Enfluence ya ΔFosB di Bexda Nucleus de Li ser Rewşa Behindiya Natural Natural (2008)

Pêşkêş

ΔFosB, faktorek veguhastinê ya malbata Fos, hilberek cûrbecûr a fosB gene (Nakabeppu û Nathans, 1991). Ew di astên kêmtir de li gorî proteînên din ên malbata Fos di bersivê de ji bo stimulên akût de tê gotin, lê piştî mêtîngeriya kronîk ji ber sedema aramiya wê ya yekta zêde digihîje asta mêjî. Nestler, 2008). Ev hevgirtin bi bersivê gelek celebên zirav ên kronîk, di nav devera taybetî de pêk tê, di nav de rêveberiya kronîk ya narkotîkên destdirêjî, sezkirin, dermanên antidepressant, dermanên antipsychotic, birîndariyên neuralal, û gelek cûreyên stresê (ji bo vekolînê, binihêrin. Cenci, 2002; Nestler, 2008).

Encamên fonksiyonê yên induction ΔFosB ji bo narkotîkên xirabkariyê çêtirîn têne fêm kirin, ku proteîn ê ku herî zêde li nucleus accumbens derdikeve (NAc), bersivek ku ji bo hemî cûreyên narkotîkên tacîzê hatî rapor kirin (dîtin. McDaid et al., 2006; Muller û Unterwald, 2005; Nestler, 2008; Perrotti et al., 2008). NAC beşek ji striatumê ya ventral e û ji bo çalakiyên xelatkar ên narkotîkên xirabkar jêrzemalek neuralî ya girîng e. Li gorî vê yekê, delîlên zêde dibin ku îşaretên ΔFosB li vê herêmê hestyariya heywanekê li hember bandorên xelatdar ên narkotîkên xirabkariyê zêde dike û dibe ku ji bo bidestxistina wan motîvasyonê jî zêde bike. Bi vî rengî, derbirîna ΔFosB di NAC de dibe sedem ku heywanan pêşî li berbaweriya kokainê an morfînê bigirin, an xwe bi rêvegirtina kokainê, li dozên dermanên nizmtir bikin, û zexta leverê ya ziravtir dike ji bo kokainê di paradîgmaya rêjeya pêşkeftî de (Colby et al., 2003; Kelz et al., 1999; Zachariou et al., 2006).

Wekî din rola xwe di xelata dermanê navborî de, NAC di rêzikkirina bersivên li ser xelatên xwezayî de çêdibe, û xebata dawî pêşniyar kir ku têkiliyek di navbera xelatên xwezayî û ΔFosB de, her weha. Xebatkarkirina dilxwazî ​​hate destnîşankirin ku di NAc de asta ΔFosB zêde bibe, û derbirîna zêde ya ΔFosB di nav vê herêma mêjî de dibe sedema zêdebûnek domdar a xebatê ya ku çend hefte dimîne li gorî heywanên kontrolê yên ku du hefte plaqên xebitandinê ne (Werme et al., 2002). Bi vî rengî, parêzek tîrêjê bilind ΔFosB di NAC de vedigire (Teegarden û Bale, 2007), dema ku berçavgirtina ΔFosB li vê herêmê bersiva instrumental ji bo xelata xwarinê zêde dike (Olausson et al., 2006). Wekî din, fosB gen di navgîniya dayikê de tête şixulandin (Brown et al., 1996). Lêbelê, di derbarê têkiliya ΔFosB û tevgera cinsî de, ku yek ji xelatên xwezayî yên herî bihêz e, agahdariya hindik heye. Ji xeynî vê, hîn jî kêmtir zelal e ku tevlêbûna ΔFosB ya tevlî modulên bi zorê, tewra "addictive" ya tevgerê xelata xwezayî ye. Mînakî, gelek rapor di paradîgmayên vexwendina sucrose de aliyek addiction-ê nîşan daye (Avena et al., 2008).

