- Neuropsychiatr Dis Treat. 2013; 9: 1499 – 1512.
- Birt á netinu 2013 Sep 30. doi: 10.2147 / NDT.S45963
- PMCID: PMC3792955
Gabriel C Quintero1,2,3
Þessi grein hefur verið vitnað af Aðrar greinar í PMC.
Abstract
Efnafíkn einkennist af hópi einkenna, samkvæmt Greiningar- og tölfræðileg handbók um geðraskanir, 4th útgáfa, endurskoðun texta (DSM-IV-TR). Þessi einkenni fela í sér umburðarlyndi, fráhvarf, lyfjanotkun til að létta fráhvarf, ýkt neysla umfram upphaflegan ásetning, bilun í að draga úr eiturlyfjaneyslu, eyða töluverðum tíma í að afla eða ná sér eftir áhrifum efnisins, að vettugi frá grunnþáttum lífsins (til dæmis fjölskyldu ), og viðhald á neyslu lyfja, þrátt fyrir að hafa slæmar afleiðingar í för með sér. The nucleus accumbens (NAc) er heilauppbygging sem staðsett er í grunnhjálp hryggdýra og hefur það verið markmið ávanabindandi lyfja. Mismunandi taugaboðakerfi á stigi NAc rafrásanna hafa verið tengd við mismunandi vandamál eiturlyfjafíknar, svo sem áráttunotkun og bakslag. Glútamatkerfið hefur aðallega verið tengt við bakslag eftir útrýmingu lyfsins. Dópamínkerfið hefur aðallega verið tengt við áráttu lyfjanotkunar. Tilgáta glutamats homeostasis miðast við gangverki samstillta og utanaðkomandi stigs glútamats og áhrif þeirra á rafrásir frá forstilla heilaberki (PFC) til NAc. Eftir endurtekna lyfjanotkun eykur afregla þessa heimamyndun losun glútamats frá PFC til NAC við eiturlyf. Glial frumur gegna einnig grundvallarhlutverki í þessari tilgátu; glial frumur móta víxlverkunina milli PFC og NAc með því að breyta glútamatmagni í synaptic og extrasynaptic rými. Á hinn bóginn eykur sjálfsstjórnun kókaíns og afturköllun yfirborðstjáningu glútenamatsviðtakans 1 (GluA1) alfa-amínó-3-hýdroxý-5-metýl-4-isoxazolepropionic acid (AMPA) viðtaka á stigi NAc . Einnig, sjálfsstjórnun og afturköllun kókaíns örvar myndun glútsamatviðtakans 2 (GluA2), ef skortur er á Ca2+-permeable AMPA viðtaka (CP-AMPARs) á stigi NAc. Andstæðingur CP-AMPAR dregur úr þrá. Nauðsynlegt er að stunda frekari rannsóknir á samsetningu AMPA viðtakanna og breytileika á stigi NAc til að öðlast betri skilning á glútamatergic plastbreytingum. Það er vitað að kókaín og morfín eru fær um að framkalla breytingar á útfellingum hryggjar hryggs með því að breyta hjólreiðum aktíns. Þessar breytingar fela í sér upphaflega aukningu á þvermál hryggshafans og aukningu á tjáningu AMPA viðtaka, fylgt eftir með öðru stigi uppdráttar hryggs höfuðs og draga úr tjáningu AMPA viðtaka í hrygg. Að auki glútamat og dópamín geta aðrir þættir, svo sem taugafrumum þáttur í heila, haft áhrif á NAc virkni og valdið breytingum á þéttleika tindar hryggs. BDNF örvar einnig lyfjatengda hegðun eins og sjálfsstjórnun og bakslag. Hvorki apoptosis né neurogenesis gegna mikilvægu hlutverki í taugalífeðlisfræðilegum ferlum sem liggja undir kókaínfíkn hjá fullorðnum (nagdýr eða menn). Mismunandi meðferðarlyf eins og N-asetýlsýstein (NAC), modafinil, acamprosate og topiramate hafa verið prófuð í forklínískum og / eða klínískum gerðum til að draga úr afturbroti lyfsins. Ennfremur miða þessi lyf við glutamatergic brautirnar milli PFC og NAc. NAC og acamprosate hafa sýnt ósamkvæmar niðurstöður í klínískum rannsóknum. Modafinil og topiramate hafa sýnt nokkurn árangur, en fleiri klínískar rannsóknir eru nauðsynlegar. Byggt á núverandi niðurstöðum endurskoðunarinnar gæti mælt með því að kanna meðferðaraðferðir sem fela í sér samverkun milli mismunandi lyfja og taugaboðakerfa. Misræmið í niðurstöðum nokkurra meðferðarlyfja milli forklínískra og klínískra rannsókna til að létta á bakslagi eða fíkniefnafíkn gæti verið tengd við afdráttarlausa rannsókn á forklínískum gerðum sem líkja eftir misnotkun fjöllyfja, til dæmis kókaíni auk áfengis. Á klínísku stigi er munurinn á fjöllyfjum neyslu talsvert tíðni. Að lokum, sem viðbót við lokin, er uppfærð samantekt um hlutverk glútamats í öðrum taugasjúkdómum (td skapatruflanir, geðklofi og aðrir).
Glútamat og eiturlyfjafíkn
Skilningur á hlutverki glútamats í endurupptöku lyfsins er gagnlegur til að skilja hvers vegna verið er að nota lyf sem miða að glutamatergic kerfinu. Það er viðurkennt að virkni dópamínvirka kerfisins á stigi kjarna accumbens (NAc) miðli nauðungarnotkun lyfs; Meðan virkni glutamatergic kerfisins á stigi NAc stýrir aðallega bakslagi eftir að eiturlyf hefur verið útrýmt.1,2 Það er nú þegar vitað að glútamat-tengdar plastsbreytingar í rafrásunum frá forstilla heilaberki (PFC) til NAc eru nauðsynlegar til að fá aftur eiturlyf;2 glial frumurnar móta þessar hringrásarmótandi glutamatergic plastbreytingar.2 Einnig eru astrocytes glial frumurnar sem aðallega hafa áhrif á gangvirkni glútamats í fíkn með virkni hvataundireiningar cysteine-glutamate exchanger (xCT) og glutamate flutningsaðila 1 (GLT-1).3-5 Enn frekar er þörf á frekari rannsóknum á hlutverki annarra glialfruma, svo sem microglia og oligodendrocytes, í ferlum eiturlyfjafíknarinnar.
Á hinn bóginn er einnig viðurkennt að sjálfsstjórnun og afturköllun kókaíns eykur yfirborðstjáningu glútamatsviðtakaeiningar 1 (GluA1) alfa-amínó-3-hýdroxý-5-metýl-4-isoxazolepropionic acid (AMPA) viðtaka og stuðlar að myndun undireiningar GluA2 sem skortir Ca2+-permeable AMPA viðtaka (CP-AMPARs) í NAc; að hindra CP-AMPAR minnkar tjáningu þrá.6-8 Hins vegar er gagnlegt að kanna enn frekar einingasamsetningu AMPA viðtaka og breytingar á mismunandi stigum (lyfjanotkun, neysla lyfja, afturköllun lyfja og afturfall) til að öðlast betri skilning á glútamatergic plastbreytingum í NAc.
