Opiate-framkallað sameinda- og frumuplastleiki í miðlæga tegmental svæðinu og Locus Coeruleus Catecholamine taugafrumum (2012)

Cold Spring Harb Perspect Med. 2012 Júl; 2 (7): a012070. doi: 10.1101 / cshperspect.a012070.

  1. Eric J. Nestler

+ Höfundur Aðild

  1. Fishberg Department of Neuroscience and Friedman Brain Institute, Mount Sinai School of Medicine, New York, New York 10029
  2. Bréfaskipti: [netvarið]

Abstract

Rannsóknin á aðlögun taugafrumna af völdum ópíatlyfja er sérstaklega viðeigandi í dag miðað við víðtæka lyfseðilsskyldan notkun þeirra og án lyfseðils. Þrátt fyrir að margt sé vitað um bráðaaðgerðir slíkra lyfja á taugakerfið, er enn mikil vinna við að skilja að langvarandi áhrif þeirra. Hér leggjum við áherslu á aðlögunarhæfni sem varir lengur í tveimur katekólamínvirkum heilasvæðum sem miðla greinilegum atferlisaðgerðum ópíata: ventral tegmental area (VTA) dópamínvirkra taugafrumna, mikilvæg fyrir umbun lyfja og locus coeruleus (LC) noradrenergic taugafrumur, mikilvægar fyrir líkamlega háð og fráhvarf. Við leggjum áherslu á breytingar á frumu, samstillingu og uppbyggingu á þessum heilasvæðum sem stuðla að ópíatfíkn og fíkn. Að skilja sameindarákvörðunarefni þessarar ópíat-framkallaðri plastleika er mikilvægt fyrir þróun betri meðferða við ópíatfíkn og ef til vill öruggari ópíatlyfjum til lyfjanotkunar.

Vegna öflugs verkjastillandi eiginleika hafa ópíatlyf verið notuð í aldaraðir. Ópíöt innihalda efnasambönd sem eru unnin úr ópíumvalmu eins og morfíni og kódíni, svo og margar tilbúnar afleiður eins og heróín, oxýkódón og hýdrókódón. Í þessari endurskoðun leggjum við áherslu á aðgerðir morfíns og heróíns, þar sem þetta hefur verið mest rannsakað í líkanakerfum. Þrátt fyrir skilvirkni við meðhöndlun bráða sársauka eru alvarlegir fylgikvillar við langtíma notkun ópíata, þ.mt umburðarlyndi, líkamlegt ósjálfstæði og fíkn (Ballantyne og LaForge 2007). Misnotkun lyfseðilsskyldra lyfja, og sérstaklega verkjalyf ópíata, hefur aukist mjög á undanförnum árum bæði hjá fullorðnum og unglingum í Bandaríkjunum (Compton og Volkow 2006; Manchikanti o.fl. 2010). Læknisfræðileg notkun ópíata hefur einnig aukist stöðugt eftir því sem meðferð við langvinnum verkjum hefur orðið ágengari (Kuehn 2007). Þrátt fyrir að hægt sé að rökræða um siðferði langvarandi verkjameðferðar og hugsanlega yfir eða undir notkun ópíatlyfja (Reitir 2011), það er engin spurning að langvarandi ópíatnotkun veldur taugaaðlögun sem leiðir til óæskilegra áhrifa.

Líkamleg háð og fíkn á ópíöt voru einu sinni talin nátengd; þó er nú talið að þessi ferli séu miðluð með mismunandi aðferðum og hringrásum innan heilans (Koob og Le Moal 2001). Líkamleg fíkn birtist sem neikvæð líkamleg einkenni (td sviti, kviðverkir, niðurgangur) þegar lyfið er afturkallað. Fíkn, eða „efnafíkn“ eins og skilgreint er í greiningar- og tölfræðilegri handbók um geðraskanir, hefur mikil langtímaáhrif á heilsu og framleiðni og einkennist af nauðung til að leita og taka lyf þrátt fyrir neikvæðar afleiðingar. Hluti, en ekki allur, af þessari viðbótar svipgerð endurspeglar líklega „sálrænt ósjálfstæði“, það er að segja neikvæð tilfinningaleg einkenni sem koma fram við afturköllun lyfja.

Í þessari yfirferð ræðum við það sem vitað er um taugaaðlögun, eða plastefni sem myndast við ópíat, sem eiga sér stað á tveimur heilasvæðum sem eru rík af catecholamine taugafrumum, sem gegna mikilvægu hlutverki í ópíatfíkn og líkamlegu ósjálfstæði, hvort um sig: dópamínvirkar taugafrumur innan miðheilans ventral tegmental svæði (VTA) og noradrenergic taugafrumur innan pontine locus coeruleus (LC). Þessi umræða fjallar um þrjár tegundir af ópíatvöldum plastefni á þessum svæðum: synaptic plasticity - viðvarandi breytingar á glutamatergic og GABAergic synaptic transmission (Dacher og Nugent 2011b; Luscher og Malenka 2011); frumuplastleiki - stöðubundnar breytingar á innanfrumu merkjasiglingum (Williams et al. 2001; Nestler 1992, 2004); og uppbyggingu mýkt - langvarandi breytingar á formgerð taugafrumna (Russo o.fl. 2010). Að bera kennsl á sameindarákvörðunum þessara þriggja tegunda plastleika í katekólamínvirku taugafrumum heilans þjónar sem fyrirmynd fyrir mýktina sem framkallað er í öðrum mikilvægum tauga undirlagi fíknar og verður lykillinn að því að þróa betri meðferðir við ópíatfíkn og hugsanlega öruggara ópíatlyf til verkjalyfja.

VENTRAL TEGMENTAL AREA

Bakgrunnur

VTA hefur verið mikið rannsakað í fíkniefnamisnotkun miðað við grundvallarhlutverk sitt í umbun. Dópamín (DA) taugafrumur í VTA verja til margra heila svæða þar á meðal nucleus accumbens (NAc), þar sem fram hefur komið aukin losun DA til að bregðast við hverjum flokki misnotaðra lyfja (Di Chiara og Imperato 1988). En þó að DA taugafrumur séu áberandi hluti (∼60% –65%) af þessum miðhjúpkjarni, er talsverður frumuafbrigði, með umtalsverðan hluta GABA taugafrumna (30% –35%) auk lýsinga á glutamatergic taugafrumum ( 2% –3%) (Swanson 1982; Nair-Roberts o.fl. 2008; Sekkur og náð 2010). DA og GABA taugafrumur innan legslímhjúpsins, almennt, varpa landfræðilega út (miðlungs til hliðar) með helstu framleiðsluskipulag sem samanstendur af NAc, forstilla heilaberki (PFC) og amygdala (AMY) (mikið skoðað í Sekkur og náð 2010) (Fig. 1). Helstu afferents til VTA innihalda örvandi aðföng frá PFC, pedunculopontine og laterodorsal tegmentum (PPTg og LDT), svo og mörg önnur nýlega skilgreind mannvirki (Geisler et al. 2007). Hömlunarviðtakið til VTA er ekki eins vel skilgreint en greint hefur verið frá aðföngum frá NAc, ventral pallidum og mesopontine rostromedial tegmental nucleus (RMTg) (Sekkur og náð 2010). Rannsóknir til þessa hafa beinast óhóflega að DA taugafrumum í VTA, og sérstaklega þeim sem verkefna til NAc, vegna mikilvægs hlutverks þessarar spá í verðlaun (Nestler 2004).

Mynd 1.  

Teiknimynd af sagittal hluta nagdýraheila sem sýnir VTA og LC og helstu afferent og efferent framskot þeirra. DAergic (rauður) og GABAergic (blár) taugafrumur í VTA vinna að útlimum og barkstera og fá glutamatergic (black-dash, PFC) og GABAergic input (blue-dash, NAc, VP). Noradrenergic taugafrumur (grænar) í LC leggst á mörg svæði þar á meðal HIPP og PFC og fá glutamatergic inntak frá PGi. Skammstafanir: AMY, amygdala; HIPP, hippocampus; LC, locus coeruleus; NAc, nucleus accumbens; PFC, forstilltu heilaberki; PGi, nucleus paragigantocellularis; VP, ventral pallidum; VTA, ventral tegmental svæði.

Bráð breyting á ópíumvöldum í taugafrumum

Í ljósi hæfileika bráðs morfíns í VTA til að fá fram aukna losun DA í NAc (Leone o.fl. 1991) hefur veruleg vinna skoðað bráð áhrif ópíata í VTA. Brátt morfín eykur skothríð DA taugafrumna í VTA (Gysling og Wang 1983). Þessi áhrif eru að minnsta kosti að hluta til miðuð við bindingu morfíns við Gég / o-tengdur μ-ópíóíðviðtaka (MOR) á staðbundnum GABA taugafrumum og minnkaði þar með virkni þeirra og síðari losun GABA á DA taugafrumum og leiddi til þess að DA taugafrumum var hætt (Johnson og Norður 1992). Hins vegar er túlkun á miklu af snemma rafgreiningarvinnu flókin með vísbendingum sem draga fram nánast ógreinanlegt eðli VTA DA og GABA taugafrumna (eftir stærð, formgerð og rafgreiningarfræðilegum eiginleikum) (Margolis o.fl. 2006), sem skýrir þörfina á að bera kennsl á VTA taugafrumur sem rannsakaðar voru með endanlegri hætti (td með ónæmisheilbrigðafræði, notkun GFP fréttamúsa osfrv.), atriði sem verður fjallað nánar um síðar í þessari endurskoðun. Hér einbeittum við okkur aðallega að ópíötum sem starfa sem örvar hjá MOR í VTA, svo sem morfíni, þar sem þessi lyf hafa þau gefandi áhrif sem oftast eru rannsökuð á vímuefnavanda. Hins vegar er það vitað að κ-ópíóíðviðtökur (KOR) eru einnig tjáðir á VTA DA taugafrumum, og að virkjun þessara viðtaka getur beinlínis hamlað hraðastigi DA taugafrumna (Margolis o.fl. 2003), sem stuðlar líklega að skaðlegum áhrifum kappa örva. Hæfni ópíata til að framleiða bæði VTA DA taugafrumum örvun og hömlun, og gefandi og tálandi áhrif, er forvitnileg og þessi „yin-yang“ mótun og hlutverk innrænna ópíóíð peptíða í umbun á skilið að vera í brennidepli í framtíðarrannsóknum.