Ji bo ku em zanyariyên xwe li ser çalakiya ΔFosB di nav behreyên xelatên xwezayî de dirêj bikin, me di derzîkirina ΔFosB-ê de NAC-ê di modelên vexwarinên sucrose û tevgerên cinsî de lêkolîn kir. Me jî destnîşankir ka ka bandora derbirîna ΔFosB-ê di NAc de bersivên tevgerê li hember van xelatên xwezayî diguhezîne, û heke beriya eşkerebûna yek xelata xwezayî dikare behreyên xelatên xwezayî yên din zêde bike.

Alav û Rêbaz

Hemî prosedurên heywanan ji hêla Komîteya Lênêrîn û Bikaranîna Heywanan a Sermaseyê ya Navenda Lêkolînê ya Jîngehê ya UT-yê hat pejirandin.

Bihurandina sosrose

Di ceribandina yekemîn de (1a), ratsî ji bo rojên 2 bi du şûşeyên avê re gihîştine bêsînor, li pey yek şûşeyek her avê û saxroza ji bo rojên 2 li her hebûna zêdebûna amûrên sucrose (0.125 berbi 50%). Di navbeyek du rojan de du şûşeyên avê tenê 6 rojan, dû re du rojên yek şûşek avê û şûşek xNUMX% sucrose. Di ezmûna duyemîn de (Figure 1b – c, 2), riyan ji bo rojên 10 bi yek şûşeyek ji her av û avên 10% sucrose gihîştine bêsînor. Heywanên kontrola tenê du şûşeyên avê wergirtin. Heywan bi bîhnxweş an bi rengek zû hate dekbaz kirin û mêjî ji bo hilberîna tîrêjê hatin berhev kirin.

  

1

Du paradigmayên bijartina sucrozê sûdwergirtina zêdehiya sucrose nîşan didin

  

2

Bihurandina sosrose û tevgera cinsî di NAc de îfade ΔFosB zêde dike

results

Zûtirîn ya ΔFosB di NAc de zêdebûna sucrose

Bikaranîna pergalek ragihandinê ya bi navgîniya virusê ve, ku di çend hefteyan de îfadeya domdar ya ΔFosB-ê gengaz dike (Zachariou et al., 2006) (3a), me bandora astên bilind ên ΔFosB, bi taybetî NAC-ê armanc kir, li ser vexwarina vexwarinê ya sucrose lêpirsîn kir (3b) Me pêşî ewled kir ku di tevgera bingehîn a sakarozê de berî ceribandina bi pêş-testa sakarozê cûdahî tune (AAV-GFP: 6.49 0.879 ml; AAV-ΔFosB: 6.22 ± 0.621 ml, n = 15 / kom, p> 0.80 ) Sê hefte piştî emeliyatê, dema ku derbirîna ΔFosB ji bo ~ 10 rojan stabîl bû, ji heywanan re ceribandina sakarozê ya piştî-emeliyetê hat dayîn. Koma AAV-ΔFosB ji koma kontrolê ya AAV-GFP girîngtir sakrozê vexwar (3b) Di navbera her du koman de di mîqyasa vexwarina avê de cûdahî tune bû (AAV-GFP: 0.92 ± 0.019 ml; AAV-ΔFosB: 0.95 ± 0.007 ml, n = 15 / kom, p> 0.15), pêşniyar dike ku bandora ΔFosB taybetî ya sakarozê ye.

  

