Framan. Geðlækningar, 07 Mars 2016 | http://dx.doi.org/10.3389/fpsyt.2016.00030
Idaira Oliva og Matthew J. Wanat*- Deild líffræði, Neuroscience Institute, University of Texas í San Antonio, San Antonio, TX, Bandaríkjunum
Lyfjatengd hegðun bæði hjá mönnum og nagdýrum er almennt talin koma fram af afleiðingum að læra. Forklínískar rannsóknir sýna að kaup og tjáning margra lyfjaháðra hegðunar felur í sér Ventral Tegmental Area (VTA), miðgildi uppbyggingu sem samanstendur af dópamín-, GABA- og glutamat-taugafrumum. Lyfjafræðileg reynsla breytir þvaglátandi og hindrandi synaptic inntakinu á VTA dópamín taugafrumum, sem bendir til mikilvægu hlutverki fyrir afleiðingar VTA til að miðla áhrifum lyfja. Í þessari umfjöllun kynnum við sönnunargögn sem fela í sér VTA í lyfjatengdu hegðun, leggja áherslu á fjölbreytni taugafrumna í VTA og ræða hegðunaráhrif sértækra meðferða gegn VTA afleiðingum. Framundan tilraunir eru nauðsynlegar til að ákvarða hvaða VTA afferents og hvaða taugafrumum í VTA miðla sértækum lyfjaháðum hegðun. Nánari rannsóknir eru einnig nauðsynlegar til að greina frásogssértækar synaptískar breytingar á dópamín og ekki dópamín taugafrumum í VTA eftir lyfjagjöf. Greining á taugakerfinu og aðlögunartilvikum sem tengjast lyfjaháðri hegðun geta bent til hugsanlegra taugaverkefna fyrir lyfjafræðilega og djúp heilaörvunaraðgerðir til að meðhöndla misnotkunartruflanir.
Hvernig gengur lífið dag frá degi? Er það í jafnvægi og allt eins og það á að vera? Er jafnvægi hvort sem litið er á veraldlega stöðu eða andlega? Lífið er eins og það er. Það er ekki alltaf sólskyn. Það koma reglulega lægðir með rok og rigningu. Við vitum að í heildar samhenginu er lægð hluti af vistkerfi að leita að jafnvægi. Stundum erum við stödd í miðju lægðarinnar. Þar er logn og gott veður, sama hvað gengur á þar sem stormurinn er mestur. Sama lögmál gildir varðandi þitt eigið líf. Ef þú ert í þinn miðju, þínum sannleik þá heldur þú alltaf jafnvægi átakalaust. Sama hvað gustar mikið frá þér þegar þú lætur til þín taka. Huldufólk hefur gefið okkur hugleiðslu sem hjálpar okkur að finna þessa miðju, finna kjarna okkar og sannleikann sem í honum býr. Þegar þú veist hver þú ert og hvers vegna þú ert hér, mun líf þitt vera í flæðandi jafnvægi. Hugleiðslan virkjar þekkinguna sem er í vitund jarðar og færir hana með lífsorkunni inn í líkama okkar. Þar skoðar hún hugsana og hegðunar munstrið og athugar hvort það myndar átakalausu flæðandi jafnvægi. Hinn möguleikinn er falskt jafnvægi sem hafa þarf fyrir að viðhalda með tilheyrandi striti, áhyggjum og ótta. Síðan leiðbeinir þessi þekking okkur að því jafnvægi sem er okkur eðlilegt. Við blómstrum átakalaust, líkt og planta sem vex átakalaut frá fræi í fullþroska plöntu sem ber ávöxt.
Ólögleg fíkniefnaneysla er verulegt alþjóðlegt vandamál, þar sem neytendastofnun Sameinuðu þjóðanna um eiturlyf og glæpastarfsemi metur að 246 milljónir manna um allan heim notuðu ólögleg lyf í 2013. Meira erfiðleikar eru háan tíðni efnaskiptavandamála (SUD), sem í 2014 var talið þjást af u.þ.b. 21.5 milljón manns í Bandaríkjunum, sem svarar til ~ 8% íbúanna (1). Til viðbótar við persónulegar afleiðingar SUD er veruleg efnahagsleg áhrif vegna týna framleiðni, glæpastarfsemi og heilbrigðisþjónustu, sem samkvæmt bandarískum skrifstofu National Drug Policy er áætlað að kosta $ 180.8 milljarða á ári í Bandaríkjunum ein.
SUDs eru nú viðurkenndar til að vera til staðar eftir samfellu þar sem alvarleiki röskunarinnar tengist fjölda greiningarviðmiða sem einstaklingur hefur náð undanfarin ár. Samkvæmt DSM-V eru viðmiðanir fyrir heilaskaða í fjórum helstu klínískum einkennum: skert stjórn (þ.e. nota meira en ætlað er), félagslegrar skerðingar (þ.e. efnanotkun á kostnað persónulegra samskipta og skertrar starfsframa), áhættusöm hegðun (þ.e. notkun þrátt fyrir þekktar aukaverkanir) og lyfjafræðileg áhrif (þ.e. umburðarlyndi og fráhvarf). Ein af mest ávanabindandi þættirnar við að meðhöndla SUDs er hár tíðni afturfall, sem kemur fram í ~ 40-60% einstaklinga (2). Hjá lyfjafræðingum lýkur útsetning fyrir lyfjafræðilegum vísbendingum þráhyggju sem aftur getur stuðlað að möguleika á endurkomuþáttum (3). Dregið úr samskiptum lyfja og tengdra vísbendinga hefur lofa sem ekki lyfjafræðilega aðferð til að meðhöndla SUDs (4). Hins vegar er skilningur okkar á sérstökum taugakerfinu og taugabreytingum sem bera ábyrgð á lyfjatengdum hegðun ófullnægjandi.
Krabbamein Models af lyfja-Afhending Hegðun
Krabbamein líkan kerfi eru almennt notuð til að kanna áhrif misnotuð lyf á hegðun. Í þessari umfjöllun munum við einbeita okkur að geðdeyfandi lyfjum og ópíötum, þar sem víðtæk rannsóknarstofa hefur lagt áherslu á þessi lyfjaflokk. Óbundin notkun geðdeyfandi lyfja eða ópíata eykur hreyfileika í nagdýrum (5). Endurtekin ósjálfráðar lyfjagjafarlyf geta leitt til framsækinnar og langvarandi aukningar á þessum lyfjaeinkenndu hreyfingarvirkni, fyrirbæri sem nefnist hegðunarvandamál (5). Stakur skammtur af kókaíni í stórum skömmtum er einnig fær um að vekja upp næmi (6, 7). Ennfremur, jafnvel þegar engin lyf eru gefin, er hreyfingarvirkni hækkuð í sama samhengi þar sem dýr fengu einn lyfjagjaf á undanförnum degi (8). Þessar niðurstöður sýna að tengslin milli lyfja og samhengisins þar sem lyfið er upplifað er fljótt lært eftir einni útsetningu.
Lyfjafræðilegar vísbendingar hafa mikil áhrif á hegðunaraðgerðir hjá einstaklingum með SUD3). Þróun samtaka lyfja og cues má skoða hjá mönnum á rannsóknarstofunni (9, 10), eins og heilbrigður eins og í nagdýrum með því að nota hegðunaraðferð (CPP)11). Þessi rannsókn á nagdýrum felur í sér endurtekin lyfjagjafarlyf í einni hólfi og eftirlitsrannsóknir í aðliggjandi, en samhengisgreindum hólfum. Hlutfallslegt val á milli lyfja-pörunar og eftirlitskerfisins er síðan metið á prófunarstað þar sem nagdýr getur frjálsan aðgang að báðum herbergjum í lyfjalausu ástandi (11). CPP þjálfunaraðferðin getur falið í sér útrýmingarfasa og endurvirkjunartruflun (12, 13), hvaða líkön lyfjaeinkenni og afturfall sem komið hefur fram hjá mönnum sem þjást af SUD. Þó að CPP paradigms skoða samhengislærdóm sem felur í sér styrkjandi niðurstöður, eru könnuð viðmiðunarprófanir (CPA) að kanna nám sem felur í sér afleiðingar. Sérstaklega eru CPA paradigms almennt nýtt til að rannsaka neikvætt áverkunar ástand eftir að lyf hefur verið hætt14, 15).
Hegðunarvandamál og CPP-hugmyndafræði eru tiltölulega auðvelt að framkvæma, en þeir þurfa að gefa tilraunir með lyfjagjöf. Nagdýr geta hæglega þjálfað til að meðhöndla lyf með sjálfsstjórnandi lyfjum í bláæð. Nokkrar rannsóknir á sjálfsstjórnun lyfsins hafa verið þróaðar til að móta hegðunarvandamál sem komu fram hjá mönnum með SUD. Til dæmis, nagdýr með takmarkaðan aðgang (1 h) á lyfjum í daglegu sjálfsafgreiðslustundum halda stöðugri lyfjagjöf. Hins vegar hafa nagdýr með langvarandi aðgang (6 h) að lyfjum aukið inntöku þeirra á mörgum æfingum, svipað og aukin eiturlyf neysla sem hægt er að sjá hjá einstaklingum sem eru greindir með SUD16-18). Rétt eins og lyfjameðferð leiði ekki endilega til sögunnar, en ekki sérhver nagdýr sem sjálfstýrt lyf mun þróa fíkniefnafengið svipgerð. Þegar nagdýr eru mikið þjálfaðir í sjálfsnáandi lyf (~ 3 mánuðir), sýna undirhópur rottna eiginleika sem finnast hjá mönnum með SUDs, svo sem viðvarandi lyfjaleit, þar sem ekki er um að ræða styrkingu, aukið átak til að fá innrennsli í lyfinu og leita lyf þrátt fyrir afersive afleiðingar (19). Krabbamein, sem eru þjálfaðir í sjálfsnámi, eru einnig notaðir til að líkja afturfalli. Endurfall hjá mönnum er oft komið í veg fyrir þrjá meginþætti: að taka lyfið, útsetning fyrir vísbendingum sem áður tengjast lyfinu eða upplifa streituvaldandi lífshættu20-22). Þessar sömu viðbætur (lyfjameðferð, útsetning fyrir lyfjatengdum vísbendingum eða streitu) geta komið aftur á fíkniefnaleitandi hegðun í sjálfsnámi í nagdýrum líka (23).
Rétt eins og hjá mönnum með hjartsláttartruflanir, fela í sér lyfjaháð hegðun hjá nagdýrum, hvort sem það er samhengislegt (hegðunarvandamál, CPP, CPA og cue-induced reinstatement) eða aðgerðalaus (lyfjameðferð). Þó að fjölmörg heila svæði taki þátt í að miðla námi og lyfjatengdum hegðun, munum við einbeita okkur að sjóndeildarhringnum (VTA) í þessari umfjöllun. Við munum einnig ræða helstu viðfangsefni VTA, hvernig þessar inntökur hafa áhrif á starfsemi VTA taugafrumna og kynna nýlegar niðurstöður um hvernig þessar VTA afleiðingar taka þátt í lyfjaháðum hegðun.
VTA þátttaka í lyfjafræðilegum hegðun
The dópamín taugafrumur sem myndast af VTA sem verkefni til kjarnans accumbens (NAc) taka þátt í að miðla styrkingu aðgerðir misnotuð efni (24-26). Þó að misnotuð lyf auki dópamínmagn í NAc (27, 28), hafa mörg lyf sem ekki eru venjuleg, ekki áhrif á dópamínflæði (27). Sykursýkingarlyf hafa áhrif á dópamínþéttni fyrst og fremst með því að breyta úthreinsun dópamíns frá utanfrumuplássi (29, 30), en ópíöt hækka óbeint dópamínflutning með því að bæla hindrandi inntak á dópamín taugafrumur (31-33).
The tauga rafrásir miðla allir hegðun er flókið, þótt mikil rannsókn á undanförnum áratugum sýnir að VTA er gagnrýninn þátt í bæði gefandi og afersive lyfjaháðum hegðun. Til dæmis er VTA krafist fyrir hegðunarsyntingu af völdum amfetamíns eða mu-ópíóíðviðtakaörva, þó að sönnunargögn fyrir þátttöku VTA í kókaínsheilbrigði við hegðun er blandað saman (5). The VTA er einnig þátt í CPP fyrir bæði geðdeyfandi lyf og ópíöt (þ.e.34-39) og með CPA framkallað með kappa ópíóíðviðtaka virkjun (15). VTA er einnig nauðsynlegt fyrir streitu-, cue- og lyfjameðferð aftur í nagdýrum sem gefa sjálfsstjórnar kókaín (23, 40-42) eða heróíni (43-45). Þó að VTA-háð hegðun sé oft miðlað af dopamín taugafrumum, sýna aukin sönnunargögn þátttöku VTA taugafrumna utan dópamíns við stjórnun á hegðunarvandamálum.
Fjölbreyttar taugahópar í VTA
VTA ásamt nærliggjandi efnisþáttum nigra pars compacta eru aðal dópamínframleiðandi kjarna í heilanum (46). Snemma rafgreiningarfræðilegar upptökur sýndu að VTA samanstóð af tveimur mismunandi taugafrumum, talin vera dópamín taugafrumur og staðbundin GABA interneurons (31, 47). Hins vegar sýndu undirhópur VTA taugafrumna einstakt rafeindafræðileg svörun við serótónín- og ópíóíð viðtakaörvum, sem gefur vísbendingar um tilvist viðbótar taugafrumum í VTA48). Uppsöfnun vísbendinga á undanförnum áratug hefur lögð áherslu á flókið VTA bæði hvað varðar taugasamsetningu og áætlunarmarkmið.
Dópamín taugafrumur samanstanda af stærstu taugafrumum íbúa innan VTA, þar sem tyrosínhýdroxýlasi (TH) er takmörkunaraðferðin fyrir dópamínmyndun, finnast í ~ 60% af VTA taugafrumum (þ.e.46, 49). VTA dópamín taugafrumur innviða venjulega eitt markhóp, með mismunandi hópum sem vísa til fjölmargra heila kjarnanna, þar á meðal NAc, dorsal striatum, heilaberki, amygdala, globus pallidus og lateral habenula (LHb) (LHb) (46, 50, 51). Hins vegar benda nýlegar vísbendingar um að dópamín taugafrumur sem miðla til miðlæga NAc senda einnig collaterals utan striatumsins (50). Hefð hefur verið að dópamín taugafrumur hafa einnig verið skilgreindir á grundvelli rafeindafræðilegra eiginleika, þar með talið langvarandi þríhasíska virkni, lágt upphafsgildi, sprengingarrennsli og nærvera Ih núverandi (52, 53). Hins vegar getur hugsanleg lengd aðgerða ekki verið nægjanleg til að greina taugaboðefnisinnihald VTA taugafrumna (49, 54). Að auki hafa margir taugafrumur innan miðlægra þátta VTA Ih en innihalda ekki TH. Á meðan aðgerðarmöguleiki varir og Ih eru ekki alltaf vísbendingar um dópamín innihald, geta þessi rafeindafræðilegir eiginleikar tengjast því hvar VTA taugafrumur vinna (55-57).
