Qanûna Sînasî û Drug Rewards li ser ΔFosB Bi Key Mediator (2013)

Vê lêkolînê bandorên xelata zayendî li DeltaFosB û bandorên DeltaFosB li ser tevger û xelata cinsî lêkolîn kir. Guhertinên molekulî yên standard ku tê zanîn bi addiction tiryakê pêk tê wekî ku bi zayendî re rû didin hat dîtin. Bi gotinên din, DeltaFosB ji bo teşwîqên zayendî pêş ket, dîsa jî tiryak vê heman mekanîzmayê direvînin. Ev nîqaşa li ser ka hogirên tiryakê ji tûjiyên reftarî cuda ne, û hûrgelên reftarî çawa bi tenê zor in (wateya wê çi ye) diqede. Heman xelek, heman mekanîzma, heman guherînên hucreyî, heman reftarên têkildar – bi cûdahiyên piçûk.

J Neurosci 2013 Feb 20;33(8):3434-3442.

BİXWÎNE BİXWÎNE

Kitchers KK, Vialou V, Nestler EJ, Laviolette SR, Lehman MN, Coolen LM.

Kanî

Beşa Anatomî & Biyolojiya Cell, Schulich School of Medicine and Dentistry, University of Western Ontario, London, Ontario N6A 3K7, Canada, Department of Molekular & Integration Physiology, University of Michigan, Ann Arbor, Michigan 48109, Department of Fishberg of Neuroscience and Friedman Enstîtuya Brain, Dibistana Tibê ya Mount Sinai, New York, New York 10029, û Beşa Neurobiolojî û Zanistên Anatomîkî û Fîzyolojî û Biyofîzîkê, Zanîngeha Navenda Tibbî ya Mississippi, Jackson, Mississippi 39216.

Abstract

Têkiliyên xerab ên di nav rêgeziya xwezayî ya sirûştî de neuroplasticity, bi taybetî bi nucleus nucleus (NAc), bi vî awayî pêşveçûna pêşveçûn û îfadekirina riya nermaliyê. Şahidiyên dawî yên dawîn diyar dike ku xelatên niştecîh dikarin di heman demê de Nêçîrvanên guhertinên li NAcê, pêşniyar dikin ku dibe ku derman dikare mekanîzmayên platinityî bi xelatên xwezayî re veguherî çalak bikin, û ji bo ku di navbera xelata sirûştê û sirûştê de nerazîbûna xwezayî nebe.

Di vê lêkolînê de, em nîşan didin ku ezmûnên cinsî di dema mizgeft an demên dirêj de winda kirina zîndanê mirinê dibe sedema sedemên amphetamine çêtir dibe, diyar kirin ku ji hêla hûrgelan (0.5 mg / kg) amphetamine ve girêdayî ye. Ji bilî, destpêk, lê ne diyariyek dirêjtirîn, ji bo xelata amphetamine xurt bû ku bi zêdebûna astengî di di navneteweyî de di dendritîk de girêdayî ye. Piştre, rola sereke ya ΔFosB-ê ji bo serfiraziya amphetamine zêdekirin û zêdebûna pêwendiyên di dendritîkên NAN-neurons de ji alîyê ΔJunD ve veguherîna gene venegerê gene vîkal vekirî hate avakirin. Wekî din, ev eşkere kir ku ezmûna dermankirina dermana cinsî ya xelata dermankirinê, ΔFosB, û spinogenesis li ser NAc çalakiya dopamine D1 receptor girêdayî ye. Astengkirina dermanxaneya D1 receptor, lê ne li ser NAcê di dema riya zayendî de ΔFosB tevlîbûna tevlîhevkirinê û nehêle spînogenesis û sermayeya amphetamine veguherî asteng kirin.

TBerbiçav, ev peyda nîşanî nîşan dide ku narkotîkên nerazîbûn û gavên xwezayî yên xwezayî li ser mîkrokular û hûrgelên hûrgelîzmê yên ku paqijkirina nexşeya dermankirinê tê kontrol dike, û ku ev xeletiyek zêde dibe ji hêla ΔFosB û armancên wê veguherînan ve tête kirin.

Pêşkêş

Nerazîbûnên sirûştî û nirxên dermanê li ser rêwîtiya neuralîzmê, pergala dolamine (DA) de, ku lihevhatina nucleus (NAc) rolek navendî dike (Kelley, 2004). Dermanên xirabkariyê di pergala mesolimbîk de neuroplasticity, ku di rola veguhastinê de ji karanîna narkotîkê ve têkoşîna narkotîk (Hyman et al., 2006; Kauer û Malenka, 2007; Kalivas, 2009; Chen et al., 2010; Koob û Volkow, 2010; Wolf, 2010a; Mameli û Luscher, 2011). Ew têguman kirin ku narkotîk û xelatên sirûştî ne heman neuronan di pergala mesolimbîk de çalak nekin, û vî awayî ku dermanên nerazî nexşîne û vê navendî biguherînin (Cameron û Carelli, 2012). Lêbelê, ev zûtir eşkere dibe ku xelata sirûştî û narkotîk pergala mesolimbîk di heman awayî de û hem awayên cuda bandor dike ku ji bo xelata xwezayî ya xwezayî, taybetî xelata cinsî û bandora narkotîkên xerabkariyê (Frohmader et al., 2010a; Pitchers et al., 2010a; Olsen, 2011).

Raveya cinsî pir xelas e (Tenk et al., 2009),

Ev encam diyar dikin ku ezmûnên bîrzimanî yên sirûştî û narkotîk hevpar a mekanîzmayên hevpar ên pîşesaziya neuralî ye, ku bi awayekî bêhêşengiyê bi binpêkirinên materyalê bandor dike.

Armanca ku xebata nûjen hatibû diyarkirin ku pergala sêwma pîşesaziyê ya pîşesaziyê ya dravî, ku bi awayekî veguhastina narkotîk zêde dibe. Bi taybetî, rola ya ya ΔFosB lêkolîn kirin, ji ber ku ew di bandorên xwezayî û sirûştê de hemî bandor dike (Nestler et al. 2001; Werme et al., 2002; Olausson et al., 2006; Wallace et al., 2008; Hedges et al., 2009; Pitchers et al., 2010b). Herweha, rola dopamînê reklamên D1 (D1R) ji bo tecrûbeya neurûnî ya xweseriya cinsî-nexalîzasyonê hat lêkolîn kirin, ji ber ku rêveberiya psikostîmulant vekirî nexşeyên D1R-yên bi neronan têne danînkirin. (Lee et al., 2006; Kim et al., 2009) û li ser çalakiya D1R girêdayî (Zhang et al., 2002).

Li vir, gotina ΔFosB, lîberê diOlistic, û pisporên dermanxaneya psarmacolojîk tê bikaranîn, ku bandor-hesitkirina bandorên fîzîkî yên pisporê peydakirina aboriyê li ser zêdekirina xelaskirina Amph têne nav kirin D1R-enîgasyonê girêdayî ya ΔFosB li NAc û zêdebûna zêdekirina NAc spine. Li gel, encamên îslamî ku xelata sirûştî û sirûştî bi awayekî medyayê ve wekî ΔFosB-a medyatorek rexneşopî ye.

Alav û Rêbaz

Heywanan

Zilamek mêr (225-250 g) û jinikê (210-220 g) Sprague Dawley rats (Charles River Laboratories) di clexiglas de di heman demê de ezmûnên di tevî ezmûnan de, di bin germ û germbûnê de û li 12 / 12 h çargoşe / tarî ya bi bi xwarin û ava vexwarinê heye. Hevpeymanên jinan ji bo rûniştinên mestî yên ovarektomîzekirin bûn û pêbawerên paşîn ên ku 5% estradiol benzoate (Sigma-Aldrich) û înfeksiyonên 500 ê progesterone (li 0.1 ml ya sesameê, Sigma-Aldrich) ji ber ceribandina 4-h ya ceribandin. Hemû pêvajoyên ku ji hêla Komîteyên Lênêrînê û Karanîna Xweser a Zanîngeha Ontario û Zanîngeha Michigan ve hatibûn pejirandin û sazkirina lênêrîna Kanada û Rêveberên Niştimanî yên Navneteweyî yên ku li heywanên lêkolînê di lêkolînan de pêk tînin.

Çalakiya cinsî

Di rûniştina rûniştinê de (di navbera 2 û 6 h piştî pêvajoya tarî ya tarî) de di bin laşê sor de, di cage testê de (60 × 45 × 50). Di dema 4 an jî 5-ê de rûniştina rojane de mûçikên mêrkêşî yên mêr. Ji pênc beşan bijartin ji ber ku em berê berê nîşan dide ku ev paradigm hêsanî ya pêvajoya dirêj ên cinsî (Pitchers et al., 2010b), cross-sensitization to Amph locomotor activity (Pitchers et al., 2010a), û xelata (Pitchers et al., 2010a). Ejaculasyon wekî dawiya dawiya her rûniştinê ya ku ji ber ku berê berê nîşan dide ku bandorên serpêhatiya cinsî li ser Amph locomotor (Pitchers et al., 2010a), ku çaxê ku heywanên ku bi jinan re nehêle nehêle tevli jinên nehate dîtin. Parametersên seksê yên cinsî (ango, betaliyê bi pêşî çiyayê, destûrkirin û rakêşî, û hejmarên hesab û danûstandinan) hatine nivîsandin ku berê (Pitchers et al., 2010b). Ji bo hemî ezmûnan, komên tecrûbeyên cinsî yên ji bo ravekiya zayendî (hejmareke tevahiya rêjîmê û hûrgelê di dema rûniştinê de her hevpeymanê) hev re bûn. Piştî rûniştina rûniştinê ya pêncemîn, malên bi heman hevalbendên cinsî re dimînin û nehêlin ku di dema demên aborî de 1, 7, an jî 28 de nexwendin. Kesên ku zayendî bi zindî dimîne, di heman de odeyên wek cinsên cinsî yên celeb hatine xistin û rûniştin. Herweha, kontrola naveroka di dema saet 5 de, bêyî ku bi gihîştina jinek qebûlkirî ye, di saetekê de li kanserên testa paqij kirin.

