38393 einu sér. Hins vegar hindraði GluN2B mótlyf (ifenprodil) öll formfræðileg áhrif af völdum D1 virkjunar (Vastagh o.fl., 2012). Enn er þó þörf á frekari rannsóknum til að öðlast víðtæka skilning á sérstöku hlutverki GluN2A- vs. GluN2B sem innihalda NMDAR við mótun á vefjaslagmyndun hryggsóttar ristil við MS MS.

BAC erfðabreyttar mýs sem tjá EGFP í D1R- og D2R-jákvæðum frumum (Valjent o.fl., 2009) hefur nýlega verið notað til að greina vandlega DA-háð mótun MSN innan beinna og óbeinna ferla (Cepeda o.fl., 2008). Í samkomulagi við fyrri rannsóknir var D1R háð mótun á svörun með glútamati vakt saman við virkjun beinna taugafrumna. Þvert á móti, D2R-háð minnkun svörunar sem framkölluð voru vegna glútamats voru sértæk fyrir óbeina leið (André o.fl., 2010). Þar að auki nýleg og háþróuð tæki svo sem optogenetics og háþróuð Ca²⁺ myndgreiningar hafa sýnt að virkjun D2 viðtaka dregur úr svörun af völdum NMDAR með forstigsaðlögun á losun glútamats (Higley og Sabatini, 2010).

Athygli vekur að nokkrar rannsóknir sem lýsa samveru D1Rs og NMDAR við stíflandi MSN samfalls benda tilvist hugsanlegrar beinnar sameindasamspils milli viðtakakerfanna tveggja (Kung o.fl., 2007; Heng o.fl., 2009; Kruusmägi o.fl., 2009; Jocoy o.fl., 2011; Vastagh o.fl., 2012). Beint samspil þessara tveggja viðtaka var upphaflega lagt til af Lee o.fl. (2002), sem sýndi samhliða ónæmisfrestun D1R og GluN1 / GluN2A undireiningar NMDAR. Þetta samspil er ekki truflanir, heldur minnkar það með virkjun D1R (Lee o.fl., 2002; Luscher og Bellone, 2008). Að auki er truflun á D1R milliverkunum við GluN2A sem innihalda NMDAR með því að trufla peptíð nægjanleg til að örva mótun NMDAR strauma og bendir því til beins hlutverks fyrir þessa viðtaka viðtaka bindingu í NMDA-sendingu (Lee o.fl., 2002; Brown et al., 2010). Hins vegar er málið flóknara þar sem í bæði striatal taugafrumum og transfected HEK293 frumum hefur D1R samskipti beint við GluN1 undireininguna til að mynda myndandi myndunar oligomeric flókið sem er ráðið til plasma himnunnar með nærveru GluN2B eininga (Fiorentini o.fl., 2003). Ennfremur afnema þetta samspil D1R innbyggingu, mikilvægt aðlögunarviðbrögð sem venjulega eiga sér stað við örvun örva (Fiorentini o.fl., 2003).

Nýlegri rannsóknir hafa beitt lifandi upplausnartækni með einupplausnarefni í hárri upplausn til að kanna hlutverk kvika samspils D1R og NMDAR við hippocampal synapses (Ladepeche o.fl., 2013a). Til að koma í veg fyrir líkamlega samspil D1R og GluN1 með því að trufla peptíð er hægt að afnema samstillingu stöðugleika D1R að fullu og bendir þannig til að D1R séu virkir haldnir við glutamatergic synapses með vélbúnaði sem krefst samspils við NMDAR (Ladepeche o.fl., 2013a). Ennfremur, truflun á D1R / NMDAR fléttunni eykur samstillt efni NMDAR með skjótum endurdreifingu hliðar viðtakanna og stuðlar að langvarandi synaptískri styrkingu (Ladepeche o.fl., 2013b). Sérstaklega dregur D1R virkjun úr D1R / GluN1 samspili á perisynaptic stöðum og leyfir hliðar dreifingu NMDAR í postsynaptic þéttleika þar sem þau styðja framköllun til lengri tíma styrkingar (LTP; Argilli o.fl., 2008; Ladepeche o.fl., 2013b).