Ennfremur er sannað að sjálfstjórnun kókaíns eykur heila-afleiddan taugafrumumþátt (BDNF) í NAC og þessi hækkun á BDNF leiðir til tímabundinnar aukningar á tjáningu GluA1 yfirborðs í NAc.9 Þar að auki getur BDNF breytt útfærslu á tvísýrum og hrygg, byggt á rannsóknum á menningu á hippocampus.10,11 Hvort miðlun BDNF við formfræðilegar breytingar eigi sér stað á vettvangi NAc hefur ekki enn verið kannað.
Nýleg vinna hefur haft andstæða dreifingar AMPA viðtakareininga í synaptic á móti extrasynaptic himnum NAC.12 Það er vitað að langvarandi afturköllun kókaíns eykur magn fosfórýleraðs S845 GluA1 í aukaverkunum NAc.13 Einnig er viðurkennt að utanaðkomandi aðlöguð metabótrópískt glútamatviðtæki 2 (GRM2) og metabótrópískur glútamatviðtaka 3 (GRM3) í NAc geti haft áhrif á bakslag lyfja.14 Frekari rannsóknir eru samt nauðsynlegar til að ákvarða samspil utanaðkomandi AMPA viðtaka (fosfórýlerað S845 GluA1), GRM2 og GRM3 í NAc við afturköllun kókaíns og bakslag.
Samþykkt er að dópamínörvun í NAc örvar endurupptöku, óháð glútamati.15 A sampunktur milli glutamatergic og dopaminergic kerfi í NAc er Ca2+/ calmodulin háð prótein kinase 2 (CaMKII).15 Framtíðarrannsóknir gætu kannað samsetta meðferð við bakslagi á lyfjum sem miða á virkni glútamats og dópamíns í NAc. CaMKII gæti verið mögulegt skotmark fyrir frekari rannsóknir.
NAc er heili svæði hryggdýra sem er staðsett í basal framheilanum, rostral til preoptic svæðinu. NAc er einnig að finna í öðrum hryggdýrum eins og nagdýrum.16 NAc er aðalmarkmiðið fyrir ávanabindandi lyf (til dæmis nikótín, kókaín og amfetamín). Það skiptist í tvö helstu virku svæði: NAc skelina (NAcs) og NAc kjarna (NAcc).16 NAcs innihalda víðtæka tengingu við limakerfið og undirstúkuna.16 Fyrir utan fíkn, gegnir NAC mikilvægu hlutverki í umbun, ótta, lyfleysuáhrifum, hvatvísi, námi og árásargirni.17,18
Rannsóknir á nagdýrum með ördreifun benda til þess að eftir inndælingu ávanabindandi lyfja eins og heróíns, kókaíns, nikótíns eða áfengis í rottum, sé aukning á magni dópamíns á utanfrumu svæði NAc.1 Þessi aukning dópamíns hefur verið tengd við styrkandi áhrif sem í framhaldi stuðla að hegðun lyfja.1 Aftur á móti hafa rannsóknir á virkum myndgreiningum hjá mönnum sýnt að vísbendingar um umhverfismál sem tengjast ávanabindandi lyfjum losa dópamín í NAc.1 Núverandi endurskoðun snýst um samband glutamatergic kerfisins á stigi NAc og afturfalls eiturlyfja; þó er mikilvægt að greina á milli þess að dópamínvirkni í NAc miðlar aðallega breytingum á heilanum sem tengjast nauðungar notkun lyfs. Að öðrum kosti miðlar breytileiki glútamats í NAc aðallega eiturlyfjaleitandi hegðun eftir útrýmingu.
Samkvæmt Greiningar- og tölfræðileg handbók um geðraskanir, 4th útgáfa, endurskoðun texta (DSM-IV-TR), sum einkenni sem tengjast neyslu lyfja eru skerðing á vitsmunum eða skapi, kvíði, ofskynjanir, blekkingar og flog.19 Aftur á móti er megin einkenni efnafíknar hópur lífeðlisfræðilegra, leiðandi og vitsmunalegra einkenna sem benda til þess að einstaklingurinn haldi áfram notkun efnisins, þrátt fyrir vandamál sem tengjast efninu. Að auki einkennist ósjálfstæði af mynstri endurtekinnar sjálfsstjórnunar. Þetta getur valdið umburðarlyndi, fráhvarfi og áráttu lyfjatökuhegðunar.19 Samkvæmt DSM-IV-TR einkennist lyfjafíkn af sjö meginviðmiðum.19 Viðmiðun 1 er umburðarlyndi; það er skilgreint sem nauðsyn þess að auka magn efnisins til að fá tilætluð áhrif efnisins.19 Umburðarlyndi er mismunandi milli efna.
Viðmiðun 2a er afturköllun. Það samanstendur af vanvirkri hegðunarbreytingu með vitsmunalegum eða lífeðlisfræðilegum samhliða, sem eru sett af stað eftir lækkun líkamsstyrks efnis sem einstaklingurinn hefur neytt stöðugt.19 Vegna aversive fráhvarfseinkenna er líklegt að einstaklingurinn neyti efnisins til að létta eða draga úr einkennunum (viðmiðun 2b).19 Fráhvarfseinkenni eru mismunandi eftir efnum.
Viðmiðun 3 er mynstur nauðungarefnisnotkunar. Viðfangsefnið getur tekið efnið í stærra magni eða á lengri tíma en upphaflega var áætlað.19 Viðmiðun 4 tengist bilun við að minnka eða hætta notkun lyfsins.19 Ennfremur getur einstaklingurinn eytt talsverðum tíma í að afla efnisins, neyta þess eða létta af áhrifum efnisins (viðmiðun 5).19 Viðmiðun 6 er hægt að útskýra sem lítilsvirðing viðfangsefnis vegna félagslegrar, kunnuglegrar og vinnutengdrar athafna, vegna þess að efnið er orðið miðpunktur lífs viðfangsefnisins.19 Að lokum er viðmiðun 7 sú að viðkomandi heldur áfram notkun efnisins, þrátt fyrir að hafa í för með sér slæmar afleiðingar (sálrænar eða líkamlegar).19
Samkvæmt Kalivas og O'Brien,20 eiturlyfjafíkn er hægt að skilgreina sem breytingu á stjórnun á mynstri viðbragða við styrkingu lyfja.20 Heilarásirnar sem mestu máli skipta við viðvarandi lyfjasókn samanstendur aðallega af spám frá PFC til NAc, en einnig af viðbótarávörpum frá amygdala og hippocampus til NAc.20 Nánar tiltekið hafa rannsóknir sýnt að amygdala er tengd afturköllun af völdum kókaínleitar. Höfundarnir hafa einnig sýnt að raförvun á hippocampus endurheimtir kókaínleitandi hegðun.21,22