ΔFosB expression

Animals ji bo 390 ml ya 50% salîn, bi xNUMX% paraformaldehyde (Sigma-Aldrich) di 0.9-m Fosphate Bafer (PB) de ji bo dema demê kûrahî (sodium pentobarbital; xNUMX mg / kg) xemgîn û tecrûbeyên DAIŞ Dilên ku 500 h li serhevhatina heman odeyê de di heman rengê dezgehê de hat girtin û ji bo 4 ° C di 0.1% sucrose û 1% sodium azide di 4-M PB ve hatî tomarkirin. Ji bo ezmûnên dijber ên DR-ê, mûzayên ku di axaftina sagittal de vekişandin û hêşîn bûn. Nîvê PB li PB ve hat tomarkirin û ji bo DiOlîzîstan tê bikaranîn, û din ji bo ΔFosB. Beşên Coronal (20 μm) bi microotome (Microm H0.01R), di çarçoveya çar parallel de lihevkirina çareseriya cryotrotectant (0.1% sucrose û 35% giştcolê ya 400-PB) hatin girtin û li -30 ° C veguherandin. Di çarçoveya pevçûnên belaş ên bêhnfireh ên bi 30-M PBS, pH 0.1, di nav pêhnavê de, û hemî gavên li odeya odeyê bûn. Beşên 20% H2O2 (10 min) û çareserkirina pêvajoyê (1 h; PBS hene ku 0.1% BSA, Xerîb û 0.4% Triton X-100, Sigma-Aldrich). Piştre di şevê de pan-FosB rabbit antîkodî (1: 5K; sc-48 Santa Cruz Biotechnology), berê berê hat pejirandin (Perrotti et al., 2004, 2008; Pitchers et al., 2010b) Antî-antî-pan-FosB li dijî herêmek navxweyî ya ku ji hêla FosB û ΔFosB ve hatî parve kirin hate raber kirin, û berê ji bo ku bi taybetî xaneyên ΔFosB di xalên demê de di vê lêkolînê de hatî bikar anîn xuyang bike (> 1 d piştî stimulusê) (Perrotti et al., 2004, 2008; Pitchers et al., 2010b). Piştre, beşên li dijî bîyotê dijberê Ig-rabbit (1 h; 1: 500 li PBS +; Vector Laboratories), avidin-biotin-horseradîş peroxidase (1 h; ABC elite; 1: 1000 di PBS; Vektorên Vector) , û 0.02% 3,3'-diaminobenzidine tetrahydrochloride (10 min; Sigma-Aldrich) bi 0.02% Nickel sulfate di 0.1-M PB bi hydrogen peroxide (0.015%). Beşên li ser Superfrost û pirtirkêmtirîn (Fisher) ve girêdayî bûn û bi fotalate dibîtal xylene.

Hejmara hejmarek ΔFosB-IR di nav pelê NA NA û navîn de di warên standardên analîzan de (bi xNUMX × 400 μm) de ji ber ku berê ve hatine gotin (Pitchers et al., 2010b). Du beşan perçeyên NA NAc, bi heywanek hebe. Di dema wextê de, hejmara hucreyên ΔFosB-IR wekî guhertina koma naveroka naverok di dema demê de tê gotin û ji hêla komên tecrûbeyên berbiçav yên ku ji bo her her subgionê ve di nav her kesan de de bê qeyd kirin t ceribandin bi girîngiyek girîng a testê p <0.05. Di ceribandinên dijmin ΔJunD-AAV û DR de, bi rêzê ve ANOVA du-rê an yek-rê, û rêbaza Holm – Sidak hate bikar anîn. Wekî din, şaneyên ΔFosB-IR di striatumê dorsal de hatin hesibandin (qada analîzê: 200 × 600 μm), tavilê bi NAc re dorsal û li tenişta qulikê teniştê, li hemî ajalên di ceribandina dijberê DR de. ANOVA yek-rê û t îmtîhan têne bikaranîn ku di navbera komên hevpeymanan

DiOzîzmê

Ji bo wext û demjimêr ΔJunD viral vector vexwarinê, bi xNUMX ml saline (50%) ji hêla 0.9 ml ya 500% paraformaldehyde di 2-M PB ve tê bikaranîn. Bûzên bi xnumxê ya 0.1 ° C bi 100% sodium azide ve tê bikaranîna vibratome (Microm) û beşên ku li 0.1-M Pêvekirî hatine bikaranîn (0.01 μm coronal) beşdar bûn. Coating of particles of tungsten (4 diameter, Bio-Rad) bi lîophilic carbocyanine dye DiI (1.3'-dioctadecyl-1,1'3,3,3'-tetramethylindocarbocyanine perchlorate; Invitrogen) wek berê berê hate çêkirin (Forlano û Woolley, 2010). Li gor 160 μm piroşê (BD Biosciences) û bi destûra ku di nav 180-M PB de ji hêla neuronal membranên belav dibe, bi pergala Helixos-3.0 ve bi pergala Helios Gene Gun bikar bînin (bi-Rad) bi karanîna Helios Gene Gun bikar tînin. 0.1 h li dema 24 ° C. Piştre, slûş li 4% paraformaldehyde li PB ji bo nermê odeya 4 h, li PB şaş kirin û di çarçoveya fermî de (Bio-Rad) de gelvatolol bi xnumx-diazabicyclo (3) octane ve girêdayî ( 1,4 mg / ml, Sigma-Aldrich) (Lennette, 1978).

Neurons dii-labeled using the imaged Zeiss LSM 510 m confocal microscope (Carl Zeiss) û helium / neon 543 nm laser. Ji bo her heywanê, neuronên 2-5 di her NAcê de, an di nav şehlê de (li ser bingeha li cih de li ser destnîşankirinê, di nav dezgehên navxweyî û pêşniyarê paşînal de) di ΔJunD-AAV û DR-DR-ê de tê bikaranîn ku ji herêmê pêk tê bikar bînin berjewendiya duyemîn ji bo spine quantification. Ji bo her neuron, dendritên 2-4 analîz kirin ku bi dirêjahiya dendritîk a 40-100 μm dakêşin. Parçeyên Dendritîk bi karanîna xNUMX × armancên avê-veguherîna li 40 μm z-axis, û wêneya 3D hate çêkirin (Zeiss) û dîskêşanê (xweseriya X, Media Cybernetics) bi karanîna dorpêvekirin (blind) û pisporên psoretîk ên psF-ê wekî ku ji hêla pêşniyazkirina nivîsbariyê ve tê bikaranîn. Spine density bi karanîna modela Filamentê ya pakêtê nivîsbariya Imaris (version 7.0, Bitplane) bi kar tîne. Hejmarên spî yên dendritîk li gorî 10 μm, bi her neuron û paşê her heywan ji bo her heywanan tê gotin. Vebijêrkên Statîstîk di nav demên tecrûbeyên ku di dema demjimêrkêşanê de, di navbera demjimêr û tecrûbeyên cinsî de her demekê de (her celeb: tecrûbeya cinsî û niştecîhên seksî) û di ΔJunD de (faktor: tecrûbeya jîndanê û vîkal vegotinê), bi bikaranîna du-rê ve tê bikaranîn. ANOVA-ê di ceribandina dijber a DR. Jihevhatinên Koma bi şêweya Holm-Sidak re bi girîngiya asta damezrandin p <0.05.

Cihê ciyawazkirî.

Pêşniyarên experimental CPP wekhevî bû (wek berêPitchers et al., 2010a), tecrûbeyên sê-tercîhanê (û Associateksiyonên Med), û damezirandineke neqfûnkirî, bi tedawiya yekgirtî ya d-Amph sulfate (Amph; Sigma-Aldrich; 0.5 mg / ml / kg / k de li ser bingeha bingeha serbixwe) di çarçoveya alternatîfan de di çarçoveya bêpeymanan de di odeya pîvan û saline de, û di nîvê yekem de di çarçoveya yekser de çêkir. Heywanan di herdu kampan de hilweşînin.

Ji bo her heywanên ku dema demjimêrdanê piştî post-testê de pêşînek di çarçoveya pêdivî de derbas kirin (di sêliyan de) hejmarek giran kirin. Yek-rêyên ANOVA û rêbazên Holm-Sidak bikar tînin ku ji bo demên tecrûbeyên komên hevpeyman bikin. Unpaired t îmtîhanê bi girîngiya xuyakirinê p <0.05 ji bo berhevdana Naive-Sal û Naive Amph di nav her xala demê de di ezmûna xala demê de, û di nav her dermankirina vektorê virusî de di ceribandina ΔJunD de hate bikar anîn. Di ceribandina demê de, ANOVA-yên yek-rê û rêbaza Holm – Sidak ji bo berawirdkirina komên ceribandî yên cinsî (Exp-Sal, 7 d Exp Amph û 28 d Exp Amph), û nezewicî hatin bikar anîn. t testê bikar anîna komên 2 yên hevpeymanan bikar bînin. DYA-ANOVA-du-rêbaz û rêbazê Holm-Sidak were bikaranîn ku ji hemî komên ku di ceribandina antagonist de dubare dikin. Du neheq t îmtîhan bikar anîn ku ji komên Naîve-Sal û Naive Amph re bi hev re bi mercên veguhestina vîkal vekirî (GFP an jî ΔJunD) bihevre, wek komên di navbera ΔJunD de gelek guherîn bûn ku ji bo analîzkirina ANOVA. Hemû astên girîng ên li ser damezrandin p <0.05.

Ezmûnên vîkal ve.

Rata mêrên bi ketamine (87 mg / ml / kg) ip) û xylazine (13 mg / ml / kg ip), bi amûrên stereotaxic (Kopf Instruments) ve hatine danîn, û mîkrobeyên pîşesaziyê yên vîdyoyê yên adeno-associated vireno-associated recombinant hevpeyman peyda kirin. GFP tenê bi tenê (protein fluorescentcent protein), an ΔJunD (hevpeymanek berbiçav ya ΔFosB) û GFP, di nav NAc (hevrêzên: AP + 1.5, ML ± 1.2 ji bregma; DV -7.6 ji skullê), di hêjeya 1.5 de μl / hemisphere li ser 7 min bi kar an Hamilton syringe (Harvard Apparatus). ΔJund veguherîna ΔFosB-mediated de bi ΔFosB bi hedeodimerîzasyonê vebibe û ji ber ku li dijî ΔFosB ji herêmên AP-1 di binavên barkirina target genes (devera AP-XNUMX)Winstanley et al., 2007; Pitchers et al., 2010b). Heta ku ΔJunD bi pêwendiya bilind ya ΔFosB bi girêdan e, ev dibe ku hin bandorên dîtina ΔJunD dikare bi proteinên din ên AP-1 yên din bi hevrikî bibin. Lêbelê, xuya dibe ku ΔFBB di bin şertên ceribandinê de protein-AP-1 eşkere ye (Pitchers et al., 2010b). Di nav hefteyên 3 û 4 de, heywanên dema 4 bi berdewamkirina rûniştinên berdewam an naveroka ku ji hêla GNNX ve têne çêkirin, cinsî gFP, cinsî gfs, cinsî bi ΔJunD û cinsî bi ΔJunD tecrûbir kirin. Tecrûbeya cinsî ya 4 beşdarî rûniştina rojane ya rojane pêk hat. Animals ji bo CPP û bijîşkek ceribandin. Verification of sites injection was performed as previously described (Pitchers et al., 2010b). Beşên NAc (coronal; 100 μm) ji bo GFP (1: 20,000; antibody-rabûn-ê-gFP-rabûv). Spread of virus di heman demê de beşa nalikê ya NAc ve hate sînor kirin, bi zêdebûna belavkirina navendî.

Dijberên D1R / D2R.