D2 gerð DA viðtaka hafa einnig samskipti við NMDAR. Við þéttleika postsynaptískra mynda D2R sértækt flókið með NMDAR gegnum C-flugstöð lén GluN2B undireiningar (Liu o.fl., 2006). Athyglisvert er að DA-örvun með kókaíni (i) eykur D2R / GluN2B samspilið; (ii) dregur úr tengslum CaMKII við GluN2B; (iii) lækkar CaMKII háð fosfórýleringu GluN2B (Ser1303); og (iv) hindrar NMDA viðtakastengda strauma í MSN (Liu o.fl., 2006).

DA getur einnig breytt virkni AMPAR sem leiðir til lækkunar á AMPAR völdum svörum (Cepeda o.fl., 1993; Levine o.fl., 1996; Cepeda og Levine, 1998; Bellone og Lüscher, 2006; Engblom o.fl., 2008; Mameli o.fl., 2009; Brown et al., 2010). Snemma rannsóknir sem gerðar voru í ræktuðum taugafrumum sýndu að virkjun D1R í MS-sjúkdómum í legatali stuðlar að fosfórun á AMPAR með PKA sem og styrkingu núverandi amplitude (Price o.fl., 1999). D2R mótlyf auka fosfórun GluR1 við Ser845 án þess að hafa áhrif á fosfórun á Ser831 (Håkansson o.fl., 2006). Sömu áhrif koma fram með eticlopride, sértækum D2R mótlyf. Þvert á móti, D2R örvandi kínpíról lækkaði GluR1 fosfórun við Ser845 (Håkansson o.fl., 2006). Aðlögun DA viðtaka er einnig fær um að stjórna mansali AMPAR við synaptic himnur. Sérstaklega leiðir meðferð með D1R örva til aukningar á yfirborði tjáningar á AMPA viðtaka (Snyder o.fl., 2000; Gao et al., 2006; Vastagh o.fl., 2012).

DA mótun synaptic plasticity

DA gegnir mikilvægu hlutverki við mótun langtímabreytinga á samstillingarstyrk. Eitt besta einkennandi form synpatísks plastleika í striatum er langvarandi þunglyndi (LTD). Í riddarahafinu og á miðlæga striatum krefst þetta form af plastleika samhliða virkjun mGluR5 og spennuhliðaðra kalsíumganga og það er lýst með losun endókannabínóíða (eCB). eCB virkar afturvirkt á CB viðtaka sína og minnka líkurnar á losun glútamats (Robbe o.fl., 2002; Kreitzer og Malenka, 2005).

Athyglisvert er að tform hans af LTD fer eftir því að D2Rs sé virkjað, en hvort það sé umdeilt hvort það sé aðeins gefið upp við glutamatergic aðföng á MSN á óbeinni leið brautarins. Reyndar, þó að eCB-LTD hafi fyrst einkennst í D2R MSNs af riddarastiginu (Kreitzer og Malenka, 2007) hefur þessu formi mýkt verið lýst í bæði D1R og DR2 stígandi taugafrumum á beinum og óbeinum leiðum í BAC erfðabreyttum músum (Wang o.fl., 2006). Ein möguleg skýring á tjáningu á þessu formi LTD við MNS samfall sem ekki tjá D2R er að í báðum frumugerðum er D2R ósjálfstæði af framkalla LTD ekki bein, heldur fer það frekar eftir virkjun D2R í kólínvirkum interneurons ( Wang o.fl., 2006).

Langtímaörvun (LTP) við örvandi aðföng á MSN í bak- og vöðrastrák einkennist minna og þær upplýsingar sem til eru hingað til eru enn umdeildari borið saman við striatal LTD vegna margvíslegra samskiptareglna sem notaðar eru til að framkalla þessa tegund af plastleika hjá mismunandi rannsóknarstofum. Í riddarahryggnum veltur LTP örvun á D1 MSN eftir D1R en á sama hátt, í D2 MSN, þarf sama form af synaptískri plastleiki að virkja adenósín A2R (Shen o.fl., 2008; Pascoli et al., 2014a). Bæði á beinum og óbeinum leiðum, virkjun D1R og A2R, og samhliða virkjun NMDAR leiðir til fosfórýleringu DARPP-32 og MAPK sem taka þátt í tjáningu LTP (Calabresi o.fl., 1992, 2000; Kerr og Wickens, 2001; Surmeier et al., 2014). Í ventral striatum framkallar siðareglur um hátíðniörvun (HFS) mynd af LTP sem byggir á virkjun D1Rs en ekki D2Rs (Schotanus og Chergui, 2008b). Athyglisvert er að fyrri verk sýndu að bæði D1 og D2 mótlyf eru skert LTP sem bendir til þess að þetta form af LTP fer eftir styrk DA (Li og Kauer, 2004). Nýleg rannsókn, þar sem notuð var frumugreining, skýrði frá því að þó að HFS-LTP sé framkallað bæði í D1 og D2 MSN, er þetta form af LTP hindrað með kókaínmeðferð eingöngu á beinni leið (Pascoli o.fl., 2011b). Höfundarnir einkenndu örvunar- og tjáningarferli þessa LTP sem greint var frá að væru NMDA og ERK háð ferli. Framtíðarrannsóknir eru nauðsynlegar til að kanna fyrirkomulag sem liggja að baki LTP á óbeinum ferli og til að einkenna þetta form synaptísks plastleika á inntakssértækan hátt.