Næsti stærsti taugafrumaþátturinn í VTA samanstendur af GABA taugafrumum (~ 25%) sem almennt eru greindar með nærveru glútamínsýrudekarboxylasa (GAD) (GAD) (58, 59). Þó upphaflega talið að virka fyrst og fremst sem staðbundin interneurons (31), VTA GABA taugafrumur hafa bein áhrif á virkni VTA dópamín taugafrumna (60, 61) og einnig til aðgerða á ventral pallidum (VP), hliðarhimnubólgu (LH) og LHb, með minni spá fyrir amygdala, prefrontal heilaberki (PFC) og NAc62-64). Nýlega voru dópamín taugafrumur skilgreind sem viðbótar uppspretta GABA í VTA, þar sem þessi taugafrumur geta nýmyndað GABA með aldehýðdehýdrógenasa miðlaðri leið (65). VTA og substantia nigra dópamín taugafrumur pakka GABA í blöðrur í gegnum blöðruhálskirtilsflutninginn fyrir dópamín, sem gefur til kynna að GABA sé hægt að stilla með dópamíni til að framkalla rafeindafræðileg áhrif á miðlungs hvítum taugafrumum í bæði NAc og dorsalstriatumi66, 67).
Í viðbót við dópamín og GABA taugafrumur, innihalda lítið hlutfall af VTA taugafrumum vesicular glútamat flutningsaðila 2 (VGluT2), merki fyrir glútamat taugafrumum. Þessir taugafrumur búa yfirleitt í miðlægum þáttum VTA og verkefni til ventral striatum, PFC, VP, amygdala og LHb, eins og heilbrigður eins og synapse á staðbundnum dópamín taugafrumum (57, 64, 68-72). Hluti af VGluT2 jákvæðum taugafrumum í VTA tjáir einnig TH og getur sýnt fram á PFC og ventral striatum (70). Þessir taugafrumur gefa út bæði dópamín og glútamat (73-77) þó að þær séu ekki venjulega gefin út á sama stað eða sömu synaptic blöðrur (78). Þó að VTA væri talið vera samsett af eingöngu dópamín og GABA taugafrumum, sýna nýlegar rannsóknir að VTA er samsett af dópamín taugafrumum sem geta corelease GABA, dópamín taugafrumur sem corelease glutamate, GABA taugafrumur og glutamate taugafrumur.
Lyfjafræðileg mótun VTA taugafrumna getur komið fram annaðhvort ætandi eða afvegandi hegðunarvandamál, eftir því hvaða taugaþáttur er miðaður. Virkjun dópamín taugafrumna er bráðnauðsynleg og nægjanleg til að koma á CPP, en þvaglátamín taugafrumum er þvaglát og vekur CPA (60, 79, 80). Örvandi VTA dópamín taugafrumur eykur einnig styrkandi hegðun í starfrænum verkum (81-84). Hins vegar er sértækur virkjun VTA GABA taugafrumum afleiðandi, framkallar CPA, og dregur úr neysluverðlaun með því að hindra virkni staðbundinna VTA dópamín taugafrumna (60, 61). Athyglisvert er að virkja VTA GABA taugafrumur sem synapse á kólínvirka internurons í NAc eykur mismunun á hlutlausum og aversive stimuli (63). Vökvavirkjun VGluT2-innihaldsefna í VTA er einnig nægjanleg til að koma á CPP, áhrif sem miðlað er með því að virkja staðbundna VTA dópamín taugafrumur (72). Samanlagt benda þessar rannsóknir til þess að VTA-miðluð hegðunaráhrif, þ.mt eiturháð háttsemi, muni líklega fela í sér flókið samspil milli mismunandi taugafruma í VTA.
Viðvarandi reglugerð VTA
The VTA er innervated af fjölbreytt úrval af inntak, margir sem eru samtengdar. Stór afferent til VTA eru rostromedial tegmental kjarninn (RMTg), VP, kjarna kjarnans í Stria terminalis (BNST), LH, pedunculopontine tegmental kjarnanum (PPT), laterodorsal tegmental kjarnanum (LDT), dorsal raphe kjarnanum (DR), NAc , PFC og amygdala (50, 85-87). Þó að VTA dópamín og GABA taugafrumur séu innervated af mörgum sömu heila svæðum (50), lítið er vitað um inntak VGluT2 jákvæða taugafrumna í VTA. Hér að neðan verður fjallað um hvernig áberandi inntak VTA getur haft áhrif á virkni VTA taugafrumna, hvernig þessi inntak hafa áhrif á VTA háð hegðun og nýlegar niðurstöður um afleiðingar VTA sem taka þátt í lyfjaháðum hegðun.
Rostromedial Tegmental Nucleus
RMTg (einnig nefndur hali VTA) er kjarninn sem samanstendur af GABA taugafrumum sem virka sem hamlandi gengi milli LHb og VTA86, 88-92). Lesa af RMTg sýndu mikilvægu hlutverki fyrir þetta heila svæði í því að breyta mótspyrnu hegðun (86). Auk þess eru taugafrumur í RMTg virkjaðir með afvötnandi áreiti og hamlaðir af umbunum (86). The RMTg hefur mikil áhrif á hleypingu VTA taugafrumna, þar sem RMTg örvun eykur dópamín taugafruma hleypa (93), en að örva RMTg dregur úr dópamíntaugafrumum (93-95).
RMTg er í auknum mæli viðurkennt sem mikilvæg kjarna til að miðla áhrifum af misnotuðu lyfjum. Örvandi áhrif ópíata voru upphaflega talin stafa af virkjun mu-ópíóíð viðtaka á VTA GABA interneurons (31), þó að söfnunargögn benda til þess að meginmarkmið ópíóíða sé í staðinn RMTg afferents til VTA (33, 96, 97). Gjöf morfíns minnkar RMTg frumu hleypa, sem dregur úr hömlun á VTA dópamín taugafrumum, sem leiðir til hækkaðrar dópamín taugafrumna94-96). Reyndar er sértækur virkjun mu-ópíóíð viðtaka í RMTg taugafrumum sem eru að vísa til VTA nægjanleg til að vekja upp rauntíma staðval (98). Eftir að hætta hefur verið á ópíati, hindrar ekki RMTg taugafrumur ekki lengur VTA dópamín taugafruma. Þessi vanhæfni RMTg til að hindra dopamín taugafrumum er miðlað að hluta til vegna breytinga á VTA glútamatergic tón (93). Þó að RMTg vörpun til VTA miðli bráðri styrkingu áhrifum ópíata (33, 96, 98), eru viðbótar VTA afferðarleiðir þátttakandi í dópamín taugafrumum við ópíötum eftir að meðferð er hætt (93).
Psychostimulants hafa einnig áhrif á virkni RMTg taugafrumna (94). Óbundin gjöf kókaíns hækkar þéttni Fos, uppritunarþáttur sem tengist aukinni taugafrumum, í RMTg taugafrumum (99, 100). Athyglisvert er að Fos stig í RMTg taugafrumum, sem eru að vísa til VTA, eru hækkaðir eftir útrýmingu hjá rottum sem gefa sjálfsstjórnandi kókaín (101). The RMTg er einnig nauðsynlegt fyrir kókaín tengdar afersive hegðun sem sést þegar verðandi áhrif kókaíns dreifast (102). Nauðsynlegt er að gera frekari tilraunir til að sannreyna hvort RMTg vörpun til VTA er þátt í bæði afvegaleiða og styrkandi hegðun sem framkallað er af kókaíni.
Ventral Pallidum
Forstöðumaðurinn tekur þátt í að vinna með gefandi áreiti og hvetjandi hegðun (103). GABA taugafrumur í VP veita mikla uppspretta af hamlandi inntak í VTA (87, 104). Virkjun VP-taugakerfisstöðva gefur til kynna hindrandi GABA straumar bæði í dópamíni og utan dópamíns VTA taugafrumum (105). Hagnýt áhrif þess að slökkva á VP-vítamíni veldur aukningu á virkni íbúanna í hugsanlegum dópamín taugafrumum (106) þó að áhrifin á VTA taugafrumum sem ekki eru dópamín eru óþekkt. Fjölmargar sönnunargögn fela í sér VP í lyfjaháðri hegðun. VP taugafrumur sem eru að koma fram á dópamín og ekki dópamín taugafrumum hamla bráðum ópíumum (105). Auk þess geta vöðvaspennustillingar eða lyfjafræðilegar meðferðir í VP komið í veg fyrir morfínvaldið næmi (107, 108), lyfjahvörf CPP (35, 109, 110), sjálfstjórn111) og endurnýjun (40, 41, 112). VP taugafrumur sem eru að vísa til VTA eru Fos virkjaðir í kjölfar cue-völdum endurupptöku fyrir kókaín (101) og slökun á þessum taugafrumum er nægjanlegt til að hindra afturköllun á völdum cue (113). Þó að VP-taugafrumur hafi áhrif á bæði dópamín og ekki dópamín taugafrumur í VTA (105), það er óljóst hvaða taugafrumum íbúa í VTA eru undir áhrifum af VP inntakum meðan á lyfjaháðum hegðun stendur.
Rúmkjarna í Stria Terminalis
BNST tekur þátt í að miðla ótta og kvíða (114-120) og er talin vera gengi kjarnans á milli streitu og umbunarferla (121, 122). Taugafrumasamsetningin á BNST er fjölbreytt, með ógegnsæjum íbúum GABA og glútamat taugafrumum ásamt staðbundnum GABA og kólínvirkum internúronum (122, 123). BNST taugafrumur tjá einnig úrval neuropeptíða þ.mt taugapeptíð Y, kortíkótrópín losunarþáttur, enkefalín, dynorfín og efni P (124). Rafmagnsörvun á BNST stýrir spennandi áhrifum á miðgrænu dópamín taugafrumum (122, 125, 126) og hækkar dópamín losun í NAc (127). Nýlegar rannsóknir benda til þess að þessi spennandi áhrif á dópamín taugafrumur séu aðallega miðluð með GABA BNST taugafrumum sem hindra VTA GABA taugafrumur, sem leiða til kvíðastillandi og gefandi hegðunarvandamála (128-130). Áhugavert, glútamat taugafrumur í BNST innihalda einnig VTA GABA taugafrumur og virkjun þessara taugafrumna veldur afersive og anxiogenic hegðun (129). Innan samhengis lyfjaháðra hegðunar sýna staðbundin lyfjafræðileg meðferð á mikilvægu hlutverki BNST í streituvöldum endurupptöku eiturlyfjaaðgerða (41, 131, 132). Ennfremur hafa nýlegar rannsóknir komið í veg fyrir BNST-VTA leiðina í virkjunarvirkni kókaíns (133) og í tjáningu kókaíns CPP (134), þó að þátttaka þessa leiðar í öðrum lyfjaháðum hegðun hefur ekki enn verið rannsökuð.
Lateral Hypothalamus
LH er gagnrýninn fyrir tjáningu áhugasamlegrar hegðunar, þ.mt fóðrun og eiturlyf135). LH veitir bæði glutamat og GABA inntak í VTA (85, 136). Að auki innihalda LH taugafrumur sem vísa til VTA einnig taugapeptíða svo sem neurotensin og orexin / hypocretin (137, 138). Rafmagnsörvun á LH eykur virkni dopamín taugafrumna sem koma í veg fyrir og hamlar virkni GABA taugafrumna í VTA (139). Mörg sönnunargögn sýna að virkjun þessa LH-VTA ferli er að styrkja. Nagdýr munu auðveldlega örva sjálfkrafa fyrir rafvirkjun á LH, en þessi hegðunaráhrif eru hamlar af dópamínviðtaka mótverkun (140) eða óvirkjun á VTA141). Ennfremur styður optogenetic virkjun á LH inntakum við VTA stuðning við sjálfsörvun í gegnum neurotensin háð kerfi (142).
Uppsöfnun vísbendinga á undanförnum áratugum leggur áherslu á mikilvægi þess að innihalda taugafrumur sem innihalda orexín í brjósti, svefn- / vökvasýkingu og lyfjaháða hegðun (143). Orexínframleiðandi taugafrumur eru eingöngu staðbundnar innan blóðþrýstings og verka víða um heilann (144), þó að það sé áætlunin að VTA sem er mjög þátt í lyfjaháðum hegðun. Intra-VTA stungulyf orexin viðtaka mótlyfja dregur úr morfín CPP (145, 146), sem er í samræmi við minnkað morfín ósjálfstæði fram hjá órexínskortum músum (147). Hins vegar endurtekur gjöf orexíns innan VTA morfín CPP (12). Orexín blokkar sem miða að VTA minnka einnig hegðunarvandamál við kókaín (148), kókaín sjálfsadministration (149) og cue-völdum endurstilla (150). Athyglisvert er að orexín taugafrumur í LH innihalda einnig dynorphin sem hindrar virkni VTA dópamín taugafrumna. Nýleg rannsókn bendir til þess að orexín í VTA auðveldi lyfjatengdum hegðun að hluta til með því að draga úr áhrifum dynorphins (149). Þrátt fyrir að orexín-innihaldsefnin í LH hafi fengið mikla athygli í tengslum við fíkn, eru einnig fleiri líkur á taugafrumum í LH-VTA leiðinni að taka þátt í lyfjaháðum hegðun, þar sem taugafrumur sem ekki eru orexín sem eru í lH eru Fos virkjað eftir endurtekinni beinvirkni (101).