Pêxemberên Male-a-a îngîtalîzasyona intraperitoneal (0.1 ml / kg) ya ketamîn (87 mg / ml) û xylazine (13 mg / ml) û mûzîkek stereotaxic (xwarinên Kopf) ve girêdayî ye. Bi rêberê 21-gauge rêbazê (Plastics One) ji bo NA-1.7, ML ± 1.2 ji bregma kêm bûn; -6.4 DV ji skullê û bi bi acrylicê ve hatî parastin, bi sê pîşesiyonên ku di nav şûştê de hatiye avêtin. Animals ji bo ku di dema dema xistina hefteya 2 de rûniştinê de bihejirandin. Ji pênc deqe berî destpêka her rûniştinên rojane yên 4 bi veguhestina jinê re têgihîştin, mêrên mêr ên mîkrobektîfên dualî yên D1R R (+) SCH-23390 hîdrochloride (Sigma-Aldrich), D2 receptor (D2R) antagonist S- ( -) Hîrachoploride (Sigma-Aldrich) li ser salonê (0.9%%, her yek li 10 μg di xNUMX μl salonê de, hilweşîna 1%%), an jî salîn (Xeroxê 0.9 μl), di rêjeya 1.0 de hilweşandin. μl / min li ser 1.0 min di nav kêleya xNUMX de bi çepê dermana çepê li çepê pêdivî ye. Hêza vê înfilîzî dê dê û bingehê hemî şewitandin, wekî şehsên 1 μl li ser şel an dabeşên sereke (Laviolette et al., 2008). Dersên bingehîn li ser lêkolînên bingehîn nîşan dide ku ev dos an jî xweya dermanên derman an bandorê xelata sirûştî bandor kirin (Laviolette et al., 2008; Roberts et al., 2012). Parastina zilamên cinsî cinsî dimîne lê lêkêşana navneteweyî-NAc ji ber ku di rûniştina testê de, di dema 4-ê de rûniştina rojane de pêk tê. Piştî hefteyek piştî rûniştinê an rûniştina dawî ya mêr, malên Amph CPP, û şirove û ΔFosB analîzan hate ceribandin. Bikaranîna çar beşan, ji pênc dersên ku di ezmûnên din ên din de, ezmûn hatibû avêtin ku zirarên giran ji bo NAc ê ji hêla infeksyonên dubare dibe û ji ber vê yekê analîz û ΔFosB analîz bikin. Bi rastî, zirarê nedîtiye, û analîzên spine û ΔFosB di NAc ya heywanên salîn-ên ku hatine kirin, di heman demê de xebatên berê yên ne-infused dîtin. Bi rêbazek ANOVA û Hêlm-Sidak bi girîngiya amade kirin p <0.05 ji bo diyarkirina hêsankirina tevgera zayendî-ji hêla ezmûnên zayendî ve hate bikar anîn.

results

Sex-a-tedawiya sex ΔFosB upregulation pir dirêj e

Ya yekem, pêwendiyên demjimêr di navbera ΔFBB de, Nîscên dendritîk de, û Amph-CPP veguhestin, bi taybetî di demên kurt û demên aborî de ji xelata cinsî (7 an jî 28 d) veguherandin. Berî, ev xuya kir ku tecrûbeya cinsî ya rûniştina rojane ya rojane ji bo damezrandina ΔFosB pergala tevahiya mesolimbîk de, bi taybetî li NAc (Wallace et al., 2008; Pitchers et al., 2010b). Di van xebatên dahat de, ΔFosB asta piştî Xweseriya cinsî ya 1 de dihejmartin, û ne dizanin ka gelo ΔFBB kombûnek piştî demên dahatûya xelasbûnê de berdewam kir. Gelek zilaman zexm bûne xNUMX, 1, an jî 7 d dahatûya dawî ya rûniştinê ya 28-ê, di dema ku mêrên mûçek mûçek mizgîn bûn. Di kontrola heman demê de dema dawiya 5-ê de rûniştinên rojane yên karûbarên kontrolê yên zewacê yên zewacê de nehêle. Hejmarek hucreyên ΔFosB-IR di nav pelê NA-NA û Nê de ji hêla kontrolên cinsî yên cinsî di her deman de pir girîng bûKeman. 1A, shell; 1 d, p = 0.022; 7 d, p = 0.015; Keman. 1B: core; 1 d, p = 0.024; 7 d, p <0.001; 28 d, p <0.001), ji bilî di NAc shell piştî 28 d bêparkirina (p = 0.280). Ji ber vê yekê, ΔFoB upregulation berdewam dike ku ezmûnê seksî ji bo demekê herî kêm 28 d.

1.     

Tecrûbeya cinsî di hejmarek ΔFBB-IR de zêdebû û berdewamî zêde bû. Guhertina hejmarên ΔFosB-IR di nav qehra NAc (A) û bingehîn (B) di zayendên cinsî yên (reş) cinsî yên bi kontrola cinsî (naveroka kontrol) yên naverok (n = Herdu koma 4). Daneyên koma SEM ê ± SEM ye. *p <0.05, cûdahiya girîng li gorî kontrolên naîf. Nûnerê wêneyên Naive 1 d (C), Exp 1 d (D), Exp 7 d (E), û Exp 28 d (F). ac, şertê Anterior. Barê Scale, 100 μm.

Sex-a-aşilî ya di cilên dendritîk de derbas dibe

Pitchers et al. (2010a) Berî berê berê bikar anîna teknolojiyên Golgi yên teknolojî yên ku Xweseriya cinsî li pey 7 d, lê ne ji 1 d, ya berbiçaviya xelasbûnê bû sedema mezinbûna dendritîk û hejmareke dendritîk spî li ser pelên NA NA û neuronê (Pitchers et al., 2010a). Li vir, spinogenesis di cinsî de naverok û jinên pispor hatine derxistin an jî piştî rûniştina daniştinê ya 7 d an jî 28 d vekolîn kirin. Pirtûka niha ya karanîna karûbarên pîşesaziya diyalogê piştrast kir ku pêvajoyek zayendî piştî pêvajoya 7 d damezrandina cinsî ya hejmara hejmarên dendritîk zêde bû (F(1,8) = 9.616, p = 0.015; Keman. 2A-C). Bi taybetî, hejmarên dendritîk di nav pelê NA-NA û bingehîn de zêde girîng bû (Keman. 2A: shell, p = 0.011; navik, p = 0.044). Lêbelê, ev gengaziyek spine dravîtiyê bû û piştî demek dirêjkirina sekandina dirêjkirina 28 d di nav anjeya NAc de nehatiye dîtin (Keman. 2B).

2.    

Tecrûbeya cinsî di hejmareke hejmareyê de hejmareke hejmareke hejmara nîjerikên dendritîk di NAc de û xelata Amphê hesas kirin. A, BHejmarên spî yên dendritîk ên di encama NAc û bingehîn ya 7 d (A) an 28 d (DB ya cinsî ya spî [spî] û pisporên berbiçav [black]; n = 4 an 5). Daneyên koma SEM ê ± SEM ye. #p <0.05, cûdahiya girîng li gorî kontrolên naîf. C, Parçeyên dendritîk ji Ji Nîve 7 d û Gelek 7 d dakêşin ku ji bo dravên spine dakêşin. Barê Scale, 3 μm. D, Heya ku di dema testa testê de (pêşveçûna postê) de, ku ji bo sexually nive (spî) an heywanên reş (rexne) heywanan an jî 7 d an jî 28 d piştî paşnavê ya paşîn an anî ya paşîn an jî di çarçoveya postê de (amph an salon) derbas kirin. rûniştina rûniştinê: Naive-Sal (D-peyda xNUMX; n = 8), Naive Amph (piştî peyda 7; n = 9), Exp-Sal (komên hevgirtî yên heywanan an jî piştî xetera 7 d an 28 d; n = 7), 7 d Exp Amph (D-xNUMX d piştî mating m; n = 9), û 28 d Exp Amph (piştî piştî xetera 28; n = 11). Komên salan sal salê wergirtin bi hevşengan re. *p <0.05, cûdahiya girîng li gorî kontrola xwê ya cinsî ya ceribandî.

Celeb zelalek zehmetî ya zexsî bi hesabê amphî ye

Berî berê berê nîşan kir ku ezmûnên zayendî piştî 7-10-d dakêşiya encam ji bo xelaskirina Amph (Pitchers et al., 2010a). Bi taybetî, heywanên cinsî yên cinsî cihekî cihekî girîng (CPP) ava kir ku ji bo Amf (0.5 an jî 1.0 mg / kg) ku CPP di bin kontrola kontrolê de seksê nehêle. Lêkolîna niha ev encamên van kevnar de pejirandin û dirêj kirin ku bi amadekariya Amphê di heywanên cinsî yên cinsî de herdu jî piştî piştî 7 d û herweha dema pêvajoya xnusê ya 28 (Keman. 2D; F(2,24) = 4.971, p = 0.016). Bi taybetî, heywanên ku bi xenumên 7 an dahengiya dahîneriya 28 d di dema ceribandinê de di dema testê de ji hêla kontrolên neyînî yên negatîf ên ku di nav deveran de (pispor)Keman. 2D: Exp-Sal vs 7 D Exp AMPH, p = 0.032; vs 28 d Exp AMPH, p = 0.021). Pêvekirinên berê berê, cinsên zehfî yên zehfî nehêle di dema Amsterdam-ê de li ser testê de bêhtir bisekinin û ji hêla komên kontrola salonê yên zehmet ên cinsî yên cinsî yên cuda (Keman. 2D) (Pitchers et al., 2010a).

Çalakiya ΔFosB girîng e ku ji bo ezmûna cinsî-bihêzkirina amphî ya amphîzekirinê girîng e

Di encama vê yekê de nîşan didin ku tecrûbeya cinsî ji berhevkirina demên AmphosB di NAc neurons de bi zêdebûna amfê re çêtir bûye. Ji bo diyarkirin ku ka çalakiya ΔFosB girîng e ku bo xelata Amphê, ΔJunD, hevpeymanek mûzîkî ya berbiçav a ΔFosB dibe ku ji bo veguhertina ΔFosB-mediated (Winstanley et al., 2007), ji hêla NAc (bi veguhestina gene ya navendî ve tête veguhestin-vîdal ve hate zêdekirin)Keman. 3A,B). Encamên testên Amph CPP nîşan da ku çalakiya ΔFosBê bi ΔJunD re diyar kir ku di encamên NAc de tête bandorên seksê cinsî û xNUMX dakêşiya zexsî ya serfiraziya li ser Amf xelaskirina zêdekirina astengî. Celeb bi ÆJunD heywanan ji bo Amph girîng nekiriye û ji cinsî ya ΔJund cudahî cuda ne (Keman. 3B). Berevajî, celebên cinsî yên GFP bi tecrûbeyên giyanî yên ku ji hêla CPP-hejmarên mezin ve girêdayî ye, ji bo kontrolkirina GFP-ê ve girêdayî ye.Keman. 3B, p = 0.018).

3.    