Það hefur verið tekið á hlutverki DA í stjórnun stríðsvæðis með því að greina fyrirkomulag Spike Time Dependent Plasticity (STDP) í riddarastríðinu. Í bæði D1 og D2 MSN, fylgir synaptic plasticity Hebbneska reglnanna. LTP er örugglega framkallað þegar postsynaptic spiking fylgir synaptic virkni (jákvæð tímasetning), en LTD er studd þegar röð er snúin (neikvæð tímasetning). Í samanburði við önnur samlíking, í Dorsal striatum, gegnir DA mikilvægum hlutverkum við að ákvarða merki um synaptic plasticity. Á beinni leið veitir jákvæð tímasetning LTP aðeins þegar D1 er örvað, annars leiðir það til LTD. Í staðinn framkallar neikvæð tímasetning LTD þegar D1R eru ekki örvaðir. Í óbeinu ferli er D2 merki nauðsynlegt fyrir LTD þegar boðtengingarstígurinn er fylgt eftir með synaptískri örvun. Þegar D2R eru lokaðir og A2R eru örvaðir, framkallar sömu pörunarferlið LTP (Shen o.fl., 2008). Þess vegna tryggir DA mótun í riddarahryggnum að synaptic plasticity tvíátta fylgja reglum Hebbíu. Nánari rannsókn er nauðsynleg til að ákvarða hvort þessar reglur eiga við um öll inntak glutamatergic og á ventral striatum too.

Parkinsonsveiki

Sjúkdómalækning Parkinsonsveiki (PD) er tengd útbreiddum hrörnun DA-losandi taugafrumna úr Substantia Nigra pars compacta (SNpc), með tapi DA sem nær stígandi taugafrumum (Obeso o.fl., 2010). Hrörnun á dípramínvirkum ferli í nígrostriatal leiðir til verulegra formfræðilegra og starfhæfra breytinga á taugakerfisrásinni, þar með talið breytingum á samstillingu byggingar á barkstera og glutamatergic (Sgambato-Faure og Cenci, 2012; Mellone og Gardoni, 2013) og þar af leiðandi tap á synaptískri plastískri fóstur (Calabresi o.fl., 2014). Mjög glæsileg rannsókn sýndi fram á ósamhverfu áhrif DA denervation á tengsl striatonigral og striatopallidal MSN (Day o.fl., 2006). Einkum leiði eyðingu DA til verulegs lækkunar á tindarhryggum og glútamatergískum samsöfnun á stíflumótt MSN en ekki á striatonigral MSN (Day o.fl., 2006).

Nýlega var sýnt fram á að aðskildir gráður af DA-eftirbreytni hefur mismunandi áhrif á framkalla og viðhald tveggja aðgreindra og gagnstæðra mynda af fósturvísislægri samstillingu (Paillé o.fl., 2010). Ófullnægjandi (u.þ.b. 75%) fósturskerðing hefur ekki áhrif á barkæðastíflu í MSN, sem er þó afnumið með fullkominni meinsemd. Þessi niðurstaða gefur til kynna að lágt sé þó mikilvægt gagnrýni af DA fyrir þessa tegund af synaptic plasticity. Aftur á móti, ófullkomin DA-afneitun breytir verulega viðhaldi LTP í MSN og sýnir mikilvægu hlutverki þessarar myndar synaptískrar plastleiki í einkennum Parkinsons einkenna (Paillé o.fl., 2010). Í tveimur mismunandi gerðum PD Shen o.fl. (2008) sýndi að í D2R-tjáandi MSN, var LTP framkallað ekki aðeins með venjulegu pörunarferlinu heldur einnig með staðfestri siðareglur sem vitað er að framkalla LTD. Aftur á móti, í D1R-tjáandi MSNs, framleiðir siðareglur sem venjulega framkalla LTP öflugt form af LTD sem var viðkvæmt fyrir CB1 viðtakablokk (Shen o.fl., 2008). Ójafnvægi milli taugastarfsemi í beinni og óbeinni leið hefur verið gefið til kynna sem aðalatburður sem liggur að baki alvarlegum mótorskorts sem kom fram í PD (Calabresi o.fl., 2014). Í gerðum af PD er eCB-miðlað LTD fjarverandi en bjargað með meðhöndlun með D2R viðtakaörva eða með hemlum á niðurbroti eCB (Kreitzer og Malenka, 2007), sem bendir þannig til eCB-miðlaðs þunglyndis á óbeinum leiðarstíflum sem mikilvægur leikmaður í stjórn á hreyfihegðun í PD.

