Myrkrið innan einstakra muna í streitu
Miðvikudagur, apríl 01, 2015
Með því að: George F. Koob, Ph.D.
Athugasemd ritstjóra: Fjölmargir þættir láta okkur bregðast við aðstæðum á annan hátt: aldur, kyn, menntun, sambönd, þjóðfélagsleg staða, umhverfi, menningarlegur bakgrunnur, lífsreynsla. En eins og höfundur okkar lýsir, þá eru líffræðilegar undirstöður, svo sem hvernig erfðafræði og taugafræðileg áhrif hafa áhrif á heila okkar, að veita innsýn í fíkn, áfallastreituröskun og annað álag sem hann kallar „náinn þátt í nútímalífi.“
S tress er alls staðar. Það er náinn hluti nútímalífsins. En hvað er streita? Hvernig vinnur heilinn tilfinningu sem „streitukerfi“? Hvaða efni í heila okkar miðla streituviðbrögð og síðast en ekki síst getum við stjórnað því? Ennfremur, hvað miðlar einstaka mismun á streymisviðbrögðum sem skilja sum okkar viðkvæm fyrir streitusjúkdómum og aðrir seigur? Hvenær er streita ógeð og framleiðir geðsjúkdómafræði? Og af hverju hugsa ég um það sem „myrku hlið“ verðlaunaleiða í heila.
Mínar tilgátur eru þær að einstaklingur munur á viðkvæmni streitu og seiglu séu lykilatriði fyrir þróun eftir áfallastreituröskun (PTSD) og fíkn, og þessi munur stafar af taugakerfinu á tilfinningalegri myrku hlið okkar. Ég fer með þig í gegnum þessa taugahringrás til að útskýra hvað ég meina.
Hvað er streita?
Streita er hægt að skilgreina á klassískan hátt sem „ósértæk (sameiginleg) afleiðing allra krafna á líkamann“1 eða frá sálfræðilegra sjónarhorni „allt sem veldur breytingum á sálfræðilegum heimilisfræðilegum ferlum.“2 Sögulega séð er lífeðlisfræðileg svörun sem er mest tengd streituástandi hækkun á efnum sem kallast sykursterar sem hjálpa til við að stjórna bólgu. Sykursterar eru fengnir úr nýrnahettubarki, kirtill sem staðsettur er fyrir ofan nýrun, og talið var að hækkun á sykurstera væri stjórnað af undirstúku heilans, svæði sem tengist tilfinningum. Að viðhalda sálfræðilegri homeostasis felur því í sér viðbrögð meðal taugakerfisins, innkirtla og ónæmiskerfisins. Þessari samheiti er vísað til undirstúku-heiladinguls-nýrnahettuásar (HPA).
Viðleitni til að bera kennsl á ferla sem taka þátt í að trufla sálfræðilegan meltingarfærum hófust á meðan ég var starfsmannafræðingur við Arthur Vining Davis miðstöðina fyrir hegðunar taugalíffræði við Salk Institute í Kaliforníu. Samstarfsmenn mínir Wylie Vale, Catherine Rivier, Jean Rivier og Joachim Spiess sýndu fyrst að peptíð sem kallast kortikótrópínlosandi þáttur (CRF) hrindir af stað svörun við neuro-endocrine álagi HPA ássins. Rannsóknir sýndu að CRF stafaði af hluta undirstúkunnar, sem kallaður er miðtaugakjarni, sem er aðal stjórnandi á undirstúku-heiladinguls-nýrnahettuás. Þegar undirstúkan sleppir CRF, fer hún um æðar til heiladinguls, sem staðsett er við botn heilans. Þar binst CRF við viðtökum sem staðsettar eru í fremri hluta þessa kirtils til að losa adrenocorticotropic hormón (ACTH) í blóðrásina.3
ACTH fer síðan til heilaberkis nýrnahettunnar til að losa sykurstera. Sykurstera býr aftur á móti til glúkósa til að auka orku sem notaður er í heilanum og sykurstera dregur einnig úr ónæmisstarfseminni með því að hindra „próflensandi“ prótein sem venjulega framleiða bólgu. Saman auðvelda þessi viðbrögð líkamann að virkja sem svar við bráðum streituvaldandi áhrifum. Reyndar hafa bráð og langvinn svörun á sykursterum mismunandi áhrif á heilastarfsemi, þar sem bráðir háskammta sykursterar hafa verndandi áhrif. 4
Duga eða drepast?
Hvað ræður því þegar við stöndum frammi fyrir streituvaldi, hvort við berjumst eða flýjum? „Útbreiddur amygdala“ mannheilans vinnur úr ótta, ógnum og kvíða (sem valda baráttu eða flugviðbrögðum hjá dýrum)5,6 og umritar neikvæð tilfinningaleg ástand. Útvíkkað amygdala er staðsett á neðra svæði heilans, kallað basal framheila, og samanstendur af nokkrum hlutum, þar á meðal amygdala og nucleus accumbens. 7 Þetta kerfi fær merki frá hlutum heilans sem taka þátt í tilfinningum, þar með talið undirstúku og, mikilvægast fyrir þessa skoðun, forstillta heilaberki. Útbreiddar amygdala taugafrumur senda axons eða tengingar þungt við undirstúku og aðrar uppbyggingar á miðhjálp sem taka þátt í tjáningu tilfinningalegra viðbragða.7,8
Í geðsjúkdómalækningum hefur dysregulation of the amygdala verið talin mikilvæg í kvillum sem tengjast streitu og neikvæðum tilfinningalegum ástæðum. Þessir kvillar eru PTSD, almennur kvíðaröskun, fóbíur, áverkaröskun og fíkn.9,10 Til dæmis, dýr sem verða fyrir streituvaldandi munu sýna aukið frystingarviðbrögð við skilyrtu óttaörvun, aukin viðbragðssvörun við upphaflegu áreiti og forðast opin svæði, sem öll eru dæmigerð viðbrögð við andstæða áreiti og eru miðluð að hluta við útvíkkaða amygdala.