Çalakiya ΔFosB di NAcê de nirxa amîfê hesaskirî hate astengkirin û di hejmarên NA NA-ê de di heywanên ceribandinê de cinsî zêde dibin. ANûnerên Nûnerên GFP-aşkereyê ku di sê heywanan de li darizandinên însiyonê yên însan-associated virus-ΔJunD li ser nîvînên nucleus veguherandin, berbiçav (çep), navîn (navîn), û navnîşên însan ên mezin (rast) li ser rêvegirtina dermankirina recombinant. ac, lidarxistin; LV, nermalavî. Barê Scale, 250 μm. B, Illustratorek zanistî ya cihan û nimûneyên belavbûnê yên vîrus. Di hemî heywanan de, GFP di qalikê de hat dîtin, lê di nav xwe de belav bûye celeb bû. CHejmara demjimêr di dema Amsterdam-ê deynî de di dema testa dansehê deynê deynî (CPP score) ji bo sexually nive (spî) û heywanên reş (rexne) yên ku ve veguhestina veguhestina GFP-ê (Naive, n = 9; Exp, n = 10) an jî ΔJunD vector (Naive, n = 9; Exp, n = 9). D, Nûnerên nûnerên ji beşên dendritîk ên ji GFP-ê û ΔJunDê bi karanîna spine density-ê bikar anîn. Barê Scale, 3 μm. EHejmarên dendritîk di NAc ya cinsî (spî) û heywanên balkêş (rexne) yên ku heya an jî însiyonê ya veguhestina GFP kontrolê an jî ΔJunD vector qebûl kir. Daneyên koma SEM ê ± SEM ye. *p <0.05, cûdahiya girîng li gorî kontrolên naîf. #p <0.05, cûdahiya girîng ji kontrolên ezmûn ên GFP.

Bandorên pêkanîna ΔJunD overexpression encama dema sextandina cinsî ya cinsî de ravekek cinsî ne. Têkiliya ΔJunD di NAc de berê berê nîşan dide ku pêşniyariya seksaziya zayendî piştî ceribandina cinsî (Pitchers et al., 2010b). Bi rastî, ev tecrûbeya niha ya erê kiribû. Heywanên GFP-kontrolkirina heywanan ji bo biçûkan, danûstandinan, û xirabkirinê, û çend roj di çarçoveya duyemîn de ceribandinên îmtîhanê de, bi pêşiya mizgîniya yekemîn (Table 1). Berevajî, ÆJunD-heywanên înfeksiyonê ku di çarçoveyek çaremîn de bi pêşîn bi pêşîn re bi hêsantirên piçûk anî an jî bi destnîşankirin an jî hejmareke biçûk nîşan dide. Bi vî awayî, infeksiyonên ΔJunD di NAc de bandorên tecrûbeya cinsî pêk anîn. Lê belê, di her demên parameterên navbera GFP-ê û kontrola ΔJunD-ê de di her tiştî de ceribandinên mestî de, nîşan dide ku bandorên ΔJunDê li ser sefê-tedbîrên amsterdam-ê yên Amph CPP ne encamên cudahî ne ne hene. tecrûbeya xurtkirina se se (Table 1).

Vê pirtûkê bibînin:     

Table 1.    

Parametersên seksê ku di dema tecrûbeya cinsî ya cinsî de li komên ku dest pê kirin NAc infeksiyonên GFP-an ΔJunD-veguherînên viral vekirîa

ΔFosB ji bo tecrûbeya zayendî re-enduced increase in NAc dansritic danser e

Çalakiya ΔFosB jî ji bo neronên NAcê yên zêdebûna piştî tecrûbeya zayendî û 7 d sexê zindî drav (Keman. 3C,D). Ji bo NAc ya heywanên ji bo CPP ji bo du-awayê ANOVA veguherînên girîng ên her du tecrûbeyên cinsî nîşan dide (F(1,34) = 31.768, p <0.001) û dermankirina vektor vîrusî (F(1,34) = 14.969, p = 0.001) û herweha têkiliyek (F(1,34) = 10.651, p = 0.005). Bi taybetî, celebên cinsî yên cinsî yên giyanî yên serfiraz bûne hejmareke hejmareke bêtir NAc spines hene ku ji hêla kontrolkirina gFP-ê ve girêdayî (Keman. 3D: p <0.001), dîtina meya berê piştrast dike (Pitchers et al., 2010a). Berevajî, li dijî ΔJunD heywanan ji hêla komên ΔJunD yên cinsî ve ne cuda cuda bûne, û ji hêla cerdevanên GFP-ê ve girêdayî bûne bi pir kêmtir bûne (Keman. 3D: p <0.001). Ji ber vê yekê, derbirîna ΔJunD di NAc de bandorên ezmûna zayendî û bêserûberiya xelata li ser spînojeniya NAc asteng kir.

D1R astengên antagonist ên tecrûbeya zayendî-ΔFosB upregulation

Ji bo diyarkirin ku ka çalakiya D1R an D2R di dema mestinê de hewce ye ku ji bo ezmûniya seksî ya ΔFosB upregulation û hestkirina amph CPP, hûrgelên herêmî an jî D1R an antagonist D2R (an saline) di nav NAc 15 min de beriya her 4 beşdarî rûniştinên gengaz ên rojane. Bi girîngtir, ne D1R û nexweşîya antagonist D2R di destpêkê de destûra nesaxî an nîqaşkirina behsa cinsiyetê di dema her du beşan de (Keman. 4D-F). Her wiha, D1R an dijberiya D2R ne ku bandorên hêsantir ên tecrûbeyên cinsî li ser mizgîniyê ne asteng nekin, wekî tevahiya koman hêsanî ji bo riya zayendî nîşan da, ji hêla 4 ve roja 1 (niyaset) ji hêla tehsîlên kurtayî yên piçûktir ve (Keman. 4F) (F(1,40) = 37.113, p <0.001; Sal, p = 0.004; D1R Ant, p = 0.007; D2R Ant, p <0.001).

4.    

Antagonîstên dopamine receptor di nav Nîsanê de neçar kir ku bandora cinsî ne bandorek. Beşên Niştimanî yên Coronal (A, + 2.2; B, + 1.7; C, + 1.2 ji Bregma) nîşan dide ku navnîşên înra-NAc ji bo her heywanên derzimanî. Cannulî du hevdîtin bûn lê ji bo hêja pêşkêşkirina her heywanên (Naive-Sal, spî, n = 7; Exp-Saline; spî, n = 9; Exp D1R Ant, gray ray, n = 9; Exp D2R Ant, reş, n = 8). ac, lidarxistin; LV CPU, caudate-putamen. Latînî (D), vebaweriyê (E), û dorpêçiya dorpêç (F) ji bo hemî komên tecrûbeyên seksî (Saline, spî; Ant, D1R Ant, gray; Ant, D2R Ant, black). Agahiyên ± ± SEM ê nîşan dide. *p <0.05, cûdahiya girîng di navbera roja 1 û roja 4-ê de di nav dermankirinê de.

Analysis of the number of ΔFBB-IR cells in NAc 7 d after the inflation of NAc and mating-handing or handling of differences in groups between both shells at NAc (F(3,29) = 18.070, p <0.001) û navîn (F(3,29) = 10.017, p <0.001). Ya yekem, ezmûna zayendî ya di kontrolên şorne-werimandî de bû sedem ku mezinbûna girîng a ΔFosB li gorî kontrolên naive cinsî ()Keman. 5A, şil p <0.001; Keman. 5B: bingehîn, p <0.001), encamên jorîn piştrast dikin. Dijminatiya D1R, lê ne D2R, pêşî li vê jêzêvekirina ΔFosB girt. Di shell NAc de, dijminê D1R mêrên cinsî ceribandî re dermankirin di şaneyên ΔFosB-IR de li gorî kontrolên cinsî yên naîf zêdebûn nîşan nekir (Keman. 5A: p = 0.110), û ΔFSB xuya bû ku bi malên salonên seksî yên bi tecrûbeyên cinsî (Keman. 5A: p = 0.002). Di bingeha NAc de, dijberiya D1R bandorekek partî bû: ΔFosB bi gelemperî dijberên antagonist-derman yên D1R di nav kontrolên salon ên naive de zêde bû.Keman. 5B: p = 0.031), lê belê ev zagonî ji hêla tedawî re pêdivî ye ku malên tedawî yên jinên tecrûbeyê pir kêm bû (Keman. 5B: p = 0.012). D2R tedawiya antagonist li ser ΔFosB ve nehatiye bandor kirin ku wekî mêrên cinsî yên ku jibo danserê D2R hejmareke mezin a ΔFosB-IR hebû ku ji hêla kontrola salokên naive (Keman. 5A: shell, p <0.001; Keman. 5B: bingehîn, p <0.001) û mêrên D1R-dij-dermankirî (Keman. 5A: shell, p <0.001; Keman. 5B: bingehîn, p = 0.013), û ji malên salonên seksî yên cuda cuda ne cuda ne.

5.     

Astengkirina D1R di NAcê de di nav NAc de ji bo heywanên cinsî yên cinsî de zêdebûna hejmara ΔFBB-IR dihêle. Guhertina hejmarên ΔFosB-IR di nav qehra NAc (A) û bingehîn (B) di heyvên cinsî de (celeb) heywanên bi zorê yên zayendî yên cinsî (naive-sal) n = 6; Exp-Saline, n = 7; Exp D1R Ant, n = 9; Exp D2R Ant, n = 8). Daneyên koma SEM ê ± SEM ye. *p <0.05, cûdahiya girîng li gorî kontrolên naîf. #p <0.05, cûdahiya girîng li gorî saline û D2R Ant heywanên bi ezmûn. Nûnerê wêneyên Naive Sal (C), Exp Sal ​​(D), Exp D1R Ant (E), û Exp Exp D2R Ant (F). ac, şertê Anterior. Barê Scale, 100 μm.

Ji bo kontrolkirina pêkanîna potansiyonên D1R an dijberên D2R di striatumê de, ΔFosB îfadeyê li herêmê bi lezgehên niştimanî û niştecîh bi nermalavê paşînal, ew wekî ΔFosB di striatumê de psîkostîmulant û opiates li ser D1R girêdayî girêdayî ye. çalakiyê (Zhang et al., 2002; Muller û Unterwald, 2005). Tecrûbeya cinsî ya hejmarek ΔFBB-ir li ser stiyatûma dorsal-mêr ên xwarinê (Naive-Sal: 35.6 ± 4.8 vs Exp-Sal: 82.9 ± 5.1; p <0.001), rapora meya berê piştrast dike (Pitchers et al., 2010b). Ji bilî, nexas û ne D1R nehêleya nagonê ya N2R li Ncc-ê-ê ΔFosB li ser striatum dorsal bandorê bandor kirin (Exp-D1R: 82.75 ± 2.64-Îb cells; Exp-D2R: 83.9 ± 4.4-Î-î cells; p <0.001 li gorî kontrolên Naive-Sal). Van dîtinan destnîşan dikin ku belavbûna enfuzyonên dijber di serî de bi NAc re tixûbdar bû.