Glútamat er aðal og algengasti örvandi taugaboðefnið í heila. Það er grundvallaratriði fyrir framkvæmd synaptískra plastleikaferla sem gera lífverunni kleift að bregðast við og lifa af í umhverfinu.23,24 Þessir synaptic plasticity ferlar hafa verið ítarlega skoðaðir af Kalivas o.fl.24 Synaptic mýkt sem miðlað er af glútamatergískum viðtökum gegnir hlutverki í eiturlyfjafíkn og öðrum kvillum eins og hreyfitruflunar af völdum levodopa, taugakvilla, geðklofa og vitglöp.23 Venjulegur stöðugleiki glútamats í heila og afleiðing þess tengist, í sömu röð, eðlilegum og óeðlilegum aðlögunaraðferðum að umhverfinu.24 Að auki glútamat og dópamín geta önnur taugaboðefni - eins og noradrenalín og serótónín - mótað endurupptöku á hegðun sem leitar til kókaíns.25,26
Á frumu stigi eru glútamatáhrif fíknar niðurstöður samspil tauga og gliala, aðallega á stigi NAc.5 Langvinn neyslumynstur lyfja leiðir til truflunar á losun glútamats frá PFC í NAC, sem hefur síðan áhrif á glúkamatskemmtun í NAC, sem leiðir til aukningar á ávanabindandi hegðun, aðallega bakslag.5,27 Nánar tiltekið samanstendur þessi röskun á glútamats homeostasis af lækkun á utanaðkomandi aðlögun glútamats sem leiðir síðan til minnkaðs tóns á forstillta tóni á forstillta GRM2 og GRM3.28 Vegna þess að forstillta GRM2 og GRM3 hafa hamlandi áhrif á forstillingu losunar glútamats losar lækkun tóns yfir GRM2 og GRM3 vegna lágt perisynaptísk gildi glútamats losun á hamlandi áhrifum GRM2 og GRM3. Þar af leiðandi gerir það kleift að auka losun glútamats þegar PFC – NAc vörpun er virkjuð meðan á eiturlyfjaleitandi hegðun stendur.14
Sem afleiðing af endurtekinni notkun lyfja auka breytingar á glútamatmagni í forstillta flugstöðinni virkjun AMPA viðtaka eftir samstillingarstöðva; sérstaklega hefur verið sýnt fram á að það hefur aukist í tjáningu á yfirborði GluA1 AMPA viðtaka eftir sjálfsstjórnun og afturköllun kókaíns og þar af leiðandi aukning eftir samstillingu í lokaumferðinni.6,7 Að auki önnur tengd rannsókn15 kom í ljós að aftur var dregið úr endurupptöku kókaíns þegar flutningur AMPA viðtaka sem innihélt GluA1 var skertur vegna innrennslis af adeno-tengdum vírusnum 10 – GluA1-C99 vektor. Þar sem enduruppsetning kókaíns er tengd aukningu á tjáningu á frumu yfirborðs GPA-viðtaka sem innihalda GluA1 í NAcs, þá væri hægt að skýra mótvægisáhrif adeno-tengda veirunnar 10 – GluA1-C99 vektor á kókaín endurupptöku með skerðingu við flutning AMPA viðtaka sem innihalda GluA1.15
Uppsöfnun kókaíns tengist dópamínviðtaka 1 viðtaka (D1) háð aukning á NAcs, CaMKII fosfórýleruð á Thr286, og aukning á GluA1 fosforyleringu á Ser831 (þekktur CaMKII fosfórýleringarstaður), auk aukningar á tjáningu frumu yfirborðs GluA1 sem innihalda AMPA viðtaka í skelinni.
Önnur svipuð rannsókn kom í ljós að innrennsli glútamatsviðtakaörva, AMPA, í NAc olli endurupptöku kókaíns; gagnkvæmt, innspýting á AMPA viðtakablokki 6-cyano-7-nitroquinoxaline-2,3-dione hindraði endurupptöku.29
AMPA viðtaka mýkni af völdum lyfja hefur verið rannsökuð mikið í NAc.30,31 Helsti virkni AMPA viðtakahópurinn í NAc samanstendur af undireiningum glútamatviðtaka 1 og 2 (GluA1A2); íbúar glútenamatsviðtakanna 2 og 3 (GluA2A3) eru einnig til staðar.32 Á hinn bóginn er íbúafjöldi undirhópa glútamatviðtaka 4 (GluA4) mjög naumur.32 Talið er að flestar sendingar AMPA viðtakanna í NAc séu miðlaðar af stofnum GluA1A2, en GluA2A3 og GluA1A3 gegna einnig verulegu hlutverki í smitun viðtaka og jafnvel stjórnun kókaíns getur breytt GluA3 tjáningu á yfirborði.6,33 Sumir höfundar hafa bent á nauðsyn þess að skýra samsetningu AMPA viðtaka undir eininga í NAc og á öðrum heilasvæðum sem tengjast fíkn í venjulegum heila til að geta skilið óeðlilega virkni í kjölfarið á þessum svæðum.32
Sýnt hefur verið fram á hjá fullorðnum rottum að eftir að hafa verið hætt við langvarandi sjálfsstjórnun kókaíns myndast undireining GluA2 skortir CP-AMPAR í NAc; hindrun á þessum CP-AMPAR dregur úr tjáningu ræktunar á vöktun vegna vísbendinga hjá rottum.6,8 Þessi aukning á CP-AMPAR sem sést bæði í NAcc og í NAcs veltur á viðbragðsmynstri kókaíngjafar; ef kókaín er gefið rottunni í ómeðferðarmeðferð er engin aukning á CP-AMPAR.8 Svo virðist sem hægt sé að breyta CP-AMPA viðtakamyndun með bæði mynstri útsetningar og fráhvarfi frá lyfinu.
Önnur lína af rannsóknum hefur sýnt aukningu á NAc AMPA viðtökum af völdum BDNF.9 Sérstaklega eykst innrennsli BDNF í NAcc - en ekki í NAcs rottanna - hratt (30 mínútur) GluA1 yfirborðs tjáning með próteinmyndun og utanfrumuviðtakavirkni fyrir viðtaka kínasa.9 Þessi áhrif eru þó tímabundin og engar frekari breytingar sjást síðar.9 Þetta bendir til hugsanlegs tengsla milli inntöku kókaíns, hækkunar á innrænni BDNF, aukinnar sendingar AMPA viðtakans í NAc og hugsanlegs fyrirkomulags þar sem BDNF gæti breytt kókaínneyslu hjá rottum.