Taugakemískir sáttasemjarar
Hvers vegna eru mismunandi viðbrögð við streitu misjöfn? Tvö mikilvæg taugakemísk kerfi koma við sögu og hjálpa til við að svara þessari spurningu. Sú fyrsta er CRF, taugakemískt kerfi sem nefnd er hér að ofan. Það reyndist að CRF er einnig meginþáttur í langvarandi amygdala og vinnur að áhrifum hegðunarbreytinga.
Þó svörun við sykursterum hreyfi líkamann til lífeðlisfræðilegra viðbragða við streituvaldi, virkjar CRF hegðunarviðbrögð líkamans við streituvaldandi um heilarásir utan undirstúku. Eitt af fyrstu Eureka augnablikunum mínum var þegar rannsóknarstofa mín hjálpaði til við að sýna upphaflega að CRF miðlar ekki aðeins lífeðlisfræðileg og hormónaleg viðbrögð við streituvaldandi heldur einnig hegðunarviðbrögðum.
Í fyrstu rannsókninni okkar sprautaði ég nýfundnu CRF peptíðinu í heilann hjá rottum og sá mjög sérkennilega hegðun ofvirkni. Rotturnar klifruðu um vírnetsmælingarbúrin, þar á meðal veggi. Ég hringdi í Wylie Vale til að fylgjast með dýrunum því þau virtust svífa. Við sýndum í kjölfarið að sprautun CRF í heila rottanna framleiddi áberandi ofurhluta í kunnuglegu umhverfi en áberandi svörandi svörun í nýju streituvaldandi umhverfi.11 Síðari vinna sýndi að framlengdur amygdala miðlar slík viðbrögð við CRF og ótta og kvíða almennt. Þegar lyf voru notuð til að hindra CRF viðtaka frá bindandi CRF, komu fram álagsáhrif sem staðfestu að losun náttúrulega framleiddra CRF er lykilatriði í hegðunarviðbrögðum við streituvaldandi.12 Jafn áhugavert, við langvarandi langvarandi streitu, örva sykursterar framleiðslu CRF í amygdala meðan þeir hindra það í undirstúku, sem bendir til að hægt sé að vernda líkamann gegn mikilli langvarandi útsetningu fyrir sykurstera með því að slökkva á HPA ásnum en keyra utanástungu CRF streitukerfisins.
Hitt lykil taugaboðakerfið sem tekur þátt í einstökum mismun á streituviðbrögðum er kallað dynorphin-kappa ópíóíðkerfi (einnig staðsett í útvíkkuðu amygdala). Þetta kerfi er falið í sér að hafa áhrif á neikvæð tilfinningaleg ástand með því að framleiða andstæður dysphoric-eins áhrif á dýr og menn.13 Dysphoria er neikvætt skapástand, hið gagnstæða við vellíðan. Dynorfín dreifist víða í miðtaugakerfinu.14 Þeir hafa hlutverk í að stjórna fjölda aðgerða, þar með talið taugakirtla- og hreyfivirkni, verkjum, hitastigi, hjarta- og æðastarfsemi, öndun, hegðun fóðrunar og streituviðbrögðum.15
Auk þessara tveggja taugakemískra kerfa vitum við nú að önnur taugakemísk kerfi hafa samskipti við útvíkkaða amygdala til að miðla hegðunarviðbrögðum við streituvaldi. Þau innihalda noradrenalín, vasopressin, hypocretin (orexin), efni P og frumubólgandi frumur. Hins vegar starfa sum taugefnafræðileg kerfi í andstöðu við streitukerfin í heila. Meðal þessara eru taugapeptíð Y, nociceptin og endocannabinoids. Sambland þessara efnakerfa setur tóninn fyrir mótun tilfinningatjáningar, sérstaklega neikvæð tilfinningaleg ástand, í gegnum útvíkkaða amygdala.16
Geðsjúkdómafræði og streitukerfi
Hvernig tengjast streitukerfi PTSD? PTSD einkennist af mikilli viðbragðssvörun og ofnæmisviðbrögðum. Þessi ríki stuðla mjög að klassískum PTSD einkennaþyrpingum endurupplifunar, forðast og vekja. Kannski skaðlegra, að 40 prósent fólks sem fá PTSD þróa að lokum eiturlyf og áfengisnotkunarsjúkdóma. Gögn benda til þess að algengi áfengisnotkunarröskunar hjá fólki með PTSD geti verið allt að 30 prósent.17 Helsta líkanið í taugakerfi PTSD þróaðist úr dýrarannsóknum á hræðsluferlum,18 sem benti til þess að heilaálagskerfi séu virk virkilega í langvarandi amygdala.