Laterodorsal Tegmental Nucleus og Pedunculopontine Tegmental Nucleus
LDT og PPT taka þátt í að breyta uppörvunar- og launatengdum hegðunum (92, 151-154). Þessar kjarnar eru samanstendur af mismunandi íbúum asetýlkólíns, GABA og glútamat taugafrumna sem hafa áhrif á miðgildi dópamínkerfið (155, 156). Líffærafræðilegar rannsóknir benda til þess að VTA fái aðallega inntak frá LDT (87, 155, 157). In vivo rafgreiningarfræðilegar tilraunir sýna að rafstuðningur á LDT veldur sprunguþrýstingi í hugsanlegum VTA dópamín taugafrumum (158). Sértækur virkjun á LDT inntaki í VTA vekur upp spennandi strauma í VTA dópamín taugafrumum sem miða að hliðarflæðinu92). Stuðla að þessu LDT-VTA ferli in vivo framkallar CPP og styrkir virkan viðbrögð (92, 154). Aukin sönnunargögn gefa til kynna að LDT sé einnig þátt í lyfjaháðum hegðun. Sérstaklega sýna staðbundin lyfjafræðileg meðferð að LDT er mikilvægt fyrir kaup og tjáningu kókaín CPP (159), eins og heilbrigður eins og með kókaín-primed reinstatement eiturlyf leita (160). Athyglisvert er að kólínvirka taugafrumur LDT taka þátt í hegðunarvandamálum við kókaínpöruð vísbendingum (161). Nánari rannsóknir eru nauðsynlegar til að ganga úr skugga um hvort lyfjaháð hegðun feli einnig í sér GABA og glutamat spár frá LDT til VTA.
Þó að VTA sé í forgangi innri með LDT, þá er PPT fyrst og fremst markmið efnisins nigra (87, 155). Þrátt fyrir að líffræðileg gögn benda til þess er lítil PPT vörpun við VTA (87, 155), rafgreiningarfræðilegar rannsóknir in vivo og vitro benda til þess að virk tengsl séu á milli PPT og VTA (106, 162, 163). Ósamræmi milli líffærafræðilegra og rafeindafræðilegra rannsókna er óljóst, þó að fyrirhugaðar skýringar feli í sér möguleikann á að einn PPT-taugafrumur innviði fjölmargar VTA taugafrumur eða að raförvun örvast trefjar í göngum eða nærliggjandi svæðum, svo sem LDT87). Engu að síður, rafmagns örvun miða á PPT eykur springa hleypa af völdum VTA dópamín taugafrumum (106), en PPT-óvirkjun dregur úr dópamín taugafrumum til að veruleika áreiti (162). PPT er einnig fólgið í lyfjaháðri hegðun, þar sem skemmdir draga úr amfetamín- og morfínvöldum hreyfingarvirkni (164) og PPT óvirkjun dregur úr kókaínskemmdum endurupptöku eiturlyfjaaðgerða (160). PPT skemmdir draga úr bæði heróín sjálfs gjöf og morfín CPP (165, 166). Hins vegar eru PPT kólínvirkar taugafrumur ekki í tengslum við sjálfs gjöf kókaíns, sjálfs gjöf heróíns, kókaín CPP og heróín CPP (heróín CPP167), sem bendir til þátttöku PPT glútamat og / eða GABA taugafrumna í þessum lyfjatengdu hegðun.
Dorsal Raphe
DR er aðal uppspretta serótóníns í heilanum, en inniheldur einnig glútamat (85), GABA (168) og dópamín taugafrumum (169). Þó að DR sé oft rannsakað í tengslum við að stjórna áhrifamikil ástandi (170), það er einnig þátt í að styrkja hljóðfæraleikni (171). Serótónín nýtur fjölbreytni af rafeindafræðilegum svörum í VTA taugafrumum. Helstu vitro svörun við völdum dopamín taugafrumum er spennandi, þó að lítill hluti dópamín taugafrumna hamlar serótónín (172). Hins vegar eru jafnmikil fjöldi hugsanlegra GABA taugafrumna spenntir og hamlar af serótóníni (172). Nettóáhrif þessara rafeindafræðilegra svörunar virðast vera spennandi, eins og in vivo Gjöf serótóníns í bláæð í vöðva hækkar dópamínmagn í NAc (173).
Serótónín hefur áhrif á lyfjatengda hegðun (174), sem gæti falið í sér DR serótónín taugafrumurnar sem eru að vísa til VTA. Hins vegar er DR vörpunin við VTA aðallega samsett af glútamat taugafrumum sem aðallega innihalda dópamín taugafrumur (85, 87, 175). Virkjun á DR-glútamat taugafrumum vekur spennandi straum í VTA dópamín taugafrumum og veldur dópamín losun í NAc (175). Valdvirk virkjun á ekki serótónvirkum DR-VTA ferli styrktir meðferðarhegðun og nægir til að vekja CPP (175, 176). Hins vegar er virkjun serótónvirkra DR taugafrumna sem valda VTA aðeins örlítið styrkandi (176). Þessar líffræðilegar og hegðunarlegar niðurstöður benda til þess að VTA sé líklega ekki frumusvæði þar sem serótónín virkar til að hafa áhrif á lyfjatengdar hegðun. Þess í stað eru ekki taugaveiklaðir DR-taugafrumur sem eru á VTA, vel staðsettir til að miðla lyfjafræðilegum hegðun, þó að þetta hafi ekki enn verið prófað til rannsóknar.
Nucleus Accumbens
GABA taugafrumum í NAc verkefninu í VTA og er talið miðla "hömlulausum" hindrandi viðbrögð til að stjórna dopamín taugafrumum (177). Mú-ópíóíðviðtakaörvandi örvun hindra GABA afferent úr NAc í VTA (33, 178). Hömjandi flutningur frá NAc inntakunum á VTA GABA taugafrumum er aukin eftir endurtekna inndælingu kókaíns, sem síðan bætir VTA dópamín taugafrumum (179). Auk þess að hafa áhrif á ópíöt og geðdeyfandi lyf, eru NAc afferents til VTA Fos virkjaðir við endurtekna kókaínvítamín101). Þrátt fyrir að þessar niðurstöður benda til þess að NAc-VTA leiðin taki þátt í lyfjatengdu hegðun, hafa engin tilraunir til þessa verið að kanna hegðunaráhrif þess að velja sér ákveðna truflun á þessari leið.
Prefrontal heilaberki
Miðgildi PFC miðlar fjölbreytni af vitsmunalegum aðgerðum (180), tekur þátt í endurupptöku lyfjahugsunar hegðun (23) og sýnir virkni Fos eftir bráðri gjöf amfetamíns (181). VTA fær þétt glútamat vörpun frá miðlægum PFC85), með pýramíddar taugafrumum synapsing á bæði dópamín og non-dópamín VTA taugafrumum (62, 182). Rafræn örvun PFC getur annaðhvort hamlað eða dregið upp fyrirbyggjandi dópamín taugafrumur innan VTA (183, 184). Með einum púls eða lágfrekna PFC örvun hamlar meirihluti VTA dópamín taugafrumna (183-185), springa örvun PFC vekur> 90% af VTA dópamín taugafrumum (184). Verkunarháttur á bak við dopamíntaugafræðilegu örvun er óljóst, þar sem VTA dópamín taugafrumur fá gífurleg inntak frá PFC87, 186), þar sem <15% af VTA dópamín taugafrumum eru spenntir með sértækri virkjun miðlægra PFC inntaka (50). Þessar niðurstöður benda til þess að miðgildi PFC sé í forgangi með VTA GABA taugafrumum, þó að mikilvægi þessa PFC-VTA ferli í lyfjaháðum hegðun hafi ekki verið rannsökuð.
Amygdala
The amygdala er samtengdur kjarnakljúpur sem felur í sér að bera tilfinningaleg gildi til vísbendinga (187, 188). The VTA fær amygdala inntak sem myndast af miðju kjarnanum í amygdala (CeA) undirdeild (87, 189). CeA inniheldur aðallega GABA taugafrumur og tekur þátt í óttaþjálfun (187, 188, 190), og með því að miðla almennu hvatningaráhrifum af gefandi vísbendingum (191, 192). Í samhengi við lyfjaháða hegðun auðveldar CeA tjáningu skilyrtrar svarunar (193) og er einnig þátt í að miðla streituvöldum endurupptöku á eiturverkandi leitarnámi (194, 195). Þó CeA verkefni til VTA, það er nú óþekkt hvernig þetta ferli hefur áhrif á starfsemi VTA taugafrumna og hvort það sé mikilvægt fyrir lyfjaháðan hegðun.
Lyfjaþrengin Synaptic plasticity á VTA Neurons
Aðlögun einstaklings frá lyfjameðferð eða frjálsum lyfjafræðingi til SUDs felur í sér breytingar á virkni tiltekinna tauga rafrásna (196). Í ljósi þess að VTA hefur mikilvægi í lyfjatengdu hegðun hefur synaptic aðlögun í VTA dópamín taugafrumum verið rannsakað mikið og endurskoðað annars staðar (197-201). Fjölmargar rannsóknir frá ýmsum rannsóknarstofum hafa ítrekað sýnt fram á aukningu á ósjálfráða synaptic styrk á VTA dópamín taugafrumum eftir in vivo útsetning fyrir misnotuðu lyfjum (202-208). Mörg þessara rannsókna skoðuðu áhrif lyfja á hlutfall AMPA viðtaka núverandi við NMDA viðtaka núverandi (AMPA / NMDA) í VTA taugafrumum, sem gerir kleift að bera saman segulmagnaðir styrkleiki milli mismunandi hópa dýra (þ.e. . stjórna). In vivo útsetning fyrir fíkniefnum eykur AMPA / NMDA (202-204, 206, 207), sem er miðlað með því að setja kalsíumgegndrænar AMPA viðtaka og fjarlægja NMDA viðtaka í VTA dópamín taugafrumum (205, 208).
Til viðbótar við spennandi synaptic breytingar á VTA dópamín taugafrumum, in vivo útsetning fyrir lyfjum stuðlar einnig að hindrandi synaptic inntaki í VTA. Til dæmis, endurtekin inndælingar kókaíns, NAc hindrandi inngöngu í VTA GABA taugafrumum, sem leiðir til disinhibition dópamín taugafrumna (179). Þessi disinhibition auðveldar einnig getu til að framkalla spennandi langvarandi styrkingu (LTP) í VTA dópamín taugafrumum (209). VTA dópamín taugafrumur geta einnig gengið í hamlandi LTP. Enn fremur er þetta hindraða LTP lokað á eftir in vivo útsetning fyrir ópíötum (210, 211). Hins vegar hefur verið greint frá fjölmörgum breytingum á lyfjafræðilegum breytingum en þó er mikilvægt að hafa í huga að fullur viðbót við rafeindafræðilegar breytingar og lengd þessara breytinga á VTA taugafrumum fer eftir lyfinu, lyfjaskammtinum og hvernig lyfið er gefið (202-204, 206, 207, 212). Engar rannsóknir hingað til hafa rannsakað hvort þessar synaptískar breytingar á lyfjum koma fram á afferent-sérstakan hátt (179, 212). Einmitt, in vivo útsetning fyrir mismunandi tegundum af misnotuðu lyfi leiðir til breytinga á mismunandi uppblásandi inntökum við VTA dópamín taugafrumur (212). Þrátt fyrir að mikið hafi verið lært varðandi synaptic breytingar á VTA í kjölfar ónákvæmra inndælinga á misnotuðu lyfjum er þörf á frekari rannsóknum til að ganga úr skugga um líkt og ólíkt synaptískum breytingum sem valda mismunandi tegundum af misnotuðu lyfjum (geðdeyfandi lyf, ópíöt, áfengi, nikótín, osfrv.). Ennfremur er einnig þörf á rafeindafræðilegum rannsóknum til að bera kennsl á hvaða VTA afleiðingar og hvaða VTA-taugafrumur sem eru, sem verða fyrir synaptískum breytingum í kjölfar sjálfsskammta lyfja.
Niðurstaða
Hátt tíðni afturfall sýnir þörfina fyrir að skilgreina nýjar læknandi aðferðir til meðferðar á SUDs. Meðferð við ópíóíðfíkn er flókin af alvarlegum fráhvarfseinkennum einstaklinga þegar hætta er á lyfjagjöf. Núverandi meðferðarmöguleikar fyrir ópíóíð SUDs einbeita sér venjulega við ópíóíð viðhald með metadóni eða búprenorfíni og afeitrun með alfa-2 viðtakaörvum. Hins vegar geta þessar núverandi meðferðarmöguleikar oft leitt til baka (213). Eins og er er engin FDA-samþykkt lyfjameðferð til meðferðar við kókaín SUDs, þó N-asetýlsýsteín er efnilegur og vel þolað lyf sem dregur úr kókaínsækni í nagdýrum og þráhyggju hjá kókaínsaldri mönnum (214-217). Undanfarin áratug hefur rannsóknir á virkum lyfjafræðilegum meðferðum fyrir SUDs áfengis bent á mörg möguleg markmið, þar á meðal ópíóíðviðtaka (218), dópamínviðtaka (219), glútamatviðtaka (220), GABA viðtaka (221) og adrenvirkra viðtaka (222). Forklínískar rannsóknir lögðu áherslu á kannabínóíðarkerfið sem vænleg markmið fyrir margar SUDs (223, 224). Hins vegar var klínísk rannsókn á hjarta og æðakerfi sem rannsakaði verkun rimanobants, kannabínóíð viðtaka mótlyfja, valdið slæmum neikvæðum taugasjúkdómi (225) og hefur dregið áherslu á að miða á endókannabínóíð kerfi til að meðhöndla SUDs. Því miður er engin einlyfja lyfjameðferð nú til staðar til að meðhöndla víðtæka sjónarhorn af SUDs.
Önnur meðferðarúrræði til meðferðar við SUDs felur í sér notkun djúpheilbrigðis (DBS), sem almennt hefur verið notuð til meðferðar á hreyfingarröskunum. Í forklínískum rannsóknum minnkaði DBS miða á NAc minnkun kókaíns226), morfín CPP (227), endurreisn heróín-leitandi (228) og endurnýjun kókaínskoðunar (229-231). Að auki dregur DBS miða á LHb kókaín sjálfsadministration og endurnýjun kókaín-leitandi (232). Í samræmi við DBS-tilraunir nagdýranna benda klínískar rannsóknir til fullrar remission eða langvarandi stöðvunar heróínnotkunar eftir DBS í NAc hjá mönnum (233, 234). Mikil galli af því að innleiða DBS hjá mönnum er að koma í veg fyrir að rannsökin séu ífarandi. Hins vegar sýna nokkrar nýlegar skýrslur að ónæmisbrestur segulsviðs örvunar á PFC er árangursríkur við að draga úr notkun lyfja og þráhyggju (235, 236). Þó að það séu efnilegir nýjar læknandi aðferðir til að meðhöndla SUDs, er fullkomið markmið fyrir hvaða íhlutun að vera árangursrík og eins nákvæm og mögulegt er til að takmarka aukaverkanir. Þannig er þörf á frekari grunnrannsóknum til að greina tiltekna taugakerfi og aðlögun sem ber ábyrgð á þróun lyfjaháðra hegðunar.