Bráð Synaptic plasticity með bráða ópíata

Til viðbótar við breytingar á taugafrumum eru margar skýrslur um synaptískan plastleika af völdum bráðra ópíata. Eins og með kókaín og önnur misnotuð lyf, reyndist ein innspýting af morfíni auka hlutfall α-amínó-3-hýdroxý-5-metýl-4-isoxazolepropionsýru (AMPA) til N-metýl-D-aspartinsýru (NMDA) örvandi postsynaptísk straumar (EPSC) 24 klukkustundum eftir gjöf, í samræmi við langtíma styrkingu (LTP) glutamatergic synapses á DA taugafrumur (Saal o.fl. 2003). Undanfarið hefur einnig verið greint frá því að bráð morfín örvi AMPAR viðtaka (AMPAR) endurdreifingu í VTA á svipaðan hátt og kókaín, sérstaklega innsetningu á GluA2 skorti AMPAR (Brown et al. 2010). Brown o.fl. fram aukna leiðréttingarvísitölu og aukna umfrymis GluA2 AMPAR til að bregðast við bráðu morfíni, áhrif sem eru endurpönnuð með beinni örvun DA taugafrumna í VTA með því að nota sértæka channelrhodposin 2 tjáningu (Brown et al. 2010), sem beinlínis hefur áhrif á DA virkni / merkjasending innan VTA vegna reglna um glutamatergic. Þessi gögn eru í samræmi við fyrri vinnu að GluA1, en ekki GluA2, ofþrýstingur í VTA næmir dýrum fyrir hreyfingu og hreyfingu morfíns sem hreyfist og gefandi (Carlezon et al. 1997).

Brátt ópíöt hafa einnig áhrif á plastleiki við GABAergic samsýni í VTA. Í ljós hefur komið að hátíðniörvun vekur LTP við GABA skautanna (LTP)GABA) á VTA DA taugafrumur, áhrif sem eru háð virkjun postsynaptískra NMDA viðtaka (NMDAR) og losun nituroxíðs (NO) sem afturvirkt boðberi frá DA taugafrumum (Nugent o.fl. 2007). NEI eykur síðan virkni guanylyl cyclase (GC) í GABA taugafrumum, sem leiðir til aukinnar losunar GABA og LTPGABA. Stakur skammtur af morfíni hamlar LTPGABA með því að trufla NO-GC – prótein kínasa G (PKG) merkjasamfallið, sem olli tapi á eðlilegri hemlunarstjórnun (sést 2 og 24 klukkustundum eftir inndælingu, en ekki 5 daga) (Nugent o.fl. 2007, 2009; Niehaus o.fl. 2010). Þannig truflun LTPGABA veitir annan fyrirkomulag fyrir getu bráðra ópíata til að auka VTA DA taugafrumuvirkni.

Nýlega hefur verið lýst öðru formi VTA GABAergic plasticity: langtíma þunglyndi GABAergic synapses á DA taugafrumum (LTDGABA) (Dacher og Nugent 2011a). Með lág tíðni örvun (LFS) er stöðugt LTDGABA í DA frumum var framkallað það, öfugt við LTPGABA, var tjáð samstillt og var ekki háð NMDAR. Þessi áhrif voru heldur ekki háð merkjum endókannabínóíðs, heldur var lokað af dópamíni D2 viðtakanum (D2R) mótlyf súlpíríð. Athyglisvert er að ein morfínsprautun dugði til að koma í veg fyrir LFS-völdum LTDGABA 24 klukkustundum eftir lyfjagjöf, sem bendir til þess að morfín geti stjórnað GABA-plastleika tvíátta í VTA (Dacher og Nugent 2011a).

Langvinnur ópíat-framkallaður synaptic plasticity

Þrátt fyrir að tiltölulega vel einkennist samstillingarbreytingarnar sem eiga sér stað við bráða ópíöt, hafa langvarandi breytingar það ekki. Hingað til hafa fáir, ef einhverjar, rannsóknir skoðað breytingar á annað hvort gluatamatergic eða GABAergic plasticity sem svar við langvarandi gjöf ópíata. Þetta felur í sér skort á þekkingu á því hvort munur er á aðgerðalausri eða virkri lyfjagjöf, mikilvægt atriði miðað við nýlegar framkvæmdir sem sýna að þrávirkni LTP í VTA dýra sem eru stöðug frá sjálfsstjórnun kókaíns (upp í 3 mánuði) á sér stað aðeins með óvissu kókaínútsetningu (Chen et al. 2008).

Hins vegar er vitað að langvarandi morfín, eins og brátt morfín, eykur DA taugafrumuvirkni. In vivo upptök í kjölfar langvarandi morfíns sýna aukningu bæði grunnhleypihraða og virkni springa sem snúa aftur til grunngildis við fráhvarf (Georges o.fl. 2006). Þetta er í mótsögn við fyrri vinnu sem sáust viðvarandi minnkun á virkni DA hjá rottum sem voru afturkölluð morfín (Diana et al. 1995, 1999). Ein möguleg ástæða fyrir þessum mun er stjórnunaraðferðin sem notuð er. Sem dæmi má nefna Georges o.fl. Rannsóknin notaði undirhúð (SC) frjókornafrumukorn með langvarandi losun, og hefur verið sýnt fram á að það hefur mun önnur lyfhrifafræðileg snið en langvarandi stigmagnandi skammtagjafafræði sem notuð var í Diana o.fl. nám. Eins og áður hefur verið greint frá (Fischer o.fl. 2008), 24 klst. Eftir síðasta morfínpilluna, magn morfíns í blóði er ekki lækkað, heldur tiltölulega stöðugt með hámarki (∼3000 ng / ml), meðan langvarandi sprautunarlíkanið framleiðir mun hærra hámark (∼10,000 ng / ml) við 1 klst., með blóðmagni undir 100 ng / ml eftir 4 klst. og hverfandi um 12 klst. Breytingin á skothraða DA sem stafar af því að draga úr langvarandi morfíni, hvort sem það er aftur í grunnlínu eða lækkun undir grunnlínu, virðist vera háð breytingum á losun GABA. Afturköllun úr langvarandi morfíni eykur GABA hamlandi postsynaptic strauma (IPSC) og losun GABA í VTA DA taugafrumum (Bonci og Williams 1997), áhrif sem nýlega hefur reynst háð endurvinnslu á MOR og á hringrás adenósín-5′-mónófosfat (cAMP) merki (Madhavan o.fl. 2010).

Annar mögulegur þáttur í mismuninum á milli rannsókna er misleitni VTA samanborið við LC (eins og lýst er hér að neðan). Það er ekki aðeins margbreytileiki margra frumutegunda (aðallega GABA á móti DA), heldur er dreifing frumutegunda einnig breytileg meðfram rostral-caudal VTA ás (Fig. 2). Nánar tiltekið er hlutfall DA til GABA taugafrumna miklu hærra í rostral VTA undirsvæðum (IFN, RL) samanborið við caudal subregions (PN, PIF) (Nair-Roberts o.fl. 2008). Þessi munur hefur virkni í tengslum við breytingu á morfíni af völdum hegðunar. HSV-GluA1 oftrygging jók morfín umbunar hegðun með inndælingu í rostral VTA, en það olli andstyggilegri hegðun í caudal VTA, áhrifum sem einnig komu fram á veiruofsjáningu á cAMP-svörunarþátt bindandi próteini (CREB) eða fosfólípasa C gamma (PLCγ) (Carlezon et al. 2000; Bolanos o.fl. 2003; Olson o.fl. 2005). Þessi munur má einnig sjá á sameinda stigi, sem langvarandi morfín völdum cAMP svörunarþátta (CRE) miðluð umritun í DA taugafrumum í rostral og caudal VTA, en sást aðeins hjá taugafrumum sem ekki voru í DA í rostral VTA (Olson o.fl. 2005). Rannsóknir á geymsluþáttum staðfesta slíkan mun á róta- og kviðarholi og benda til aukins flækju meðferðaráætlunar og framlags á vörpun. GluA1 jókst bæði í týrósínhýdroxýlasa (TH) -hverfu (DAergic) og TH-neikvæðum (líklega GABAergic) dendrites í parabrachial (PBP) VTA með einni morfín sprautu. Aftur á móti, með langvarandi morfíni, var aukning á GluA1 í paranigral (PN) VTA til viðbótar við PBP svæðið (Lane et al. 2008).

Mynd 2. 

Flækjustig innan farsíma og vörpun innan VTA. Hlutfall DA (rautt) og GABA (blátt) taugafrumna er breytilegt milli VTA undirkjarna með hærri DA: GABA hlutföll sem sést í fleiri rósar undirsvæðum eins og ristill línulegan kjarna (RL) samanborið við fleiri legháls undirkjarna eins og paranigral (PN) og parainterfascicular (RL). PIF) svæðum. Að auki eru DA taugafrumvörp misjöfn með VTA með fleiri hliðarsvæðum eins og parabrachial nucleus (PBP) sem varpar út í NAc lateral shell (Lat Sh), en miðlæg svæði svo sem PN eru með fjölbreyttar áætlanir þar á meðal amygdala (AMY), prefrontal cortex (PFC) , NAc kjarna, og NAc miðlungs skel (Med Sh). Takmörkuð vinna hefur skoðað GABA taugafrumvörp; það eru nokkrar vísbendingar um að GABA taugafrumur í rostral PBP hafi sterka vörpun til PFC, en það eru fáar rostral PBP DA taugafrumur sem varpa til PFC, en stór caudal DA PBP vörpun; þetta bendir til þess að PBP-PFC vörpunin sé ekki aðeins skilgreind svæðisbundin, heldur sé hún sértæk taugategund (Lammel o.fl. 2008). (Frumatölur notaðar eru frá Nair-Roberts o.fl. 2008 og áætlanir eru frá afturkölluðum merkingarannsóknum frá Lammel o.fl. 2008.)