Ennfremur leiðir langvarandi örvandi neysla til breytinga á tindarígreni og þéttleika hryggs og það eykur einnig stig BDNF á heilasvæðum sem tengjast umbun.34,35 Endurskoðun á mismunandi rannsóknum með skilyrðum eyðingarlíkönum af BDNF og viðtaka þess, tyrosin kinase B (TrkB), hefur stutt mikilvægi þeirra við breytingar á þéttleika hryggs og viðhald hryggs á þroska og fullorðinsárum.10 Ennfremur styðja rannsóknir á ræktun hippocampal hlutverki BDNF í próteinmyndunarháðri stækkun á einstökum dendritískum hryggjum.11 Þetta bendir til þess að BDNF leiðin gæti stuðlað að breytingum á þéttleika hryggs og tindrandi greinar í tengslum við neyslu örvandi lyfsins. Hins vegar ætti að fara í frekari rannsóknir þar sem kannað er bein milligöngu BDNF ferilsins á formfræðilegum breytingum á NAc eftir lyfjainntöku. Gjöf BDNF á heilasvæðum sem tengjast fíkn (ventral tegmental area eða NAc) eykur tíðni hegðunar sem tengist fíkn eins og hreyfingu, kókaínsókn, sjálfsstjórnun kókaíns og bakslag; gagnkvæmt, lækkun á BDNF er tengd andstæðri hegðun.36-39
Önnur áhugaverð rannsókn12 hefur skýrt dreifingu AMPA viðtakareininga í synaptic á móti extrasynaptic himnum á stigi NAc. Sérstaklega er GluA1 fosfórýrað á próteinkínasa A (PKA) staðnum (S) 845 mjög tjáð í utanaðkomandi himnur. Ennfremur, samkvæmt in vitro rannsóknum, fylgir breytilegur innlimun AMPA viðtaka sem innihalda GluA1 í samsæturnar tveggja fasa ferli. Fyrsti áfanginn samanstendur af því að setja AMPA viðtaka, sem innihalda GluA1, á utanaðkomandi yfirborð, fóstrið aðallega með fosfórýleringu GluA1 í Serine 845 af PKA. Annar áfanginn liggur í síðari flutningi AMlu viðtaka sem innihalda GluA1 til yfirborðs himnuflans og hann er miðlaður af N-metýl-D-asparatat (NMDA) viðtaka.31,40 Þessi aðlögunarmáttur frá utanaðkomandi blöndu yfir í samstillingu er miðlaður af PKA og NMDA og það er einnig vel gætt á öðrum heilasvæðum, eins og sumir höfundar hafa bent á.31,41-44 Til dæmis hefur komið í ljós í hippocampus að stöðugleiki CP-AMPARs í utanaðkomandi sjúkdómum er miðlaður af PKA fosfórýleringu á Ser845 GluA1; þá er möguleiki á að aukning á CP-AMPAR í NAc eftir langvarandi fráhvarf frá aukinni sjálfsstjórnun kókaíns sé miðluð af sama gangi PKA fosfórýleringu.6,45-47 Í raun skýrði rannsókn frá hækkun á fosfórýleruðu S845 GluA1 stigum í NAc utanaðkomandi sjúkdómum eftir langvarandi afturköllun kókaíns, sem studdi þessa hugmynd.13
Transmembrane AMPA viðtakaprótein (TARPs) eru annar hópur próteina sem stjórna sækni glútamats, eiginleika rásarinnar og AMPA viðtaka.48 Á stigi NAc hefur hlutverk TARP verið skýrt með vinnu Ferrario o.fl.12 sérstaklega sýndi þessi vinna að TARPs γ-2 voru auðgaðir í synaptic himnur en TARPs γ-4 voru aðallega staðsettir í utanaðkomandi himnur.12 Þetta bendir til hlutfallslega stærra jónaflæðis um utanaðkomandi AMPA viðtaka.12 Stærra jónaflæðið í gegnum utanaðkomandi AMPA viðtaka (TARPs γ-4) samanborið við samstillta AMPA viðtaka (TARPs γ-2) er útskýrt vegna þess að TARPs γ-4 hafa öflugri framför AMPA viðtakasendinga miðað við TARPs γ-2 .48
Önnur rannsókn fann mun á yfirborði tjáningar AMPA viðtaka milli stakra og margra kókaín stungulyfja hjá rottum. Stök inndæling af kókaíni eykur tjáningu AMPA viðtaka við 24 klukkustundir, en ekki eftir 2 klukkustundir.49 Aftur á móti jukust yfirborðs AMPA viðtaka eftir að þeir höfðu hætt úr kókaínnæmi en fækkaði seinna hjá næmum rottum 24 klukkustundum eftir áskorunina.49 Að auki komst sú rannsókn í ljós að D2 viðtakar sértækir örvar með kínpiról í kviðarholi (ip) drógu úr tjáningu AMPA viðtaka í NAc; þó, D1 Sértæk örvun viðtakanna með SKF-81297 undir húð og blandað D1+D2 örvun með apómorfíni undir húð olli ekki virkjun GluA1 og GluA2 frá yfirborði yfir í innanfrumu laugar NAc.49
Stór úttekt á AMPA viðtökum og NAC hefur bent á að breytingar á flutningi AMPA viðtakanna í NAc eftir gjöf kókaíns ráðist af mismunandi þáttum, svo sem viðbragðsáhrifum á útsetningu, tímalengd fráhvarfs, tilvist útrýmingarþjálfunar eða jafnvel tilvist vísbendingar paraðir við kókaín.31 Það er augljóst að breytingar á flutningi AMPA viðtakanna í NAc háð því að bæði fyrri útsetning fyrir kókaíni og váhrifum við fráhvarf eru háð. Ennfremur komst þessi endurskoðun að þeirri niðurstöðu að ekki væri gert ráð fyrir því að kókaín og metamfetamín hafi sömu áhrif á AMPA viðtaka plastleika á stigi NAc.31
GluA2 AMPA viðtakarnir í kjarna eða skel NAC miðla einnig kókaínfrumuðu endurupptöku á hegðun sem leitað er eftir kókaíni.50 Nánar tiltekið rannsókn sem Famous o.fl.50 greint frá því að mótvægi við AMPA / kainat viðtakann með 6-cyano-7-nitroquinoxaline-2,3-díón í NAcc eða NAcs skammtinn hafi háð því að draga aftur úr kókaínafurðu aftur í rottum. Sömu rannsóknir fundu einnig að truflun á GluA2 mansali með peptíðinu Pep2-EVKI í NAcc eða NAcs veiktu kókaíni olli endurupptöku á hegðun leitandi lyfja.50
Ennfremur rannsókn51 greint frá því að metabótrópískur glútamatviðtaka 5 (GRM5) við stig stöðvarstöðvunarstöðvarinnar taki þátt í styrkingu kókaíns og endurupptöku.51 Nánar tiltekið, innrennsli GRM5 mótlyfja, 2-metýl-6- (fenýletýlýl) pýridíns (MPEP) (1 μg / 0.5 μL), í NAcs dregur úr endurupptöku lyfjaleitunar við kókaíngrunun.51 Í þessari rannsókn var einnig greint frá því að MPEP og 3 - ((2-metýl-1,3-þíasól-4-yl) etynýl) pýridín (MTEP) gefin í kviðarhol, skammtaháð veikja endurupptöku kókaíns leitað, framkölluð með kókaíngræðslu.51
Það er viðurkennt að auk glútamats er aukning dópamínmagns í NAc einnig tengd kókaínleitum, byggð á dýraríkinu við bakslag. Báðir taugaboðefnin - glútamat og dópamín - geta valdið sjálfstæði.15 Þar að auki er glæsileg rannsókn Anderson o.fl.15 fram að samspil beggja taugaboðefna í NAC voru miðluð af CaMKII. Nánar tiltekið sýndi sú rannsókn að enduruppsetning kókaíns tengdist aukningu á D1-lík dópamínviðtakaörvun í NAc, og í kjölfarið, aukning NAcs í CaMKII fosfórýleruð á Thr286, og L gerð Ca2+ rás virkjun; í röð, CaMKII og L-gerð Ca2+ rás aukið tjáningu á yfirborði frumna á GluA1 AMPA viðtaka í skelinni með GluA1 fosfórýleringu á Ser831 (CaMKII fosfórun miðunarstað).15
Aðrar rannsóknir hafa sýnt að mótvægi NMDA með innrennsli samkeppnis mótfallsins, AP5, annað hvort í NAcc eða NAcs var fær um að framkalla endurupptöku á hegðun sem leitað er eftir kókaíni; AP5 mótlyf hefur hins vegar sterkari áhrif í skelinni samanborið við kjarna.52 Aukarannsókn29 fundu svipaðar niðurstöður - að mótlyf NMDA viðtakans í NAc skammtinum var háð aftur kókaínleitni; þó önnur rannsókn53 greint frá því að örbólga af NMDA viðtakablokki, CPP, í NAC hafði ekki áhrif á hegðun sem leitað var til kókaíns.29,53
Eins og gefur að skilja er hlutverk AMPA, GRM og NMDA viðtaka NAc við endurupptöku kókaíns flókið. Sumir höfundar hafa jafnvel greint frá andstæðum áhrifum AMPA og NMDA viðtaka við endurupptöku kókaíns.53
Í myndun, sem afleiðing af endurteknum hegðun kókaíns sem leitað er að og sjálfstjórnun, eru síðari breytingar á stöðugleika glútamats í útstrengi NAc og þar af leiðandi er óhófleg losun og synaptískt yfirfall glutamats við endurupptöku.5 Glial frumur gegna einnig mikilvægu hlutverki í endurupptökufyrirkomulaginu sem lýst er og verður fjallað nánar um hlutverk þeirra í glútamatplasti í næsta kafla.