Sjúklingar með PTSD sýna óeðlilega mikla sykursteraviðkvæmni. Þessi ofnæmi hefur í för með sér óhóflega bælingu á HPA ásnum með barkstera neikvæðum endurgjöf.19 Rannsóknir hafa komist að því að herþátttakendur sem þróuðu mikið stig af PTSD einkennum eftir dreifingu höfðu tilhneigingu til að vera þeir sem höfðu marktækt hærra gildi sykursterakviðtaka áður en þeir voru dreifðir.20 Önnur lykil forklínísk rannsókn sýndi að sterk virkjun á CRF viðtaka merki í dýramódelum getur valdið alvarlegri kvíðalíkri og skelfilegri ofvirkni sem samsvarar þeim mikla kvíða og viðbragðsviðbrögðum sem sést hjá sjúklingum með áfallastreituröskun.21 Rannsóknir hafa einnig sýnt að sjúklingar með alvarlega PTSD sýna of virkan CRF taugaboð í heila, mæld með aukningu á CRF í heila- og mænuvökva.22
Þó að gögn um PTSD og dynorphin-kappa kerfið séu takmörkuð, benda marktæk gögn til þess að kappa-ópíóíðviðtaka í heila gegni mikilvægu hlutverki við að miðla streitu eins og svörun og umrita andstæð áhrif streitu.13 Spennandi nýleg myndgreiningarrannsókn með kappa-ópíóíð sporefni sýndi minnkaða bindingu kappa-ópíóíða í heila hjá PTSD sjúklingum. Þessi niðurstaða bendir til aukinnar losunar dynorphins hjá sjúklingum sem eru klínískir greindir með PTSD.23
Út frá taugakerfissjónarmiði sýna rannsóknir á myndgreiningum á sjúklingum með PTSD að amygdala er ofvirk meðan hjartaþræðingarholi (PFC) og óæðri gýrusvæði að framan sýna minni virkni.24 Þessar niðurstöður benda til þess að PFC í sleglatómi hindri ekki lengur amygdala. Þetta hömlunartap vekur aftur á móti aukin viðbrögð við ótta, meiri athygli á ógnandi áreiti, seinkun eða minni útrýmingu áfallaminna og tilfinningaþrengingar.25
Ein aðlaðandi tilgáta fyrir starfhæfar taugahringrásarbreytingar sem eiga sér stað í PTSD bendir til þess að heilaástandi breytist frá vægu álagi (þar sem PFC hamlar amygdala) yfir í mikið álag (þar sem PFC gengur utan nets og amygdala ræður ríkjum; sjá mynd 1).26 Undir þessari hugmyndafræði (rubric þýðir „staðall fyrir frammistöðu fyrir skilgreindan íbúa“) miðlar hlutfallsleg yfirráð heilaberkisins seiglu og hlutfallsleg yfirburði amygdala miðlar varnarleysi.26 Tvær nánar í áhrifum forvöðvastýringar sýndu tvær skyldar rannsóknir að örvun PFC í slegli var í samanburði við útrýmingu ótta, en virkjun amygdala með framanverðu cingulate heilaberki (ACC) í samhengi tengist bilun í að útrýma ótta.27,28
Mynd 1. Algengar taugahringir í fíkn og eftir áfallastreituröskun (PTSD) með áherslu á forstillta heilaberki (PFC) stjórn á langvarandi amygdala. Medial PFC hindrar virkni í langvarandi amygdala, þar sem taugaboðefni í streituvaldi miðla hegðunarviðbrögðum við streituvaldandi áhrifum og neikvæðum tilfinningalegum ástæðum. Meðal lykil taugaboðefna eru barkstera-losandi þáttur (CRF) og dynorphin en einnig aðrir streitu- og antistress-mótar. Taktu eftir verulegri skörun einkenna PTSD og fráhvarf / neikvæð áhrif á stig fíknisferilsins.
Hin þversagnakennda 'myrkur innan'
Ég segi fólki oft að ég eyddi fyrstu fimmtán árum starfsferils míns í að læra af hverju okkur líður vel og síðustu fimmtán árin í að læra af hverju okkur líður illa. Samt sem áður eru þessi tvö tilfinningaleg ríki náin tengd, sem vekur upp þann andstyggilega möguleika að óhófleg virkjun verðlaunakerfisins geti leitt til streitulíkra ríkja sem í þeirra alvarlegustu mynd líkjast PTSD. Svo hvernig komst ég að „dökku hliðinni“? Jæja, með því að rannsaka fyrst „léttu hliðina“ eða hvernig lyf framleiða gefandi áhrif þeirra.
Rannsóknarhópur minn og aðrir gáfu tilgátu um að fíkn feli í sér þrjú stig sem fela í sér aðskildar en skarast taugahringrásir og viðeigandi taugaboðkerfi: binge / vímu, fráhvarf / neikvæð áhrif og áhyggjur / eftirvænting eða „löngun“.29,30 Binge / eitrunarstigið felur í sér að auðvelda hvataheilsu (að tengja áður hlutlaust áreiti í umhverfinu við umbun til að veita þessum áreiti hvataeiginleika), sem miðast að mestu leyti af taugakerfi í basli ganglia. Áherslan er lögð á að virkja „umbun“ taugaboðefnin dópamín og ópíóíð peptíð sem bindast mú-ópíóíðviðtökum í heila. Snemma vinna á fíknisviðinu sýndi að kjarninn accumbens var lykilatriði í þessari taugahringrás sem miðlar gefandi eiginleika misnotaðra lyfja.
Franco Vaccarino og ég sýndu að við gætum hindrað sjálfsstjórnun heróíns þegar við sprautuðum mínútu af metýlnaloxóníum, sem hindrar ópíóíðviðtaka, í kjarna dýra.31 Í kjölfarið sýndu nokkrar klassískar rannsóknir á myndgreiningum á mönnum að vímugjafandi skammtar af áfengi leiða til þess að dópamín og ópíóíð peptíð losna í kjarna accumbens.32,33 Við vitum nú að virkjun kjarnaaðildanna leiðir til nýliðunar basal ganglia hringrásar sem taka þátt í myndun og styrkingu venja. Tilkynnt er um þetta ferli til að endurspegla upphaf þess að áráttu-eins og að bregðast við lyfjum - með öðrum orðum, fíkn.
Tilraun sem reyndist nákvæmlega öfug við það sem ég hafði spáð er önnur ástæðan fyrir því að ég lenti á dökkri hlið fíknarinnar. Tamara Wall, Floyd Bloom, og ég ákváðum að bera kennsl á hvaða svæði heilans miðla líkamlegu fráhvarfi frá ópíötum. Við byrjuðum á því að þjálfa rottum sem eru háðir ópíatum til að vinna að mat. Síðan trufluðum við hegðun þeirra sem leituðu að mat með því að sprauta þeim naloxon. Lyfið setti út afturköllunina og framkallaði vanlíðan og vanlíðan. fyrir vikið hættu rotturnar að ýta á stöngina. Enn sem komið er höfðum við afritað upprunalegar niðurstöður með góðum árangri.34 Við lögðum síðan upp með að sprauta methylnaloxonium, lyfi sem hindrar ópíóíðviðtaka á heilasvæðum sem áður höfðu áhrif á líkamlega fráhvarf frá ópíötum. Við sprautuðum þessu lyfi vegna þess að það var naloxón hliðstæða sem dreifðist minna í heila og botnaði „staðbundin“ fráhvarf, mælt með lækkun á handfangi sem þrýstir á mat.