Mismunur á milli VTA DA taugafrumna, byggður á framleiðslusvæði þeirra, hefur verið mjög áhugasamur að undanförnu, því það er nú vel staðfest að rafgreiningarfræðilegir eiginleikar DA taugafrumna eru mismunandi eftir áætlun. VTA DA taugafrumur sem varast til NAc hafa miklu minni Ih núverandi en taugafrumur sem miðla til basolateral amygdala (BLA) (Ford o.fl. 2006), og það er munur á spá í NAc sjálfum, þar sem DA taugafrumum er varpað út í NAc hliðarskel sem sýnir miklu hærra Ih núverandi en DA taugafrumur sem miðla til NAc miðlungs skel (Lammel o.fl. 2011). Aðgerðarmöguleiki (AP) lengd DA taugafrumna er einnig breytilegur eftir vörpun, þar sem NAc-varpandi DA taugafrumur eru með lengstu AP-lengd, meðan PFC-varpandi taugafrumum varir lengra en styttri AMY-varpandi DA taugafrumur eru með stystu lengd (Margolis o.fl. 2008). Mikilvægt er að svörun gagnvart ópíötum virðist einnig vera mismunandi innan VTA eftir því hvaða vörpun er gerð: DA taugafrumur sem spáð var til NAc brugðust meira við KOR örvum en BLA-varpandi taugafrumum en hin gagnstæðu áhrif komu fram fyrir svörun við MOR / delta (DOR) örva , sem hafði meiri áhrif á taugafrumum sem varða BLA (Ford o.fl. 2006). Þetta þýddi einnig fyrir samstillt miðlað ópíatáhrif, þar sem KOR örvi olli meiri hömlun á GABAA IPSCs DA taugafrumna sem varpuðu til BLA, en það var meiri KOR örvandi-miðluð hömlun á GABAB IPSC í taugafrumum sem miðla til NAc (Ford o.fl. 2006). Að auki hefur nýlega komið fram að mótun örvandi synapses á DA taugafrumum er mismunandi eftir áætlun (Lammel o.fl. 2011). Lammel og samstarfsmenn (2011) komist að því að AMPA / NMDA hlutfall var aukið með kókaíni í DA taugafrumum sem spáð var til NAc, en ekki í DA taugafrumum sem spáð var til PFC. Samt sem áður var AMPA / NMDA hlutfall aukið í DA frumum sem varpað var út í PFC sem svörun við mótvægisörvun (afturfót formalínsprautunar), áhrif sem einnig sást í DA taugafrumum sem spáð var til NAc hliðarskeljar, en fjarverandi í DA taugafrumum sem varpaði til NAc miðlungs skel - sem sýnir misleitni sem svar innan undirsvæða þessa áætlunar markmiðs (Lammel o.fl. 2011). Ljóst er að þessar rannsóknir benda til þess að ítarlegri skilningur á aðlögunaraðlögun sem eiga sér stað með bæði bráðum og langvinnum ópíötum þurfi að samþætta upplýsingar um afköst DA taugafrumna sem rannsökuð voru. Þróun taugafrumna- og vörpunarsértækra tækni mun þjóna til að skýra þessi mál með því að leyfa sérstaka mótun á þessu ólíku svæði.

Opiate völdum uppbyggingu og frumu plasticity

Nýlega hefur verið endurskoðað mikilvægi uppbyggingarplastíks af völdum lyfja við breytinga á aðgerð og hegðun.Russo o.fl. 2010). Flestar rannsóknir á plastmýkt hingað til hafa skoðað breytingar á formgerð hryggjar eða tindaröðva taugafrumna á VTA marksvæðum, en rannsóknarstofa okkar hefur kannað aðra aðlögun til að bregðast við við langvarandi ópíatgjöf, sem er breyting á stærð VTA DA taugafrumna. Við sáum fyrst að VTA DA taugafrumum úr rottum minnkar ∼25% sem svar við langvarandi, en ekki bráðum, morfíni gjöf (Sklair-Tavron o.fl. 1996). Þessi áhrif voru sértæk fyrir DA taugafrumur í VTAþar sem TH-neikvæðar frumur (líklega GABAergic) voru ekki breyttar. Að auki gæti verið lokað á þessa breytingu með almennu naltrexóni, sem bendir til þess að krafist væri merkis við MOR og innrennsli taugakerfisstuðils í heila (BDNF) í VTA kom einnig í veg fyrir lækkunina, sem bendir til þess að minnkuð taugaboðefni geti legið undir formfræðilegar breytingar. Mikilvægt er að þessi lækkun á stærð VTA DA taugafrumna verður vart við langvarandi gjöf heróíns og morfíns (Russo o.fl. 2007), í aðgerðalausum samskiptareglum og óbeinum (Spiga o.fl. 2003; Chu o.fl. 2007; Russo o.fl. 2007), og yfir tegundir, eins og við höfum nýlega einkennt þessi áhrif í mús og í vefjum eftir fæðingu frá heróín misnotendum manna (Mazei-Robison o.fl. 2011). Eftirfylgnirannsóknir fundu engar vísbendingar um VTA DA taugasjúkdóm eða meiðsli (Sklair-Tavron o.fl. 1996; Russo o.fl. 2007) og að lækkun á frumustærð er viðvarandi í 14 daga eftir langvarandi gjöf morfíns, en snýr aftur til grunnlínu um 30 daga. Þessi tímalína speglar umbun umburðarlyndis (Russo o.fl. 2007), þar sem endurtekin lyfjanotkun dregur úr gefandi áhrifum lyfsins og leiðir til þess að lyfjainntöku hefur stigmagnast, eins og sést hjá mönnum (O'Brien 2001).

Í ljósi þess að BDNF gæti bjargað langvinnri uppbyggingu breytinga á morfíni, vildum við kanna hvort neðraþróunarmerkjabrautir neðarlega miðluðu þessari uppbyggingu. Þó nokkrar deilur séu um hvort BDNF stigum sjálfum sé breytt í VTA til að bregðast við langvarandi ópíatgjöf (Numan o.fl. 1998; Chu o.fl. 2007; Koo o.fl. 2010), hefur verið greint frá reglugerð á þremur helstu merkjaslóðum eftir BDNF: PLCy, fosfatidýlínósítól 3′-kínasa (PI3K), og mítógenvirkt próteinkínasa (MAPK) (Russo o.fl. 2009). Langvarandi morfín eykur virkni PLCγ ferilsins (Wolf o.fl. 1999, 2007), dregur úr virkni PI3K ferilsins, mælt með lækkuðu insúlínviðtaka undirlagi-2 (IRS2) og fosfó-AKT stigum (Wolf o.fl. 1999; Russo o.fl. 2007; Mazei-Robison o.fl. 2011), og eykur MAPK merki, mælt með aukinni fosfórun og hvatavirkni utanfrumutengdra próteinkínasa (ERK) (Ortiz o.fl. 1995; Berhow o.fl. 1996; Liu o.fl. 2007). Með því að nota veiru-miðlaðan ofþrýsting komumst við að því að það var langvarandi morfín-framkallað breyting á PI3K merki sem stuðlar að formfræðilegri breytingu: ofþjöppun á ríkjandi-neikvæðum IRS2 (IRS2dn) eða AKTdn nægði til að minnka VTA DA sómastærð, meðan ofþrýstingur villtra tegundar IRS2 kom í veg fyrir lækkun morfíns og ofsjáreynsla á stjórnandi virkri AKT (AKTca) jók sómastærð (Russo o.fl. 2007; Mazei-Robison o.fl. 2011). Aftur á móti, ofdráttur hvorki á PLCy né ERK var ekki nægur til að breyta VTA DA sema stærð (Russo o.fl. 2007). Mikilvægt er að ofsjá IRS2 gat einnig komið í veg fyrir umburðarlyndi morfíns og haft í för með sér hlutverk fyrir uppbyggingu mýkt í hegðunarviðbrögðum.

Nýleg vinna okkar bendir til þess að þessi skipulagsbreyting geti verið nátengd þeim breytingum á virkni sem framkallað er af langvinnum ópíötum. Svipað og in vivo rannsókn Georges et al. fjallað um hér að framan, komumst við að því að skothraði VTA DA var aukinn á sama tímapunkti og stærð sumra minnkar hjá músum sem verða fyrir langvarandi morfíni (Mazei-Robison o.fl. 2011).

Hins vegar fundum við að DA framleiðsla til NAc, eins og hún er mæld með in vivo hringrásarmælingu, reyndar minnkað, sem bendir til þess að eðlileg virkjun og framleiðsla í mesólimbískum umbunarbraut sé brotin.

Við einkenndum þessa niðurstöðu enn frekar og komumst að því að IRS2dn ofviðtrygging í VTA, sem dugar til að minnka DA soma stærð, minnkaði DA framleiðsla til NAc og minnkaði einnig tjáningu nokkurra K+ rásareiningar, á svipaðan hátt og langvarandi morfín.

Í viðleitni okkar til að bera kennsl á merkjaslóðir niður eftir IRS2 / AKT sem miðla langvinnum taugaaðlögun af völdum morfíns, gerðum við það á óvart að skotmark spendýra rapamycin (mTOR) flókið 1 (mTORC1) merki, vel staðfest leið í frumuvöxt , jókst reyndar með langvarandi morfíni. Aftur á móti sáum við minnkun á mTOR flóknu 2 (mTORC2) merki, sem við fórum að sýna fram á er bæði nauðsynlegt og nægjanlegt fyrir morfín af völdum breytinga á sómastærð og virkni taugafrumna. Nánar tiltekið komumst við að ofþjöppun rapamycin-ónæmur félagi mTOR (Rictor), ómissandi hluti próteins af mTORC2, nægði til að koma í veg fyrir lækkun á sómastærð og hindraði einnig hækkun DA taugafrumuhraða á frumu sjálfstæðan hátt: aðeins DA frumur í VTA sem ofprentuðu Rictor voru með veikt hlutfall af skothríð en nálæg DA frumur sýndu enn aukninguna. Þetta bendir til þess að merki um breytingar sem eru eðlislægar við DA taugafrumur geti miðlað spennubreytingum af völdum langvinnra ópíata, hugsanlega með því að breyta AKT mótum GABAA straumar (Krishnan o.fl. 2008) eða tjáning K+ rásir (Mazei-Robison o.fl. 2011) (Fig. 3). Eins og með IRS2 ofmat, komumst við að því að breyting á virkni mTORC2 fylgdi hegðun morfíns umbunar, þar sem minnkandi virkni mTORC2 minnkaði morfín skilyrt staðsetningarval (CPP), meðan að auka virkni mTORC2 nægði til að örva CPP í lítinn skammt af morfíni sem örvar ekki. setja ástand í stjórnun dýra.