Glial hlutverk í glutamatergic plasticity
Hlutverk glialfrumna í fíkn hefur verið viðurkennt af mismunandi höfundum.14,54,55 Astrocytes eru glial frumurnar sem aðallega stjórna upptöku frumunnar og losun glútamats, sem hefur áhrif á hegðun fíknar. Hins vegar er minna vitað um hlutverk míkróglíum og oligodendrocytes í fíkniefnamisnotkun. Astrocytes hafa veruleg áhrif á útsetningu fyrir etanóli og öðrum misnotkun lyfja.
Rannsóknir hafa sýnt að xCT og hátækni GLT-1 gegna grundvallarhlutverki í að viðhalda glútamatmagni í NAc.28,56,57 XCT er aðallega tjáð í glial frumum.4,5 GLT-1 sem er ábyrgt fyrir meirihluta upptöku glútamats í heila, er að mestu leyti tjáð í glial frumum.3
Á NAc stigi eru breytingar á glútamatstigum sem fram komu eftir að lyfjameðferð og útrýmingu lyfsins voru útskýrðar með vanvirkni eða skertri tjáningu á glial xCT.24,28,56 XCT hvetur 1: 1 stoðmælisfræðilega losun glútamats í skiptum fyrir upptöku cysteins.58 Rannsóknir benda til þess að próteinmagn xCT minnki eftir 2 til 3 vikur af sjálfsstjórnun kókaíns eða nikótíns.56 Við venjulegar aðstæður styður xCT stöðugt perisynaptic magn glútamats; glutamat greinist með GRM2 og GRM3, sem hafa hamlandi áhrif á forstillingu losunar glútamats.14 Samt sem áður, við endurtekningu lyfja, eru xCT stig lág og perisynaptic gildi glútamats lækka.14 Þessi lækkun á glutamatmagni veldur lækkun á glutamatergic tón yfir GRM2 og GRM3 og það losar í kjölfarið hömlunaráhrif GRM2 og GRM3; sem afleiðing, gerir það kleift að auka forstillingu glútamats á forstillingu meðan á lyfjaleitandi hegðun stendur.14
NAC er amínósýru cystein forlyf sem stuðlar að myndun glútatíóns. Í nagdýrum hefur kerfisbundin gjöf NAC komið í veg fyrir endurupptöku kókaín- og heróínfrumu með því að endurheimta glútamatmagn.59,60 (S) -4-karboxýfenýlglýsín, xCT hemill, hindrar áhrif NAC í endurupptöku lyfja eftir að hafa verið örmasprautað í NAc, sem sannar að áhrif NAC í endurupptöku lyfja eru miðluð af xCT.61 Áhrif NAC á glútamatergic synaptic transmission geta einnig verið óbein með því að losa glútamat í gegnum kerfisbundið xCT til að örva utanaðkomandi GRM.5 Tálmar GRM2 og GRM3 hindra getu NAC til að hindra endurupptöku kókaíns frumsýndar, sem bendir til þess að áhrif NAC á endurupptöku séu vegna áhrifa á forstillta hóp II viðtaka.62 Áhrif NAC á endurupptöku eru á forstillta GRM2 og GRM3, frekar en á postsynaptic viðtaka eða glial viðtaka.5
Glial GLT-1 hjálpar einnig til við að viðhalda stjórnun á magni glútamats í utanfrumu rýminu, takmarkar örvandi eiturverkanir á taugafrumur og hreyfiorka viðtaka.5,63 GLT-1 hefur áhrif á glútamatmagn og breytir glutamatergic utanaðkomandi losun frá xCT. Plús, GLT-1 fjarlægir glútamat úr perisynaptic rými; á þennan hátt hefur það tvöfalda stjórn á virkjun forstigs-ónæmisaðgerðar og postextrasynaptískra gorma. Preextrasynaptic GRM mótar forstillta losun glútamats og postextrasynaptic GRM mótar synaptic plasticity.5 Sýnt hefur verið fram á mikilvægi GLT-1 við eiturlyfjafíkn með rannsóknum þar sem greint var frá GLT-1 reglum um niðurbrot í NAcc eftir sjálfstjórnun nikótíns eða kókaíns.57,58,64 Ennfremur endurheimti ceftriaxone meðferð GLT-1 gildi í NAcc hjá rottum sem voru þjálfaðir til að gefa kókaín sjálfstætt og það truflaði aftur kókaínsleit vegna kúa og kókaíns.58
Það er hægt að sjá að glia gegnir lykilhlutverki í hækkuðu stigi synaptísks glútamats í NAc við endurupptöku lyfja. Áhrif á glial í endurupptöku samanstanda af því að auðvelda stórfellda losun glútamats frá for-synaptic flugstöðinni, vegna þess að það er lækkun á stigi xCT og GLT-1 í glia. Önnur áhrif glia við endurupptöku stafar af lækkun á úthreinsun glútamatsins í utanfrumuvökva rýmisins vegna minnkunar GLT-1 gildi glia.