Greint hefur verið frá breytingum á NMDAR-einingasamsetningu við samsöfnun MSNs til að viðhalda þessari breyttu tjáningu á mýkt (Sgambato-Faure og Cenci, 2012; Mellone og Gardoni, 2013). Það er vitað að NMDAR einkennast af GluN2A og GluN2B reglulegum einingum í MSN, þar sem GluN2B er algengastur (Dunah og Standaert, 2001). Athygli vekur að breytingar á samstilltu NMDAR GluN2A / GluN2B undireiningahlutfalli í MS-sjúkdómi í fræðilegum uppruna eru í samræmi við mótorhegðun frávik sem fram komu í rottulíkani af PD (Picconi o.fl., 2004; Gardoni o.fl., 2006; Mellone og Gardoni, 2013). Einkum var magn GluN2B sérstaklega minnkað í samstillingarbrotum frá 6-OHDA rottum að fullu skaðaðar samanborið við rottur sem voru reknar af skömmtum í fjarveru GluN2A breytinga í sömu sýnum (Picconi o.fl., 2004; Gardoni o.fl., 2006; Paillé o.fl., 2010). Að auki, í 6-OHDA líkaninu af PD, sýndu rottur með hluta skaða á nigrostriatal ferli (u.þ.b. 75%) verulega aukningu á GluN2A ónæmisþéttni við myndun án nokkurra breytinga á GluN2B (Paillé o.fl., 2010). Á heildina litið benda þessar upplýsingar til aukins GluN2A / GluN2B hlutfalls við MSN samstillingu á mismunandi stigum DA denervation í tilraunakenndum rottulíkönum af PD. Til samræmis við það er klefi-gegndræpi peptíð sem hefur áhrif á samspil GluN2A og vinnupalla próteins PSD-95, getur dregið úr samstillt gildi GluN2A sem innihalda NMDAR og bjargað lífeðlisfræðilegri NMDAR samsetningu og synaptic plasticity í MSNs (Paillé o.fl. , 2010). Ennfremur, örvun D1R með kerfisbundinni gjöf SKF38393 jafnvægir NMDAR undireiningasamsetningu og bætir hreyfihegðun í líkani af snemma PD sem skapar mikilvæg tengsl milli ákveðins undirhóps DA viðtaka og NMDAR og mótorafköst (Paillé o.fl., 2010).

Að öllu samanlögðu sýnir nýmyndandi sjúkdómsfræðileg mynd að styrkur glutamatergic merkja frá heilaberki að striatum gæti verið breytilegur með mismunandi stigi DA denervation við framvindu sjúkdómsins (mynd (Mynd2) .2). Reyndar eru tvíáttabreytingar á synaptískum plasti í barkæðisstýringu stjórnaðar með gagnrýni af gráðu nigral denervation sem hefur áhrif á innræn DA stig og samkomu stígandi NMDAR (Sgambato-Faure og Cenci, 2012).

  

Mynd 2

Sameindar og virkar breytingar á glútamatergic synapse í Parkinson og Huntington sjúkdómi. Teiknimyndin sýnir lífeðlisfræðilega glutamatergic corticostriatal synapse (vinstri spjaldið) og sameindar og virkni breytingar á DA og NMDA ...