D1R li dijî blokên NAc di nav xelata Amphê de hesab kirin

D1R li NAc di dema mestinê de hate astengkirin-a ku ji bo Nêçeya dawî ya Niştimanî ya 7 d ve hatî raporkirin-sex-amduced-qedexekirin hate asteng kirin û ceribandinê (F(3,29) = 2.956, p = 0.049). Di heyama rûniştinan de di dema rûniştina mestikan de derbas dibe heywanên cinsî yên ku di çarçoveya Amph-pîvanê de bi zewacên cinsî yên cinsî re derbas bûne (NAc)Keman. 6A, p = 0.025), pejirandina encamên jorîn. Bi berevajî, heywanên cinsî yên ku tête intra-NAc dijberî D1R di dema mêzînê de ne amade ne ji bo Amph. Ew ji kampanyayên naverok ên cinsî ne cuda ne, û bi kampanyaya Amph-rehberê bi saline re pir kêmtir derbas bûne (Keman. 6A: p = 0.049) an antagonist D2R (Keman. 6A: p = 0.038) zilamên cinsî yên cinsî dikişandin. D2R-infeksîyonên antagonist li ser bandorê nirxandinên Amphî wek ku bi NAc re DexNUMXR-ceribandinên cinsî hatine ceribandin bandor kirin bandorên antagonist yên girîng ên Amph-CPP ava kirin ku ji hêla kontrola salonên naive (Keman. 6A: p = 0.040) û dijwarên dijwar yên d1R (Keman. 6A: p = 0.038), û ji malên salonên seksî yên cuda cuda ne cuda ne.

6.     

Astengkirina D1 di NAc de berbi xelaskirina amphên amphîzekirinê veguherandin û di spên dendritîk de di nav cinsên ceribandinê de zêde kirin. AHeya ku dema di dema çarçoveya piştî testê de (Amsterdam-Amph-ê) de derbas dibe, ji bo pêşîn (CPP-score, secs) ji bo zayendî (spî, n = 6) û heywanên xerîb ên ku saline stand (n = 7), antagonist D1R (n = 9), an antagonist D2R (n = 8). Daneyên koma SEM ê ± SEM ye. *p <0.05, cûdahiya girîng li gorî kontrola xwê ya naîf. #p <0.05, ji D1R Ant heywanên ceribandî girîng e. BHejmarên dendritîk (per 10 μm) ji bo cinsî yên sexikê (spî, n = 7) û heywanên xerîb ên ku saline stand (n = 8), antagonist D1R (n = 8), an antagonist D2R (n = 8). Daneyên koma SEM ê ± SEM ye. *p <0.05, cûdahiya girîng li gorî kontrola xwê ya naîf. #p <0.05, cûdahiya girîng ji kontrolên şorîn ên bi ezmûn.

D1R tedawîkirina antagonist-tecrûbeyên seksê-nec spinogenesis

Di encamên van nêçeyên NAc de di nav heman heywanan de dakêşînek spine density nîşan dide ku dema çalakiya D1R hewce bû ku ji bo pisporiya cinsî û 7 d sexê xelasbûnê (Nc spine density)Keman. 6B; F(3,26) = 41.558, p <0.001). Bi taybetî, kontrolên şorîn ên cinsî û heywanên dijber D2R xwedan hejmarek mezin ji pizikan bûn digel qontrolên şorîn ên cinsî yên naîf (Keman. 6B: p <0.001) tespîtên meyên berê piştrast dikin (Pitchers et al., 2010a) û peyda kirin ku bi GFP veguherînên vîrîkên li jorê hatine jorîn. Bi berevajî, dermanên cinsî yên D1R bi dijberî antagonist-infused-cûrên cinsî ne ji celebên salon-nehêle yên cinsî ne cûdahî ne (Keman. 6B). Heke bandorên antagonist yên D2R li D2R vexwarinên zewacandî ji hêla kontrola salonên seksê ve cinsî ve girêdayî yeKeman. 6B: p = 0.02), lê hejmareke hejmar hejmarên bilind bi rêjîmê bi kontrola zehmet a naverokê û malên pispor ên D1R (p <0.001; Keman. 6B). Ji ber vê yekê, D1R di encama dema NAccê de astengiya seksê cinsî û berbi xelaskirina NAc spinogenesisê qedexe kir.

Nîqaş

Di xebata niha de, em xelata sirûştê û sirûştî ya xwerû û sirûştî nîşan didin, gava xelata sirûştî piştî demeke bêhêzî ye. Bi taybetî, em vê tecrûbeyê bi riya zayendî nîşan dide, piştî peywira 7 an 28 d ya, ji sedemên amf. Ev encamên wekhevî bi rola rexnegirî ya demdirêjê ji dermanên xerabkariyê di nav tevlihevkirina dermankirinê (Lu et al., 2005; Thomas et al., 2008; Wolf, 2010b, 2012; Xue et al., 2012). Di encama din de, Rewşa xelata xwezayî ya ΔFosB di encama nîsan a dema xelata NAcê de bi gengaziya çandî-hûrgelî ya nirxandina xwezayî ya xwezayî ya nirxê xwezayî ye. Me diyar kir ku piştî kombûna ΔFF-ê di NAcc de piştî xebata mizgîniya NAc D1R li ser pêvajoya cinsî pir dirêjtir e girêdayî ye. Di encama vê de, ev NAcosB-medaated di NAcê de li ser naçûyîna dakêşî ya NÇC hate dîtin ku ji bo NAcê ya Amph û zêdebûna rêjeya dînbûnê zêde bûye, ji ber ku ev encamên pisporiya cinsî li ser draviya ji zîndanê ve girêdayî ne girêdayî ye. (Pitchers et al., 2010a). Di dawiyê de, da ku, ku nîşana NAc spinogenesis dikare pêşveçûna pêşveçûna destpêka demokrasiyê ya demokrasiyê ya hest-ê-ê-amf-a-amîfîzasyona pêşniyarî ye, lê ji bo rêjeya dermankirina zêdebûna narkotîkê zêde dibe, ji ber ku NAc di qeçûkê de zêdebûna dravî bû û paşê 7 d lê hate dîtin n 28 d, demdirêjî ne.

Di demeke dirêj de tête zanîn ku dopamine di NAc de di rewşên berevaniya xwezayî de, tevlîheviya zayendî serbest berdest. Li ser destpêkirina danûstendineke jinê, doktorê deropamelê di NAc de zêde dibe û di dema mizgeftê de bilind dibe (Fiorino et al., 1997). Lêkolînên heyî diyar kir ku dijberên dopamine receptor di nav Nêçîrîna mizgeftê de li ser pêvajoyê an pêşniyara çalakiya cinsî ne bandor tune, ku bi ramana dopamînî di tevliheviya xelata xelata de ne perçe ye, lê belê bandor tune. ji bo tevlêbûna hestiyariya dilovanî ya cinsên têkiliyên cinsî (Berridge û Robinson, 1998). Bi rastî, pêşniyarên derheqê xelata zayendî çalakiya neurons di nav sîstema xelata dopamînan de xelata xelata dopamîgarîk, di nav deverên erdê de û navnîşa wan de, nîjer (NAc (Balfour et al., 2004). Riya seksê ya dravî di NAcê de ΔFosB dihêle, ku bi awayekî berbiçavkirina berbiçavbûna berbiçavkirina tedawiya cinsî (Pitchers et al., 2010b). Encamên heyî nîşan dide ku mating-üfosB upregulation ΔFosB hilberîn e, bi rastî, girêdayî çalakiya D1R li NAc di dema mestikê de. Di vê lêkolînê de bi pêşniyarên berê re nîşan dide ku rêveberiya psikostîlekantant bi berdewamî ΔFosB zêdebûna neeronên nîjonên NAconsê di D1R de zêde bûne (Lee et al., 2006; Kim et al., 2009) û da ku ev ΔFBB li ser tevgeriyê girêdayî çalakiya D1R girêdayî ye (Zhang et al., 2002). Herweha, bersiva narkotîkên hişk ên gavê, bi gelemperî di heywanek zindî de dîtiye, di nexşeya pêşîn a dermana pêşîn de ji hêla ΔFosB di D1R ve di nexşeyên di striatum de tête hilberandin. (Kelz et al., 1999). Tmêrê, herduyan xelatên sirûştî û narkotîkê di NAcos de di rêya NAc de ji bo mekanîzmaya D1R-girêdayî tedbîrên zêdebûna rûmeta xelasbûnê bide.

Ji bilî, encamên heyî niha nîşan dide ku ΔFosBê navbeynek girîng e ku di navbera tecrûbeya xelata sirûştî de û xelata psîkostîmulant a cross-sensitîzasyon e. Wekî ku gotibû, li NAcê çalakiya ΔFosB berê berê bersivên narkotîfê veguherandiye, wekî ΔFosB di derheqê îlan de di NAc de çalakiya lokomotorê ku piştî pêşîn an zûtirîn an rêveberiya dubare (Kelz et al., 1999), hestiyariya zêdebûna cocaine û morphine CPP (Kelz et al., 1999; Zachariou et al., 2006), û dibe sedema xweseriya xweya doktorên kocaine (Colby et al., 2003). Lêkolîna niha nîşan dide ku di encama dema NAcos de çalakiya D1R an jî ΔFosB çalakiya pêvajoya zexmkirina zexsî ya Amph xelata qedexekirinê qedexekirin.

Lêkolînerê niha nîşan kir ku heyama betaliyê ji xelata zayendî hewce ye ku ji bo hestkirina amph û NAc spinogenesis. Em bifikirin ku di dema pêvajoyê de di ΔFosB de bandora neuronî bandor dike ku bi zelaliya jenê veguherîne ji bo spînogenesis destpê bike û hêza synaptîk veguherîne. Bêguman, astengkirina sekinandina ΔFosB li NAcê di dema niştecîhê de piştî paşdestiya bêbawer hatibû dîtin. Ji bilî, tevlihevkirina avokrasiya D1R di nav NAc de berî rûniştina her kesê ku ji bo her duamberê ΔFosB û dravê gengaziyê paşê zêde dibe astengiya cinsî-zindî kir.

ΔFosBê faktoriyek veguherîn e ku dikare wekî çalakvanek an derkêşkêşkerî re bandor bike ku bandora hûrgelên armancên armancên ku bi bandorê vekêşin û bi hêza synaptîk re di bandora NAc de bandor bike. (Nestler, 2008). Bi taybetî, ΔFosB çalakiya çolik-dependent kinase-5 (Bibb et al., 2001; Kumar û alî, 2005), faktoriya nukleer κ B (NF-κB) (Russo et al., 2009b), û dakêşa GluA2 ya gututamate AMPA (Vialou et al., 2010) û rqonaxên veşartinê yên zûtirîn c-fos zûtirîn (Pitchers et al., 2010b) û HISTON Methyltransferase G9 (Maze et al., 2010). Cyclic-dependent kinase-5 protein û cîtoskeletal kontrol dike (Taylor et al., 2007). Wekî din, çalakkirina NF-κB di NAc de hejmareke dendritîk zêde dike, lê li pêşangeha NF-κB spines dendritic basal û astengên kocaine-enduced in spines (Russo et al., 2009b). Ji ber vê yekê, xelata zayendî di NAc de zêdebûna ΔFosB, dibe ku ji hêla nexçeyên NAc ve di çend hedefan de (ango, cyclic-dependent kinase-5, NF-κB) veguherîne û encamek tevahî xelasiya dermankirinê hesab dike, wekî ku bi hêsanî Russo et al. (2009a) ji bo çalakiyên doktorê dubare.