Framlög breytinga sem tengjast apoptosis og neurogenesis í lyfjafíknarferlum
Rannsóknir á mönnum og dýrum benda til þess að kókaín misnotkun valdi breytingum á ferlum og tjáningu gena sem tengjast apoptosis, frumudauða og hvatbera starfsemi.65,66 Kókaín framkallar einnig apoptosis í heila, byggt á ræktunarfrumum og þróar rannsóknir á heila; Engar vísbendingar hafa þó fundist um að kókaín framkalli umtalsverðar breytingar sem tengjast apoptosis í heila fullorðinna.67 Sérstaklega nýleg rannsókn67 sýndi skort á virkjun utanaðkomandi og innri apoptótsferla í heilabarki manna og kókaínfíkla hjá rottum. Í heila kókaín misnotenda fannst minnkun á FS7-tengdum frumuyfirborðsmótefnavaka (Fas) viðtaka, Fas-tengdum dauðadómum (FADD) millistykki og hvatbera cýtókróm c. Þessar breytingar eru merki um ófægrandi (taugaboðefnisbreytingar). Hins vegar aukning á niðurbroti kjarna pólý (ADP-ríbósa) fjölliðu 1 - hugsanleg merki um apoptósatengda frumudauða67 - var fundinn. Svipaðar niðurstöður fundust í heilabarki rottna sem voru kókaínfíklar; sérstaklega sást skortur á breytingum á Fas – FADD viðtaka flóknu, hvatbera cýtókróm c, caspase-3 / brotum, apoptosis örvandi þáttum og fjöl (ADP-ribose) fjölliðu 1 klofun. Hjá rottum sem voru útsettar fyrir langvarandi kókaíni og bindindi fannst aukning á styttu formi dópamíns og hringlaga adenósín mónófosfat (cAMP) stjórnandi fosfópróteins (t-DARPP) í heilaberkinum.67
Önnur rannsókn á rottum bendir til þess að taugafræðileg krabbamein sé ekki nauðsynleg til að tjá staðbundna staðbundna kókaínvalda.68 Rannsóknin sýndi að eftir X-geislun í heila, sem dregur úr útbreiðslu afkvæmisfrumna í hliðar sleglanna og tanngata, fannst ekki munurinn á tjáningu kókaíns af völdum staðbundins staðsetningarvals.68
Samband plastbreytinga í miðlungs spiny taugafrumum (MSN), formgerð hryggs og glutamatergic viðtaka
Formgerð dendritískra hryggjar fer í grundvallaratriðum af samspili þátta sem stuðla að eða stöðva hjólreiðar einliða kúlu aktíns. Sýnt hefur verið fram á að kókaín og morfín geta valdið breytingum á formgerð tindarhryggs eftir að hafa hætt við langvarandi gjöf kókaíns (eða morfíns) með því að hafa áhrif á hjólreiðar aktíns.67,69 Langvinn útsetning fyrir kókaíni, fylgt eftir með afturköllun og síðan bráðri gjöf kókaíns, framkallar tveggja fasa breytingaferli, sem samanstendur af fyrstu aukningu á þvermál hryggs höfuðs (45 mínútum eftir inndælingu), síðan fylgir annar áfangi afturköllunar á hrygghaus að stærð (120 mínútur). Í fyrsta áfanga er aukning á F-aktíngrein og hærra magn AMPA viðtaka í hryggnum; á hinn bóginn, í öðrum áfanga, er aukin sundurliðun á F-aktín þráðum og minnkun AMPA viðtakatjáningar í hryggjum.15,33,70 Ennfremur er mikilvægt að bæta við að - eftir 24 klukkustundir af gjöf kókaíns (langvarandi ósamþjöppuð hugmyndafræði) - er yfirborðstjáning GluA1 undireiningarinnar minnkuð, sem er í mótsögn við fyrstu skyndilega aukningu á yfirborðs AMPA viðtaka.15,33
Á sameindastigi þolir aktín hringrásarferli þar sem þráða aktín er affjölliðað í einstaka kúlu aktín í öðrum enda þráðarinnar og lengd með því að setja aktín einliða í hinn enda þráðsins.71 Rannsóknir hafa sýnt fram á það með hvaða hætti afturköllun kókaíns og morfíns mótar hreyfingu aktíns.69 Nánar tiltekið, eftir afturköllun kókaíns, er minnkun á LIM kínasa, kínasa sem óvirkar kófílín, aktínbindandi prótein sem stjórnar sundurliðun á aktínþráðum.69,72 Eftir langvarandi gjöf kókaíns losnar kófílín frá hindrandi stjórnun á LIM kínasa og það er hægt að stuðla að því að sundra actin þráðum í einstökum einliða. Nú, fyrir aktín einliða til að safnast saman og mynda aktíngreinar, er nauðsynlegt fyrri fosfórun Ena og æðavíkkandi örvaðs fosfóprótein (VASP) próteina með kókaíni.73 Ena og VASP prótein eru hópur prótíneftirlitspróteina sem hefur verið beitt í aðferðum sem byggir á aktíni eins og flæði fibroblast og leiðsögn axons. Nánar tiltekið eru Ena og VASP prótein tengd gaddaviðum aktínþráða og mótvægja þráðarferla.73 Nauðsynlegt er að benda á að kókaín hefur einnig gagnstæð áhrif (hömlun á greningu) sem er miðlað af lækkun á aktín-tengdu próteini 3 (ARP 3) og með aukningu á fosfórýleringu á barkstera aktínbindandi próteini ( cortactin) - sem báðir hindra getu kófílíns til að framkalla útibú.74 Síðan, vegna þess að kókaín hefur andstæð áhrif á grenjun, er gert ráð fyrir að auðveldaraáhrif í grenjun af völdum fosfórýleringu Ena og VASP séu meiri en hindrandi áhrif greinar sem eru framkölluð með því að hindra ARP 3 og fosfórýleringu korktíns.73
Sameining mismunandi aðferða
Mismunandi höfundar7,75-77 hafa reynt að samþætta helstu kenningar um glutamatergic taugaaðlögun á vettvangi NAc af völdum kókaíngjafar. Meðal þeirra er breyting á stigum AMAP viðtaka í samstillingu, breytingum á glútamatsgildum utanfrumna og breytingum á ákafa MSN innri himna.7,75-77 Ennfremur hefur verið lagt til að frekari rannsóknir gætu kannað breytingar á forstilltum aðföngum til NAc.75
Mikilvæg skilaboð um heimtöku eru að mikil kókaínneysla getur leitt til myndunar CP-AMPAR, svo og að hún er sett í synapse, og þessi aukning á CP-AMPAR gæti staðist jafnvel þó glútamatmagn sé eðlilegt. Þetta ástand gæti aukið viðbrögð við stöðvunarstöðvum við síðari neyslu kókaíns, óháð losun glútamatsins áður.75 Síðan er viðbragðssamhæfingarstöðvum í NAc MSNs sameining forsynaptískrar losunar sem fengnar eru af utanaðkomandi glútamatsgildum (tilgáta Kalivas) og aukning á stigum AMPA viðtaka (CP-AMPARs; niðurstöður Úlfahóps).6,14 Fyrir utan þetta er þriðji afleiður þátturinn í MSN svörun minnkun á eðlislægri himnu sem afleiðing af afturköllun kókaíns; þessi lækkun stafar af lækkun á Na+ og Ca2+ leiðni og frá aukningu K+ leiðni.76,78-80 Mikilvægur þáttur er að þessi lækkun á eðlislægum örvun er í framhaldi af staðbundinni synapse-ekinni himnuplastleika og breytingum á prótein kínasa og fosfatasa hyljum.79,81 The homostatisk synapse-ekin himnuflekur er ný mynd af staðstöðugum mýkt og samanstendur af jöfnunarbreytingum á eðlislægri æsingu, í kjölfar varanlegra breytinga á sendingu NMDA viðtakanna; sérstaklega felur það í sér SK af gerðinni2+-virkjað K+ rásir. Þegar örvandi aðföng til MSN eru hækkuð, hvetur homostatísk synapse-ekin himnuflekur til aukningar á SK rásinni sem miðlað er eftir möguleika á ofskautun.