Innleiðing sjónfræðilegra og efnafræðilegra aðferða í hegðunarraunum hefur staðfest og bent á sértækar taugakerfisrásir sem miðla ýmsum æskilegum og afskipandi hegðun. Mörg þessara rannsókna voru meðhöndlaðar heila svæði sem varða SUDs (237), þó að tiltölulega fáir hafi mótað taugakerfið í tengslum við lyfjaháðan hegðun (98, 113, 133). Þó að starfsemi innan VTA sé miðpunktur fjölmargra lyfjaháðra hegðunar, eru margir spurningar áfram. Framundan tilraunir eru nauðsynlegar til að (i) ákvarða hvaða VTA afleiðingar og hvaða taugafrumum í VTA miðla tiltekinni lyfjaháðri hegðun og (ii) lýsa þeim tengdum afferent-sértækum synaptic breytingum á bæði dópamín og ekki dópamín taugafrumum innan VTA. Að bera kennsl á tauga hringrás og aðlögun sem ber ábyrgð á lyfjaháðri hegðun í nagdýrum getur varpa ljósi á sérstakar taugakerfi fyrir markvissa lyfjafræðilega og DBS meðferðaraðgerðir til að meðhöndla menn sem þjást af SUD.
Höfundur Framlög
MW og IO stuðlað að því að skrifa þessa umfjöllunar grein.
Hagsmunaárekstur
Höfundarnir lýsa því yfir að rannsóknirnar hafi farið fram án þess að viðskiptabundin eða fjárhagsleg tengsl gætu talist hugsanleg hagsmunaárekstur.
Fjármögnun
Þessi vinna var studd af National Institute of Health Grant DA033386 (MW).
Meðmæli
1. Center for Hegðunarvanda tölfræði og gæði. Hegðunarvandamál í Bandaríkjunum: Niðurstöður úr 2014 National Survey on Drug Use and Health. (HHS útgáfu nr. SMA 15-4927, NSDUH Series H-50) (2015).
2. McLellan AT, Lewis DC, O'Brien CP, Kleber HD. Fíkniefni, langvinn sjúkdómur: áhrif til meðferðar, tryggingar og mat á árangri. Jama (2000) 284: 1689-95. doi: 10.1001 / jama.284.13.1689
3. O'Brien CP, Childress AR, Ehrman R, Robbins SJ. Þættir í misnotkun eiturlyfja: geta þeir útskýrt nauðungar? J Psychopharmacol (1998) 12: 15-22. gera: 10.1177 / 026988119801200103
4. Xue YX, Luo YX, Wu P, Shi HS, Xue LF, Chen C, et al. Minnisúrgangur-útrýmingaraðferð til að koma í veg fyrir eiturlyfstraum og afturfall. Vísindi (2012) 336: 241-5. doi: 10.1126 / science.1215070
5. Vanderschuren LJ, Kalivas PW. Breytingar á dópamínvirkri og glútamatergískri flutning við framköllun og tjáningu hegðunarvökva: gagnrýni á forklínískum rannsóknum. Psychopharmacology (Berl) (2000) 151: 99-120. doi: 10.1007 / s002130000493
6. Jackson HC, Nutt DJ. Ein preexposition framleiðir næmi fyrir staðbundnum áhrifum kókaíns í músum. Pharmacol Biochem Behav (1993) 45:733–5. doi:10.1016/0091-3057(93)90533-Y
7. Wanat MJ, Sparta DR, Hopf FW, Bowers MS, Melis M, Bonci A. Strain sérstakar synaptic breytingar á ventral tegmental svæði dópamín taugafrumum eftir útsetningu etanóls. Biol geðdeildarfræði (2009) 65: 646-53. doi: 10.1016 / j.biopsych.2008.10.042
8. Dong Y, Saal D, Thomas M, Faust R, Bonci A, Robinson T, et al. Kókainvaldandi aukning á synaptískum styrkleika í dópamín taugafrumum: Hegðunar fylgni í GluRA (- / -) músum. Proc Natl Acad Sci USA (2004) 101: 14282-7. doi: 10.1073 / pnas.0401553101
9. Mayo LM, Fraser D, Childs E, Momenan R, Hommer DW, de Wit H, et al. Skilyrt val á metamfetamín tengdum samhengismerkjum hjá mönnum. Neuropsychopharmacology (2013) 38: 921-9. doi: 10.1038 / npp.2013.3
10. Mayo LM, de Wit H. Að fá viðbrögð við methamfetamín-tengdum cue hjá heilbrigðum mönnum: sjálfsskýrslu-, hegðunar- og sálfræðilegu ráðstafanir. Neuropsychopharmacology (2015) 40: 1734-41. doi: 10.1038 / npp.2015.21
11. Tzschentke TM. Mæla verðlaun með skilyrtum staðsetningarmöguleikum: alhliða endurskoðun á áhrifum lyfja, nýleg framfarir og ný atriði. Prog Neurobiol (1998) 56:613–72. doi:10.1016/S0301-0082(98)00060-4
12. Harris GC, Wimmer M, Aston-Jones G. Hlutverk til hliðarhormóns orexín taugafrumna í verðlaunum. Nature (2005) 437: 556-9. doi: 10.1038 / nature04071
13. Bruchas MR, Schindler AG, Shankar H, Messinger DI, Miyatake M, Land BB, o.fl. Valkvætt p38alpha MAPK brottfall í serótónvirkum taugafrumum framleiðir streituþol í líkum á þunglyndi og fíkn. Taugafruma (2011) 71: 498-511. doi: 10.1016 / j.neuron.2011.06.011
14. Bals-Kubik R, Ableitner A, Herz A, Shippenberg TS. Neuroanatomical staður miðla hvatningaráhrifum ópíóíða sem kortlagður með skilyrt staðvalmöguleika í rottum. J Pharmacol Exp Ther (1993) 264: 489-95.
15. Yfirmaður VI, Backman CM, Gigante ED, Shippenberg TS. Kappa ópíóíðviðtaka á dópamínvirkum taugafrumum er nauðsynlegt fyrir kappa-miðlaðan aversion. Neuropsychopharmacology (2013) 38: 2623-31. doi: 10.1038 / npp.2013.171
16. Ahmed SH, Koob GF. Breyting frá miðlungs til mikilli inntöku af völdum lyfsins: breyting á blæðingarhættu. Vísindi (1998) 282: 298-300. doi: 10.1126 / science.282.5387.298
17. Ahmed SH, Koob GF. Langvarandi aukning á upphafsstað fyrir kókaíns sjálfs gjöf eftir stigningu í rottum. Psychopharmacology (Berl) (1999) 146: 303-12. doi: 10.1007 / s002130051121
18. Ahmed SH, Walker JR, Koob GF. Viðvarandi aukning á hvatningu til að taka heróíni í rottum með sögu um lyfjameðferð. Neuropsychopharmacology (2000) 22:413–21. doi:10.1016/S0893-133X(99)00133-5
19. Deroche-Gamonet V, Belin D, Piazza PV. Sönnun fyrir fíkn-eins og hegðun í rottum. Vísindi (2004) 305: 1014-7. doi: 10.1126 / science.1099020
20. Jaffe JH, Cascella NG, Kumor KM, Sherer MA. Kókainvaldandi kókaínþrá. Psychopharmacology (Berl) (1989) 97: 59-64. gera: 10.1007 / BF00443414
21. Carter BL, Tiffany ST. Meta-greining á cue-reactivity í fíkn rannsókn. Fíkn (1999) 94:327–40. doi:10.1046/j.1360-0443.1999.9433273.x
22. Sinha R. Hvernig eykur áhætta áhættan á vímuefnaneyslu og afturfalli? Psychopharmacology (Berl) (2001) 158: 343-59. doi: 10.1007 / s002130100917
23. Kalivas PW, McFarland K. Brain rafrásir og endurgerð á kókaín-leitandi hegðun. Psychopharmacology (Berl) (2003) 168:44–56. doi:10.1007/s00213-003-1393-2
24. Nestler EJ. Er sameiginlegt sameindaferli fyrir fíkn? Nat Neurosci (2005) 8: 1445-9. doi: 10.1038 / nn1578
25. Vitur RA. Dópamín og verðlaun: The anhedonia tilgátan 30 ára á. Neurotox Res (2008) 14: 169-83. gera: 10.1007 / BF03033808
26. Wanat MJ, Willuhn ég, Clark JJ, Phillips PE. Phasic dópamín losun í æskilegum hegðun og fíkniefni. Counter Drug Abuse Rev (2009) 2: 195-213. gera: 10.2174 / 1874473710902020195
27. Di Chiara G, Imperato A. Fíkniefni sem misnotuð eru af mönnum auka í upphafi synaptískan dópamínþéttni í mesólimbísku kerfinu, sem eru frjálsir flutningsratar. Proc Natl Acad Sci USA (1988) 85: 5274-8. doi: 10.1073 / pnas.85.14.5274
28. Tanda G, Pontieri FE, Di Chiara G. Cannabinoid og heróínvirkjun mesólimbísk dópamínflutnings með algengum mu1 ópíóíðviðtakakerfi. Vísindi (1997) 276: 2048-50. doi: 10.1126 / science.276.5321.2048
29. Kuhr WG, Ewing AG, Nálægt JA, Wightman RM. Amfetamín dregur úr örvandi losun dópamíns in vivo. J Pharmacol Exp Ther (1985) 232: 388-94.
30. Ritz MC, Lamb RJ, Goldberg SR, Kuhar MJ. Kókaínviðtökur á dópamínviðskiptum tengjast sjálfsgjöf kókaíns. Vísindi (1987) 237: 1219-23. doi: 10.1126 / science.2820058
31. Johnson SW, North RA. Ópíóíðar hvetja dópamín taugafrumum með ofvirkni á staðbundnum internurons. J Neurosci (1992) 12: 483-8.
32. Melis M, Gessa GL, Diana M. Mismunandi aðferðir við dópamínvirka örvun sem valdið er af ópíötum og kannabínóíðum í miðtaugakerfinu. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry (2000) 24:993–1006. doi:10.1016/S0278-5846(00)00119-6
33. Matsui A, Jarvie BC, Robinson BG, Hentges ST, Williams JT. Aðskilja GABA afferent við dópamín taugafrumum miðla bráðri virkni ópíóíða, þroska þol og tjáningu afturkalls. Taugafruma (2014) 82: 1346-56. doi: 10.1016 / j.neuron.2014.04.030
34. Bozarth MA. Neuroanatomical mörkum á viðmiðunarvaldandi ópíumviðtaka sviði á ventral tegmental svæðinu sem kortlagður með skilyrtum staðstillingaraðferð í rottum. Brain Res (1987) 414:77–84. doi:10.1016/0006-8993(87)91327-8
35. Gong W, Neill D, Justice JB Jr. 6-Hydroxydopamín skemmdir á ventral pallidum blokkum kaupum á kjörstillingu fyrir kókaín. Brain Res (1997) 754:103–12. doi:10.1016/S0006-8993(97)00059-0
36. McBride WJ, Murphy JM, Ikemoto S. Staðbundin aðferðir til að styrkja heila: innrauð sjálfsstjórnun og innankúpuleg staðrannsókn. Behav Brain Res (1999) 101:129–52. doi:10.1016/S0166-4328(99)00022-4
37. Wang B, Luo F, Ge XC, Fu AH, Han JS. Áhrif á skemmdir á ýmsum sviðum heila við upphaf eiturlyfja eða skjálftavirkni endurvirkjun á slökktu álagi. Brain Res (2002) 950:1–9. doi:10.1016/S0006-8993(02)02980-3
38. Harris GC, Aston-Jones G. Mikilvægt hlutverk ventral tegmental glútamat í kjölfar kókaínháðrar umhverfis. Neuropsychopharmacology (2003) 28: 73-6. doi: 10.1038 / sj.npp.1300011
39. Sticht M, Mitsubata J, Tucci M, Leri F. Endurvinnsla á heróíni og kókaíni í kjölfarið felur í sér minni samdráttarferli sem er viðkvæmt fyrir almennum og innrauðum tegmental svæði naloxóni. Neurobiol Lærðu Mem (2010) 93: 248-60. doi: 10.1016 / j.nlm.2009.10.005
40. McFarland K, Kalivas PW. The rafrásir miðla kókaín-framkallað endurstaðningu lyfja-leit hegðun. J Neurosci (2001) 21: 8655-63.