Çavdêriya nerengî ya di pêşerojê de bû ku ev di NAcê de rêjeya dînbûna zêdebûna dravî bû, û di dema 28 de nehatiye tecrûbeya cinsî nehatiye dîtin. Ji ber vê yekê, dînbûna spînbûnê bi bi destpêka pêşxistina Amphî ve girêdayî ye û dibe ku di pêşveçûnê an pêşveçûnê ya pêşîn de ya bersivên Amphî yên hestî yên hest kirin. Lêbelê, gengaziyek spine zêde bû ku ji bo demên demên dirêj di demên demdirêj de ji bo domdariya amphîzasyona hesenîkirî ne hewce ne. Me berê berê nîşan dide ku ezmûnek cinsî ya demokrasiyê (7, lê ne tenê 28, roj piştî paşîniya dawîn) dibe sedema zêdebûna NMDA reveror subunit NR-1 li NAc, ku piştî demên dirêj ên paşdema paşdema paşînan (Pitchers et al., 2012). Ev zêdebûna îfadeya reklama NMDA bû ku tête nîşana cinsî-bêdengên bêdengî nîşan dide (Huang et al., 2009; Brown et al., 2011; Pitchers et al., 2012), û pêşniyarê ku derfetên sexê-aşîtî yên cinsî di nav çalakiyê de nerazîbûna NMDA ve girêdayî ye (Hamilton et al., 2012).

Di encamê de, lêkolînek niha ya bertengkirina dermankirina dermana narkotiyê bi xelata sirûştî (zayendî) û girêdayî wê girêdayî serdema betaliyê. Ji bilî vê, ev paqijiya raktîk di NAcê de çalakiya D1R bi ΔFosB bi navbekirî bû. Ji ber vê yekê, daneyên pêşniyaz dike ku piştî winda xwezayî ya ku ji bo ezmûna xelata xelata nirxê xelasiyê dibe dibe ku kesek bi pêşxistina pêşveçûna narkotîkê derman dike û dibe ku navendek ji bo bêhêzbûna zêdebûna vê ΔFosB û hedefên wê veguherînek dorpêçandî ye.

Footnotes

  • Tîrmeh 16, 2012.
  • Guhertoya DYA 12, 2012.
  • DYA 23, 2012.

  • Ev xebata ji aliyê Enstîtuya tenduristiya Lîberal (LMC), Enstîtuya Niştimanî ya Niştimanî ya Niştimanî (EJN), û Zanîngeha Xwezayî û Konseya Lêkolîna Navneteweyî ya Kanada (KKP û LMC) piştgirî hate kirin. Em ji bo alîkariya teknolojiya diOlistic alîkariyê ji bo Dr. Catherine Woolley (Zanîngeha Northwestern) spas dikin.

  • Nivîskaran neyek berjewendîyên fînansî ne.

  • Divê Peywendiyê divê Dr. Lîque M. Coolen, Daîreya Fîzolojî û Biophysics, Zanîna Zanîngeha Mississippi, 2500 Street Street, Jackson, MS 39216. [email parastî]

Çavkanî

  1. ↵
    1. Balfour ME,
    2. Yu L,
    3. Coolen LM

    (2004) Cinsên cinsî û cixarên hawirdorê yên girêdayî cinsî di sîstemên male malezimbîk de çalak dikin. Neuropsychopharmacology 29: 718-730.

  2. ↵
    1. Berridge KC
    2. Robinson TE

    (1998) Roja Dopamîna çi ye ku di xelata deverê: bandora hedonîk, hînbûna xelata, an jî helwesta dilovaniyê çi ye? Brain Res Brain Res Rev 28: 309-369.

  3. ↵
    1. Bibb JA,
    2. Chen J,
    3. Taylor JR,
    4. Svenningsson P,
    5. Nishi A,
    6. Snyder GL,
    7. Yan Z,
    8. Sagawa ZK,
    9. Ouimet CC,
    10. Nairn AC,
    11. Nestler EJ,
    12. Greengard P

    (2001) Pirsgirêkên nermalavê yên kocaine ji hêla protein neuronal ve têne rêvekirin têne cdk5. Awa 410: 376-380.

  4. ↵
    1. Bradley KC,
    2. Meisel RL

    (2001) Tevgera pêwendiya cinsî ya c-Fos di kulîlên nucleus û çalakiya amphetamine-stimulated-stimulated-stomulated-by-the-sex experience in previous-sex in Syrian women. J Neurosci 21: 2123-2130.

  5. ↵
    1. TE Brown,
    2. Lee BR,
    3. Mu P,
    4. Ferguson D,
    5. Dietz D,
    6. Ohnishi YN,
    7. Lin Y
    8. Suska A,
    9. Ishikawa M,
    10. Huang YH,
    11. Shen H,
    12. Kalivas PW,
    13. Sorg BA,
    14. Zukîn RS,
    15. Nestler EJ,
    16. Dong Y,
    17. Schlüter OM

    (2011) Ji bo hestiyariya kocaine-înduhkirî ya lokomotorê ya mîkrofîzma bêdeng a bêdeng e. J Neurosci 31: 8163-8174.

  6. ↵
    1. Cameron CM,
    2. Carelli RM

    (2012) Dema ku armancên rêbaz-rêvebirin ji bo cocaine û sucrose dravikên firotanê nehleus tehlûkên nucleus. Eur J Neurosci 35: 940-951.

  7. ↵
    1. Chen BT,
    2. Hopf FW,
    3. Bonci A

    (2010) Plastîkaya Synaptic di sîstema mesolimbîk: derfetên dermankirinê yên ji bo xerabkarîya materyalê. Ann NY Acad Sci 1187: 129-139.

  8. ↵
    1. Colby CR,
    2. Whisler K,
    3. Steffen C,
    4. Nestler EJ,
    5. Self DW

    (2003) hucreyek tecrûbeya taybet a xweseriya taybet ya ΔFosB ji bo kocaine re amadekar dike. J Neurosci 23: 2488-2493.

  9. ↵
    1. Fiorino DF,
    2. Dadgeha A,
    3. Agirên Phillips

    (1997) Di dema rûkên mûzikê de di rûpela male male guhertinên dînamîk ên di nucleus deqamên dopamine devera guherîn. J Neurosci 17: 4849-4855.

  10. ↵
    1. Forlano PM,
    2. Woolley CS

    (2010) Hilbijartina kîtalî ya pêşdibistanê û cudahiyên cinsîyaptîk di nav nucleus de nebaş. J Comp Neurol 518: 1330-1348.

  11. ↵
    1. Frohmader KS,
    2. KKK,
    3. Balfour ME,
    4. Coolen LM

    (2010a) Tevgerên tevlîhevkirinê: lêkolîna bandora narkotîkên li ser tevgerên cinsî di nav mirovan û modela heywan de. Horm Behav 58: 149-162.

  12. ↵
    1. Frohmader KS,
    2. Wiskerke J,
    3. RA Ruhdar
    4. Lehman MN,
    5. Coolen LM

    (2010b) Methamphetamîn li ser dansên neuronên li ser riyên mêrê rûbirû veguhastin dike. Neuroscience 166: 771-784.

  13. ↵
    1. Hamilton AM,
    2. Oh WC,
    3. Vega-Ramirez H
    4. Stein IS,
    5. Hell JW,
    6. Patrick GN,
    7. Zito K

    (2012) Pêşveçûna çalakiyê-girêdayî ya spên dendritîk ji hêla proteasome ve têne rêve kirin. Neuron 74: 1023-1030.

  14. ↵
    1. Hedges VL,
    2. Chakravarty S,
    3. Nestler EJ,
    4. Meisel RL

    (2009) Δ FosB overexpression di nûkleerên nucleus de xelata jinên sûrî di jin de zilam dike. Genes Brain Behav 8: 442-449.

  15. ↵
    1. Huang YH,
    2. Lin Y
    3. Mu P,
    4. Lee BR,
    5. TE Brown,
    6. Wayman G,
    7. Marie H,
    8. Liu W,
    9. Yan Z,
    10. Sorg BA,
    11. Schlüter OM,
    12. Zukîn RS,
    13. Dong Y

    (2009) Di ezmûnên vivo de têkoşîna bêdeng bifirîne. Neuron 63: 40-47.

  16. ↵
    1. Hyman SE,
    2. Malenka RC,
    3. Nestler EJ

    (2006) mekanîzmayên neuralîzmê yên dermankirinê: rola ji bo fêrbûna fêrbûnê û bîranînê. Annu Rev Neurosci 29: 565-598.

  17. ↵
    1. Kalivas PW

    (2009) Daxuyaniya fikrîteya xweya malostasis a glutamate. Nat Rev Neurosci 10: 561-572.

  18. ↵
    1. Kauer JA,
    2. Malenka RC

    (2007) Pîvanên Synaptic û tedawiyê. Nat Rev Neurosci 8: 844-858.

  19. ↵
    1. Kelley AE

    (2004) Mînak û peydanê: rêbazên neuralîtîk û mekanîzmolojîk vekirî ye. Neuron 44: 161-179.

  20. ↵
    1. Kelz MB,
    2. Chen J,
    3. Carlezon WA Jr.
    4. Whisler K,
    5. Gilden L,
    6. Beckmann AM,
    7. Steffen C,
    8. Zhang YJ,
    9. Marotti L,
    10. Self DW,
    11. Tkatch T,
    12. Baranauskas G,
    13. DJ DJ
    14. Neve RL,
    15. Duman RS,
    16. Picciotto MR,
    17. Nestler EJ

    (1999) Daxuyaniya faktorê ΔFosB di mêjî hestiyariya kocaine kontrol dike. Awa 401: 272-276.

  21. ↵
    1. Kim Y,
    2. Teylan MA,
    3. Baron M,
    4. Sands A,
    5. Nairn AC,
    6. Greengard P

    (2009) Methylfenidate-damezrandin dendritic û ΔFBB di nav nucleus de nivleus. Proc Natl Acad Sci USA 106: 2915-2920.

  22. ↵
    1. Koob GF,
    2. Volkow ND

    (2010) Neurocircuitry of addiction. Neuropsychopharmacology 35: 217-238.

  23. ↵
    1. Kumar A,
    2. Choi KH,
    3. Renthal W,
    4. Tsankova NM,
    5. Theobald DE,
    6. Truong HT,
    7. Rûsya SJ,
    8. Laplant Q,
    9. Sasaki TS,
    10. Whistler KN,
    11. Neve RL,
    12. Self DW,
    13. Nestler EJ

    (2005) Chromîtûya remodeling ya mektebîzma sereke ye ku pîşesaziya cocaine-induced in striatum. Neuron 48: 303-314.

  24. ↵
    1. Laviolette SR,
    2. Lauzon NM,
    3. SF Bishop SF,
    4. Sun N,
    5. Tan H

    (2008) Dopamine ji hêla reaksiyonên D1-like versus D2-ê reaksiyonên nîşankirina nucleus ankûya sereke ya navxweyî veguherîna veguhastina nîkotine reheqkirina nîkotine. J Neurosci 28: 8025-8033.