Mynd 3. 

Langvarandi morfín minnkar VTA DA sósu stærð en eykur enn taugafrumur, en DA flutning til NAc minnkar. Nettóáhrif morfíns eru minna móttækileg umbunaleið, þ.e. umburðarþol. Niðurröðun IRS2-AKT merkja (blár) í VTA miðlar áhrif langvarandi morfíns á sómastærð og rafmagnsgetu; áhrifin á örvun eru miðluð með minnkaðri GABAA straumar og kúgun K+ tjáningu rásar. Reglugerð vegna morfíns framkölluð virkni mTORC2 í VTA skiptir sköpum fyrir þessar morfologíu- og lífeðlisfræðilegar aðlöganir sem myndast við morfín sem og fyrir umburðarþol. Öfugt við mTORC2 eykur langvarandi morfín virkni mTORC1 (rautt), sem virðist ekki hafa bein áhrif á þessar aðlaganir af völdum morfíns. Langvarandi morfín dregur einnig úr framleiðsla DA til NAc, auk þess að minnka tindargreni og fjölda dendritískra hryggja á meðalstórum GABA taugafrumum í NAc, sem dregur enn frekar úr eðlilegri DA merki í mesólimbíska hringrásinni.

Það er ólíklegt að breyting á stærð einhvers staðar sé eina uppbygging aðlögunar af völdum langvinnra ópíata í VTA. Í ljósi þess að fjöldi tindarhryggs og minnkaðs fléttis á tindaröðva NAC miðlungs spiny taugafrumna hjá rottum sem áður höfðu orðið fyrir langvarandi morfíni (Robinson og Kolb 1999; Robinson o.fl. 2002), gerum við ráð fyrir að breytingar á dendritic séu einnig að eiga sér stað í VTA DA taugafrumum. Núverandi rannsóknir eru í gangi til að einkenna breytingar á hryggmyndun hryggjarins, sem er stórt skarð á þessu sviði, þar sem aðeins ein rannsókn til þessa hefur skoðað breytingar af völdum lyfja í tindritískri byggingu VTA. Þessi rannsókn fann aukningu á þéttleika tindrænna hrygg í einni undirtegund VTA taugafrumunnar sem svar við bráða kókaínsprautun, sama undirgerð sem sýnt var fram á aukið NMDA / AMPA hlutfall (Sarti o.fl. 2007). Gögn frá fyrri vinnu okkar, að lengd VTA DA ferla minnkaði (∼30%) hjá rottum sem meðhöndlaðar voru með langvarandi morfíni (Sklair-Tavron o.fl. 1996), er í samræmi við alþjóðlegar breytingar á VTA DA arkitektúr. Þessi breyting gæti einnig hjálpað til við að skýra lækkun DA framleiðsla til NAc eftir langvarandi morfín, þar sem við höfum áður greint frá minnkuðum axonal flutningum og stigum taugasívpróteina í VTA (Beitner-Johnson o.fl. 1992, 1993), sem bendir til þess að langvarandi morfín hafi einnig áhrif á axonal uppbyggingu og virkni. Miðað við svæðisbundna flækjuna og vörpunina í VTA DA taugafrumum sem getið er hér að ofan, erum við nú að skoða hvort þessar skipulagsbreytingar eru framkallaðar í tilteknu undirmagni af VTA DA taugafrumum með flúrljómandi afturgróðri rakara. Þessi gögn munu skipta sköpum fyrir skilning á burðarvirki og rafgreiningarfræðilegum breytingum af völdum langvinnra ópíata og viðkomandi framleiðsla hringrás.

Eins og vísað er til fyrr, hafa nokkrar rannsóknir, bæði sameinda- og raflífeðlisfræðilegar vísbendingar, gefið vísbendingar um að langvarandi ópíatgjöf valdi cAMP-CREB ferli í VTA (Bonci og Williams 1997; Olson o.fl. 2005; Madhavan o.fl. 2010). Einnig skilgreindi örörpunarrannsókn hnattrænar breytingar á genatjáningu sem eiga sér stað í VTA sem svar við langvarandi morfíni (McClung et al. 2005). Nú er þörf á vinnu til að skilgreina betur frumu sérstöðu þessara taugaaðlögunar svo og greina frá virkni afleiðinga þeirra. Ennfremur, þó að flest vinna við VTA hafi einbeitt sér að ópíatvöldum taugafrumum sem að því er talið eiga sér stað í DA taugafrumum, er bráðnauðsynlegt að kanna lyfjavirkjun sem kemur fram í GABAergic taugafrumum VTA, sem eru eitt af meginmarkmiðum ópíatvirkni í þetta heilasvæði.

LOCUS COERULEUS

Bakgrunnur

LC er aðalsíða norepinephrine (NE) sem inniheldur taugafrumur í heila (Dahlstrom og Fuxe 1965). Eins og áður hefur verið skoðað (Aston-Jones og Bloom 1981a; Aston-Jones o.fl. 1991b; Berridge og Waterhouse 2003; Van Bockstaele o.fl. 2010), LC er stakur, samningur, einsleitur kjarni, sem samanstendur af nær eingöngu NE taugafrumum. Helstu aðföng til LC eru frá medullary nucleus paragigantocellularis (PGi) og nucleus prepositus hypoglossus, og framleiðsla LC er útbreidd þar á meðal framheila, heila, heili og hrygg (Fig. 1) (Berridge og Waterhouse 2003). Virkni taugafrumna í LC er mjög samstillt bæði í grundvallaratriðum og til að bregðast við áreiti (Foote o.fl. 1980; Aston-Jones og Bloom 1981b; Aston-Jones o.fl. 1991a; Ishimatsu og Williams 1996). LC taugafrumur eru af sjálfu sér virkar (Williams et al. 1991) og virkjun þeirra vekur losun NE á nokkrum framheilasvæðum, þar á meðal heilaberki og hippocampus. LC virkar að mestu leyti sem gengi kjarnans, með takmarkaða synaptískan plastleika sem fram kemur til þessa, þó að glútamatafferent stjórni LC virkni, einkum frá PGi (Ennis o.fl. 1992). LC taugafrumur tjá þrjá meginflokka ópíóíðviðtaka: MOR, DOR og KOR með sérstakri dreifingu, þó, eins og með VTA, er umræða okkar takmörkuð við MOR sem beinast beinlínis að ópíatfíkn og fíkn.

Opiate-framkallað frumuplastleiki

Þrátt fyrir að engar vísbendingar séu um hefðbundna synaptic plasticity (þ.e. LTP og LTD) í LC, þá er það vel lýst frumuplastþéttni. Einstakur eiginleiki LC er að hægt er að fella saman mörg in vivo svör við langvinnum ópíötum og rannsaka þau á frumu stigi (Nestler o.fl. 1994; Nestler og Aghajanian 1997; Nestler 2004). Binding ópíata (td morfíns) við MOR leiðir til minni virkni adenýlýlsýklasa (AC) og cAMP merkja (Duman o.fl. 1988). Bráð binding ópíata við MOR minnkar einnig gangráðs virkni LC taugafrumna, að mestu leyti með því að virkja G-próteinhúðað innréttandi K+ (GIRK) rásir (Williams et al. 1982; Torrecilla o.fl. 2002). Hins vegar, við langvarandi gjöf ópíata, snúa bæði skothríð og cAMP-merki aftur til grunngildis vegna hækkunar á cAMP ferli, sem sýnir umburðarlyndi (Aghajanian 1978; Duman o.fl. 1988; Nestler og Tallman 1988; Guitart og Nestler 1989; Kogan o.fl. 1992; Ivanov og Aston-Jones 2001). Þessi plastleiki sem myndast við langvarandi gjöf ópíata (þ.e. uppbyggingu cAMP ferils) verður virkilega augljós við fráhvarf ópíatsins, þegar hleðsluhlutfall LC taugafrumna er aukið verulega ásamt mikilli aukningu á virkni cAMP, sem sýnir líkn og fráhvarf (Fig. 4) (Aghajanian 1978; Rasmussen o.fl. 1990).

Mynd 4.  

Uppstýring á cAMP ferli í LC sem vélbúnaður ópíata umburðarlyndis og ósjálfstæði. Top spjaldið, Opiates hindrar brátt virkni virkni cAMP ferilsins (gefið til kynna með frumustigum cAMP og cAMP háðs próteinsfosfórýleringu). Með áframhaldandi útsetningu fyrir ópíati batnar smám saman virkni cAMP ferilsins og eykst langt yfir viðmiðunarmörkum eftir að ópíatið var fjarlægt (td með gjöf ópíóíðviðtakablokkans naloxón). Þessar breytingar á virkni ástands cAMP ferilsins eru miðlaðar með örvun adenýlýlsýklasa (AC) og próteinkínasa A (PKA) sem svar við langvarandi gjöf ópíata. Innleiðing þessara ensíma skýrir frá smám saman bata í virkni cAMP ferilsins sem á sér stað við langvarandi ópíat útsetningu (umburðarlyndi og ósjálfstæði) og virkjun cAMP ferilsins sem sést við að fjarlægja ópíat (afturköllun). Neðsta spjaldið, Opiates hindrar brátt LC taugafrumur með því að auka leiðni innréttandi K+ rás með tengingu við undirgerðir Gég / o og hugsanlega með því að minnka Na+-háð innstraumur með tengingu við Gég / o og tilheyrandi hömlun á AC, minni stigum PKA virkni og minni fosfórun á rásinni eða dælunni sem er ábyrg. Hömlun á cAMP leiðinni dregur einnig úr fosfórýleringu margra annarra próteina og hefur þar með áhrif á fjölda annarra taugaferla. Til dæmis dregur það úr fosfórunarástandi cAMP svörunarþáttabindandi próteins (CREB), sem hefur frumkvæði að nokkrum lengri tíma breytingum á LC virkni. Langvarandi gjöf morfíns eykur magn ACI, ACVIII, PKA hvata (kat.) Og reglugerðar undireiningar, og nokkur fosfóprótein, þar á meðal CREB og tyrosine hydroxylase (TH) (auðkennd með rauðum örvum). Þessar breytingar stuðla að breyttri svipgerð lyfjafíkilsins. Til dæmis eykst eðlislægni LC taugafrumna með aukinni virkni cAMP ferilsins og Na+-háð innstraumur, sem stuðlar að umburðarlyndi, ósjálfstæði og fráhvarfi sem þessar taugafrumur sýna. Upp reglugerð ACVIII og TH er miðluð með CREB, en upp reglugerð ACI og PKA undireininganna virðist eiga sér stað í gegnum óþekktan, CREB óháð fyrirkomulag.