41. McFarland K, Davidge SB, Lapish CC, Kalivas PW. Limbic og mótor rafrásir undirliggjandi footshock-völdum endurstaðningu kókaín-leitandi hegðun. J Neurosci (2004) 24:1551–60. doi:10.1523/JNEUROSCI.4177-03.2004
42. Mahler SV, Smith RJ, Aston-Jones G. Milliverkanir milli VTA-orexíns og glútamats í cue-völdum endurupptöku kokain sem leitar á rottum. Psychopharmacology (Berl) (2013) 226:687–98. doi:10.1007/s00213-012-2681-5
43. Stewart J. Endurreisn heróíns og kókaíns sjálfs gjöf hegðunar í rottum með því að beita morfíni í beinhimnu í kviðarholi. Pharmacol Biochem Behav (1984) 20:917–23. doi:10.1016/0091-3057(84)90017-0
44. Bossert JM, Liu SY, Lu L, Shaham Y. Hlutverk ventral tegmental svæði glutamat í samhengi cue-völdum afturfall að heróín leit. J Neurosci (2004) 24:10726–30. doi:10.1523/JNEUROSCI.3207-04.2004
45. Wang B, þú ZB, vitur RA. Heróín sjálfsadministration reynir að koma í veg fyrir losun glúkamat frá útfelldum tegmentalum af streitu og umhverfisáreiti. Neuropsychopharmacology (2012) 37: 2863-9. doi: 10.1038 / npp.2012.167
46. Swanson LW. Spáin á sjónhimnuhúsinu og aðliggjandi svæðum: samsetta flúrljómandi retrograde sporöskjulaga og ónæmisflúrljómunarannsókn á rottum. Brain Res Bull (1982) 9:321–53. doi:10.1016/0361-9230(82)90145-9
47. Johnson SW, North RA. Tveir tegundir af taugafrumum í rottum, sem eru með hliðsjón af vöðvamyndun, og synaptic inntak þeirra. J Physiol (1992) 450:455–68. doi:10.1113/jphysiol.1992.sp019136
48. Cameron DL, Wessendorf MW, Williams JT. Hluti af taugafrumum frá sjóntaugum tegmental svæði er hamlað af dópamíni, 5-hýdroxýtryptamíni og ópíóíðum. Neuroscience (1997) 77:155–66. doi:10.1016/S0306-4522(96)00444-7
49. Margolis EB, Lock H, Hjelmstad GO, Fields HL. Útsýnið er endurtekið: Er rafgreiningarmerki fyrir dópamínvirka taugafrumur? J Physiol (2006) 577: 907-24. doi: 10.1113 / jphysiol.2006.117069
50. Beier KT, Steinberg EE, DeLoach KE, Xie S, Miyamichi K, Schwarz L, et al. Circuit arkitektúr af VTA dópamín taugafrumum sem koma fram með kerfisbundinni inntak-framleiðsla kortlagning. Cell (2015) 162: 622-34. doi: 10.1016 / j.cell.2015.07.015
51. Menegas W, Bergan JF, Ogawa SK, Isogai Y, Umadevi Venkataraju K, Osten P, et al. Dópamín taugafrumur sem eru á bakhliðarlífi mynda líffærafræðilega greinilega undirflokk. Elife (2015) 4: e10032. Doi: 10.7554 / eLife.10032
52. Grace AA, Bunney BS. Nígral dópamín taugafrumur: Upptaka og auðkenning í frumum með l-dopa inndælingu og hýdróflúrljómun. Vísindi (1980) 210: 654-6. doi: 10.1126 / science.7433992
53. Grace AA, Onn SP. Morphology og rafeindafræðilegir eiginleikar ónæmisbætiefna rottum dópamín taugafrumur skráð vitro. J Neurosci (1989) 9: 3463-81.
54. Ungless MA. Dópamín: mikilvægasta málið. Stefna Neurosci (2004) 27: 702-6. doi: 10.1016 / j.tins.2004.10.001
55. Lammel S, Hetzel A, Hackel O, Jones I, Liss B, Roeper J. Einstök eiginleika mesoprefrontal taugafrumna innan tveggja mesocorticolimbic dópamínkerfis. Taugafruma (2008) 57: 760-73. doi: 10.1016 / j.neuron.2008.01.022
56. Margolis EB, Mitchell JM, Ishikawa J, Hjelmstad GO, Fields HL. Midbrain dópamín taugafrumur: útsetningarmarkmið ákvarðar verkunarmöguleika og dopamín D (2) viðtakahemlun. J Neurosci (2008) 28:8908–13. doi:10.1523/JNEUROSCI.1526-08.2008
57. Hnasko TS, Hjelmstad GO, Fields HL, Edwards RH. Ventral tegmental svæði glutamate taugafrumur: rafgreiningarfræðilegir eiginleikar og spár. J Neurosci (2012) 32:15076–85. doi:10.1523/JNEUROSCI.3128-12.2012
58. Nair-Roberts RG, Chatelain-Badie SD, Benson E, White-Cooper H, Bolam JP, Ungless MA. Stereological mat á dópamínvirkum, GABAergic og glutamatergic taugafrumum í ventral tegmental svæði, substantia nigra og retrorubral sviði í rottum. Neuroscience (2008) 152: 1024-31. doi: 10.1016 / j.neuroscience.2008.01.046
59. Margolis EB, Toy B, Himmels P, Morales M, Fields HL. Auðkenning á gervigúmmítaugum frá rottum, með gervigreiningu. PLoS One (2012) 7: e42365. doi: 10.1371 / journal.pone.0042365
60. Tan KR, Yvon C, Turiault M, Mirzabekov JJ, Doehner J, Labouebe G, et al. GABA taugafrumur af VTA ökuþrýstingi. Taugafruma (2012) 73: 1173-83. doi: 10.1016 / j.neuron.2012.02.015
61. Van Zessen R, Phillips JL, Budygin EA, Stuber GD. Virkjun VTA GABA taugafrumna truflar notkun neyslu. Taugafruma (2012) 73: 1184-94. doi: 10.1016 / j.neuron.2012.02.016
62. Carr DB, Sesack SR. GABA-innihalda taugafrumur í rottum ventral tegmental svæði verkefni til prefrontal heilaberki. Synapse (2000) 38:114–23. doi:10.1002/1098-2396(200011)38:2<114:AID-SYN2>3.0.CO;2-R
63. Brúnn MT, Tan KR, O'Connor EC, Nikonenko I, Muller D, Luscher C. Ventral tegmental svæði GABA spár gera hlé á uppsöfnuðum kólínvirkra innrættum til að auka tengslanám. Nature (2012) 492: 452-6. doi: 10.1038 / nature11657
64. Taylor SR, Badurek S, Dileone RJ, Nashmi R, Minichiello L, Picciotto MR. GABAergic og glutamatergic efferents á músum ventral tegmental svæði. J Comp Neurol (2014) 522: 3308-34. doi: 10.1002 / cne.23603
65. Kim JI, Ganesan S, Luo SX, Wu YW, Park E, Huang EJ, o.fl. Aldehýð dehýdrógenasi 1a1 miðlar GABA nýmyndunarferli í miðlægum dópamínvirkum taugafrumum. Vísindi (2015) 350: 102-6. doi: 10.1126 / science.aac4690
66. Tritsch NX, Ding JB, Sabatini BL. Dópamínvirka taugafrumur hamla streituafleiðslu í gegnum ósértæka losun GABA. Nature (2012) 490: 262-6. doi: 10.1038 / nature11466
67. Tritsch NX, Oh WJ, Gu C, Sabatini BL. Midbrain dópamín taugafrumur viðhalda hamlandi flutningi með því að nota upptöku GABA í plasmahimnu, ekki myndun. Elife (2014) 3: e01936. Doi: 10.7554 / eLife.01936
68. Kawano M, Kawasaki A, Sakata-Haga H, Fukui Y, Kawano H, Nogami H, et al. Sérstakir subpopulations of midbrain og hypothalamic dópamín taugafrumum tjá vesicular glutamate flutningsaðila 2 í rottum heila. J Comp Neurol (2006) 498: 581-92. doi: 10.1002 / cne.21054
69. Yamaguchi T, Sheen W, Morales M. Glutamatergic taugafrumur eru til staðar í rottum ventral tegmental svæði. Eur J Neurosci (2007) 25:106–18. doi:10.1111/j.1460-9568.2006.05263.x
70. Yamaguchi T, Wang HL, Li X, Ng TH, Morales M. Mesocorticolimbic glutamatergic pathway. J Neurosci (2011) 31:8476–90. doi:10.1523/JNEUROSCI.1598-11.2011
71. Gorelova N, Mulholland PJ, Chandler LJ, Seamans JK. The glutamatergic hluti af mesocortical ferli sem stafar frá mismunandi undirreglum í miðtaugakerfinu. Cereb Cortex (2012) 22: 327-36. doi: 10.1093 / cercor / bhr107
72. Wang HL, Qi J, Zhang S, Wang H, Morales M. Rewarding áhrif sjónfræðilegrar örvunar á gleiðamatergískum taugafrumum frá sjóntaugum. J Neurosci (2015) 35:15948–54. doi:10.1523/JNEUROSCI.3428-15.2015
73. Chuhma N, Zhang H, Masson J, Zhuang X, Sulzer D, Hen R, et al. Dopamín taugafrumur miðla fljótandi spennandi merki með glutamatergic synapses þeirra. J Neurosci (2004) 24:972–81. doi:10.1523/JNEUROSCI.4317-03.2004
74. Chuhma N, Choi WY, Mingote S, Rayport S. Dopamín taugafrumum glutamat samskeyti: tíðni háð mótun í mesoventromedial vörpun. Neuroscience (2009) 164: 1068-83. doi: 10.1016 / j.neuroscience.2009.08.057
75. Stuber GD, Hnasko TS, Britt JP, Edwards RH, Bonci A. Dopaminergic skautanna í kjarnanum accumbens en ekki dorsal striatum corelease glútamat. J Neurosci (2010) 30:8229–33. doi:10.1523/JNEUROSCI.1754-10.2010
76. Tecuapetla F, Patel JC, Xenias H, enska D, Tadros I, Shah F, et al. Glutamatergic merki með mesólimbískum dópamín taugafrumum í kjarnanum accumbens. J Neurosci (2010) 30:7105–10. doi:10.1523/JNEUROSCI.0265-10.2010
77. Chuhma N, Mingote S, Moore H, Rayport S. Dopamín taugafrumur stjórna storkum kólínvirkra taugafrumum með svæðisbundinni ólíku dópamín- og glútamatmerkjum. Taugafruma (2014) 81: 901-12. doi: 10.1016 / j.neuron.2013.12.027
78. Zhang S, Qi J, Li X, Wang HL, Britt JP, Hoffman AF, o.fl. Dópamínvirka og glútamatergic örverur í undirhópi mesóaccumbens axons í nagdýrum. Nat Neurosci (2015) 18: 386-92. doi: 10.1038 / nn.3945
79. Tsai HC, Zhang F, Adamantidis A, Stuber GD, Bonci A, de Lecea L, et al. Phasic hleypa í dópamínvirkum taugafrumum er nóg fyrir hegðunaraðstæður. Vísindi (2009) 324: 1080-4. doi: 10.1126 / science.1168878
80. Ilango A, Kesner AJ, Keller KL, Stuber GD, Bonci A, Ikemoto S. Svipuð hlutverk substantia nigra og ventral tegmental dópamín taugafrumur í verðlaun og aversion. J Neurosci (2014) 34:817–22. doi:10.1523/JNEUROSCI.1703-13.2014
81. Adamantidis AR, Tsai HC, Boutrel B, Zhang F, Stuber GD, Budygin EA, et al. Optogenetic yfirheyrslu dópamínvirkra mótunar á mörgum stigum umbunarhæfrar hegðunar. J Neurosci (2011) 31:10829–35. doi:10.1523/JNEUROSCI.2246-11.2011
82. Steinberg EE, Keiflin R, Boivin JR, Witten IB, Deisseroth K, Janak PH. Orsakatengsl milli spávillana, dópamín taugafrumna og náms. Nat Neurosci (2013) 16: 966-73. doi: 10.1038 / nn.3413
83. Ilango A, Kesner AJ, Miðlari CJ, Wang DV, Ikemoto S. Phasic örvun ventral tegmental dópamín taugafrumum styrkir upphaf skilyrt nálgun hegðun: parametric og styrking-áætlun greiningar. Front Behav Neurosci (2014) 8: 155. doi: 10.3389 / fnbeh.2014.00155
84. Pascoli V, Terrier J, Hiver A, Luscher C. Fullnægjandi mesólimbísk dópamín taugafræðileg örvun fyrir framvindu á fíkn. Taugafruma (2015) 88: 1054-66. doi: 10.1016 / j.neuron.2015.10.017
85. Geisler S, Derst C, Ökutæki RW, Zahm DS. Glutamatergic afferents á ventral tegmental svæði í rottum. J Neurosci (2007) 27:5730–43. doi:10.1523/JNEUROSCI.0012-07.2007
86. Jhou TC, Fields HL, Baxter MG, Saper CB, Holland PC. Rostromedial tegmental kjarninn (RMTg), sem er GABAergic afferent til miðgildi dópamín taugafrumna, kóðar afersive stimuli og hamlar mótor viðbrögð. Taugafruma (2009) 61: 786-800. doi: 10.1016 / j.neuron.2009.02.001
87. Watabe-Uchida M, Zhu L, Ogawa SK, Vamanrao A, Uchida N. Heila heila kortlagning á beinni inntökum í miðtaugum dopamín taugafrumum. Taugafruma (2012) 74: 858-73. doi: 10.1016 / j.neuron.2012.03.017
88. Kaufling J, Veinante P, Pawlowski SA, Freund-Mercier MJ, Barrot M. Afferents til GABAergic hala á ventral tegmental svæði í rottum. J Comp Neurol (2009) 513: 597-621. doi: 10.1002 / cne.21983
89. Brinschwitz K, Dittgen A, Madai VI, Lommel R, Geisler S, Ökutæki RW. Glutamatergic axons frá hliðarhúðinni lýkur aðallega á GABAergic taugafrumum í miðtaugakerfinu. Neuroscience (2010) 168: 463-76. doi: 10.1016 / j.neuroscience.2010.03.050
90. Balcita-Pedicino JJ, Omelchenko N, Bell R, Sesack SR. Hömjandi áhrif hliðarhúðarinnar á miðgildi dópamínsfrumna: Ultrastructural vísbendingar um óbeina milliverkanir með rostromedial mesopontin tegmental kjarnanum. J Comp Neurol (2011) 519: 1143-64. doi: 10.1002 / cne.22561
91. Hong S, Jhou TC, Smith M, Saleem KS, Hikosaka O. Neikvæð verðlaun frá hliðarhúðu til dopamín taugafrumna eru miðlað af róstromedial tegmental kjarnanum í prímötum. J Neurosci (2011) 31:11457–71. doi:10.1523/JNEUROSCI.1384-11.2011
92. Lammel S, Lim BK, Ran C, Huang KW, Betley MJ, Tye KM, o.fl. Inntak-sérstakur stjórn á laun og aversion í ventral tegmental svæði. Nature (2012) 491: 212-7. doi: 10.1038 / nature11527
93. Kaufling J, Aston-Jones G. Viðvarandi aðlögun í afferents til ventral tegmental dópamín taugafrumum eftir upptöku ópíata. J Neurosci (2015) 35:10290–303. doi:10.1523/JNEUROSCI.0715-15.2015