3

Overexpression of ΔFosB di NAc de rêgezên tevgerê xelata xwezayî rêz dike

Nîqaş

Vê lêkolînê di vegotina rola FFosB de di behreyên xelatên xwezayî yên têkildarî cins û sucrose de cûdahiyek berê di wêjeyê de dide. Em yekem gav destnîşan kirin ka gelo ΔFosB li NAC kom dibe, herêmek xelatkirina mêjî ya girîng, piştî eşkerebûna xelatên xwezayî. Taybetmendiyek girîng a vê xebatê, hilbijartina heywanan di tevgera wan de, bi şêwaza paradîgmayên rêveberiya xwe ya narkotîkê, hebû. Ev ew bû ku bicîh bikin ku ti bandorek di asta ΔFosB de bi vexwarinê dravî ya dravî ve girêdayî bû. Modela sucrose (1) di derheqê modelên xwekuştina sucrozê de aliyên behreyên mîna addiction-ê nîşan dide: vebijarkek di navbera xelat û kontrolê de, kûreyek bersivê dozê ya O-anoxkirî, bersivek hişmendî ya piştî vekişînê, û vexwarinê zêde. Tmodela wî jî dibe sedema zêdebûna giraniya giran, ku di modelên din de wek nimûne modela şekirê navberê rojane nayê dîtin (Avena et al., 2008).

Daneyên me, ji bo cara yekem, ku du cûreyên sereke yên xelatên sirûştî, sucrose û cinsî ava dikin, ava bikin û di NA NAc zêde de. Van zêdebûnan ​​ji hêla blotkirin û immunohistochemistry ya rojavayî ve hatin dîtin; karanîna her du rêbazan piştrast dike ku hilberîna proteîn a dîtbar bi rastî ΔFosB e û ne FosB-ê tevahî-dirêj e, hilberek din a fosB genê. Hilberîna bijartî ya ΔFosB ji hêla sucrose û cinsê ve wekî hilberîna kronîk a NAFosB di NAC de piştî hilberîna kronîk a pratîkî ya hemî cûreyên narkotîkên xirabkirinê ye. Pêşkêş). Lêbelê, çav li viya ye ku asta navgîniya ΔFosB-ê di NAc de ku li vir di bersivên xelatên xwezayî de hatî dîtin li gorî ya ku ji bo xelatên dermanê hatî dîtin piçûktir e: vexwarina sucrose û behreya cinsî hilberînek xNUMX-40% di asta ΔFosB de dît berevajî ji bo gelek caran dermanên destnişankirinê yên ku bi gelek dermanan têne dîtin (Perrotti et al., 2008).

Armanca duyemîn ya vê lêkolînê lêpirsîna li ser encamên fonksiyonê ya indnîkariya ΔFosB-ê di NAC-ê de li ser tevgerên xelatên xwezayî yên têkildar bû. Piraniya xebatên pêşiya me li ser bandora ΔFosB li ser xelata narkotîkê çêkiriye mişkên bitransgenic inducible, li cihê ku îfadeya ΔFosB li NAc û striatum dorsal armanckirî ye. Van mişkan refosBarking ΔFosB bersivên pêvek ên zêdekirî yên li ser kokain û opiyatan nîşan didin, û herweha zêdebûna gerîdê û bersivên instrumental ên ji bo xwarinê zêde dibin (binihêrin Pêşkêş). Di vê lêkolînê de, me sîstemek veguhastina jenerîdî ya viral-a ku ji nû ve pêşkeftî bikar anîn da ku bi hişkî ΔFosB li herêmên mêjî yên mejî yên nêrên mêZachariou et al., 2006). Me li vir dît ku têgihîştina ΔFosB zêdebûna xweya sucrozê dema ku bi heywanên kontirolê re hate qiyas kirin, bi cûdahiyên di navbêna avê de di navbera her du koman de tune.