Huntington sjúkdómur

Huntingtonssjúkdómur (HD) er framsækinn taugahrörnunarsjúkdómur sem einkennist af chorea, vitsmunalegum hnignun og geðröskun. Breytingar á DA og DA viðtakagildum í heila stuðla að klínískum einkennum HD (talsmenn, 1980; Richfield o.fl., 1991; Garrett og Soares-da-Silva, 1992; van Oostrom o.fl., 2009). Sérstaklega eru tímabundnar breytingar á DA-merkjunum tengdar tvífasa breytingum á virkni glútamatergic synapse (Cepeda o.fl., 2003; Joshi o.fl., 2009; André o.fl., 2011a). Í samræmi við þessa tvífasa virkni, Graham o.fl. (2009) sýndi fram á að næmi fyrir NMDAR-háð örvandi eituráhrifum í HD músalíkönum var tengt við alvarleika einkennastigs þeirra. Annars vegar sýndu HD-mýs á unga aldri aukið næmi fyrir örvandi eituráhrifum NMDAR, samanborið við villtar tegundir dýra. Aftur á móti eru gamlar einkenni HD-músar ónæmari fyrir NMDA háðri taugareitrun (Graham o.fl., 2009).

Vanstarfsemi og tap MS-sjúkdóma í fæðingu táknar helsta taugasjúkdómafræðilega eiginleika sjúkdómsins (Martin og Gusella 1986). Þrátt fyrir að ekki hafi verið brugðist við þeim aðferðum sem skýra sértæka hrörnun MSNs í HD, voru nokkrar skýrslur tengdar óeðlilegri virkni bæði dópamínvirkra og glútamatergískra smita til örvunar dauðsfalla MSNs (Charvin o.fl., 2005; Aðdáandi og Raymond, 2007; Tang et al., 2007).

Greint hefur verið frá lækkun D1R og D2R í striatum frá HD heila eftir fæðingu í nokkrum rannsóknum (Joyce o.fl., 1988; Richfield o.fl., 1991; Turjanski o.fl., 1995; Suzuki o.fl., 2001). Að auki hefur verulegum breytingum á bæði D1R og D2R þéttleika og virkni í striatum verið lýst í HD músamódelum (Bibb o.fl., 2000; Ariano o.fl., 2002; Paoletti o.fl., 2008; André o.fl., 2011b). Rannsóknir sem gerðar voru í höggfrumum í HD-dreiffrumum sýndu að stökkbreytt veiðitín eykur dauða frumudauða með virkjun D1R en ekki D2R (Paoletti o.fl. 2008). Sérstaklega jók forgerð með NMDA aukinni D1R-völdum frumudauða stökkbreyttra en ekki villtra gerða, sem bendir því til þess að NMDAR auki viðkvæmni HD striatal frumna gagnvart DA eiturhrifum (Paoletti o.fl., 2008). Athyglisvert er að afbrigðileg Cdk5 virkni tekur þátt í aukinni næmni HD striatal frumna fyrir DA og glútamat aðföngum (Paoletti o.fl., 2008). Í samræmi við þessi gögn, Tang o.fl. (2007) greint frá því að glútamat og DA virka samverkandi til að örva upphækkaða Ca²⁺ merki og til að framkalla apoptosis MSNs í HD músum. Aftur eru þessi áhrif valin miðluð af D1R en ekki af D2Rs (Tang o.fl., 2007). Hins vegar hefur verið lagt fram hlutverk D2R við miðlun MSN hrörnun (Charvin o.fl., 2005, 2008) og hækkar þannig þá tilgátu að bæði virkjun D1R og D2R gæti stuðlað að eituráhrifum á glútamat / DA. Nú nýverið, André o.fl. (2011b) sýndi að á frumstigi var losun glútamats aukin á D1R frumur meðan það var óbreytt á D2R frumur í HD músum. Athygli vekur að á síðari stigum minnkaði flutningur glútamats aðeins á D1R frumur. Á heildina litið bendir þessi rannsókn til að fleiri breytingar eiga sér stað í D1R frumum en í D2R frumum, bæði á fyrirfram einkennum og einkennum. Að lokum, í samræmi við þessa rannsókn, Benn o.fl. (2007) sýndi að hlutfall D2R-jákvæðra frumna er ekki breytt með svipgerðinni eða með aldrinum. Hins vegar verður að taka tillit til þess að þessar niðurstöður tákna skýrt misræmi við fyrstu rannsóknir sem benda til hærra varnarleysi D2R í HD (Reiner o.fl., 1988; Albin o.fl., 1992). Til samræmis við það er þörf á frekari rannsóknum til að ljúka persónusköpun og skilningi D1R á móti D2R breytingum á HD.