Við veltum því fyrir okkur að viðkvæmustu heilasvæðin til að framleiða minnkun á ýta á stangir væru gráa og miðlæga þalamusinn vegna þess að þeim hafði verið sýnt fram á að það miðlar líkamlegu frásogi frá ópíötum. Hins vegar voru innspýtingar í gráa grindina og miðtalta thalamus árangurslausar þegar dregið var úr matarstönginni. Þess í stað reyndust sprautur í kjarna uppsveita árangursríkar - svo árangursríkar að við urðum að falla frá skammtinum. Jafnvel við mjög lítinn skammt sáum við nokkur lítil áhrif á að minnka stöngina til að ýta á matinn.35 Það rann upp fyrir mér að sama heila svæði sem var ábyrgt fyrir því að láta þér líða vel lét þér líka líða illa þegar þú varðst háður (háður). Þessar eftirfarir leiddu til þess að ég helgaði afganginn af ferlinum mínum til að reyna að skilja nákvæmlega hvernig slík andstæð viðbrögð sem eiga sér stað við fráhvarf, kölluð andstæðingarferli, eru miðluð.
Þessi athugun leiddi mig til algjörlega nýrrar hugmyndar um fráhvarf / neikvæð áhrif stigs fíknar. Ég komst að þeirri niðurstöðu að þetta stig einkennist ekki aðeins af sérstöku „líkamlegu fráhvarfi“ af völdum lyfsins heldur einnig algengum „hvata“ frá lyfjum, sem einkennast af meltingartruflunum, vanlíðan, pirringi, svefntruflunum og ofnæmi fyrir sársauka. (Þessi einkenni eru nánast eins og einkenni frá vöðva / streitu sem sjást í PTSD; sjá mynd 1).
Tveir ferlar voru í kjölfarið tilgátaðir til að mynda taugasálfræðilegan grunn fyrir stigi fráhvarfs / neikvæðra áhrifa. Eitt er tap á virkni í umbunarkerfunum í miðjuhluta kjarnasafnanna á útvíkkuðu amygdala. Þetta tap á launakerfi er miðlað af tapi á virkni í dópamínkerfum. Hitt ferlið er ráðning heilastreitukerfa í öðrum hlutum útvíkkaða amygdala (einkum miðju kjarna amygdala), þar með talið nýliðun taugakemískra kerfa CRF og dynorphin.36,37 Sambland lækkunar á virkni taugaboðefnis umbun og nýliðun streitukerfa í heila veitir öfluga hvata til að taka aftur þátt í lyfjatöku og lyfjaleit.
Enn ein byltingin kom þegar rannsóknarstofa mín áttaði sig fyrst og fremst á dramatísku hlutverki CRF í áráttu að áfengisleit, með því að bæta kvíðalík viðbrögð þegar CRF viðtakablokki eða viðtakablokkar voru notaðir til að hindra kvíðalík viðbrögð við frásogi áfengis.38 Í kjölfarið sýndum við að bráð afturköllun áfengis virkjar CRF-kerfi í miðju kjarna amygdala.39 Ennfremur, í dýrum fundum við að staðbundnar inndælingar CRF viðtakablokka í miðju kjarna amygdala eða altækar sprautur af litlum sameindum CRF mótlyfjum drógu úr kvíðalíkri hegðun dýranna og óhóflegri sjálfsstjórnun ávanabindandi efna við bráðan fráhvarf .12,40 Leandro Vendruscolo og ég sýndi nýlega að sykurstera viðtakablokki gæti einnig hindrað óhóflega drykkju við bráða áfengisuppsöfnun og tengt næmingu CRF kerfisins í amygdala við langvarandi virkjun á HPA sykurstera svörun. 41
En hvernig er óhófleg virkjun verðlaunakerfisins tengd virkjun heilastreitukerfanna? Málverk eftir Bill Carlezon og Eric Nestler sýndu að virkjun d ópamínviðtaka sem eru mikið í skel kjarnans samanstendur af örvun atburða sem að lokum leiða til breytinga á tíðni upphafs DNA umritunar og breytinga á genatjáningu. Að lokum er athyglisverðasta breytingin virkjun dynorphin kerfa. Þessi virkjun dynorphin kerfisins nær síðan aftur til að draga úr losun dópamíns.37 Nýlegar vísbendingar frá rannsóknarstofu minni og Brendan Walker benda til þess að dynorphin-kappa ópíóíðkerfið miðli einnig áráttu-eins og lyfjaviðbrögðum (við metamfetamíni, heróíni, nikótíni og áfengi); þetta svar sést í rottulíkönum við umskipti yfir í fíkn. Hér hindraði lítill sameind kappa-ópíóíð viðtakablokka sértækt þróun dýranna á sjálfsstjórnun nauðungar.42-45 Í ljósi þess að virkjun kappa viðtaka hefur mikil djúphreyfingaráhrif, getur þessi mýkt innan langvarandi amygdala einnig stuðlað að meltingarheilkenni í tengslum við afturköllun lyfja sem talið er að valdi áráttuviðbrögðum sem fylgja með neikvæðum styrkingu.46
Enn eitt skemmtilegt á óvart var sú staðreynd að upptaka / tilhlökkun, eða „þrá“ stigi í áfengissýki miðlar vanvirðingu stjórnenda með forstilltu heilaberki. Mikilvægt er að þessar brautir geta orðið þungamiðjan fyrir mismunandi mun á varnarleysi og seiglu. Margir vísindamenn hafa hugleitt tvö almennt andstæð kerfi, „Go“ -kerfi og „Stop“ -kerfi, þar sem Go-kerfið hefur í för með sér venjubundin og tilfinningaleg viðbrögð og Stop-kerfið brýtur fyrir venjulegum og tilfinningalegum viðbrögðum. Go kerfisrásin samanstendur af fremri cingulate heilaberki og dorsolateral PFC og það tekur þátt í venjubundinni myndun um basal ganglia. Stop kerfishringrásin samanstendur af PFS í slegli og miðlæga framan cingulate heilaberki og hindrar myndun basal ganglia, sem og útbreidda amygdala streitukerfið. Fólk með fíkniefna- eða áfengisfíkn upplifir truflanir á ákvarðanatöku, skerðingu á viðhaldi landupplýsinga, skerðingu á hegðunarhömlun og aukinni álagssvörun, sem öll geta valdið þrá. Mikilvægara er að þetta Stop-kerfi stjórnar „dökku hliðinni“ á fíkninni og álagsviðbragðinu sem sést í PTSD.