  25. ↵
    1. Lee KW,
    2. Kim Y,
    3. Kim AM,
    4. Helmin K,
    5. Nairn AC,
    6. Greengard P

    (2006) Damezrandina dendritîk-a ku di D1 û D2-dopamine receptor-yên neurên spî di nucleus de nîjeros. Proc Natl Acad Sci USA 103: 3399-3404.

  26. ↵
    1. Lennette DA

    (1978) Ji bo microscopy ji bo immunofluorescence çêtirîn çêkirin. Am J Clin Pathol 69: 647-648.

  27. ↵
    1. Lu L,
    2. Hêviya BT,
    3. Dempsey J,
    4. Liu SY,
    5. Bossert JM,
    6. Shaham Y

    (2005) amygdala Navendî ya ERK rexnegir e ku ji bo cûreyên kocaine ve ye. Nat Neurosci 8: 212-219.

  28. ↵
    1. Mameli M,
    2. Lüchercher C

    (2011) Pîvanên Synaptic û zindî: mekanîzmayên fêrbûna fêrbûnê derket. Neuropharmacology 61: 1052-1059.

  29. ↵
    1. Maze I,
    2. Covington HE 3rd.
    3. Dietz DM,
    4. LaPlant Q,
    5. Renthal W,
    6. Rûsya SJ,
    7. Mîkro M,
    8. Mouzon E,
    9. Neve RL,
    10. Haggarty SJ,
    11. Ren Y,
    12. Sampath SC,
    13. Hurd YL,
    14. Greengard P,
    15. Tarakhovsky A,
    16. Schaefer A,
    17. Nestler EJ

    (2010) Pêwîstiya sereke ya histone methyltransferase G9a di pocaine-induced plasticity. Zanist 327: 213-216.

    1. McCutcheon JE,
    2. Wang X,
    3. Tseng KY,
    4. Wolf ME,
    5. Marinelli M

    (2011) Reaksiyonên AMC-permeable-ê-ê di nav nucleus veqetandinan de piştî paşde vekişînê ji xweseriya kocaine re hene hene, lê ne ezmûn-rêveberê kocaine-rêveberê. J Neurosci 31: 5737-5743.

  31. ↵
    1. Meisel RL,
    2. Mullins AJ

    (2006) tecrûbeya zayendî di rodokên jinan de: encamên hucreyî û encamên xebitîn. Brain Res 1126: 56-65.

  32. ↵
    1. Muller DL,
    2. Unterwald EM

    (2005) D1 dopamine receptor modulkirin ΔFosB di pêvajoyê de piştî rêveberiya morfînan a navendê di rat striatum de. J Pharmacol Exp Ther 314: 148-154.

  33. ↵
    1. Nestler EJ

    (2008) Mîkrozmayên Transcriptional ên ji bo zext: rola ΔFosB. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci 363: 3245-3255.

  34. ↵
    1. Nestler EJ,
    2. Barrot M,
    3. Self DW

    (2001) ΔFosB: Guhertina molekular a ji bo tedbîra domdar. Proc Natl Acad Sci USA 98: 11042-11046.

  35. ↵
    1. Olausson P,
    2. Jentsch JD,
    3. Tronson N,
    4. Neve RL,
    5. Nestler EJ,
    6. Taylor JR

    (2006) ΔFosB di hesabên nucleus de rêbazên xwarinê yên xwarinê veguherîn û veguhastinê dike. J Neurosci 26: 9196-9204.

  36. ↵
    1. Olsen CM

    (2011) xelatên sirûştî, neuroplûkî, û nexebatên nezagonî. Neuropharmacology 61: 1109-1122.

  37. ↵
    1. Perrotti LI,
    2. Hadeishi Y,
    3. Ulery PG,
    4. Barrot M,
    5. Monteggia L,
    6. Duman RS,
    7. Nestler EJ

    (2004) Di pêvajoya ΔFosB de di strukturên mêjî de piştî zextên zindî. J Neurosci 24: 10594-10602.

  38. ↵
    1. Perrotti LI,
    2. Weaver RR,
    3. Robison B,
    4. Renthal W,
    5. Maze I,
    6. Yazdanî S,
    7. Elmore RG,
    8. Knapp DJ,
    9. Selley DE,
    10. Martin BR,
    11. Sim-Selley L,
    12. Bachtell RK,
    13. Self DW,
    14. Nestler EJ

    (2008) Nîşaneyên jîn ên ΔFosB-ê di mêjî de bi tiryankirina sûcê. synapse 62: 358-369.

  39. ↵
    1. KKK,
    2. Balfour ME,
    3. Lehman MN,
    4. Richtand NM,
    5. Yu L,
    6. Coolen LM

    (2010a) Di sîstema mesolimbîk de neurooplasticity bi xelata sirûştî û paşê xelasiya paşîn. Pêdiviya Biol 67: 872-879.

  40. ↵
    1. KKK,
    2. Frohmader KS,
    3. Vialou V,
    4. Mouzon E,
    5. Nestler EJ,
    6. Lehman MN,
    7. Coolen LM

    (2010b) ΔFosB di hesabên nucleus de girîng e ku bandorên bihêzkirina zirxandina zayendî girîng e. Genes Brain Behav 9: 831-840.

  41. ↵
    1. KKK,
    2. Schmid S,
    3. Di Sebastiano AR,
    4. Wang X,
    5. Laviolette SR,
    6. Lehman MN,
    7. Coolen LM

    (2012) Ezmûna xelata sirûştî ya lihevhatina nucleus di belavkirin û fonksiyonê ampa û NMDA receptor eşkere dike. PLoS One 7: e34700.

  42. ↵
    1. MD Roberts
    2. Gilpin L,
    3. Parker KE,
    4. Tîma Zarokan,
    5. Will MJ,
    6. Booth FW

    (2012) Modulkirina dopamine D1 di nucleus de nehêlê tewra dilxwazî ​​kêm dike ku diçikên dihêle çêdikevin distanên bilind. Physiol Behav 105: 661-668.

  43. ↵
    1. Rûsya SJ,
    2. Mazei-Robison MS,
    3. Ables JL,
    4. Nestler EJ

    (2009a) faktorên neurotrophîk û plastîkasyona stratejîk di nav tedawiyê de. Neuropharmacology 56 (Suppl 1): 73-82.

  44. ↵
    1. Rûsya SJ,
    2. Wilkinson MB,
    3. Mazei-Robison MS,
    4. Dietz DM,
    5. Maze I,
    6. Krishnan V,
    7. Renthal W,
    8. Graham A,
    9. Birnbaum SG,
    10. TA Green,
    11. Robison B,
    12. A Lesselyong A,
    13. Perrotti LI,
    14. Bolaños CA,
    15. Kumar A,
    16. Clark MS,
    17. Neumaier JF,
    18. Neve RL,
    19. Bhakar AL,
    20. Barker PA,
    21. et al.

    (2009b) Faktoriya nukleerî κB signaling morafolojiya neuronal û xelata kocaine ve dike. J Neurosci 29: 3529-3537.

  45. ↵
    1. Taylor JR,
    2. Lynch WJ,
    3. Sanchez H,
    4. Olausson P,
    5. Nestler EJ,
    6. Bibb JA

    (2007) Nîşaneya Cdk5 di nucleus de nucleus destnîşan dike ku bandorên çalak û çalakiyên berbiçav yên kocaine zêde bike. Proc Natl Acad Sci USA 104: 4147-4152.

  46. ↵
    1. Tenk CM,
    2. Wilson H,
    3. Zhang Q,
    4. KKK,
    5. Coolen LM

    (2009) Rewşa zayendî di malikên male de: bandorên cinsî yên li ser xêrhatina cihên cîhanê yên bi rakêş û danûstandinên têkildarî girêdayî. Horm Behav 55: 93-97.

  47. ↵
    1. Thomas MJ,
    2. Kalivas PW,
    3. Shaham Y

    (2008) Neuroplasticity di pergala dopamînan de û kotkotanê de. Br J Pharmacol 154: 327-342.

  48. ↵
    1. Vialou V,
    2. Robison AJ,
    3. Laplant QC,
    4. Covington HE 3rd.
    5. Dietz DM,
    6. Ohnishi YN,
    7. Mouzon E,
    8. Rush AJ 3rd.
    9. Watts EL,
    10. Wallace DL,
    11. Iñiguez SD,
    12. Ohnishi YH,
    13. Steiner MA,
    14. Warren BL,
    15. Krishnan V,
    16. Bolaños CA,
    17. Neve RL,
    18. Ghose S,
    19. Berton O,
    20. Tamminga CA,
    21. et al.

    (2010) ΔFosB di çarçoveya xelata mêjûya mêjûyê de meydana navberî re bersivên tund û bersivên antidepressant. Nat Neurosci 13: 745-752.

  49. ↵
    1. Wallace DL,
    2. Vialou V,
    3. Rios L,
    4. Carle-Florence TL,
    5. Chakravarty S,
    6. Kumar A,
    7. Graham DL,
    8. TA Green,
    9. Kirk A,
    10. Iñiguez SD,
    11. Perrotti LI,
    12. Barrot M,
    13. DiLeone RJ,
    14. Nestler EJ,
    15. Bolaños-Guzmán CA

    (2008) Pirtûka ΔFosB di tewra nucleus de li ser ravek-reklama xwezayî ya xwezayî. J Neurosci 28: 10272-10277.

  50. ↵
    1. Werme M,
    2. Messer C,
    3. Olson L,
    4. Gilden L,
    5. Thorén P,
    6. Nestler EJ,
    7. Brené S

    (2002) Δ FosB rêbazek birêve dike. J Neurosci 22: 8133-8138.

  51. ↵
    1. Winstanley CA,
    2. LaPlant Q,
    3. Theobald DE,
    4. TA Green,
    5. Bachtell RK,
    6. Perrotti LI,
    7. DiLeone RJ,
    8. Rûsya SJ,
    9. Garth WJ,
    10. Self DW,
    11. Nestler EJ

    (2007) ΔFosB tevlêbûna li orbitofrontal cortex medresên berbiçavkirina kocaine-îndufkirî cognitive cognitive. J Neurosci 27: 10497-10507.

  52. ↵
    1. Wolf ME

    (2010a) Berbuda Triangle of cocaine-induced neuroadaptations. Neurosci Trends 33: 391-398.

  53. ↵
    1. Wolf ME

    (2010b) Qanûna danûstendina AMPA-ê di qeçaxa dopamîn û kocaine de nucleus. Neurotox Res 18: 393-409.

  54. ↵
    1. Wolf ME

    (2012) Neuroscience: bandorên balkêş ên cocaine veguherînin. Awa 481: 36-37.

  55. ↵
    1. Xue YX,
    2. Luo YX,
    3. Wu P,
    4. Shi HS,
    5. Xue LF,
    6. Chen C,
    7. Zhu WL,
    8. Ding ZB,
    9. Bao YP,
    10. Shi J,
    11. DH, Epstein
    12. Shaham Y,
    13. Lu L

    (2012) Pêvajoya pêvajoya retrieval-dev ji bo parastina dermankirinê û veguhestinê. Zanist 336: 241-245.