Þessar aðlöganir eru miðlaðar með uppstýringu nokkurra merkjapróteina í cAMP ferli, þ.mt AC1 / 8 (Matsuoka o.fl. 1994; Lane-Ladd o.fl. 1997; Zachariou et al. 2008), cAMP-háð próteinkínasa (PKA) (Nestler og Tallman 1988), CREB (Guitart o.fl. 1992; Shaw-Lutchman o.fl. 2002; Han o.fl. 2006) og TH og BDNF – bæði CREB markmið (Guitart o.fl. 1989; Akbarian o.fl. 2002). Langvarandi ópíöt valda einnig GIRK2 / 3 tjáningu í LC (Cruz et al. 2008) sem og fjölmörg önnur gen eins og kom í ljós með örörugagreiningu (McClung et al. 2005). Ennfremur hefur verið sýnt fram á að nýlega, með því að nota LC sneiðamenningarlíkan, að aukin innri rafvirkni LC taugafrumna af völdum langvinnra ópíata orsakast af beinni virkjun MOR á LC NE taugafrumum, sem hefur áhrif á eðlislæga staðbundna aðlögun (Cao o.fl. 2010). Þessi aðferð benti á lykilhlutverk fyrir CREB bæði í gangráðsvirkni og morfín af völdum aukningar á skothríð LC (Han o.fl. 2006; Cao o.fl. 2010), áhrif sem komu einnig fram hjá músum með snemma þroskahömlun á CREB sem var sérstaklega við NE taugafrumur (Parlato o.fl. 2010). Að lokum hefur verið sýnt fram á að þessi örvun á taugafrumum af völdum LC og uppstýrðu cAMP-CREB leiðinni, sem miðlar aukinni skothríð, eru í fjölmörgum rannsóknum bæði nauðsynlegar og nægar til að miðla nokkrum einkennum um fráhvarf á opíati (Lane-Ladd o.fl. 1997; Punch o.fl. 1997; Han o.fl. 2006).

Þrátt fyrir að flest af ópíóatvæddri plastleiki sem lýst er hér sé sett fram með eðlislægum taugafrumum í LC NE, eru nokkrar vísbendingar um að langvarandi morfín geti einnig haft áhrif á örvandi inntak í LC þar sem aukning er á sjálfkrafa EPSC tíðni í sneiðum úr morfínmeðhöndluðum músum (Torrecilla o.fl. 2008). Að auki er aukning á losun glútamats og aspartats í LC in vivo hjá rottum, sem dregin eru út úr morfíni og staðbundin notkun örvandi amínósýruhemla í LC hindrar að hluta til aukningu á LC virkni (Akaoka og Aston-Jones 1991; Aghajanian o.fl. 1994).

Nokkrar deilur eru enn um hvort breytingarnar á cAMP-CREB merkjum í LC taugafrumum og í taugafrumum virkni miðla fráhvarfshegðun ópíata. Til dæmis, meinsemdir á LC, eða þroskahömlun á CREB virkni í LC NE taugafrumum, tekst ekki að greina fráhvarfseinkenni greinanlega (Christie o.fl. 1997; Parlato o.fl. 2010). Aftur á móti höfum við sýnt að mótun á virkni cAMP ferilsins eða CREB í LC hjá fullorðnum dýrum hindrar stöðugt nokkrar fráhvarfshegðun (Lane-Ladd o.fl. 1997; Punch o.fl. 1997; Han o.fl. 2006). Við teljum að nokkur lykilatriði skýri þessar mismunandi niðurstöður. Í fyrsta lagi er LC aðeins eitt af mörgum heilasvæðum sem eru mikilvæg fyrir líkamlegt ópíatfíkn og fráhvarf (Koob og Le Moal 2001). Það kemur ekki á óvart að dýr með meinsemd við lungnablóðveiki þróa enn mikið líkamlegt ósjálfstæði sem miðlað er af aukinni treysta á þessi önnur tauga undirlag. Í öðru lagi er mjög trúlegt að sum verkfæri sem notuð eru til að vinna að virkni cAMP ferla í LC (td staðbundin innrennsli PKA virkjara eða hemla) hafa áhrif á glutamatergic afferents á þessu svæði, sem virðast einnig sýna plastbreytingar (þ.mt cAMP ferli upp- reglugerð) eftir langvarandi morfín (Nestler 1992; Christie o.fl. 1997). Í þriðja lagi, þrátt fyrir líklegt hlutverk þessara glutamatergic afferents, þá er engin spurning að plastefni í eðli sínu fyrir LC NE taugafrumur er einnig að ræða, vegna þess að staðbundið rothögg CREB frá fullorðnum LC (sem getur ekki haft áhrif á afbrigðandi taugstöðva) hindrar aukið spennuleysi af morfíni. á taugafrumum í LC NE og dregur úr fráhvarfinu (Cao o.fl. 2010; V Zachariou og EJ Nestler, óbirt.). Skortur á áhrifum CREB rothöggs frá þessum taugafrumum hjá skilyrðum rothöggsmúsum (Parlato o.fl. 2010) dregur fram þroskabætur sem flækja notkun snemma knockout módela og leggur áherslu á mikilvægi þess að nota genameðferð í aðgreindum fullorðnum heila þegar rannsakað er plastleiki fullorðinna.

Þannig setur fjöldi tilraunaeininga upp reglugerð á cAMP-CREB leiðinni sem verkun á eðlislægri stöðugleika í LC NE taugafrumum við þróun ópíata líkamlegrar ósjálfstæði. Það er einnig mikilvægt að leggja áherslu á sögulegt mikilvægi þessarar vinnu á LC, þar sem það þjónaði sem fyrirmyndarkerfi fyrir langtímaaðgerðir ópíata á heilanum: byggt á þessum fyrri rannsóknum á LC, upp-reglugerð cAMP-CREB Síðan hefur verið sýnt fram á að gangstígur er algengur gangagerð ópíata umburðarlyndis, ósjálfstæði og fráhvarf á fjölmörgum svæðum í miðtaugakerfinu og útlæga taugakerfið og er reyndar ein þekktasta módel af sameindagrundvelli fíkniefnaNestler 2001, 2004).

OPIATE-INDUCED STURCTURAL PLASTICITY

Hingað til hefur ekki verið lýst lýsing á uppbyggingu mýkt í taugafrumum sem svar við langvarandi gjöf ópíata. Við erum að meta hvort einhver breyting á stærð einhvers staðar gerist í þessum taugafrumum hliðstætt þeim breytingum sem fram komu á DA taugafrumum í VTA. Tvær línur af gögnum benda þó til þess að þessi tegund breytinga gæti ekki skipt máli í LC. Í fyrsta lagi sáust eðlilegir axonal flutningar og magn taugafrumupróteina í LC eftir langvarandi morfín í mótsögn við VTA (Beitner-Johnson o.fl. 1992; Beitner-Johnson og Nestler 1993), sem bendir til þess að hugsanlega verði ekki fyrir áhrifum á stuðningi við taugafrumum. Í öðru lagi, í ljósi þess að við komumst að því að aukið skothraði er lykilatriði í breytingum á sómastærð, getur munurinn á ópíatreglugerð um skothríð í LC og VTA skipt máli. Í VTA er nefnilega ópíat aukið skjóta og langvarandi skothríð í sneiðum og in vivo og við fylgjumst með minnkaðri frumustærð samhliða og sem afleiðing af þessari aukningu hraðastigs. Þessi aukna tíðni stöðvast síðan eða jafnvel lækkar undir grunnlínu hjá dýrum sem eru dregin út ópíatið. Vegna þess að það eru sannanir frá eigin verkum (Russo o.fl. 2007), og aðrir (Spiga o.fl. 2003), að stærð einhvers staðar er einnig minnkuð á þessum síðari tímapunktum, þegar skothraði hefur minnkað, getur það verið upphafleg aukning á skothríð sem er nauðsynleg til að framkalla eða viðhalda formfræðilegum breytingum. Aftur á móti minnkar taugafrumum virkni bráða með því að gefa morfín, snýr aftur í upphafsgildi in vivo við langvarandi gjöf og eykst aðeins yfir eðlilegt gildi við fráhvarf ópíata. (Þessar in vivo athuganir eru frábrugðnar því sem gerist í heila sneiðaræktunum, þar sem aukinn hraðastig og stjórnun CAMP-CREB ferla fer fram í langvarandi morfínmeðhöndluðu [háðri] ástandi, án þess að afturkalla [Cao o.fl. 2010].) Þessi sjónarmið benda til þess að þó að langvarandi morfín gæti ekki kallað fram breytingu á burðarefnafjölbreytni í LC taugafrumum in vivo, gæti afturköllun frá morfíni verið. Til stuðnings þessari hugmynd komu niðurstöður úr örarannsóknarrannsókn okkar á LC í ljós að nokkrum genum sem taka þátt í frumuvexti og uppbyggingu fækkar eða óbreytt með langvarandi morfíni, en eykst með afturköllun (McClung et al. 2005). Það er vitað að langvarandi lækkun á basal hraðatíðni taugafrumna er ekki nægjanleg til að breyta stærð eins og snemma, eftir að CREB rothögg frá LC NE taugafrumum breyttu ekki taugafrumum heldur minnkuðu basalvirkni (Parlato o.fl. 2010). Hins vegar fundum við ekki heldur fram mismun á stærð VTA DA þegar við ofsjáum K+ rás til að lækka skothríð (Mazei-Robison o.fl. 2011), svo Parlato o.fl. athuganir útiloka ekki möguleikann á breytingu af völdum morfíns fráhvarfs. Enn er rétt að taka fram að fyrirkomulagið sem miðlar breytingum á hraðastigi milli heila svæðanna er mjög misjafnt, með breytingum á AKT merkjum, GABAA straumar, og K+ rásartjáningu sem felst í VTA og cAMP-CREB merkjasendingum sem felast í LC.