Þessari vitneskju var komið heim til mín þegar ég og samstarfsmaður minn, Olivier George, sýndu að jafnvel rottur sem hreinlega stunduðu jafngildi drykkju í binge, var að aftengja stjórn framhluta heilabarkins yfir amygdala en ekki kjarna accumbens.47 Þessar niðurstöður benda til þess að snemma í óhóflegri áfengisneyslu eigi sér stað slit á leiðinni milli PFC og miðju kjarna amygdala og þessi tenging getur verið lykillinn að skertri stjórnun yfir tilfinningalegri hegðun.
Vísbendingar um erfða- / erfðabreytileika
Mig grunar að taugakerfisáherslan á framhluta heilabarka og amygdala við þróun PTSD og fíkn muni leiða í ljós markmið um einstaka mismun á varnarleysi og seiglu. Rannsóknir á myndgreiningum hjá mönnum hafa sýnt fram á að skert virkni PFC slegilsins og framan cingulate heilaberkisins og aukin virkni amygdala eru áreiðanlegar niðurstöður í PTSD.26. Að sama skapi hefur lyfjafíkn einnig tengst almennri skerðingu á virkni PFC í slegli.48 Svo hvert er framlag PFS í miðheilbrigðismálum og fremri cingulate heilaberki í streitu og neikvæðum tilfinningalegum ástæðum sem fylgja þrá, sérstaklega miðað við það sem við þekkjum nú þegar í PTSD? Með hliðsjón af mikilli tíðni vímuefnaneyslu og PTSD og lykilhlutverki PFC við stjórnun álagskerfanna, getur truflun á sérstökum undirsvæðum PFC átt þátt í báðum kvillum.
Samræmd sönnunargögn hjá mönnum benda til þess að mikill munur sé á einstökum einstaklingum í svörun langvarandi amygdala við tilfinningalegum áreiti, sérstaklega þeim sem eru taldir streituvaldandi og varnarleysi gagnvart PTSD og fíkn. Rannsóknir hafa sýnt fram á að miðkjarni amygdala (dorsal amygdala hjá mönnum) er þátttakandi í meðvitaðri vinnslu óttalegra andlita hjá heilbrigðum sjálfboðaliðum og mikilvægara að einstaklingur munur á eiginleikum kvíða spáði svörunar lykilinnlags í miðju kjarna amygdala, basolateral amygdala, til ómeðvitað unnar óttaleg andlit.49 Ennfremur sýndi kennileiti á kennileitum sem notaði geislamyndun af positron losun að amygdala er virkjað hjá einstaklingum sem eru háðir kókaíni meðan á eiturlyfjaþrá stendur en ekki við útsetningu fyrir vísbendingum sem ekki tengjast lyfinu.50
Að sama skapi geta breytingar á framhluta heilaberkis flutt einstaka mun á varnarleysi og seiglu. Í einni væntanlegri rannsókn sem gerð var í kjölfar 9.0 Tohoku jarðskjálftans í Japan í 2011, voru minni líkur á að þátttakendur sem höfðu hærra gráu magni í hægra miðhluta cingulate barka hafi þróað PTSD-lík einkenni.51 Sambandshlutfall einkenna eftir vitsmunaaðferðarmeðferð var jákvætt í tengslum við aukningu á virkjun framvirku barkstera.52 Aftur á móti hafa aðrar rannsóknir sýnt að fólk með PTSD og tvíbura þeirra sem eru í áhættuhópi sýna meiri hvíldar efnaskiptavirkni í heila í framan heilaberki í bakinu samanborið við einstaklinga sem verða fyrir áverka án PTSD, sem bendir til þess að aukin bólga í framan cingulate barka geti verið hætta þáttur til að þróa PTSD.53
En hvaða sameinda taugalíffræðilegar breytingar knýja þessar hringrásarbreytingar? Erfðarannsóknir hafa sýnt að 30 til 72 prósent af varnarleysi fyrir PTSD og 55 prósent af varnarleysi fyrir áfengissýki má rekja til arfgengleika. Flestir myndu halda því fram að erfðaáhrif beggja sjúkdóma stafi af fjölmörgum genum og nálgun frambjóðanda genanna hafi ekki enn greint helstu erfðaafbrigði sem flytja varnarleysi fyrir PTSD. Í tveimur fræðilegum umsögnum voru að minnsta kosti sautján genafbrigði tengd PTSD og mörgum öðrum við áfengissýki.26 Skarast gen sem hafa verið greind í báðum kvillunum eru gamma-amínósmjörsýra, dópamín, noradrenalín, serótónín, CRF, taugapeptíð Y og taugamótandi þættir, sem allir skipta máli fyrir núverandi tilgátu.