Me jî lêkolîn kir ka ΔFosB çawa bandor li ser behremendiya cinsî dike. Me destnîşan kir ku overexpression ΔFosB-ê di NAC-ê de hejmara navgîniyên ku ji bo ejaculasyonê ne hewce ne li heywanên naveroka zewacî kêm dike. Vê yekê bi cûdahiyên din ên di tevgerên seksî de na, di nav de guhartinên di çiyayên dorpêçê, dorpêçê, an dergevaniyê de ne hev. Digel vê yekê, derbirîna ΔFosB bandor li tu aliyek ji behreyên cinsî li heywanên cinsî ne bandor kir. Hêza manipulasyonê ya di NAC-ê de heye ku bandorê li ser tevgera cinsî bike ne ecêb e ji ber ku delîlên mezin dibin ku ev herêma xelata mêjî ya behreya zayendî diparêze.r (Balfour et al., 2004; Hull û Dominguez, 2007). Bi kêmbûna hejmara navderên ΔFosB-ê dibe sedema baştirkirina behremendiya cinsî, bi vî rengî ku heywanên naverok bi derbirîna ΔFosB di NAC de behremendtir dibin. Mînakî, di ceribandinên ezmûna cinsî ya dubare de, heywanan hewceyê hindik mêtiniyan dikin ku bigihîjin ejakulasyonê (Lumley û Hull, 1999). Wekî din, meyla ji bo kêmbûna navberê ya piştî enjacûlasyonê (PEI) bi derbirîna ΔFosB jî di heman demê de behreyên ku di mêrên bi cinsî de zêdetir, bi tecrûbe têne dîtin nîşan dide (Kippin û van der Kooy, 2003). TBi hev re, van dîtinan pêşniyar dikin ku ΔFosB derbirîna li heywanên naverû dibe ku behreyên cinsî hêsantir bike ji hêla çêkirina heywanên naverû re wekî heywanên xwedanxwazî ​​an cinsî ne. Ji hêla din ve, me bandorek girîng a overexpression ΔFosB li ser behremendiya cinsî ya ceribandî nedît. Xebatên tevgerê yên tevlihevtir ên behremendiya cinsî (mînakî, şiroveya cîhê şert) dikare bandorên mumkin ên ΔFosB baştir cuda bike.

Di paşiya paşîn de, me lêkolîn kir ka pêşangeha berê bi yek xelata xwezayî re li ser bersivên tevgerê ji yê din re çi bandor dike. Bi taybetî, me bandora ezmûna cinsî ya pêşîn li ser vexwarina sucrose diyar kir. Her çend her du heywanên kontrolkirin û bi cinsî cinsek bijartek bijartî ya sucrose destnîşan kir, heywanên cinsî bêtir sucrose vedixwar, bêyî guhartina di karanîna avê de. Ev dîtinek balkêş e, di ku ew pêşnîyar dike ku xuyangkirina berê ya li ser yek xelat dikare nirxa xelasbûnê ya stimulasyonê xelata din bilind bike, wekî ku dê li bendê be heke bingeheke mêjî ya parçebûyî ya parvekirî (mînak, ΔFosB) ya hişmendiya xelatê hebe.. Bi vê lêkolînê re, mêrxasên jin ên berê ji behremendiya cinsî re hişmendiyek xurt a ji bandorên behreyê yên kokainê nîşan dan (Bradley û Meisel, 2001). Van lêgerînan piştgiriyê didin ramana plastîkbûnê ya di mezinahiya xelata mêjî de, bi vî rengî ku nirxa têgihîştî ya xelatên heyî li ser pêşbirkên xelata paşîn ava dibe.

Bi kurtahî, xebata ku li vir tê pêşkêş kirin delîl e ku, ji bilî narkotîkên tacîzê, xelatên xwezayî di NAC de astên ΔFosB zêde dike. Bi vî rengî, derbirîna zêde ya ΔFosB di vê herêma mêjî de bersivên tevgerên heywanan a bi xelatên xwezayî yên ku ji berê ve ji bo xelatên tiryakê hatî dîtin, rast dike. Van lêgerînan diyar dikin ku ΔFosB di rêziknameya mekanîzmayên xelatan de rolek gelemperî dilîze, û dibe alîkar ku navbêna cross-sensibilasyonê ya ku li gelek cûrbecûr derman û xelatên xwezayî tê dîtin navbeynkariyê bike. Wekî din, encamên me îhtîmalek mezin dike ku induction ΔFosB-ê di NAC-ê de ne tenê aliyên sereke yên narkotîk, lê di heman demê de aliyên bi vî rengî yên addiction xwezayî yên ku vexwarina mecbûrî ya xelatên xwezayî jî dike navber bike.

Pêdivî ye

li hev kirin

Çavkanî