SAMKEPPNISMÁL

Saman sýna gögn frá VTA og LC flóknum og mikilvægum breytingum á synaptic, frumu og burðarvirkni sem miðla varanlegum áhrifum ópíatlyfja á catecholamine taugafrumur heilans og aðrar tegundir taugafrumna á þessum svæðum, sem aftur hafa áhrif á umbun lyfsins og ósjálfstæði . Þrátt fyrir að plastleiki sem liggur að baki bráða ópíatvirkni á báðum svæðum og langvarandi ópíatvirkni í LC einkennist nokkuð vel, eru framtíðarrannsóknir nauðsynlegar til að afmarka plastleiki sem verður við langvarandi ópíatgjöf í VTA með tilliti til mismuns sem sést á mörgum frumugerðum og yfir mörg inntak / úttaksmynstur jafnvel fyrir eina frumugerð. Slíkar framfarir munu stuðla að betri skilningi á því hvernig ópíöt hafa áhrif á þetta heila svæði til að stjórna umbun og að lokum fíkn. Slíkur skilningur á langvarandi aðlögun af völdum ópíata í VTA og LC mun bæta ekki aðeins þekkingu okkar á orsök ópíatfíkn og fíknar, heldur mun það einnig hjálpa okkur að draga fram ný lækningaleg inngrip.

Þakkir

Við viljum þakka AJ Robison og Jessica Ables fyrir listræna aðstoð.