Breytingar á staðbundinni staðbundinni staðbundinni staðbundinni NMDAR eru einnig mikilvægar fyrir lifun taugafrumna í HD (Levine o.fl., 2010). Sérstaklega hefur sértæk aukning NMDAR-innihaldsefna GluN2B í tengslum við snemma aukningu á utanaðkomandi NMDAR-merki verið lýst í mismunandi HD dýralíkönum (Zeron o.fl., 2004; Milnerwood o.fl., 2010). Að auki versnaði eituráhrif á miðtaugakerfið sem miðluðust af GluN2B sem innihalda NMDAR, sértækar hrörnun MSN í knockin HD líkani (Heng o.fl., 2009).

Krossamræður DA og glutamate virðast gegna lykilhlutverki einnig í afbrigðilegri samstilltri plastleika sem sést í dýralíkönum HD. DA-háð LTP, en ekki LTD, í riddarastiginu er minnkað í R6 / 2 músalíkaninu af HD (Kung o.fl., 2007; Mynd Mynd2) .2). Athyglisvert er að hallinn á LTP og skammtíma plastleiki sem sést í dýralíkönum af HD er snúinn við meðhöndlun með D1R örva SKF38393 (Dallérac o.fl., 2011).

Fíkn

Synaptic plasticity glutamatergic synapses í völdum lyfja vakti í mesocorticolimbic kerfinu hefur að mestu verið beitt í ávanabindandi hegðun (Luscher og Bellone, 2008) TheND taugafrumur VTA eru samhengispunkturinn þar sem ávanabindandi lyf geta breytt heilarásum (Brown o.fl., 2010). Synaptísk plastleiki vakti eiturlyf hefur einkennst með örvandi inntaki á DA taugafrumur VTA 24 h eftir staka inndælingu ávanabindandi lyfja (Ungless o.fl., 2001; Bellone og Lüscher, 2006; Mameli o.fl., 2007; Yuan et al., 2013). Athyglisvert er að það er framkölluð með virkjun D1 / D5R og NMDAR (Ungless o.fl., 2001; Argilli et al., 2008) og það er tjáð með því að setja GluN3A sem innihalda NMDAR (Yuan o.fl., 2013) og AMPAR-skorti á GluA2 (Bellone og Lüscher, 2006). Ennfremur hefur verið sýnt fram á að endurdreifing glútamatergískra viðtaka af völdum kókaíns í VTA veltur á verkun kókaíns á DA flutningsaðila (DAT) og að virkni DA taugafrumna sjálf dugar til að örva vímuefni sem myndast af lyfjum við glútamatergískt samsæti (Brown) o.fl., 2010). D1 merkjasending í VTA er nauðsynleg fyrir þessar aðlöganir sem benda til þess að samleitni DAergic / glutamatergic merkja í VTA breytti hringrásinni á samstillta stigi.

Athyglisvert er að endurdreifing glutamatergic smitunar í VTA er heimil fyrir tjáningu vímuefna sem framkallað er í NAC og ávanabindandi hegðun í kjölfarið. Reyndar, með því að eyða GluN1 sértækt í DA taugafrumum VTA, afnema bæði kókaínvakið plastleiki í NAc (Engblom o.fl., 2008) og koma í veg fyrir að sjálfstjórnun sé hafin aftur (Mameli o.fl., 2009).

Í NAC stuðlar samleitni DA og glútamats eftir útsetningu fyrir kókaíni til ávanabindandi hegðunar með því að greiða fyrir AMPAR-mansali við tiltekin aðföng glutamatergic. Snemma rannsóknir hafa komist að því að örvun D1R eykur tjáningu á yfirborði GluA1 með PKA örvun sem stuðlar að frekari NMDA háðri synaptískri plastleika (Sun o.fl., 2005, 2008; Gao et al., 2006). Að undanförnu hefur verið sýnt fram á hlutverk AMPAR-mansals í vímuefnafræðilegri plasticity og tengingu þess við aðlögun hegðunar. Reyndar hefur verið sýnt fram á innsetningu á GluA2-skorti (GluA1 einsleitt) AMPAR bæði eftir ræktun á kókaínþrá og sjálfsstjórnun kókaíns við örvandi inntak á MSN í NAc (Conrad o.fl., 2008; Lee et al., 2013; Ma o.fl., 2014; Pascoli et al., 2014b; Mynd Mynd3) .3). Þrátt fyrir að þessar rannsóknir sýni nokkur misræmi varðandi frumu- og inntakssértækni Ca²⁺ gegndræpt AMPAR ísetning, að fjarlægja þessa viðtaka er skilvirk aðferð til að snúa ávanabindandi hegðun við (Loweth o.fl., 2014; Pascoli et al., 2014b). TheÞess vegna benda þessar rannsóknir til þess að tjáning ávanabindandi hegðunar veltur á samleitni DA / glútamats merkisins og þeim breytingum sem fylgja því í virkni og gæðum örvandi synaptísks flutnings.