Sambandið milli minnkunar á eðlislægum örvun og hegðunar kókaíns hegðunar hefur verið studd af rannsókn á rottum sem ofreyndu K+ rás undireining Kir2.1, sem benti til aukinnar hreyfingar við svörun við kókaíni (næming).82 Kir2.1 er innrétta K+ rásareining sem dregur áreiðanlega niður þéttleika ýmissa mismunandi taugafrumutegunda þegar hún er til ofreynd.82 Að auki önnur rannsókn77 samanburður á rottustofnum með háu móti lágu stigi MSN-eðlislægs örvunar, sýndi að rottur með litla álagsstofninn táknuðu aukna sjálfstjórnun kókaíns og svörun við hreyfingu samanborið við hópinn á háu stigi. Á hinn bóginn er langvarandi váhrif lyfja einnig tengd aukningu á cAMP ferli og PKA merkjasendingum í NAc.83,84 Þessar taugaaðlöganir í NAc hafa áhrif á lífeðlisfræðilega eiginleika MSN; sérstaklega, öll þessi aukning á cAMP ferli og PKA merki dregur úr MSN örvun með beinum áhrifum PKA á jónarásir.82 Hins vegar virkja cAMP og PKA einnig cAMP svörunarþáttbindandi prótein (CREB) NAc, með því að draga úr umfangi þessarar minnkunar á spennu.82
Þetta bendir til þess að minnkun á MSN örvun leiddi til aukinnar kókaínleitar og næmni, sem gæti virst misvísandi. Hugsanleg samþætting skýringu á þessu er sú að lækkun á innri örvun MSN eykur merki-til-hávaða hlutfall fyrir áreynslu sem tengist kókaíni.85 Síðan gæti þessi lækkun á MSN eðlislægri örvun sem myndast við neyslu kókaíns skýrt lág hegðunarviðbrögð við venjulegu gefandi áreiti, (áreiti sem er ekki tengt kókaíni) og þetta áreiti hvetur hóflegt örvandi inntak.85 Þessi lækkun á MSN eðlislægri örvun sem myndast við inntöku kókaíns gæti einnig skýrt aukið hegðunarviðbrögð við kókaíni og skyldu áreiti (sem tengjast sterkari aðföngum í örvun).85 Önnur hugsanleg skýring annarra höfunda er sú að lækkun á örvun við fráhvarf kókaíns veldur mótvægisaukningu á samstilltum AMPA viðtakagildum, sem ber ábyrgð á því að auka svörun við kókaíni og kókaínstengdu áreiti.82
Núverandi staða lyfja byggð á plastleika glútamats í rannsóknum á mönnum
Sumir höfundar hafa bent á undanfarið mikilvægi glútamatsmeðferðar, meðal annarra við meðhöndlun eiturlyfjafíknar.86,87 Mýkt glútamats hefur verið kannað í forklínískum líkönum við bakslag og í klínískum rannsóknum tilrauna; Kalivas og Volkow2 hafa lagt til aðferðir til að meðhöndla kókaínfíkn sem samþættir forstillingarstöðvum, flugstöðvar eftir samstillingu og glial. Til dæmis, eins og áður hefur verið lýst, er xCT breytt eftir langvarandi lyfjanotkun og tilraun til að kanna þetta prótein til lyfjameðferðar hefur náð árangri í upphafi. NAC er amínósýru cystein forlyf sem eykur magn xCT og GLT-1 og stuðlar að myndun glútatíóns.5,61 NAC hefur verið reynt að létta afturfall lyfja í forklínískum og klínískum rannsóknum. Í sjálfstjórnunarlíkani nagdýra um bakslag hefur kerfisstjórnun NAC komið í veg fyrir endurupptöku kókaín- og heróíngrunna með því að endurheimta glútamatmagn.59,60 Að auki getur langvarandi gjöf NAC í kjölfar sjálfsstjórnunar heróíns komið í veg fyrir endurupptöku eftir 6 vikna meðferð.59,60
Hins vegar hafa klínískar rannsóknir með NAC sýnt fram á gagnstæða niðurstöður. Bandarískar ríkisstofnanir um heilsufar - National Institute on Drug Misnotkun lyfja á netinu (www.drugabuse.gov/news-events/nida-notes/2013/01/n-acetylcysteine-postsynaptic-effect-limits-efficacy) segir að NAC hafi aðeins í meðallagi mikla virkni til að koma í veg fyrir að lyf sé komið aftur. Aftur á móti eru aðrar rannsóknir hlynntar mótandi áhrifum NAC á bakslag lyfja. Nánar tiltekið skýrir rannsókn frá því að NAC dregur úr löngun lyfsins eftir kókaínsprautun.88 Tvöföld blindrannsókn staðfestir að NAC (1,200 mg eða 2,400 mg) er meiri en lyfleysa til að draga úr kókaínsfalli ef einstaklingar voru hjá hjá vikunni fyrir meðferð.89 Ennfremur staðfesta rannsóknir á myndgreiningum manna að NAC geti breytt glútamatmagni í heila kókaínfíkla.90,91 Þetta opnar möguleikann á að NAC gæti dregið úr kókaínfalli með því að breyta glútamatmagni. Nánar tiltekið hollensk rannsókn90 greint frá því að NAC staðla glútamatmagn hjá kókaínháðum sjúklingum. Frekari rannsóknir væru gagnlegar til að styrkja notkun NAC til meðferðar á bakslagi á lyfjum.90 Önnur myndgreiningarrannsókn (segulómun) upplýsir að kókaínfíklar upplifi lækkun glútamats í framan cingulate barka eftir einstaka gjöf NAC.91
Modafinil, alfa-adrenvirkur / glútamat örvi, er annar efnilegur meðferð við kókaínfíkn, sem byggir á glútamat mótun; það hefur sýnt nokkurn árangur í klínískum rannsóknum.92,93 Engu að síður treystir undirliggjandi fyrirkomulag þess ekki algerlega á glútamat og er frekar hægt að skýra það með samverkun mismunandi taugaboðefna (dópamín, glútamat, gamma amínó smjörsýra [GABA], noradrenalin og hypocretin / orexin kerfið); Það þarf að skýra verkunarhætti þess.93 Modafinil hefur verkunarhætti svipað og NAC; það hækkar utanfrumuþéttni glútamats og veldur aukningu á glutamatergic tón á forstillta GRM2 og GRM3.94 Eins og áður hefur verið lýst hafa GRM2 og GRM3 hamlandi áhrif á losun glútamats á forstillingu, sem gerir kleift að minnka losun glútamats þegar PFC – NAc vörpunin er virkjuð meðan á lyfjaleitandi hegðun stendur.14 Árangur mótefíníl-draga úr endurupptöku kókaíns hefur verið studdur af mismunandi rannsóknum.94-96
Topiramate er annað frábært lyf til að koma í veg fyrir bakslag, byggt á mótandi áhrifum þess á GABA og glutamat taugaboðefni.97 Sérstaklega, á stigi NAc, hefur verið sýnt fram á að topiramat hindrar AMPA / kainat viðtaka og kemur í veg fyrir kókaínfall hjá rottum.29 Þetta er skýrt vegna þess að innrennsli kókaíns eða glútamatsviðtakaörva, AMPA, í NAc örvar endurupptöku; þá hindrar mótvægi AMPA viðtakans af topiramate í NAc endurupptöku.29 Klínískar rannsóknir hafa einnig stutt minnkun á kókaínfíkn eftir topiramatmeðferð.98
Acamprosate er lyf sem bandaríska matvælastofnunin hefur samþykkt til að meðhöndla áfengisfíkn. Gert er ráð fyrir að verkunarvirkni acamprosats byggist á minnkandi glutamatergic tón með því að mótmæla NMDA viðtökum eða GRM5.99 Engu að síður geta áhrif acamprosats á glútamatviðtaka verið háð því að hvíla NMDA viðtakavirkni; þess vegna er hægt að líta á acamprosat betur sem NMDA hlutaörva.99 Áhrif acamprosats á bakslag áfengis alkóhólista eru ósamkvæm; Sumir höfundar segja frá fækkun og aðrir segja lítil áhrif til að koma í veg fyrir áfengisfall.100-102
Aftur á móti skýrði rannsókn, sem gerð var á körlum og konum, sem voru háð kókaíns, að acamprosat væri ekki betra en lyfleysa við að minnka kókaínþrá og minnka fráhvarfseinkenni kókaíns.99 Skýringarmynd sem sýnir helstu markmið lækningalyfjanna á stigi NAc til að létta afturfall lyfja er lýst í Mynd 1.