Út frá epigenetic sjónarhorni geta sum gen einungis verið tjáð við áverka eða streitu og þessar umhverfislegu áskoranir geta breytt erfðatjáningu með DNA metýleringu eða asetýleringu. Bæði PTSD og áfengissýki sýna erfðabreytileika sem benda til aukinnar reglugerðar í genum sem tengjast streitukerfinu.54,55 Fyrir PTSD er eitt gen sem hefur verið beitt í mótefnavakanum SLC6A4, sem stýrir endurupptöku serótóníns og virðist hafa meginhlutverk í því að vernda einstaklinga sem upplifa áverka frá því að þróa PTSD með mikilli metýleringu.56 Fyrir áfengissýki, histón deacetylase (HDAC) hefur verið beitt í erfðabreytileika mótun. Þetta gen tekur þátt í virkni-háðri stjórnun á tjáningu taugaboðefna í heila (BDNF) í taugafrumum. Rottur sem völdu áfengi völdu með meðfædda meiri kvíðalík viðbrögð sýndu hærri HDAC virkni í miðju kjarna amygdala. Högg á tilteknum HDAC sem kallast HDAC2 í miðju kjarna amygdala jók BDNF virkni og minnkaði kvíða lík hegðun og frjálsa áfengisneyslu í völdum lína af rottum sem ræktaðar voru vegna mikils áfengis.57
Þannig, að öllu leyti, er tilgáta mín sú að einstaklingsbundinn munur á streitu varnarleysi og seiglu, sem eru lykilatriði fyrir þróun PTSD og fíknar, eiga rætur sínar að rekja til taugakerfisins í tilfinningalegu „myrku hliðinni“ okkar. Uppruni virkjunar hinnar dökku hliðar felur í sér bæði ofvirkni langvarandi amygdala (dynorphin og CRF knúin áfram af óhóflegri lyfjanotkun) og skert virkni Medial PFC (drifin áfram af óhóflegri lyfjanotkun og áverka í heila). Ný framþróun í skilningi okkar á taugakerfi hinnar dökku hliðar og að bera kennsl á frumuþáttum sem vega að virkni þessara hringrásar verða lykillinn að nákvæmnislyfjum til greiningar og meðferðar á þessum kvillum.
Meðmæli
1. H. Selye, „Leiðbeiningar Selye um streiturannsóknir,“ Van Nostrand Reinhold, New York, 1990.
2. SR Burchfield, „Streituviðbrögðin: nýtt sjónarhorn,“ Psychosomatic Medicine 41 (1979): 661-672.
3. W. Vale, J. Spiess, C. Rivier og J. Rivier, „Einkenni 41-leifs undirstúku peptíð úr sauði sem örvar seytingu barkstera og b-endorfíns,“ Science 213 (1981): 1394-1397 .
4. RP Rao, S. Anilkumar, BS McEwen og S. Chattarji. „Sykursterar verja gegn seinkaðri hegðun og frumuáhrifum bráðrar streitu á amygdala.“ Líffræðileg geðlækningar 72 (2012) 466-475.
5. GF Koob og M. Le Moal, „Fíkn og andheilakerfi heila,“ Árleg endurskoðun á sálfræði 59 (2008): 29-53.
6. JE LeDoux, „Tilfinningahringrásir í heilanum,“ Árleg endurskoðun á taugavísindum23 (2000): 155-184.
7. GF Alheid, og L. Heimer, „Ný sjónarhorn í grunnheilaskipan á framheila sem hafa sérstaka þýðingu fyrir taugasjúkdóma: stratopallidal, amygdaloid og corticopetal hluti substantia innominata,“ Neuroscience 27 (1988): 1-39.
8. SM Reynolds, S. Geisler, A. Bérod og DS Zahm. „Neurotensin mótlyf dregur hratt og öflugt úr hreyfingu sem fylgir örvun taugatensín sem inniheldur leið frá rostrobasal framheila til tegmental svæðisins.“ European Journal of Neuroscience 24 (2006): 188-196.
9. LM Shin og I. Liberzon, „Taugahringrás ótta, streitu og kvíðaraskana,“ Neuropsychopharmacology 35 (2010): 169-191.
10. GF Koob, „Neuroadaptive mekanismen of addiction: studies on the extended amygdala,“ European Neuropsychopharmacology 13 (2003): 442-452.
11. RE Sutton, GF Koob, M. Le Moal, J. Rivier og W. Vale, „Corticotropin releasing factor produsates behavioral activation in rats,“ Nature 297 (1982): 331-333
12. GF Koob og EP Zorrilla, „Taugalíffræðilegar aðferðir við fíkn: einbeittu þér að losun þátta í barkstera,“ Núverandi álit í rannsóknarlyfjum 11 (2010): 63-71.
13. A. Van't Veer A og WA Carlezon, Jr., „Hlutverk kappa-ópíóíðviðtaka í streitu og kvíðatengdri hegðun,“ Psychopharmacology 229 (2013): 435-452.
14. SJ Watson, H. Khachaturian, H. Akil, DH Coy og A. Goldstein, „Samanburður á dreifingu dynorfínkerfa og enkefalínkerfa í heila,“ Science 218 (1982): 1134-1136.
15. JH Fallon og FM Leslie, „Dreifing dynorfín- og enkefalínpeptíða í rottuheila,“ Journal of Comparative Neurology 249 (1986): 293-336.
16. GF Koob, „Myrku hliðar tilfinninga: sjónarhorn fíknar,“ European Journal of Pharmacology (2014) í prentun.
17. P. Ouimette, J. Read og PJ Brown, „Samræmi afturskyggnra skýrslna um DSM-IV viðmið A áfallastreitur meðal sjúklinga með vímuefnasjúkdóma,“ Journal of Traumatic Stress 18 (2005): 43–51.