94. Lecca S, Melis M, Luchicchi A, Ennas MG, Castelli MP, Muntoni AL, et al. Áhrif lyfja af misnotkun á hugsanlegum rostromedial tegmental taugafrumum, hindrandi afferents til midbrain dópamín frumur. Neuropsychopharmacology (2011) 36: 589-602. doi: 10.1038 / npp.2010.190
95. Lecca S, Melis M, Luchicchi A, Muntoni AL, Pistis M. Hömlun frá rostromedial tegmental taugafrumum stjórnar skyndilegum virkni miðgildis dópamínfrumna og svörun þeirra við eiturlyfjum af misnotkun. Neuropsychopharmacology (2012) 37: 1164-76. doi: 10.1038 / npp.2011.302
96. Jalabert M, Bourdy R, Courtin J, Veinante P, Manzoni OJ, Barrot M, et al. Neuronal hringrás undirliggjandi bráð morfín verkun á dópamín taugafrumum. Proc Natl Acad Sci USA (2011) 108: 16446-50. doi: 10.1073 / pnas.1105418108
97. Matsui A, Williams JT. Ópíóíð viðkvæm GABA inntak frá róstromedial tegmental kjarnanum synapse á miðbraut dópamín taugafrumum. J Neurosci (2011) 31:17729–35. doi:10.1523/JNEUROSCI.4570-11.2011
98. Siuda ER, Copits BA, Schmidt MJ, Baird MA, Al-Hasani R, Planer WJ, o.fl. Spatiotemporal eftirlit með ópíóíðmerkjum og hegðun. Taugafruma (2015) 86: 923-35. doi: 10.1016 / j.neuron.2015.03.066
99. Perrotti LI, Bolanos CA, Choi KH, Russo SJ, Edwards S, Ulery PG, et al. DeltaFosB safnast upp í GABAergic frumuþýði í bakhliðarliðinu í ventral tegmental svæðinu eftir geðdeyfandi meðferð. Eur J Neurosci (2005) 21:2817–24. doi:10.1111/j.1460-9568.2005.04110.x
100. Kaufling J, Veinante P, Pawlowski SA, Freund-Mercier MJ, Barrot M. gamma-amínósmýrínsýrufrumur með kókaínvirkum DeltaFosB á ventral-tegmental svæði innervate mesolimbic neurons. Biol geðdeildarfræði (2010) 67: 88-92. doi: 10.1016 / j.biopsych.2009.08.001
101. Mahler SV, Aston-Jones GS. Fos virkjun sértækra afferents í ventral tegmental svæði meðan á cue-völdum reinstatement af kókaíni leitaði í rottum. J Neurosci (2012) 32:13309–26. doi:10.1523/JNEUROSCI.2277-12.2012
102. Jhou TC, Góður CH, Rowley CS, Xu SP, Wang H, Burnham NW, o.fl. Kókaíni dregur afvegaleysi með því að seinka virkjun dópamínviðtaka habenular og midbrain leiða. J Neurosci (2013) 33:7501–12. doi:10.1523/JNEUROSCI.3634-12.2013
103. Smith KS, Tindell AJ, Aldridge JW, Berridge KC. Ventral pallidum hlutverk í verðlaun og hvatning. Behav Brain Res (2009) 196: 155-67. doi: 10.1016 / j.bbr.2008.09.038
104. Root DH, Melendez RI, Zaborszky L, Napier TC. The ventral pallidum: undirreglu-sérstakur virkur líffærafræði og hlutverk í áhugasamlegum hegðun. Prog Neurobiol (2015) 130: 29-70. doi: 10.1016 / j.pneurobio.2015.03.005
105. Hjelmstad GO, Xia Y, Margolis EB, Fields HL. Ópíóíðarörvun á lungnasjúkdómum í leggöngum í taugafrumum. J Neurosci (2013) 33:6454–9. doi:10.1523/JNEUROSCI.0178-13.2013
106. Floresco SB, West AR, Ash B, Moore H, Grace AA. Viðvarandi mótun dópamíns taugafruma stjórnar mismunandi breytingum á tón- og fasísk dópamíni. Nat Neurosci (2003) 6: 968-73. doi: 10.1038 / nn1103
107. Johnson PI, Napier TC. Vöðvaspennustillingar í mu mótlyfli blokka þróun hegðunar næmi fyrir kerfis morfín. Synapse (2000) 38:61–70. doi:10.1002/1098-2396(200010)38:1<61:AID-SYN7>3.0.CO;2-6
108. Mickiewicz AL, Dallimore JE, Napier TC. The ventral pallidum er gagnrýnt þátt í þróun og tjáningu morfín-völdum næmi. Neuropsychopharmacology (2009) 34: 874-86. doi: 10.1038 / npp.2008.111
109. Dallimore JE, Mickiewicz AL, Napier TC. Bráðum glutamat mótlyfjum í bláæð lokar tjáningu á morfínvöldum staðvalmöguleika. Behav Neurosci (2006) 120:1103–14. doi:10.1037/0735-7044.120.5.1103
110. Rademacher DJ, Kovacs B, Shen F, Napier TC, Meredith GE. The tauga hvarfefni af amfetamíni skilyrt stað val: áhrif fyrir myndun skilyrt hvatning-verðlaun samtök. Eur J Neurosci (2006) 24:2089–97. doi:10.1111/j.1460-9568.2006.05066.x
111. Robledo P, Koob GF. Tvö stakur kjarnorkuspjaldsspennur miðla á annan hátt kókaín sjálfs gjöf í rottum. Behav Brain Res (1993) 55:159–66. doi:10.1016/0166-4328(93)90112-4
112. Tang XC, McFarland K, Cagle S, Kalivas PW. Innkirtla sem veldur kókaini krefst aukinnar örvunar mu-ópíóíðviðtaka í lungnaslagæð. J Neurosci (2005) 25:4512–20. doi:10.1523/JNEUROSCI.0685-05.2005
113. Mahler SV, Vazey EM, Beckley JT, Keistler CR, McGlinchey EM, Kaufling J, et al. Hönnunarviðtökur sýna hlutverk fyrir inngjöf í ventral pallidum í ventral tegmental svæði í kókaínsækni. Nat Neurosci (2014) 17: 577-85. doi: 10.1038 / nn.3664
114. Walker DL, Davis M. Tvöföld skipting milli þátttöku kjarna kjarnans í Stria Terminalis og miðju kjarnans í amygdala í byrjun eykst framleitt með skilyrtum og óskilyrtum ótta. J Neurosci (1997) 17: 9375-83.
115. Cecchi M, Khoshbouei H, Javors M, Morilak DA. Modulatory áhrif norepinephrine í hliðar kjarnanum í Stria Terminalis á hegðunar- og taugakvilla viðbrögð við bráðri streitu. Neuroscience (2002) 112:13–21. doi:10.1016/S0306-4522(02)00062-3
116. Fendt M, Endres T, Apfelbach R. Tímabundið óvirkjun á kjarna kjarnans í Stria Terminalis en ekki amygdala-blokkirnar, frystingu af völdum trímetýlþíasólíns, sem er hluti af refuræxli. J Neurosci (2003) 23: 23-8.
117. Sullivan GM, Apergis J, Bush DE, Johnson LR, Hou M, Ledoux JE. Skemmdir í kjarna kirtilsins í Stria Terminalis trufla kortikósterón og frystar viðbrögð sem koma fram í samhengisskyni en ekki með sérstökum cue-skilyrðum ótta hvati. Neuroscience (2004) 128: 7-14. doi: 10.1016 / j.neuroscience.2004.06.015
118. Deyama S, Katayama T, Ohno A, Nakagawa T, Kaneko S, Yamaguchi T, et al. Virkjun á beta-adrenoceptor-prótínkínasa A merkjasendingarleið innan kirtilsins í kjálka í kyrrstöðinni í miðtaugakerfinu miðlar neikvæð áhrifamikill þáttur sársauka hjá rottum. J Neurosci (2008) 28:7728–36. doi:10.1523/JNEUROSCI.1480-08.2008
119. Walker DL, Davis M. Hlutverk langvarandi amygdala í stuttu máli gagnvart viðvarandi ótta: skatt til Dr. Lennart Heimer. Brain Struct Funct (2008) 213:29–42. doi:10.1007/s00429-008-0183-3
120. Walker DL, Miles LA, Davis M. Selective þátttöku kjarna kjarnans í Stria terminalis og CRF í viðvarandi kvíða-eins og phasic ótta-eins og viðbrögð. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry (2009) 33: 1291-308. doi: 10.1016 / j.pnpbp.2009.06.022
121. Herman JP, Cullinan WE. Neurocircuitry af streitu: Miðstýringu á blóðþurrðarsjúkdómshljóðsheilabólgu. Stefna Neurosci (1997) 20:78–84. doi:10.1016/S0166-2236(96)10069-2
122. Jalabert M, Aston-Jones G, Herzog E, Manzoni O, Georges F. Hlutverk kjarna kjarnans í Stria Terminalis í stjórn á dopamín taugafrumum í ventral-tegmental svæði. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry (2009) 33: 1336-46. doi: 10.1016 / j.pnpbp.2009.07.010
123. Poulin JF, Arbor D, Laforest S, Drolet G. Neuroanatomical lýsing á innrænum ópíóíðum í kjarnanum í Stria Terminalis. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry (2009) 33: 1356-65. doi: 10.1016 / j.pnpbp.2009.06.021
124. Kash TL, Pleil KE, Marcinkiewcz CA, Lowery-Gionta EG, Crowley N, Mazzone C, o.fl. Neurópeptíð reglur um merkingu og hegðun í BNST. Mol frumur (2015) 38: 1-13. doi: 10.14348 / molcells.2015.2261
125. Georges F, Aston-Jones G. Hugsanleg stjórn á miðgrænu dópamín taugafrumum við rúmkjarna stranda flugstöðvarinnar. J Neurosci (2001) 21: RC160.
126. Georges F, Aston-Jones G. Virkjun á frumum frumuhluta frumna með kjarna kjarnans í Stria Terminalis: skáldsagnaraðstoð til amínósýru í miðtaugum taugafrumum. J Neurosci (2002) 22: 5173-87.
127. Wanat MJ, Bonci A, Phillips PE. CRF virkar í miðjunni til að draga úr dopamínútfellingu til ávinnings en ekki spár þeirra. Nat Neurosci (2013) 16: 383-5. doi: 10.1038 / nn.3335
128. Kudo T, Uchigashima M, Miyazaki T, Konno K, Yamasaki M, Yanagawa Y, et al. Þrjár gerðir af taugafræðilegri vörpun frá kjarna kjarnans í Stria Terminalis til ventral tegmental svæðisins hjá fullorðnum músum. J Neurosci (2012) 32:18035–46. doi:10.1523/JNEUROSCI.4057-12.2012
129. Jennings JH, Sparta DR, Stamatakis AM, Ung RL, Pleil KE, Kash TL, o.fl. Einstaklega framlengdur amygdala hringrás fyrir mismunandi hvatningarríki. Nature (2013) 496: 224-8. doi: 10.1038 / nature12041
130. Kudo T, Konno K, Uchigashima M, Yanagawa Y, Sora I, Minami M, et al. GABAergic taugafrumur í ventral tegmental svæði fá tvöfalda GABA / enkephalin-miðlað hindrandi inntak frá rúm kjarna Stria Terminalis. Eur J Neurosci (2014) 39: 1796-809. doi: 10.1111 / ejn.12503
131. Wang X, Cen X, Lu L. Noradrenalín í rúmkjarna Stria Terminalis er mikilvægt fyrir streituvaldandi endurvirkjun á morfín-meðhöndluðum staðvali hjá rottum. Eur J Pharmacol (2001) 432:153–61. doi:10.1016/S0014-2999(01)01487-X
132. Briand LA, Vassoler FM, Pierce RC, Valentino RJ, Blendy JA. Ventral tegmental afferents í streituvaldandi endurupptöku: hlutverk cAMP svörunar frumefni bindandi prótein. J Neurosci (2010) 30:16149–59. doi:10.1523/JNEUROSCI.2827-10.2010
133. Glangetas C, Fois GR, Jalabert M, Lecca S, Valentinova K, Meye FJ, et al. Ventral subiculum örvun stuðlar að viðvarandi ofvirkni dópamín taugafrumum og auðveldar hegðunaráhrifum kókaíns. Cell Rep (2015) 13(10):2287–96. doi:10.1016/j.celrep.2015.10.076
134. Sartor GC, Aston-Jones G. Reglugerð á ventral tegmental svæði með kjarna kjálka í Stria Terminalis er nauðsynleg til að tjá kókaín val. Eur J Neurosci (2012) 36:3549–58. doi:10.1111/j.1460-9568.2012.08277.x
135. Marchant NJ, Millan EZ, McNally GP. Hugsanlegt og taugaeinafræði lyfjaleitunar. Cell Mol Life Sci (2012) 69:581–97. doi:10.1007/s00018-011-0817-0
136. Kallo I, Molnar CS, Szoke S, Fekete C, Hrabovszky E, Liposits Z. Svæðisbundin greining á dreifingu taugaþrengslna sem rennur út í rottuþrengjandi tegmental svæði, með sérstakri tilvísun til GABAergic og glutamatergic efferents. Framan Neuroanat (2015) 9: 112. doi: 10.3389 / fnana.2015.00112
137. Geisler S, Zahm DS. Neurotensin afferents á ventral tegmental svæði í rottum: [1] endurskoðun uppruna þeirra og [2] svör við bráðum geðveiku og geðrofslyfjum. Eur J Neurosci (2006) 24:116–34. doi:10.1111/j.1460-9568.2006.04928.x
138. Cason AM, Smith RJ, Tahsili-Fahadan P, Moorman DE, Sartor GC, Aston-Jones G. Hlutverk orexíns / hýcókretíns í verðlaunum og fíkn: Áhrif offitu. Physiol Behav (2010) 100: 419-28. doi: 10.1016 / j.physbeh.2010.03.009
139. Maeda H, Mogenson GJ. Samanburður á áhrifum rafmagns örvunar á hliðar- og vöðvaþrýstingsfalli á virkni taugafrumna á ventral tegmental svæðinu og substantia nigra. Brain Res Bull (1981) 7:283–91. doi:10.1016/0361-9230(81)90020-4
140. Nakajima S, O'Regan NB. Áhrif dópamínvirkra örva og mótlyfja á tíðni-svörun við sjálfsörvunarheilkenni í rottum. Pharmacol Biochem Behav (1991) 39:465–8. doi:10.1016/0091-3057(91)90209-K
141. Þú ZB, Chen YQ, vitur RA. Losun dópamíns og glútamats í kjarna accumbens og ventral tegmental svæði rottum eftir sjálfsörvandi hliðarhimnubólgu. Neuroscience (2001) 107:629–39. doi:10.1016/S0306-4522(01)00379-7
142. Kempadoo KA, Tourino C, Cho SL, Magnani F, Leinninger GM, Stuber GD, o.fl. Hóstaleyðandi neurotensín spár stuðla að umbun með því að auka glutamatengingu í VTA. J Neurosci (2013) 33:7618–26. doi:10.1523/JNEUROSCI.2588-12.2013
143. Mahler SV, Moorman DE, Smith RJ, James MH, Aston-Jones G. Mótvægisvirkjun: sameinandi tilgáta um virkni orexíns / hypókretíns. Nat Neurosci (2014) 17: 1298-303. doi: 10.1038 / nn.3810
144. Peyron C, Tighe DK, van den Pol AN, de Lecea L, Heller HC, Sutcliffe JG, et al. Neurons sem innihalda hypókretín (orexin) verkefni til margra taugakerfa. J Neurosci (1998) 18: 9996-10015.