  

Mynd 3

Breytingar á samstillingu við glútamatergic synapses við kókaínleit. Teiknimyndin sýnir lífeðlisfræðilega glutamatergic corticostriatal og hippocampastriatal synapses (vinstri spjaldið) og synaptic breytingar á örvandi synapses á MSN á meðan ...

Hver eru aðferðirnar sem liggja að baki samspili glútamats og DA kerfisins í NAc við eiturlyfjafíkn? Margar rannsóknir hafa sýnt að mismunandi atferlis- og sameindasvörun af völdum kókaíns reiðir sig á D1R-NMDAR samspilið sem stjórnar virkni ERK ferla og stjórnar genatjáningu, mýkt og hegðun (Girault o.fl., 2007; Bertran-Gonzalez et al., 2008; Pascoli et al., 2014a). Athyglisvert er að virkjun af völdum kókaíns af völdum ERK ferilsins er takmörkuð við D1 MSN og er háð samhliða virkjun D1 og NMDAR. Þar að auki kemur í veg fyrir að bein hindrun á ERK merki af völdum kókaíns kemur í veg fyrir tjáningu skilyrts staðarvals (CPP; Valjent o.fl., 2000), hreyfitæmingu (Valjent o.fl., 2006) og lyfja-vakti synaptic plasticity (Pascoli o.fl., 2011b; Cahill o.fl., 2014). Til að staðfesta hlutverk DA / glútamats samspils við ERK örvun kókaíns hefur einnig verið sýnt fram á að óbein hömlun á ERK leiðinni hindrar ávanabindandi hegðun. Kókaín virkjar týrósín kínasa Fyn sem með fosfórýleringu GluN2B, styrkir Ca²⁺ innstreymi í gegnum NMDAR og virkjar ERK merki. Athyglisvert er að hömlun á Fyn hamlar ERK örvun á kókaíni af völdum ERK meðan hömlun á NMDAR sem inniheldur GluN2B hindrar næmingu á hreyfi og CPP (Pascoli o.fl., 2011a). Ennfremur hindrar hömlun D1 / GluN1 gangstíga, þó að það varðveiti einstaka merkjasendingar, bæði D1-örvaða styrkingu Ca²+ innstreymi í gegnum NMDAR og ERK örvun. Þar af leiðandi er hegðunarofnæmi skert (Cahill o.fl., 2014).

Ályktanir

Hagnýt milliverkanir DA og glútamats viðtaka mótast ótrúlega margs konar aðgerðir í heila og, þegar óeðlilegt, stuðla þeir að fjölmörgum kvillum í miðtaugakerfinu. Sérstaklega gegnir samþætt krossviðtal milli DA og glútamatviðtaka lykilhlutverk í mótorstjórnun, vitsmunum og minni, taugahrörnunarsjúkdómum, geðklofa og ávanabindandi hegðun. Til samræmis við það hefur gríðarlegur fjöldi rannsókna, sem lýst er í þessari endurskoðun, verið gerðar með það að markmiði að skilja sameinda- og virkniaðferðir sem samhæfa aðgerðir glútamats og DA viðtaka. Vonandi gæti fullkomin þekking á truflun glútamats og DA merkja eins og í Parkinson, Huntington og fíknartengdum sjúkdómum verið fyrsta skrefið til að bera kennsl á og setja upp nýjar lækningaaðferðir við þessum heilasjúkdómum.

Hagsmunaárekstur

Höfundarnir lýsa því yfir að rannsóknirnar hafi farið fram án þess að viðskiptabundin eða fjárhagsleg tengsl gætu talist hugsanleg hagsmunaárekstur.

Meðmæli