18. C. Herry, F. Ferraguti, N. Singewald, JJ Letzkus, I. Ehrlich og A. Luthi, „Neuronal circuits of fear extinction,“ European Journal of Neuroscience 31 (2010): 599-612.
19. R. Yehuda, „Staða breytinga á sykursterum í áfallastreituröskun,“ Annálar vísindaakademíu New York 1179 (2009): 56-69.
20. M. Van Zuiden, E. Geuze, HL Willermen, E. Vermetten, M. Maas, CJ Heijnen og A. Kavelaars, „Fyrirliggjandi hár sykurstera viðtakanúmer sem spá fyrir um þróun áfallaeinkenna eftir hernám,“ American Journal of Psychiatry 168 (2011): 89e96.
21. VB Risbrough og MB Stein, „Hlutverk barkstera sem losar um þátt í kvíðaröskunum: þýðingarmikið rannsóknarhorn,“ Hormónar og hegðun 50 (2006): 550-561.
22. DG Baker, SA West, WE Nicholson, NN Ekhator, JW Kasckow, KK Hill, AB Bruce, DN Orth og TD Geracioti, „Serial CSF CRH levels and adrenocortical activity in combat veterans with posttraumatic stress disorder,“ American Journal of Geðrækt, 156 (1999): 585-588.
23. RH Pietrzak, M. Naganawa, Y. Huang, S. Corsi-Travali, MQ Zheng, MB Stein, S. Henry, K. Lim, J. Ropchan, SF Lin, RE Carson og A. Neumeister, „Félagið framboð in vivo k-ópíóíðviðtaka og þvergreiningarvíddar tjáningar áfallatengdrar sálmeinafræði, “JAMA Psychiatry 71 (2014): 1262-1270.
24. JP Hayes, SM Hayes og AM Mikedis, „Megindleg metagreining á taugavirkni í áfallastreituröskun,“ Líffræði skap- og kvíðaraskana 2 (2012): 9.
25. SL Rauch, LM Shin og EA Phelps, „Neurocircuitry models of posttraumatic stress disorder and extinction: human neuroimaging research: past, present, and future,“ Biological Psychiatry 60 (2006): 376-382.
26. RK Pitman, AM Rasmusson, KC Koenen, LM Shin, SP Orr, MW Gilbertson, MR Milad og I. Liberzon, „Líffræðilegar rannsóknir á áfallastreituröskun,“ Náttúruumsagnir Neuroscience 13 (2012): 769-787 .
27. MR Milad, GJ Quirk, RK Pitman, SP Orr, B. Fischl og SL Rauch, „A role for the human dorsal anterior cingulate cortex in fear expression,“ Biological Psychiatry 62 (2007a): 1191-1194.
28. MR Milad, CI Wright, SP Orr, RK Pitman, GJ Quirk og SL Rauch, „Muna um útrýmingu ótta hjá mönnum virkjar utanverða heilaberki og hippocampus á tónleikum,“ Biological Psychiatry 62 (2007b): 446-454.
29. GF Koob og M. Le Moal, „Vímuefnamisnotkun: hedonic homeostatísk vanregla,“ Science 278 (1997): 52-58.
30. GF Koob og ND Volkow, „Neurocircuitry of addiction,“ Neuropsychopharmacology Reviews 35 (2010): 217-238.
31. FJ Vaccarino, HO Pettit, FE Bloom og GF Koob. „Áhrif lyfjagjafar metýlnaloxóníumklóríðs í heilabólgu á sjálfan gjöf heróíns hjá rottum.“ Lyfjafræði Lífefnafræði og hegðun 23 (1985): 495-498.
32. ND Volkow, GJ Wang, F. Telang, JS Fowler, J. Logan, M. Jayne, Y. Ma, K. Pradhan og C. Wong, „Djúp lækkun á losun dópamíns í striatum hjá afeitruðum alkóhólistum: möguleg svigrúm þátttöku, “Journal of Neuroscience 27 (2007): 12700-12706.
33. JM Mitchell, JP O'Neil, M. Janabi, SM Marks, WJ Jagust og HL Fields, „Áfengisneysla framkallar innræna losun ópíóíða í gervibörkum mannsins og kjarna,“ Science Translational Medicine 4 (2012): 116ra6 .
34. SB Sparber og DR Meyer, „Klónidín mótmælir bælingu á naloxóni við skilyrta hegðun og líkamsþyngdartapi hjá morfínháðum rottum,“ Lyfjafræði Lífefnafræði og hegðun 9 (1978): 319-325.
35. GF Koob, TL Wall og FE Bloom, „Nucleus accumbens sem undirlag fyrir fráleitan hvataáhrif ópíats fráhvarfs,“ Psychopharmacology 98 (1989): 530-534.
36. GF Koob og M. Le Moal, „Fíkniefnaneysla, reglugerð um umbun og vanvirkni,“ Neuropsychopharmacology, 24 (2001): 97-129.
37. WA Carlezon, Jr., EJ Nestler og RL Neve, „Herpes simplex vírusmiðlað genaflutningur sem tæki til taugasálarrannsókna,“ Critical Reviews in Neurobiology 14 (2000): 47-67.
38. HA Baldwin, S. Rassnick, J. Rivier, GF Koob og KT Britton, „CRF andstæðingur snýr við“ kvíðastillandi ”viðbrögð við afturköllun etanóls hjá rottum,“ Psychopharmacology 103 (1991): 227-232.
39. E. Merlo-Pich, M. Lorang, M. Yeganeh, F. Rodriguez de Fonseca, J. Raber, GF Koob og F. Weiss, „Aukning utanfrumna barksteraþéttni sem losar um þætti eins og ónæmisviðbrögð í amygdala vakandi rottur við aðhaldsálag og etanólfrádrátt mæld með örskilun, “Journal of Neuroscience 15 (1995): 5439-5447.