  56. ↵
    1. Zachariou V,
    2. CA, Bolanos
    3. Selley DE,
    4. Theobald D,
    5. MP, Cassidy
    6. Kelz MB,
    7. Shaw-Lutchman T,
    8. Berton O,
    9. Sim-Selley LJ,
    10. Dileone RJ,
    11. Kumar A,
    12. Nestler EJ

    (2006) Roja girîng a ΔFosB ji bo çalakiya morfînan a nucleus nucleus. Nat Neurosci 9: 205-211.

  57. ↵
    1. Zhang D,
    2. Zhang L,
    3. Lou DW,
    4. Nakabeppu Y,
    5. Zhang J,
    6. Xu M

    (2002) Dopamine rekêşkera D1 ji bo nimûneya jene-cocaine-înducedced medyaatorek girîng e. J Neurochem 82: 1453-1464.

Gotarên di vê gotarê de nirxandin

  • Beşdariyên ku ji forma sembolîkiya sîtaptîkiyê di Aplysia de, xelas bike, û dîsfetên xwe di mêjûya mammaliyan de heye. Fêrbûn & Bîranîn, 18 Septemberlon 2013, 20 (10): 580-591

XWENDEKA TEMAM - BE SA NISXWCNE:

Di xebata niha de, em xelata sirûştê û sirûştî ya xwerû û sirûştî nîşan didin, gava xelata sirûştî piştî demeke bêhêzî ye. Bi taybetî, em vê tecrûbeyê bi riya cinsî nîşanî, paşê ji hêla 7 an 28 d dakêş, dibe sedema sedemên Amfê.

Ev encamên wekhevî bi rola rexnegirî ya dema ku ji dermanên êşkenceyê yên di tevlihevkirina dermana dermankirinê de pêk tê hene. (Lu et al., 2005; Thomas et al., 2008; Wolf, 2010b, 2012; Xue et al., 2012). Wekî din, nirxandina xwezayî ya sirûştî? Foş li NAc re ji bo bandora nerazîkirina çandî ya nirxê xwezayî ya nirxê xwezayî ya nirxê sirûştî ya psîkostîmulant e, bi nîskek di dema NAcc de derbas dibe.

Me ev eşkere kir? Fehra FosB li NAcc piştî ku ezmûnê seksê zayendî ye ku di çalakiyê de NAc D1R di dema mizgîniyê de girêdayî ye. Di encama vê de, ev naxwazî ​​ya D1R-ê di NAcê de li ser NAcê hate nîşandan ku ji bo NAc û ji bo Nîska zêdebûna dravê ya girîng a girîng bûye, ji ber ku ev encamên tecrûbeya cinsî ji ser xelata zayendî ve girêdayî ye (Pitchers et al., 2010a). Di dawiyê de, da ku, ku nîşana NAc spinogenesis dikare pêşveçûna pêşveçûna destpêka demokrasiyê ya demokrasiyê ya hest-ê-ê-amf-a-amîfîzasyona pêşniyarî ye, lê ji bo rêjeya dermankirina zêdebûna narkotîkê zêde dibe, ji ber ku NAc di qeçûkê de zêdebûna dravî bû û paşê 7 d lê hate dîtin n 28 d, demdirêjî ne.

Di demeke dirêj de tête zanîn ku dopamine di NAc de di rewşên berevaniya xwezayî de, tevlîheviya zayendî serbest berdest. Li ser destpêkirina destpêka jinê, doktorê dopamelê di NAc de zêde dibe û di dema mizgeftê de (Fiorino et al., 1997) bilind dibe. Lêkolînên heyî diyar kir ku dijberên dopamine receptor di nav Nêçîrîna mizgeftê de li ser pêvajoyê an pêşniyara çalakiya cinsî ne bandor tune, ku bi ramana dopamînî di tevliheviya xelata xelata de ne perçe ye, lê belê bandor tune. ji bo tevlêbûna hestiyariya dilovanî ya cinsên têkiliyên cinsî (Berridge û Robinson, 1998). Bi rastî, pêşniyarên derfetên ku ji bo xelata zayendî çalakiya neurons di nav sîstema xelata dopamînê de xelata xelata dolamine, hucreyên dopaminergîk di nav qada sêwê û navnîşa wan de, nîjnê (NA-Balfour et al, 2004).

Radyoya zayendî ya dubare dike? FosB li NAc, ku di encama guhertina tecrûbeya tecrûbeya cinsî ya riya cinsî (Pitchers et al., 2010b). Encamên heyî nîşan dide ku mating-insduced? FosB upregulation ye, bi rastî, girêdayî çalakiya D1R li NAc di dema mestikê de. Ev dîtina peydeyên berê yên ku di rêveberiya psîkostostî ya dubare de berdewam bûne berdewam e? Fosb li NAc di navên neronên spî yên D1R (Lee et al., 2006; Kim et al., 2009) û vî awayî? Çalakiya FosB li ser çalakiya D1R girêdayî ye (Zhang et al., 2002). Herweha, bersivên narkotîf ên hesabî, di normalê de heywanek zindî dîtiye, di nebûna pêşdirêjiya berê ya dermankirinê de bête dayîn, ji hêla hilberîna dermanê ve? FosB li D1R di nehranan de li stîtatomê (Kelz et al., 1999) diyar dikin. Ji ber vê yekê, du xelatên sirûştî û sirûştî zêde dibin? Fosb di NAc de bi rêya mekanîzmaya D1R-rexnegirtina ji bo çalakiyên xelaskirina hesabiyê bide.

Ji bilî, encamên heyî niha nîşan didin? FosB bi navbeynek rexnegir a cross-sensitization di navbera ezmûna xelata derman û psîkolojiya psikostîmul e. Dema ku tê gotin,? NAc li çalakiya Fosb hatibû bersivandinên narkotîf ên dihêlin, ji ber ku? Fêleka FosB-a-aşkera di NAc-ê çalakiya lokomotorê piştî pêşîn an acute an dagirkeriya dagirker (Kelz et al., 1999), hestiyariya cocaine zêde dibe û morphine CPP (Kelz et al., 1999; Zachariou û al, 2006), û dibe sedema xweseriya xweya doktorên kocaine (Colby et al., 2003). Lêkolînê niha nîşan dide ku astengkirina D1R an jî? Nêçalakiya FosBê di dema mêvana mestkirina zayendiya zindîkirina zelaliya Amph xelata damezirandin. Tmêrê, xelatên sirûştî û narkotîk ne tenê bi heman rengî bi heman heman rengî veguherînin, ew di navbeynkarên molekular ên heman molecular (Nestler et al., 2001; Wallace et al., 2008; Hedges et al., 2009; Pitchers et al, 2010b), û dibe ku di heman neronan de li NAc (Frohmader et al., 2010b) ji bo bandoriya hestiyariya bandorê û "xwestin" ya hemî celebên bandor dike (Berridge û Robinson, 1998).

Lêkolînerê niha nîşan kir ku heyama betaliyê ji xelata zayendî hewce ye ku ji bo hestkirina amph û NAc spinogenesis. Em difikirin ku? Di dema pêvajoyê de dema FosBê fonksiyonê neuronî bandor dike ku bi zelaliya jenê veguherîne ji bo spînogenesis destpê bike û hêza synaptîk veguherîne. Birastî, astengkirina pêkanîna? Fosb di NAcê de dema mestikê de li NAcê di nav nirxa bêhêzbûnê de hate asteng kirin. Her wiha, ezNuseriya dijberî D1R di NAcc de berî rûniştina her mestikên seksê di astengkirina seksê-zindî ya cinsî de asteng kirin?. ? Fosbê faktoriyek veguherîn e ku dikare wekî çalakvanek an dermankerî veguherandine ku bandora hûrgelên armancên armanc ên bandor bike ku dibe ku di encama dorpêçiya dîn û hêza synaptîk di NAc (Nestler, 2008) de bandor bike. Zêdetir taybetî,? FosB çalakiya çepik-girêdayî kinase-5 (Bibb et al., 2001; Kart et al., 2005), faktora nukleer? B (NF- B B) (Russo et al, 2009b), û subunitê Glunamate ya AMPA (Vialou et al., 2) û veguherîna zencîra c-fos (pitchers et al. 2010b) û G2010 histone methyltransferase (Maze et al., 9). Cyclicdependent kinase-2010 proteîtên cîtoskeletal û nezîdeya neurîtî (Taylor et al., 5) veguherîne. Ji bilî, çalakkirina NF-? B hejmara hejmara nîsrîtê di NAc de zêdebû, lê li pêşangeha NF-B-B-spî dakêşînek dendritîk û astengên kocaine-enduced increase in spines (Rûsso û al, 2007b) kêm kirin. Ji ber vê yekê, xelasiya zayendî zêde dibe? Fosb li NAc, ku dibe ku ji hêla armancên pirrjimar ve bête dabeşkirin (ango, cyclic-dependent kinase-5, NF-? B) and ku encama tevahî xelata dermankirinê hesab dike, wekî ku hêla Russo û el alî hate dîtin. (2009a) ji bo çalakiyên doktorê dubare

Çavdêriya nerengî ya di pêşerojê de bû ku ev di NAcê de rêjeya dînbûna zêdebûna dravî bû, û di dema 28 de nehatiye tecrûbeya cinsî nehatiye dîtin. Ji ber vê yekê, dînbûna spînbûnê bi bi destpêka pêşxistina Amphî ve girêdayî ye û dibe ku di pêşveçûnê an pêşveçûnê ya pêşîn de ya bersivên Amphî yên hestî yên hest kirin. Lê belê ezJi bo demdirêjiya demên dirêj di dema demdirêjê de demek bêhêz kirin. Me berê berê nîşan dide ku ezmûnek cinsî ya demokrasiyê (7, lê ne tenê 28, roj piştî paşîniya dawîn) dibe sedema zêdebûna NMDA reveror subunit NR-1 li NAc, ku piştî demên dirêj ên paşdema paşdema paşînan (Pitchers et al., 2012). Ev ev zêdebûna gotara nêvdarkirina NMDA re tête tête kirin ku ew nîşanên bêdengî yên bêdengî ya hûrgelan (Huang et al, 2009; Bond û et al., 2011; Pitchers et al., 2012), nîşan dide û pêşniyarê ku ezmûna cinsî-hestî zêdebûna spî girêdayî ye ku li ser çalakiya NMDA receptor (Hamilton et al., 2012) ve girêdayî ye.

Di encamê de, lêkolînek niha niha xelaskirina dermanê dermanê bi xelata sirûştî (zayendî) û girêdayî wê girêdayî serdema betaliyê. Ji bilî vê, ev paqijiya hestyarî ya bi NAcê ve çalakiya FXB-D1R bi navbekirî bû. Ji ber vê yekê, danezan dike ku piştî winda nirxê xwezayî piştî xelasiya xelata xelkê dibe ku mirovên ku bi pêşveçûna pêşdirêjiya dermana dermankirinê bikin bikin û yek ji navbeynkariya vê bêhêziyê ev zêde dibe?