Neðanmálsgreinar

HEIMILDIR

  1. ↵
    Aghajanian GK. 1978. Umburðarlyndi locus coeruleus taugafrumna fyrir morfíni og bæling á fráhvarfssvörun klónidíns. Nature 276: 186-188.
  2. ↵
    Aghajanian GK, Kogan JH, Moghaddam B. 1994. Fráhvarf á ópíat eykur glútamat og aspartat frárennsli í locus coeruleus: Rannsókn á ördreifun in vivo. Brain Res 636: 126-130.
  3. ↵
    Akaoka H, ​​Aston-Jones G. 1991. Ofvirkni af völdum ópíata, sem hefur áhrif á afturköllun locus coeruleus taugafrumna, er verulega miðluð af aukinni örvandi amínósýruinntöku. J Neurosci 11: 3830-3839.
  4. ↵
    Akbarian S, Rios M, Liu RJ, Gold SJ, Fong HF, Zeiler S, Coppola V, Tessarollo L, Jones KR, Nestler EJ, o.fl. 2002. Taugadrepandi þáttur í heila er nauðsynlegur fyrir ópíat völdum plastleika noradrenvirkra taugafrumna. J Neurosci 22: 4153-4162.
  5. ↵
    Aston-Jones G, Bloom FE. 1981a. Virkni locus coeruleus taugafrumna sem innihalda noradrenalín í atferli með rottum gerir ráð fyrir sveiflum í svefnvökulotunni. J Neurosci 1: 876-886.
  6. ↵
    Aston-Jones G, Bloom FE. 1981b. Locus coeruleus taugafrumur sem innihalda noradrenalín í rottum sem hegða sér sýna fram áberandi svör við áreiti án umhverfis. J Neurosci 1: 887-900.
  7. ↵
    Aston-Jones G, Chiang C, Alexinsky T. 1991a. Losun noradrenvirkra locus coeruleus taugafrumna í atferli með rottum og öpum bendir til hlutverks í árvekni. Prog Brain Res 88: 501-520.
  8. ↵
    Aston-Jones G, Shipley MT, Chouvet G, Ennis M, van Bockstaele E, Pieribone V, Shiekhattar R, Akaoka H, ​​Drolet G, Astier B, o.fl. 1991b. Afbrot reglugerðar um locus coeruleus taugafrumur: líffærafræði, lífeðlisfræði og lyfjafræði. Prog Brain Res 88: 47-75.
  9. ↵
    Ballantyne JC, LaForge KS. 2007. Ópíóíðfíkn og fíkn við ópíóíðmeðferð við langvinnum verkjum. Verkir 129: 235-255.
  10. ↵
    Beitner-Johnson D, Nestler EJ. 1993. Langvinnur morfín hefur áhrif á flutning á samsöfnun í dópamínkerfi hjá rottum. Neuroreport 5: 57-60.
  11. ↵
    Beitner-Johnson D, Guitart X, Nestler EJ. 1992. Neurofilament prótein og mesólimbískt dópamínkerfi: Algeng stjórnun með langvarandi morfíni og langvarandi kókaíni á rottum ventral tegmental svæði. J Neurosci 12: 2165-2176.
  12. ↵
    Berhow MT, Hiroi N, Nestler EJ. 1996. Reglugerð um ERK (utanfrumuvökvastýrður kínasa), hluti af taugaboðaflutningaskilinu, í mesólimbískum dópamínkerfi með langvarandi útsetningu fyrir morfíni eða kókaíni. J Neurosci 16: 4707-4715.
  13. ↵
    Berridge CW, Waterhouse BD. 2003. Locus coeruleus-noradrenergic kerfið: mótun hegðunarástands og ástandháðra vitsmunalegra ferla. Brain Res Brain Res Rev 42: 33-84.
  14. ↵
    Bolanos CA, Perrotti LI, Edwards S, Eisch AJ, Barrot M, Olson VG, Russell DS, Neve RL, Nestler EJ. 2003. Fosfólípasi Cgamma á aðskildum svæðum á ventral tegmental svæðinu mótar að mismunandi leyti skapatengda hegðun. J Neurosci 23: 7569-7576.
  15. ↵
    Bonci A, Williams JT. 1997. Auknar líkur á losun GABA við fráhvarf úr morfíni. J Neurosci 17: 796-803.
  16. ↵
    Brown MT, Bellone C, Mameli M, Labouebe G, Bocklisch C, Balland B, Dahan L, Lujan R, Deisseroth K, Luscher C. 2010. Lyfdrifinn AMPA viðtaka endurdreifingar líkjast með sértækri örvun dópamíns taugafrumna. PLoS ONE 5: e15870.
  17. ↵
    Cao JL, Vialou VF, Lobo MK, Robison AJ, Neve RL, Cooper DC, Nestler EJ, Han MH. 2010. Nauðsynlegt hlutverk cAMP-cAMP svörunarþátta sem bindur próteinferil í ópíatvæddum staðbundnum aðlögunum á locus coeruleus taugafrumum. Proc Natl Acad Sci 107: 17011-17016.
  18. ↵
    Carlezon WA Jr., Boundy VA, Haile CN, Lane SB, Kalb RG, Neve RL, Nestler EJ. 1997. Næming fyrir morfíni af völdum veirumiðlaðs genaflutnings. Vísindi 277: 812-814.
  19. ↵
    Carlezon WA Jr., Haile CN, Coppersmith R, Hayashi Y, Malinow R, Neve RL, Nestler EJ. 2000. Greinilegir staðir umbjóðunar ópíata og andúð í miðhjálpinni sem greindir eru með herpes simplex vírusvektor sem tjáir GluR1. J Neurosci 20: RC62.
  20. ↵
    Chen BT, Bowers MS, Martin M, Hopf FW, Guillory AM, Carelli RM, Chou JK, Bonci A. 2008. Kókaín en ekki náttúruleg umbun fyrir sjálfstjórnun eða óvirkt innrennsli kókaíns framleiðir viðvarandi LTP í VTA. Taugafruma 59: 288-297.
  21. ↵
    Christie MJ, Williams JT, Osborne PB, Bellchambers CE. 1997. Hvar er staðsetningin í ópíóíð afturköllun? Trends Pharmacol Sci 18: 134-140.
  22. ↵
    Chu NN, Zuo YF, Meng L, Lee DY, Han JS, Cui CL. 2007. Roförvun í útlimum snéri við skerðingu á frumustærð og jók BDNF stig á ventral tegmental svæði hjá langvinnum rottum sem fengu morfín. Brain Res 1182C: 90 – 98.
  23. ↵
    Compton WM, Volkow ND. 2006. Mikil aukning á misnotkun ópíóíða verkjalyfja í Bandaríkjunum: Áhyggjur og aðferðir. Lyf Alkóhól Afhending 81: 103-107.
  24. ↵
    Cruz HG, Berton F, Sollini M, Blanchet C, Pravetoni M, Wickman K, Luscher C. 2008. Fjarvistun og bjarga fráhvarfi morfíns í GIRK / Kir3 útkallandi músum. J Neurosci 28: 4069-4077.
  25. ↵
    Dacher M, Nugent FS. 2011a. Morfín-völdum mótun LTD við GABAergic myndun á ventral tegmental svæðinu. Neuropharmacology 61: 1166-1171.
  26. ↵
    Dacher M, Nugent FS. 2011b. Ópíöt og mýkt. Neuropharmacology 61: 1088-1096.
  27. ↵
    Dahlstrom A, Fuxe K. 1965. Vísbendingar um tilvist útstreymis noradrenalín taugatrefja í leggöngum rottu mænunnar. Reynsla 21: 409-410.
  28. ↵
    Diana M, Pistis M, Muntoni A, Gessa G. 1995. Djúp samdráttur mesólimbísks dópamínvirkrar taugafrumuvirkni í morfíni dregin úr rottum. J Pharmacol Exp Ther 272: 781-785.
  29. ↵
    Diana M, Muntoni AL, Pistis M, Melis M, Gessa GL. 1999. Varanleg minnkun á virkni mesólimbísks dópamíns eftir fráhvarf morfíns. Eur J Neurosci 11: 1037-1041.
  30. ↵
    Di Chiara G, Imperato A. 1988. Lyf misnotuð af mönnum auka ákjósanlega þéttni dópamíns í mesólimbíska kerfinu hjá rottum sem hreyfast frjálst. Proc Natl Acad Sci 85: 5274-5278.
  31. ↵
    Duman RS, Tallman JF, Nestler EJ. 1988. Bráð og langvarandi ópíatstýring á adenýlat sýklasa í heila: Sértæk áhrif á locus coeruleus. J Pharmacol Exp Ther 246: 1033-1039.
  32. ↵
    Ennis M, Aston-Jones G, Shiekhattar R. 1992. Virkjun locus coeruleus taugafrumna með kjarna paragigantocellularis eða skaðlegum skynjunarörvun er miðluð með innanfrumuvökva örvandi amínósýru taugaboð. Brain Res 598: 185-195.
  33. ↵
    Reitir HL. 2011. Vandamál læknisins: Opiate verkjalyf og langvarandi verkir. Taugafruma 69: 591-594.
  34. ↵
    Fischer SJ, Arguello AA, Charlton JJ, Fuller DC, Zachariou V, Eisch AJ. 2008. Morfínblóðmagn, ósjálfstæði og stjórnun útbreiðslu hippocampal undirgranular svæðisins treysta á stjórnunarhætti. Neuroscience 151: 1217-1224.
  35. ↵
    Foote SL, Aston-Jones G, Bloom FE. 1980. Hvatvirkni locus coeruleus taugafrumna hjá vakandi rottum og öpum er hlutverk skynjunarörvunar og örvunar. Proc Natl Acad Sci 77: 3033-3037.
  36. ↵
    Ford CP, Mark GP, Williams JT. 2006. Eiginleikar og ópíóíðhömlun mesolimbic dópamín taugafrumna eru mismunandi eftir markstaðsetningu. J Neurosci 26: 2788-2797.
  37. ↵
    Geisler S, Derst C, Veh RW, Zahm DS. 2007. Glutamatergic afferents á legu svæði í rottum. J Neurosci 27: 5730-5743.
  38. ↵
    Georges F, Le Moine C, Aston-Jones G. 2006. Engin áhrif morfíns á ventral tegmental dópamín taugafrumur við fráhvarf. J Neurosci 26: 5720-5726.
  39. ↵
    Guitart X, Nestler EJ. 1989. Auðkenning morfín- og hringlaga AMP-stjórnaðra fosfópróteina (MARPPs) í locus coeruleus og öðrum svæðum rottuheila: Reglugerð með bráðu og langvarandi morfíni. J Neurosci 9: 4371-4387.
  40. ↵
    Guitart X, Thompson MA, Mirante CK, Greenberg ME, Nestler EJ. 1992. Reglugerð á hringrás AMP svörunarþátta-bindandi próteins (CREB) fosfórýleringar með bráðu og langvarandi morfíni í rottum locus coeruleus. J Neurochem 58: 1168-1171.
  41. ↵
    Gysling K, Wang RY. 1983. Morfín örvun örvun A10 dópamín taugafrumna í rottunni. Brain Res 277: 119-127.
  42. ↵
    Han MH, Bolanos CA, Green TA, Olson VG, Neve RL, Liu RJ, Aghajanian GK, Nestler EJ. 2006. Hlutverk cAMP svörunarþátta-bindandi próteins í rottum locus ceruleus: Reglugerð um taugafrumuvirkni og fráhvarfshegðun ópíata. J Neurosci 26: 4624-4629.
  43. ↵
    Ishimatsu M, Williams JT. 1996. Samstillt virkni í locus coeruleus er afleiðing af samspil dendritic á pericoerulear svæðum. J Neurosci 16: 5196-5204.
  44. ↵
    Ivanov A, Aston-Jones G. 2001. Staðbundið fráhvarf ópíata í locus coeruleus taugafrumum in vitro. J Neurophysiol 85: 2388-2397.
  45. ↵
    Johnson SW, Norður RA. 1992. Ópíóíðar vekja dópamín taugafrumur með ofstækkun á staðbundnum innvöðva. J Neurosci 12: 483-488.
  46. ↵
    Kogan JH, Nestler EJ, Aghajanian GK. 1992. Hækkað grunnhraðahraði locus coeruleus taugafrumna í heilasneiðum frá ópíatháðum rottum: Samband við aukin svör við 8-Br-cAMP. Eur J Pharmacol 211: 47-53.
  47. ↵
    Koo JW, Mazei-Robison MS, Laplant Q, Dietz DM, Ferguson D, Lobo M, Ohnishi YN, Feng J, Ohnishi YH, Mouzon E, o.fl. 2010. Hlutverk BDNF í VTA við að stjórna sameinda- og hegðunarviðbrögðum við morfíni. Í 40. aðalfundur, taugavísindi 2010, #368.5, Society for Neuroscience, Washington, DC
  48. ↵
    Koob GF, Le Moal M. 2001. Fíkniefnaneysla, aðgreining á launum og svifryki. Neuropsychopharmacology 24: 97-129.
  49. ↵
    Krishnan V, Han MH, Mazei-Robison M, Iniguez SD, Ables JL, Vialou V, Berton O, Ghose S, Covington HE 3rd., Wiley MD, o.fl. 2008. AKT merki innan ventral tegmental svæðisins stjórnar frumu- og hegðunarviðbrögðum við streituvaldandi áreiti. Biol geðdeildarfræði 64: 691-700.
  50. ↵
    Kuehn BM. 2007. Ópíóíð lyfseðla svífur: Aukning á lögmætri notkun og misnotkun. Jama 297: 249-251.
  51. ↵
    Lammel S, Hetzel A, Häckel O, Jones I, Liss B, Roeper J. 2008. Einstakir eiginleikar taugafrumna í mesófrumu innan tvöfalds dópamínkerfis mesocorticolimbic. Taugafruma 57: 760-773.
  52. ↵
    Lammel S, Ion DI, Roeper J, Malenka RC. 2011. Forvarnar sértæk mótun á dópamín taugafrumum með andstæða og gefandi áreiti. Taugafruma 70: 855-862.
  53. ↵