40. CK Funk, LE O'Dell, EF Crawford og GF Koob, „Corticotropin-releasing factor innan miðkjarna amygdala miðlar aukinni sjálfsafgreiðslu etanóls í afturkölluðum etanólháðum rottum,“ Journal of Neuroscience 26 (2006 ): 11324-11332.
41. LF Vendruscolo, E. Barbier, JE Schlosburg, KK Misra, T. Whitfield, Jr., ML Logrip, CL Rivier, V. Repunte-Canonigo, EP Zorrilla, PP Sanna, M. Heilig og GF Koob. „Barksteraháð plastleiki miðlar áfengisdrykkju hjá rottum.“ Tímarit um taugavísindi 32 (2012) 7563-7571.
42. BM Walker, EP Zorrilla og GF Koob, „Kerfisbundin k-ópíóíðviðtaka mótvægi með nor-binaltorfímíni dregur úr óháðri völdum ofneyslu áfengis í rottum,“ Fíkn líffræði 16 (2010): 116-119.
43. S. Wee, L. Orio, S. Ghirmai, JR Cashman og GF Koob, „Hömlun á kappa ópíóíðviðtökum dempaði aukna kókaínneyslu hjá rottum með aukinn aðgang að kókaíni,“ Psychopharmacology 205 (2009): 565-575.
44. TW Whitfield, Jr., J. Schlosburg, S. Wee, L. Vendruscolo, A. Gould, O. George, Y. Grant, S. Edwards, E. Crawford og G. Koob, „Kappa ópíóíðviðtaka í the nucleus accumbens shell miðla stigmögnun neyslu metamfetamíns, “Journal of Neuroscience (2014) í prentun.
45. JE Schlosburg, TW Whitfield, yngri, PE Park, EF Crawford, O. George, LF Vendruscolo og GF Koob. „Langvarandi mótþrói κ ópíóíðviðtaka kemur í veg fyrir aukningu og aukna hvatningu til neyslu heróíns.“ Tímarit um taugavísindi 33 (2013): 19384-19392.
46. GF Koob, „Neikvæð styrking í fíkniefnaneyslu: myrkrið innan,“ Núverandi álit í taugalíffræði 23 (2013): 559-563.
47. O. George, C. Sanders, J. Freiling, E. Grigoryan, CD Vu, S. Allen, E. Crawford, CD Mandyam og GF Koob, „Ráðning miðlungs heilaberki taugafrumna við fráhvarf áfengis spáir í vitræna skerðingu og óhófleg áfengisdrykkja, “Proceedings of National Academy of Sciences of the United States of America 109 (2012): 18156-18161.
48. JL Perry, JE Joseph, Y. Jiang, RS Zimmerman, TH Kelly, M. Darna, P. Huettl, LP Dwoskin og MT Bardo. „Varnarleysi í heilaberki og misnotkun vímuefna: þýðing í forvarnir og meðferðarúrræði.“ Rannsóknir á heila rannsóknum 65 (2011): 124-149.
49. A. Etkin, KC Klemenhagen, JT Dudman, MT Rogan, R. Hen, ER Kandel og J. Hirsch, „Einstaklingsmunur á eiginleikakvíða spá fyrir um viðbrögð basolateral amygdala við ómeðvitað unnum óttalegum andlitum,“ Neuron 44 ( 2004): 1043-1055.
50. AR Childress, PD Mozley, W. McElgin, J. Fitzgerald, M. Reivich og CP O'Brien, „Limbic activation during cue-induced cocaine craving,“ American Journal of Psychiatry 156 (1999): 11-18.
51. A. Sekiguchi, M. Sugiura, Y. Taki, Y. Kotozaki, R. Nouchi, H. Takeuchi, T. Araki, S. Hanawa, S. Nakagawa, CM Miyauchi, A. Sakuma og R. Kawashima, „Skipulagsbreytingar á heila sem viðkvæmniþættir og áunnin merki um streitu eftir jarðskjálfta,“ Molecular Psychiatry 18 (2013): 618-623.
52. K. Felmingham, A. Kemp, L. Williams, P. Das, G. Hughes, A. Peduto og R. Bryant, „Breytingar á fremri cingulate og amygdala eftir hugræna atferlismeðferð við áfallastreituröskun,“ Psychological Science 18 (2007): 127-129.
53. LM Shin, NB, Lasko, ML Macklin, RD Karpf, MR Milad, SP Orr, JM Goetz, AJ Fischman, SL Rauch og RK Pitman, „Resting metabolic activity in the cingulate cortex and vulnerability to posttraumatic stress disorder,“ Skjalasafn almennrar geðlækningar 66 (2009): 1099-1107.
54. M. Uddin, AE Aiello, DE Wildman, KC Koenen, G. Pawelec, R. de Los Santos, E. Goldmann og S. Galea, „Epigenetic and immune function profiles associated with posttraumatic stress disorder,“ Málsmeðferð National Academy of Sciences of the United States of America 107 (2010): 9470-9475.
55. SC Pandey, R. Ugale, H. Zhang, L. Tang og A. Prakash, „Remineling of Brain chromatin: a new mekanism of alcoholism,“ Journal of Neuroscience 28 (2008): 3729-3737.
56. KC Koenen, M. Uddin, SC Chang, AE Aiello, DE Wildman, E. Goldmann og S. Galea, „SLC6A4 metýlering breytir áhrifum fjölda áfallatilvika á áhættu vegna áfallastreituröskunar,“ Þunglyndi og kvíða 28 (2011): 639-647.
57. S. Moonat, AJ Sakharkar, H. Zhang, L. Tang og SC Pandey, „Aberrant histone deacetylase2-mediated histone modifications and synaptic plasticity in the amygdala predisposes to kvíða og alkóhólisma,“ Biological Psychiatry 73 (2013): 763 -773.
- Sjá nánar á: http://www.dana.org/Cerebrum/2015/The_Darkness_Within__Individual_Differences_in_Stress/#sthash.YOJ3H1R0.dpuf
;