145. Narita M, Nagumo Y, Hashimoto S, Narita M, Khotib J, Miyatake M, et al. Bein þátttaka orexinvirkra kerfa við virkjun mesólimbísk dópamínferils og tengd hegðun sem morfín veldur. J Neurosci (2006) 26:398–405. doi:10.1523/JNEUROSCI.2761-05.2006
146. Harris GC, Wimmer M, Randall-Thompson JF, Aston-Jones G. Hliðstæðar taugakerfi orexinhýdróklóra eru gagnrýnin þátt í að læra að tengja umhverfi með morfínverðlaunum. Behav Brain Res (2007) 183: 43-51. doi: 10.1016 / j.bbr.2007.05.025
147. Georgescu D, Zachariou V, Barrot M, Mieda M, Willie JT, Eisch AJ, et al. Áhrif á hliðarhýdroxíð peptíð orexín í morfín háðun og afturköllun. J Neurosci (2003) 23: 3106-11.
148. Borgland SL, Taha SA, Sarti F, Fields HL, Bonci A. Orexin A í VTA er mikilvægt fyrir örvun sýklalyfjameðferðar og hegðunarvanda við kókaín. Taugafruma (2006) 49: 589-601. doi: 10.1016 / j.neuron.2006.01.016
149. Muschamp JW, Hollander JA, Thompson JL, Voren G, Hassinger LC, Onvani S, et al. Hýprókretín (orexín) auðveldar verðlaun með því að draga úr andstæðuáhrifum díóprópínsins díórorfíns í ventral tegmental svæði. Proc Natl Acad Sci USA (2014) 111: E1648-55. doi: 10.1073 / pnas.1315542111
150. James MH, Charnley JL, Levi EM, Jones E, Yeoh JW, Smith DW, o.fl. Orexin-1 viðtakasvörun innan ventral tegmental svæðisins, en ekki paralentricular thalamus, er mikilvægt að stjórna cue-völdum endurupptöku kókaín-leitandi. Int J Neuropsychopharmacol (2011) 14: 684-90. doi: 10.1017 / S1461145711000423
151. Inglis WL, Olmstead MC, Robbins TW. Skemmdarverkir í pedunculopontine kjarna skertu örvun - verðlaun að læra í autoshaping og skilyrt styrkingarmyndir. Behav Neurosci (2000) 114:285–94. doi:10.1037/0735-7044.114.2.285
152. Inglis WL, Olmstead MC, Robbins TW. Valdar skortur á athyglisverðum árangri á 5-vali serial reaction time-verkefni eftir pedunculopontine tegmental kjarna skemmdir. Behav Brain Res (2001) 123:117–31. doi:10.1016/S0166-4328(01)00181-4
153. Yeomans JS. Múskarínviðtökur í heilablóðfalli og mesópontín kólínvirkum örvunaraðgerðum. Handb Exp Pharmacol (2012):243–59. doi:10.1007/978-3-642-23274-9_11
154. Steidl S, Veverka K. Optogenetic örvun LDTg axons í VTA styrkir virkan svörun hjá rottum. Brain Res (2015) 1614: 86-93. doi: 10.1016 / j.brainres.2015.04.021
155. Oakman SA, Faris PL, Kerr PE, Cozzari C, Hartman BK. Dreifing pontomesencephalic kólínvirkra taugafrumna sem vísa til substantia nigra frábrugðist verulega frá þeim sem vísa til ventral tegmental svæði. J Neurosci (1995) 15: 5859-69.
156. Wang HL, Morales M. Pedunculopontine og laterodorsal tegmental kjarnar innihalda mismunandi hópa af kólínvirka, glútamatríum og GABAergic taugafrumum í rottum. Eur J Neurosci (2009) 29:340–58. doi:10.1111/j.1460-9568.2008.06576.x
157. Omelchenko N, Sesack SR. Laterodorsal tegmental áætlanir um greindar frumuþýðir í rottum ventral tegmental svæðinu. J Comp Neurol (2005) 483: 217-35. doi: 10.1002 / cne.20417
158. Lodge DJ, Grace AA. The laterodorsal tegmentum er nauðsynlegt fyrir hleðslu hleðslu á dopamín taugafrumum í ventral tegmental svæði. Proc Natl Acad Sci USA (2006) 103: 5167-72. doi: 10.1073 / pnas.0510715103
159. Shinohara F, Kihara Y, Ide S, Minami M, Kaneda K. Mikilvægt hlutverk kólínvirkra flutninga frá laterodorsal tegmental kjarnanum til ventral tegmental svæðisins í kókínu örvuðu staðvali. Neuropharmacology (2014) 79: 573-9. doi: 10.1016 / j.neuropharm.2014.01.019
160. Schmidt HD, Famous KR, Pierce RC. The limbic rafrásir undirliggjandi kókaín leita nær PPTg / LDT. Eur J Neurosci (2009) 30:1358–69. doi:10.1111/j.1460-9568.2009.06904.x
161. Steidl S, Cardiff KM, Wise RA. Aukin leyndardóm til að hefja kókaín sjálfs gjöf eftir sársaukaskemmdir í skurðaðgerðum. Behav Brain Res (2015) 287: 82-8. doi: 10.1016 / j.bbr.2015.02.049
162. Pan WX, Hyland BI. Krabbamein í pedunculopontin stýrir skilyrtum svörum miðtaugakerfis miðtauganna við rottur. J Neurosci (2005) 25:4725–32. doi:10.1523/JNEUROSCI.0277-05.2005
163. Góður CH, Lupica CR. Eiginleikar greinilegra sjóntaugasýkingar eru virkjaðir með pedunculopontine eða örvun á stungustað vitro. J Physiol (2009) 587: 1233-47. doi: 10.1113 / jphysiol.2008.164194
164. Bechara A, van der Kooy D. Lesranir á tegmental pedunculopontine kjarnanum: áhrif á hreyfileika sem framkallað er af morfíni og amfetamíni. Pharmacol Biochem Behav (1992) 42:9–18. doi:10.1016/0091-3057(92)90438-L
165. Olmstead MC, Franklin KB. Áhrif skaðlegra skammta á pedunculopontin kjarna á morfín-völdum staðbundinni staðvalla og verkjastillingu í formalínprófinu. Neuroscience (1993) 57:411–8. doi:10.1016/0306-4522(93)90072-N
166. Olmstead MC, Munn EM, Franklin KB, Wise RA. Áhrif skúffuskemmda af pedunculopontin kjarna á að bregðast við heróíni í bláæð undir mismunandi tímasetningar. J Neurosci (1998) 18: 5035-44.
167. Steidl S, Wang H, vitur RA. Skemmtir kólínvirkra pedunculopontine tegmental kjarna taugafrumur hafa ekki áhrif á sjálfs gjöf kókaíns eða heróíns eða skilyrt staðvalla hjá rottum. PLoS One (2014) 9: e84412. doi: 10.1371 / journal.pone.0084412
168. Charara A, foreldri A. Chemoarchitecture af prímata dorsal raphe kjarnanum. J Chem Neuroanat (1998) 15:111–27. doi:10.1016/S0891-0618(98)00036-2
169. Dougalis AG, Matthews GA, Bishop MW, Brischoux F, Kobayashi K, Ungless MA. Virkni eiginleikar dópamín taugafrumna og sam-tjáningu vasoactive þörmum fjölpeptíð í dorsal raphe kjarnanum og bláæðablóðþekju gráu. Eur J Neurosci (2012) 36:3322–32. doi:10.1111/j.1460-9568.2012.08255.x
170. Lowry CA, Hale MW, Evans AK, Heerkens J, Staub DR, Gasser PJ, o.fl. Krabbameinssjúkdómar, kvíðar og truflanir: Áhersla á dorsomedial hluta dorsal raphe kjarnans. Ann NY Acad Sci (2008) 1148: 86-94. Doi: 10.1196 / annals.1410.004
171. Liu Z, Zhou J, Li Y, Hu F, Lu Y, Ma M, et al. Dorsal raphe taugafrumur tákna verðlaun í gegnum 5-HT og glútamat. Taugafruma (2014) 81: 1360-74. doi: 10.1016 / j.neuron.2014.02.010
172. Pessia M, Jiang ZG, Norður RA, Johnson SW. Verkanir 5-hýdroxýtryptamíns á geislalíkum taugafrumum í rottum in vitro. Brain Res (1994) 654:324–30. doi:10.1016/0006-8993(94)90495-2
173. Guan XM, McBride WJ. Innrennsli með serótónín í innrennslisþykkni eykur dopamínlosun. Brain Res Bull (1989) 23:541–7. doi:10.1016/0361-9230(89)90198-6
174. Muller CP, Homberg JR. Hlutverk serótóníns í fíkniefnaneyslu og fíkn. Behav Brain Res (2015) 277: 146-92. doi: 10.1016 / j.bbr.2014.04.007
175. Qi J, Zhang S, Wang HL, Wang H, de Jesús Aceves Buendia J, Hoffman AF, o.fl. Glutamatergic umbun inntak frá dorsal raphe til ventral tegmental svæði dópamín taugafrumum. Nat Commun (2014) 5: 5390. gera: 10.1038 / ncomms6390
176. McDevitt RA, Tiran-Cappello A, Shen H, Balderas I, Britt JP, Marino RA, o.fl. Serótónvirk gegn nonserotonergic dorsal raphe projection taugafrumum: mismunadrif þátttöku í verðlaunakortum. Cell Rep (2014) 8: 1857-69. doi: 10.1016 / j.celrep.2014.08.037
177. Rahman S, McBride WJ. Endurskoðunarstýring á mesóbólískum smáatriðum losun dópamíns í rottum heilans. J Neurochem (2000) 74:684–92. doi:10.1046/j.1471-4159.2000.740684.x
178. Xia Y, Driscoll JR, Wilbrecht L, Margolis EB, Fields HL, Hjelmstad GO. Nucleus accumbens miðlungs spiny neurons miða non-dópamínvirkum taugafrumum í ventral tegmental svæði. J Neurosci (2011) 31:7811–6. doi:10.1523/JNEUROSCI.1504-11.2011
179. Bocklisch C, Pascoli V, Wong JC, House DR, Yvon C, de Roo M, et al. Kókaíni hindrar dópamín taugafrumum með því að styrkja GABA flutning á ventral tegmental svæðinu. Vísindi (2013) 341: 1521-5. doi: 10.1126 / science.1237059
180. Floresco SB. Prefrontal dópamín og hegðunar sveigjanleiki: að skipta frá "inverted-U" í átt að fjölskyldu virka. Framsýni í þvagi (2013) 7: 62. doi: 10.3389 / fnins.2013.00062
181. Colussi-Mas J, Geisler S, Zimmer L, Zahm DS, Berod A. Virkjun afferents í ventral tegmental svæði sem svar við bráðri amfetamíni: tvímerkileg rannsókn. Eur J Neurosci (2007) 26:1011–25. doi:10.1111/j.1460-9568.2007.05738.x
182. Sesack SR, Carr DB, Omelchenko N, Pinto A. Líffræðilegir hvarfefni fyrir glútamat-dópamín milliverkanir: vísbendingar um sértæk tengsl og aukaverkanir. Ann NY Acad Sci (2003) 1003: 36-52. Doi: 10.1196 / annals.1300.066
183. Gariano RF, Groves PM. Burst hleypa völdum í miðgrænu dópamín taugafrumum með örvun á miðlægum prefrontal og fremri cingulate cortices. Brain Res (1988) 462:194–8. doi:10.1016/0006-8993(88)90606-3
184. Lodge DJ. Miðgildi forfrontal og orbitofrontal cortices stjórna mismunandi verkun dópamínkerfisins. Neuropsychopharmacology (2011) 36: 1227-36. doi: 10.1038 / npp.2011.7
185. Stopper CM, Tse MT, Montes DR, Wiedman CR, Floresco SB. Yfirsýnandi fasísk dópamínmerki vísar til aðgerðaval á meðan á áhættumatinu stendur. Taugafruma (2014) 84: 177-89. doi: 10.1016 / j.neuron.2014.08.033
186. Frankle WG, Laruelle M, Haber SN. Prefrontal cortical vörpun á miðbraut í prímötum: vísbendingar um dreifingu. Neuropsychopharmacology (2006) 31: 1627-36. doi: 10.1038 / sj.npp.1300990
187. Balleine BW, Killcross S. Samhliða hvatvinnsla: samþætt sýn á virkni amygdala. Stefna Neurosci (2006) 29: 272-9. doi: 10.1016 / j.tins.2006.03.002
188. Janak PH, Tye KM. Frá hringrás til hegðunar í amygdala. Nature (2015) 517: 284-92. doi: 10.1038 / nature14188
189. Fudge JL, Haber SN. Miðkjarna amygdala vörpun til dopamíns undirhóps í prímötum. Neuroscience (2000) 97:479–94. doi:10.1016/S0306-4522(00)00092-0
190. Ehrlich I, Humeau Y, Grenier F, Ciocchi S, Herry C, Luthi A. Amygdala hamlandi hringrás og stjórn á ótta minni. Taugafruma (2009) 62: 757-71. doi: 10.1016 / j.neuron.2009.05.026
191. Holland PC, Gallagher M. Tvöfalt sundurliðun á áhrifum skaða á basolateral og miðlægu amygdala á skilyrtum örvunartengdum brjósti og Pavlovian-millifærslu. Eur J Neurosci (2003) 17:1680–94. doi:10.1046/j.1460-9568.2003.02585.x
192. Corbit LH, Balleine BW. Tvöföld skipting á basolateral og central amygdala skemmdir á almennum og niðurstöðum sérstakar gerðir pavlovian-instrumental flytja. J Neurosci (2005) 25:962–70. doi:10.1523/JNEUROSCI.4507-04.2005
193. Kruzich PJ, sjá RE. Mismunandi framlög basolateral og miðlæga amygdala í kaupunum og tjáningu skilyrtrar endurkomu við kókaín-leitandi hegðun. J Neurosci (2001) 21: RC155.