    Lane DA, Lessard AA, Chan J, Colago EE, Zhou Y, Schlussman SD, Kreek MJ, Pickel VM. 2008. Svæðissértækar breytingar á dreifingu undirfrumu AMPA viðtakans GluR1 undireiningarinnar á rottum vöðva tegmentalsvæði eftir bráða eða langvarandi gjöf morfíns. J Neurosci 28: 9670-9681.
  54. ↵
    Lane-Ladd SB, Pineda J, Boundy VA, Pfeuffer T, Krupinski J, Aghajanian GK, Nestler EJ. 1997. CREB (cAMP svörunarþátta-bindandi prótein) í locus coeruleus: Lífefnafræðileg, lífeðlisleg og atferlisleg sönnunargögn fyrir hlutverk í ópíatfíkn. J Neurosci 17: 7890-7901.
  55. ↵
    Leone P, Pocock D, Wise RA. 1991. Morfín-dópamín milliverkun: Ventral tegmental morfín eykur losun dópamíns kjarna accumbens. Pharmacol Biochem Behav 39: 469-472.
  56. ↵
    Liu Y, Wang Y, Jiang Z, Wan C, Zhou W, Wang Z. 2007. Útfrumu merkisstýrðu kínasa merkjaslóðin tekur þátt í mótun morfíns af völdum umbunar með mPer1. Neuroscience 146: 265-271.
  57. ↵
    Luscher C, Malenka RC. 2011. Vímuefnafræðileg synaptísk plastleiki í fíkn: Frá sameindabreytingum í endurbyggingu hringrásar. Taugafruma 69: 650-663.
  58. ↵
    Madhavan A, He L, Stuber GD, Bonci A, Whistler JL. 2010. ör-ópíóíð viðtaka endocytosis kemur í veg fyrir aðlögun á miðtaugasvæðinu í GABA-völdum sem framkölluðust við útfellingu morfíns með botnfalli. J Neurosci 30: 3276-3286.
  59. ↵
    Manchikanti L, Fellows B, Ailinani H, Pampati V. 2010. Lækninga notkun, misnotkun og ó læknisfræðileg notkun ópíóíða: Tíu ára sjónarhorn. Verkjalæknir 13: 401-435.
  60. ↵
    Margolis EB, Hjelmstad GO, Bonci A, Fields HL. 2003. Kappa-ópíóíð örvar hamla beint dópamínvirkum taugafrumum á miðhjúpi. J Neurosci 23: 9981-9986.
  61. ↵
    Margolis EB, Lock H, Hjelmstad GO, Fields HL. 2006. Nýta tegmental svæðið endurskoðað: Er til rafræn lífeðlisfræðileg merki fyrir dópamínvirka taugafrumur? J Physiol 577: 907-924.
  62. ↵
    Margolis EB, Mitchell JM, Ishikawa J, Hjelmstad GO, Fields HL. 2008. Dópamín taugafrumur í miðhjálp: Vörn miðar ákvarða mögulega tímalengd aðgerða og dópamín D (2) viðtaka. J Neurosci 28: 8908-8913.
  63. ↵
    Matsuoka I, Maldonado R, Defer N, Noel F, Hanoune J, Roques BP. 1994. Langvarandi gjöf morfíns veldur svæðisbundinni aukningu á adenylyl cyclase mRNA í heila gerð. Eur J Pharmacol 268: 215-221.
  64. ↵
    Mazei-Robison MS, Koo JW, Friedman AK, Lansink CS, Robison AJ, Vinish M, Krishnan V, Kim S, Siuta MA, Galli A, o.fl. 2011. Hlutverk fyrir merki mTOR og taugafrumum í aðlögun af völdum morfíns í dópamíni taugafrumum á ventral tegmental svæði. Taugafruma 72: 977-990.
  65. ↵
    McClung CA, Nestler EJ, Zachariou V. 2005. Reglugerð um tjáningu gena með langvarandi fráhvarfi morfíns og morfíns í locus ceruleus og ventral tegmental svæði. J Neurosci 25: 6005-6015.
  66. ↵
    Nair-Roberts RG, Chatelain-Badie SD, Benson E, White-Cooper H, Bolam JP, Ungless MA. 2008. Stereological mat á dópamínvirkum, GABAergic og glutamatergic taugafrumum á ventral tegmental svæðinu, substantia nigra og retrorubral sviði hjá rottunni. Neuroscience 152: 1024-1031.
  67. ↵
    Nestler EJ. 1992. Sameindir fyrirkomulag eiturlyfjafíknar. J Neurosci 12: 2439-2450.
  68. ↵
    Nestler EJ. 2001. Sameindagrundvöllur langvarandi mýkt undirliggjandi fíknar. Náttúra séraður Neurosci 2: 119-128.
  69. ↵
    Nestler EJ. 2004. Söguleg endurskoðun: Sameinda- og frumukerfi ópíat- og kókaínfíknar. Trends Pharmacol Sci 25: 210-218.
  70. ↵
    Nestler EJ, Aghajanian GK. 1997. Sameiginlegur og frumulegur grundvöllur fíknar. Vísindi 278: 58-63.
  71. ↵
    Nestler EJ, Tallman JF. 1988. Langvinn meðferð með morfíni eykur lotukerfið sem er háð AMP-háð próteinkínasa í rottu locus coeruleus. Mol Pharmacol 33: 127-132.
  72. ↵
    Nestler EJ, Alreja M, Aghajanian GK. 1994. Sameinda- og frumuaðgerðir á ópíatvirkni: Rannsóknir á rottum locus coeruleus. Brain Res Bull 35: 521-528.
  73. ↵
    Niehaus JL, Murali M, Kauer JA. 2010. Misnotkun og streita skertir LTP við hamlandi synapses á ventral tegmental svæðinu. Eur J Neurosci 32: 108-117.
  74. ↵
    Nugent FS, Penick EC, Kauer JA. 2007. Ópíóíðar hindra aukna langtíma aukningu á hamlandi samverkun. Nature 446: 1086-1090.
  75. ↵
    Nugent FS, Niehaus JL, Kauer JA. 2009. PKG og PKA merki í LTP við GABAergic samstillingu. Neuropsychopharmacology 34: 1829-1842.
  76. ↵
    Numan S, Lane-Ladd SB, Zhang L, Lundgren KH, Russell DS, Seroogy KB, Nestler EJ. 1998. Mismunandi stjórnun á taugarafín- og trk viðtaka mRNA í catecholaminergic kjarna við langvarandi ópíatmeðferð og fráhvarf. J Neurosci 18: 10700-10708.
  77. ↵
    O'Brien CP. 2001. Fíkn og misnotkun vímuefna. Í Goodman og Gilmans Lyfjafræðilegum grunni lækninga (ritstj. JG Hardman, LE Limbird, AG Gilman), bls. 621 – 642. McGraw-Hill, New York.
  78. ↵
    Olson VG, Zabetian CP, Bolanos CA, Edwards S, Barrot M, Eisch AJ, Hughes T, Self DW, Neve RL, Nestler EJ. 2005. Reglugerð um lyfjagildingu með cAMP svörunarþáttbindandi próteini: Vísbendingar fyrir tveimur aðgreindum undirsvæðum á ventral tegmental svæðinu. J Neurosci 25: 5553-5562.
  79. ↵
    Ortiz J, Harris HW, Guitart X, Terwilliger RZ, Haycock JW, Nestler EJ. 1995. Aukfrumu merkisstýrð próteinkínös (ERK) og ERK kínasi (MEK) í heila: Svæðisbundin dreifing og stjórnun með langvarandi morfíni. J Neurosci 15: 1285-1297.
  80. ↵
    Parlato R, Cruz H, Otto C, Murtra P, Parkitna JR, Martin M, Bura SA, Begus-Nahrmann Y, von Bohlen und Halbach O, Maldonado R, o.fl. 2010. Áhrif frumusértækrar brottnám cAMP-svörunar umritunarstuðils í noradrenergic taugafrumum á locus coeruleus skothríð og fráhvarfshegðun eftir langvarandi útsetningu fyrir morfíni. J Neurochem 115: 563-573.
  81. ↵
    Punch L, Self DW, Nestler EJ, Taylor JR. 1997. Gagnstæða mótun á hegðun ópíata fráhvarfs við örgjöf á próteinkínasa A hemli á móti virkju í locus coeruleus eða periaqueductal grátt. J Neurosci 17: 8520-8527.
  82. ↵
    Rasmussen K, Beitner-Johnson DB, Krystal JH, Aghajanian GK, Nestler EJ. 1990. Fráhvarf ópíata og locus coeruleus hjá rottum: hegðunar-, raf-og lífeðlisfræðileg og lífefnafræðileg fylgni. J Neurosci 10: 2308-2317.
  83. ↵
    Robinson TE, Kolb B. 1999. Morfín breytir uppbyggingu taugafrumna í kjarna accumbens og nýfrumukrabbameins hjá rottum. Synapse 33: 160-162.
  84. ↵
    Robinson TE, Gorny G, Savage VR, Kolb B. 2002. Útbreidd en svæðisbundin sértæk áhrif morfíns tilraunaraðila á móti sjálfum gefið á tindarhrygg í kjarna accumbens, hippocampus og nýfrumukrabbameins hjá fullorðnum rottum. Synapse 46: 271-279.
  85. ↵
    Russo SJ, Bolanos CA, Theobald DE, DeCarolis NA, Renthal W, Kumar A, Winstanley CA, Renthal NE, Wiley MD, Self DW, o.fl. 2007. IRS2-Akt ferill í dópamín taugafrumum í heila legu stjórnar hegðun og frumuviðbrögðum við ópíötum. Nat Neurosci 10: 93-99.
  86. ↵
    Russo SJ, Mazei-Robison MS, Ables JL, Nestler EJ. 2009. Taugakerfisþættir og burðarvirkni í fíkn. Neuropharmacology 56 (Suppl 1): 73 – 82.
  87. ↵
    Russo SJ, Dietz DM, Dumitriu D, Morrison JH, Malenka RC, Nestler EJ. 2010. Hin fíkna samlíking: Verkunarháttur synaptísks og burðarvirkrar plastleiks í kjarnaaðstöðu. Stefna Neurosci 33: 267-276.
  88. ↵
    Saal D, Dong Y, Bonci A, Malenka RC. 2003. Lyf misnotkun og streita kalla fram sameiginlega aðlögunarhæfingu í dópamín taugafrumum. Taugafruma 37: 577-582.
  89. ↵
    Sarti F, Borgland SL, Kharazia VN, Bonci A. 2007. Bráð útsetning fyrir kókaíni breytir þéttleika hryggsins og styrkingu til langs tíma á legu svæðinu. Eur J Neurosci 26: 749-756.
  90. ↵
    Sesack SR, Grace AA. 2010. Cortico-Basal Ganglia umbunanet: Örrásir. Neuropsychopharmacology 35: 27-47.
  91. ↵
    Shaw-Lutchman TZ, Barrot M, Wallace T, Gilden L, Zachariou V, Impey S, Duman RS, Storm D, Nestler EJ. 2002. Svæðakortlagning og frumukortlagning umritunar miðlað af cAMP-svörunarþáttum við fráhvarf morfíns með naltrexóni. J Neurosci 22: 3663-3672.
  92. ↵
    Sklair-Tavron L, Shi WX, Lane SB, Harris HW, Bunney BS, Nestler EJ. 1996. Langvinnur morfín veldur sýnilegum breytingum á formgerð mesólimbísks dópamín taugafrumna. Proc Natl Acad Sci 93: 11202-11207.
  93. ↵
    Spiga S, Serra GP, Puddu MC, Foddai M, Diana M. 2003. Óeðlilegar afleiðingar af völdum morfíns í VTA: Confocal leysir skönnun smásjá. Eur J Neurosci 17: 605-612.
  94. ↵
    Swanson LW. 1982. Áætlanir um miðlæga tegmentalsvæðið og aðliggjandi svæði: Sameinað flúrljómandi rakarannsókn og ónæmisflúrljómunarrannsókn hjá rottum. Brain Res Bull 9: 321-353.
  95. ↵
    Torrecilla M, Marker CL, Cintora SC, Stoffel M, Williams JT, Wickman K. 2002. Kalíumrásir með G-prótein hlið sem innihalda Kir3.2 og Kir3.3 undireiningar miðla bráðum hamlandi áhrifum ópíóíða á taugafrumum locus ceruleus. J Neurosci 22: 4328-4334.
  96. ↵
    Torrecilla M, Quillinan N, Williams JT, Wickman K. 2008. For- og eftirástungulögun á locus coeruleus taugafrumum eftir langvarandi morfínmeðferð: Rannsókn á GIRK-rothöggsmúsum. Eur J Neurosci 28: 618-624.
  97. ↵
    Van Bockstaele EJ, Reyes BA, Valentino RJ. 2010. Locus coeruleus: Lykill kjarna þar sem streita og ópíóíða skerast saman til að miðla varnarleysi gagnvart misnotkun ópíata. Brain Res 1314: 162-174.
  98. ↵
    Williams JT, Egan TM, North RA. 1982. Enkephalin opnar kalíumrásir á miðtaugafrumum spendýra. Nature 299: 74-77.
  99. ↵
    Williams JT, Bobker DH, Harris GC. 1991. Synaptic möguleiki í locus coeruleus taugafrumum í heilasneiðum. Prog Brain Res 88: 167-172.
  100. ↵
    Williams JT, Christie MJ, Manzoni O. 2001. Aðlögun frumna og samstillingar sem miðla ópíóíðfíkn. Physiol Rev 81: 299-343.
  101. ↵
    Wolf DH, Numan S, Nestler EJ, Russell DS. 1999. Reglugerð á fosfólípasa Cgamma í mesólimbískum dópamínkerfi með langvarandi gjöf morfíns. J Neurochem 73: 1520-1528.
  102. ↵
    Wolf DH, Nestler EJ, Russell DS. 2007. Reglugerð á taugafrumum PLCgamma með langvarandi morfíni. Brain Res 1156: 9-20.
  103. ↵
    Zachariou V, Liu R, LaPlant Q, Xiao G, Renthal W, Chan GC, Storm DR, Aghajanian G, Nestler EJ. 2008. Greinileg hlutverk adenýlýlsýklasa 1 og 8 í ópíatfíkn: hegðunarrannsóknir, rafgreiningarfræði og sameindarannsóknir. Biol geðdeildarfræði 63: 1013-1021.