Afturfall og lyfjafíknarfyrirbæri fela í sér mismunandi taugaboðakerfi auk dópamíns og glútamats. Í framtíðinni gæti verið gagnlegt að kanna fleiri aðferðir byggðar á samvirkni. Miðun á mismunandi taugaboðakerfi (til dæmis glútamat + GABA; hypocretin + GABA) með lægri skömmtum gæti dregið úr hættu á óæskilegum aukaverkunum. Á sama tíma, ef litið er á annað taugaboðakerfi, gæti mögulegt verið að miða við mismunandi aðferðir sem draga úr ósjálfstæði og afturförum. NAC hefur náð ósamræmdum árangri í klínískum rannsóknum á mönnum, þrátt fyrir efnilegar forklínískar niðurstöður (www.drugabuse.gov/news-events/nida-notes/2013/01/n-acetylcysteine-postsynaptic-effect-limits-efficacy).59,60,88,89
Einnig er mikilvægt að hafa í huga að fíklar manna geta verið fjöllyfja (einstaklingar sem nota tvö eða fleiri mismunandi lyf). Lokaspurning gæti verið hvort hægt væri að skýra misræmið á milli niðurstaðna úr forklínískum og mönnum rannsóknum á lækningalyfjum (miða á glutamatergic eða önnur kerfi), vegna þess að forklínískar gerðir einbeita sér að einu misnotkun lyfja, en eiturlyf vandamál manna fela í sér notkun fjöllyfja. Það getur hentað að endurskoða mismunandi meðferðarlyf með tilliti til forklínískra fjöllyfja módela.
Hlutverk glútamats í öðrum taugasjúkdómum
Breytingar á glutamatergic kerfinu hafa verið tengdar undirliggjandi ferlum annarra taugasjúkdóma sjúkdóma auk eiturlyfjafíknar. Meðal þessara sjúkdóma eru geðsjúkdómar, geðklofi, þunglyndi, Alzheimerssjúkdómur, einhverfurófsröskun, taugasálfræðilegir hlutar lúpus, taugasálfræðilegir þættir Fragile X heilkenni (FXS), Parkinsonsveiki, þráhyggju og flogaveiki.103-117
Sérstaklega, við geðklofa, hefur þátttaka glutamatergic kerfisins verið studd af niðurstöðum sem lýsa útliti geðklofa eins einkenna eftir mótþróa NMDA viðtaka með phencyclidine og ketamín lyfjum; ennfremur, frekari vísbendingar um tengslin milli glutamatergic kerfisins og geðklofa koma frá skýrslum sem lýsa breytingum á tjáningu gena og efnaskiptaferla sem tengjast NMDA viðtökum hjá geðklofa.103,118,119
Sum líkön af stökkbreyttum músum hafa bent til tengsla milli NMDA viðtakans og geðklofa. Dæmi um það væri músar stökkbrigði með 90% minnkun NMDA viðtakans, og önnur stökkbreytt mús með punktbreytingar á glýsínstað NMDA viðtakans.120,121
Lupus taugasjúkdómseinkenni hafa verið tengd breytingum á glutamatergic kerfinu. Um það bil helmingur sjúklinga með lupus sýnir taugasálfræðileg einkenni; meðal annarra breytinga, sýna rauðir sjúklingar sjúkdómsvaldandi sjálfsmótefni sem miða á undireiningar NR2A og NR2B af NMDA viðtökunum. Í raun hafa um það bil 50% sjúklinga með taugalömpus þessi mótefni í heila- og mænuvökva.104
FXS er taugaþróunarsjúkdómur sem orsakast af truflun á starfsemi brothætts X-þroskahömlunarpróteins (FMRP). Hallinn á FMRP hefur áhrif á virkni glútamatsviðtaka (hópur 1) í metabótrópíum, sem gæti verið taugasálfræðilegt hvarfefni taugasálfræðilegra eiginleika FXS.106 Ennfremur, fleiri vísbendingar um tengslin milli glútamats og FXS koma frá rannsóknum á stökkbreyttum músum líkanum af FXS, og klínískum rannsóknum á FXS sjúklingum sem segja til um bata á aðstæðum eftir meðferð með allosteric modulators á metabotropic glutamatergic viðtaka.106
Aftur á móti skýrist breyting á Parkinsonsveiki ekki aðeins af breytingum á dópamínvirka kerfinu, heldur einnig með breytingum á glutamatergic kerfinu. Rannsóknir á aðdráttarafriti Positron-losunar í 6-hýdroxý-dópamíni (6-OHDA) skemmdum rottum sýndu aukningu á upptöku á snefil sem tengdist GRM5 bindlinum ([11C] -MPEP) í aðgreindum striatum, hippocampus og heilabarki.122 Þetta styður framlag gagnkvæmra tengsla dópamíns og glútamats í grunnganga og heilabark í meinafræði Parkinsonsveiki.123 Frekari vísbendingar eru um að mótlyf GRM5 (MPEP) dragi úr mótorskorti á 6-OHDA skemmdum rottum.124 Ennfremur, stökkbreyttar mýs sem skortu GRM5 viðtaka (rothögg) upplifðu ekki hreyfivirkni og taugakemískar breytingar í kjölfar 6-OHDA sáranna.125
Flogaveiki hefur einnig verið tengd breytingum á glutamatergic kerfinu, sérstaklega kainate viðtökum.114-116 Nagdýr líkan af flogaveiki sem samanstóð af lækkun á stigi GluR6 gerð viðtakanna hefur verið rannsakað; þetta nagdýra líkan sýndi skert næmi fyrir krömpum af völdum kainats.114 Ennfremur tilkynnti önnur nagdýrarannsókn að mótlyf GluK1 viðtakanna hindri flog sem myndast af pilocarpini, sem styður tengsl milli kainatviðtakanna og flogaveiki.116 Engu að síður er mikilvægi kainate viðtaka við flogaveiki manna ekki svo ljóst.105
Þráhyggjuröskun hefur einnig verið tengd breytingum á glutamatergic kerfinu, sérstaklega við kainate tegund viðtaka.111,112 Sérstaklega hefur glútamatviðtaka, jónótrópískt kainat 2 (GRIK2), verið tengt við þráhyggju- og áráttuöskun í rannsóknum þar sem notuð voru stök núkleótíð fjölbrigði.111
Acknowledgments
Þökk sé SENACYT-IFARHU styrknum (SENACYT - Secretaria Nacional de Ciencia, Tecnología e Innovación; IFARHU: Instituto para la Formación y Aprovechamiento de Recursos Humanos), Programa de Becas de Doctorado y Post-Doctorado og SNI de (Investigac Nac ) (SENACYT – Panama) veitt GCQ. Þakkir til Peter W Kalivas (MUSC) fyrir rannsóknaraðstöðu og stuðning.
Meðmæli