194. Shaham Y, Erb S, Stewart J. Streituvaldandi bakslag á heróíni og kókaíni sem leitar á rottum: endurskoðun. Brain Res Brain Res Rev (2000) 33:13–33. doi:10.1016/S0165-0173(00)00024-2
195. Leri F, Flores J, Rodaros D, Stewart J. Slökun á streituvaldandi en ekki kókaínvöldum endurupptöku með innrennsli noradrenvirkra mótlyfja í kjarna kjarnans í Stria Terminalis eða aðalkjarna amygdala. J Neurosci (2002) 22: 5713-8.
196. Volkow ND, Baler RD. Fíkn vísindi: afhjúpa neurobiological flókið. Neuropharmacology (2014) 76(Pt B): 235-49. doi: 10.1016 / j.neuropharm.2013.05.007
197. Kauer JA. Námskerfi í fíkn: Synaptic plasticity á ventral tegmental svæðinu vegna útsetningar fyrir fíkniefnum. Annu Rev Physiol (2004) 66: 447-75. gera: 10.1146 / annurev.physiol.66.032102.112534
198. Luscher C, Malenka RC. Lyfjafræðilega samsetta blæðingar í fíkn: frá sameindabreytingum á hringrásarmyndun. Taugafruma (2011) 69: 650-63. doi: 10.1016 / j.neuron.2011.01.017
199. Sun W. Dopamín taugafrumur í kviðarholi: Sýklalyfja sem veldur eiturverkunum og hlutverk þess í bakslagi við eiturverkandi hegðun. Counter Drug Abuse Rev (2011) 4: 270-85. gera: 10.2174 / 1874473711104040270
200. Luscher C. Kókain-framkallað synaptic plasticity of spennandi flutningur á ventral tegmental svæðinu. Cold Spring Harb Perspect Med (2013) 3: a012013. doi: 10.1101 / cshperspect.a012013
201. van Huijstee AN, Mansvelder HD. Glutamatergic synaptic plasticity í mesocorticolimbic kerfi í fíkn. Front Cell Neurosci (2014) 8: 466. doi: 10.3389 / fncel.2014.00466
202. Ungless MA, Whistler JL, Malenka RC, Bonci A. Einstök útsetning fyrir kókaíni in vivo veldur langvarandi styrkingu í dópamín taugafrumum. Nature (2001) 411: 583-7. gera: 10.1038 / 35079077
203. Saal D, Dong Y, Bonci A, Malenka RC. Fíkniefni af misnotkun og streitu kveikja á sameiginlegri synaptísku aðlögun í dópamín taugafrumum. Taugafruma (2003) 37:577–82. doi:10.1016/S0896-6273(03)00021-7
204. Borgland SL, Malenka RC, Bonci A. Bráð og langvarandi kókaínvaldandi aukning á synaptískri styrk á ventral tegmental svæðinu: rafgreiningarfræðileg og hegðunarvandamál tengist einstökum rottum. J Neurosci (2004) 24:7482–90. doi:10.1523/JNEUROSCI.1312-04.2004
205. Bellone C, Luscher C. Kókain af völdum endurtekningu AMPA viðtaka er snúið við in vivo með mGluR háð langtímaþunglyndi. Nat Neurosci (2006) 9: 636-41. doi: 10.1038 / nn1682
206. Chen BT, Bowers MS, Martin M, Hopf FW, Guillory AM, Carelli RM, o.fl. Kókaín, en ekki náttúruleg verðlaun, sjálfs gjöf né óbein innrennsli kókaíns framleiðir viðvarandi LTP í VTA. Taugafruma (2008) 59: 288-97. doi: 10.1016 / j.neuron.2008.05.024
207. Wanat MJ, Bonci A. Skammtaháð breyting á synaptic styrk á dópamín taugafrumum og hreyfingarvirkni eftir útsetningu kókaíns. Synapse (2008) 62: 790-5. doi: 10.1002 / syn.20546
208. Mameli M, Bellone C, Brúnn MT, Luscher C. Kókain inverts reglur um synaptic plasticity glutamat flutning á ventral tegmental svæði. Nat Neurosci (2011) 14: 414-6. doi: 10.1038 / nn.2763
209. Liu QS, Pu L, Poo MM. Endurtekin kókaín útsetning in vivo auðveldar LTP örvun í miðtaugum dópamín taugafrumum. Nature (2005) 437: 1027-31. doi: 10.1038 / nature04050
210. Nugent FS, Penick EC, Kauer JA. Ópíóíð hindra langtíma aukningu á hindrandi synapses. Nature (2007) 446: 1086-90. doi: 10.1038 / nature05726
211. Nugent FS, Niehaus JL, Kauer JA. PKG og PKA merkja í LTP við GABAergic synapses. Neuropsychopharmacology (2009) 34: 1829-42. doi: 10.1038 / npp.2009.5
212. Góður CH, Lupica CR. Afferent-sérstakur AMPA viðtaka undireiningar samsetning og stjórnun synaptic plasticity í miðgildi dópamín taugafrumum með misnotuðu lyf. J Neurosci (2010) 30:7900–9. doi:10.1523/JNEUROSCI.1507-10.2010
213. Stotts AL, Dodrill CL, kostnaður TR. Ópíóíð háð meðferð: valkostir í lyfjameðferð. Sérfræðingur opin lyfjafræðingur (2009) 10: 1727-40. gera: 10.1517 / 14656560903037168
214. Amen SL, Piacentine LB, Ahmad ME, Li SJ, Mantsch JR, Risinger RC, o.fl. Endurtekin N-asetýlsýsteín dregur úr kókaínsækni í nagdýrum og þráhyggju í kókaínháðum mönnum. Neuropsychopharmacology (2011) 36: 871-8. doi: 10.1038 / npp.2010.226
215. McClure EA, Gipson CD, Malcolm RJ, Kalivas PW, Grey KM. Möguleg hlutverk N-asetýlsýsteíns við stjórnun á efnaskiptum. Miðtaugakerfi (2014) 28:95–106. doi:10.1007/s40263-014-0142-x
216. McClure EA, Baker NL, Gipson CD, Carpenter MJ, Roper AP, Froeliger BE, o.fl. Óákveðinn greinir í ensku opinn rannsókn á rannsóknum á N-asetýlsýsteini og varenícíni hjá fullorðnum sígaretturs reykingum. Er j misnotkun áfengis áfengislyfja (2015) 41: 52-6. gera: 10.3109 / 00952990.2014.933839
217. Reissner KJ, Gipson CD, Tran PK, Knackstedt LA, Scofield MD, Kalivas PW. Glutamatflutningsmaður GLT-1 miðlar N-asetýlsýsteínhömlun á endurupptöku kókaíns. Fíkill Biol (2015) 20: 316-23. doi: 10.1111 / adb.12127
218. Roerecke M, Sorensen P, Laramee P, Rahhali N, Rehm J. Klínískt mikilvægi nalmefens gagnvart lyfleysu við áfengismeðferð: lækkun á hættu á dánartíðni. J Psychopharmacol (2015) 29: 1152-8. gera: 10.1177 / 0269881115602487
219. Martinotti G, Di Nicola M, Janiri L. Verkun og öryggi aripíprazóls í áfengismálum. Er j misnotkun áfengis áfengislyfja (2007) 33: 393-401. gera: 10.1080 / 00952990701313660
220. Martinotti G. Pregabalin í klínískum geðdeildum og fíkn: Kostir og gallar. Sérfræðingur Opin Investig lyf (2012) 21: 1243-5. gera: 10.1517 / 13543784.2012.703179
221. Addolorato G, Leggio L, Ferrulli A, Cardone S, Bedogni G, Caputo F, et al. Skammtaáhrif áhrif baclofen við að draga úr inntöku áfengis á dag áfengisneyslu: efri greining á slembaðri, tvíblindri samanburðarrannsókn með lyfleysu. Áfengisalkóhól (2011) 46: 312-7. doi: 10.1093 / alcalc / agr017
222. Simpson TL, Malte CA, Dietel B, Tell D, Pocock I, Lyons R, et al. Tilraunir til að prófa prazósín, alfa-1 adrenvirka mótlyf, fyrir samsæri áfengissjúkdóma og eftirfrumukrabbamein. Áfengislínur Exp Res (2015) 39: 808-17. doi: 10.1111 / acer.12703
223. Gessa GL, Serra S, Vacca G, Carai MA, Colombo G. Örvandi áhrif kannabínóíð CB1 viðtakablokkans, SR147778, á áfengisneyslu og hvatandi eiginleika alkóhóls í alkóhól-valandi sP rottum. Áfengisalkóhól (2005) 40: 46-53. doi: 10.1093 / alcalc / agh114
224. Hressa JF, Wassum KM, Sombers LA, Heien ML, Ariansen JL, Aragona BJ, o.fl. Fasísk dópamín losun sem valdið er af misnotuðu efnum krefst þess að virkjun kannabínóíða viðtaka. J Neurosci (2007) 27:791–5. doi:10.1523/JNEUROSCI.4152-06.2007
225. Topol EJ, Bousser MG, Fox KA, Creager MA, Despres JP, Easton JD, o.fl. Rimonabant til að koma í veg fyrir hjarta- og æðasjúkdóma (CRESCENDO): Slembiraðað, fjölsetra, samanburðarrannsókn með lyfleysu. Lancet (2010) 376:517–23. doi:10.1016/S0140-6736(10)60935-X
226. Creed M, Pascoli VJ, Luscher C. Fíknameðferð. Hreinsa djúpt heila örvun til að líkja eftir sjónrænu meðferð á synaptic sjúkdómum. Vísindi (2015) 347: 659-64. doi: 10.1126 / science.1260776
227. Liu HY, Jin J, Tang JS, Sun WX, Jia H, Yang XP, o.fl. Langvarandi djúp heila örvun í rottum kjarnanum accumbens og áhrif þess á morfín styrking. Fíkill Biol (2008) 13:40–6. doi:10.1111/j.1369-1600.2007.00088.x
228. Guo L, Zhou H, Wang R, Xu J, Zhou W, Zhang F, o.fl. DBS kjarnans accumbens á heróín leitandi hegðun í sjálfstjórnandi rottum. Lyf Alkóhól Afhending (2013) 129: 70-81. doi: 10.1016 / j.drugalcdep.2012.09.012
229. Vassoler FM, Schmidt HD, Gerard ME, Famous KR, Ciraulo DA, Kornetsky C, o.fl. Djúpt heila örvun kjarna accumbens skel dregur úr kókaíni grunngerð-framkölluð endursetning á eiturlyfjum að leita í rottum. J Neurosci (2008) 28:8735–9. doi:10.1523/JNEUROSCI.5277-07.2008
230. Guercio LA, Schmidt HD, Pierce RC. Djúpt heila örvun kjarna accumbens skel dregur úr cue-völdum endurstaðningu bæði kókaín og súkrósa leita í rottum. Behav Brain Res (2015) 281: 125-30. doi: 10.1016 / j.bbr.2014.12.025
231. Hamilton J, Lee J, Canales JJ. Langvarandi einhliða örvun kjarnans í háum eða lágum tíðnum dregur úr afturfalli kókaíns sem leitar í dýraformi. Heilaörvun (2015) 8: 57-63. doi: 10.1016 / j.brs.2014.09.018
232. Friedman A, Lax E, Dikshtein Y, Abraham L, Flaumenhaft Y, Sudai E, et al. Rafmagns örvun hliðarhúðarinnar framleiðir viðvarandi hamlandi áhrif á kókaínhöfundarhegðun. Neuropharmacology (2010) 59: 452-9. doi: 10.1016 / j.neuropharm.2010.06.008
233. Zhou H, Xu J, Jiang J. Djúp heila örvun kjarnans accumbens á heróín-leitandi hegðun: mál skýrslu. Biol geðdeildarfræði (2011) 69: e41-2. doi: 10.1016 / j.biopsych.2011.02.012
234. Valencia-Alfonso CE, Luigjes J, Smolders R, Cohen MX, Levar N, Mazaheri A, et al. Árangursrík djúp heila örvun í heróíni fíkn: Case skýrslu með viðbótar innankúpu rafgreiningartafla. Biol geðdeildarfræði (2012) 71: e35-7. doi: 10.1016 / j.biopsych.2011.12.013
235. Terraneo A, Leggio L, Saladini M, Ermani M, Bonci A, Gallimberti L. Transcranial segulómun á dorsolateral prefrontal heilaberki minnkar notkun kókaíns: tilraunaverkefni. Eur Neuropsychopharmacol (2016) 26(1):37–44. doi:10.1016/j.euroneuro.2015.11.011
236. Enokibara M, Trevizol A, Shiozawa P, Cordeiro Q. Að koma á skilvirkum TMS siðareglum fyrir löngun í fíkniefni: er það mögulegt? Er J fíkill (2016) 25: 28-30. gera: 10.1111 / ajad.12309
237. Britt JP, Bonci A. Optogenetic yfirheyrslur á tauga hringrás undirliggjandi fíkn. Curr Opin Neurobiol (2013) 23: 539-45. doi: 10.1016 / j.conb.2013.01.010
Leitarorð: VTA, efni notkun sjúkdómar, fíkn, dópamín, plasticity
Tilvitnun: Oliva I og Wanat MJ (2016) Ventral Tegmental Area Afferents og Drug Dependent Hegðun. Framan. Geðlækningar 7: 30. doi: 10.3389 / fpsyt.2016.00030
Móttekið: 15 Desember 2015; Samþykkt: 23 febrúar 2016;
Published: 07 March 2016
Breytt af:
Mark Walton, Oxford-háskóli, Bretlandi
Yfirfarið af:
Giovanni Martinotti, Háskóli G. d'Annunzio, Ítalía
Miriam Melis, Háskólinn í Cagliari, Ítalíu
Elyssa Margolis, University of California San Francisco, Bandaríkjunum
;