Zêdebûna: Nexweşiya Perwerdehiya Çandî û Şîfre (2005)

Têkilî wekî bikaranîna encamên neyînî jî wek bikaranîna narkotîkên mûzîkî ye. Armanca ku mirovê zindî tête kirin, bi kar tîne, bikaranîn û rakirina dermanan, tevî ku di jiyana jiyanê, nexweşiya nexweş, rîsk û cefayên din ên din. Hînbûna taybetmendiya raktoriya xwe ya domdar e (1, 2). Her çiqas hin kes dikarin bikar anîna bikaranîna tutunê, alkol, an dermanên neqanûnî yên bêdeng bêdeng bimînin, ji bo ku hejmareke pir kesan ji hêla fikrên genetîk û nongenetîk ve têne xelet kirin (3-5), tedawî dibe ku veguhestin, zindî, û şerta betal dike (2). Pirsgirêka navendî di tedawiya rakirina dermanan de ye ku piştî demên demokrasî-dem dirêj ve piştî, paşê paşiya vekişîna paşîn ve hatî rîsk, rîska têkçûna, ji hêla cinsî-yê cinsî ve girêdayî ye, pir zêde dibe (6, 7). Ma ev rewşê nebû, tedawî bi tenê hûrgelên ku ji ber parastina hawirdora hawirdora dravê heta ku di nîşanên paşerojê vekişînê de piştrast bûn, pişta hişyariya paşerojê li ser pêvajoya paşerojê, û bi vê yekê re peyda kirin.

Di astengiyên bîhnfireh de pir caran wekî şertên wendakirinê yên bîranîn têne fikir kirin, lê çiqas ku mêjî jî komeleyên rîtolojî yên pirtûka rehberî re pir bîra xwe bibînin? Di deh salên dawîn de, pêşveçûn di rola dopamîn de di fêrbûna fêrbûnê de fêm dikin (8) Ji bo modela "fêrbûna patholojîk" ya dozek ku ji hevpeymanan re ye ku bi çavdêriyên dirêj ên di derbarê behra mirovên narkotîk de hevgirtî ye (6). Ev xebat, bi analîzên teknolojî yên nû yên çalakiya dopamîneyê (9, 10), mekanîzmayên pêşniyaz kir ku ji aliyê stomulên narkotîk û narkotîk ve dibe ku hêza xwe ya motivîk bike. Di heman demê de, lêpirsînên sekuler û molekularî di navbera çalakiyên narkotîk û normal formên hînbûnê û bîranîn de diyar kirine (11-14), bi caveatê ku zanîna me ya heyî çawa çiqas bîranîn bi encodî ye (15) û ew çawa bimîne (15, 16) Ji bo pergala bîranîna mammaliyan temam e. Va ye ez dibêjim ku êşkenceya mebesta mezgûniya patholojîk ya xweseriya neuralîzmê ya fêrbûnê û bîranîna ku di bin rewşên normal de xizmeta tevgerên bêdeng ên têkildarî têkildarî têkildar û cinsên ku pêşniyar dike wan pêşkêş dikin. (11, 17-20).

A Hijacking of Neural Systems Bi peywendiya Rewşên Rewşê

Jiyana kesane û cûreyî hewce dike ku organîzmayên tevî lêçûn û rîskan çavkaniyên hewce (mînakî, xwarin û stargeh) û derfetên zewacê bibînin û peyda bikin. Armancên wusa xwezayî yên têkildar bi zindîbûnê re wekî "xelat" tevdigerin, ango, ew bi hêviya ku vexwarina wan (an xerckirin) dê encamên xwestî hilberînin (ango, dê "tiştan baştir bikin") têne peydakirin. Tevgerên bi mebestên xelatdar dixwazin bi encambûnek bi hêz bimînin û bi demê re zêde bibin (ango, ew bi erênî xurt dibin) (21). Dewletên biyanî yên navxweyî, wekî wekî birçî, tî û cinsî ya cinsî, zêdebûna rêjeya armancên armancên armanc û bi armanca xwe zêde dike û herweha kêfxweşiya xwarina (mînakek xwar dema ku birçî ye) xwar dike. (22). Derheqên Derveyî bi xelatên biyanî (wek stimuli stewuli), wekî çav û odeya xwarina an odor ya nermî, destûra dewletên motorî dest pê dike an jî bihêz dike, dibe ku derfeta ku derheqê û pir caran dijwarên rehêl ên dijwar, wekî ku ji bo pêşniyar kirin an jî hîna xwarinê, dê di encama astengiyên berbiçav de, bi dawî bibe serkeftineke serkeftî. Pêşniyarên tevgerên tevlîbûna xelatên xwestinê (mînak, nîqaşên di nav darizandinê de an tevlîbûnê de) tevlihev bibin. Wekî encamek, pêvajoyên tevlîhev ên tevlîhev yên hêsan bi awayekî hêsan û bi awayek zûtirîn, bêtir ku wekî hewldanên ku dihêlin hîn dibe ku ew otomatîk e, lê hîn jî hêsantir tête ku gelek bersivên bersiv bikin. Ev pêşniyar, repertoiresên xweseriya otomatîkî dikarin bi hêla cûda pêşniyarên xelata çalak bibin (19, 23).

Dermanên narkotîk ên nermalavê yên ku ji hêla xwezayî ya xwezayî ve berbiçav vebawer dike, tevî nimûneyên tevlîheviya dermanên girêdayî yên dermanan bi desthilatdariya wan bi tevahî hemî armancên xwe veqetandin. Wek ku xelatên sirûştî, dermanên pêşveçûnê yên erênî yên erênî yên baş (rastiya zehf a ku bi awayek rastîn), lê wekî kesên ku dihêle zehmet dibin, lêgerîna narkotîkê li ser vê hêzê dike ku dikare dêûbavên ku ji bo zarokên xwe nefret dikin, hiqûqî-şexsî kesan bi sûcdaran sûcdar dikin. , û kesên ku bi alkêşkêşiyek berbiçav yan nexweşiyên tutunê yên tutunê re vedixwe û vexwarin û vexwarinê bimînin (24). Bi dermankirina dermanan re tête peydakirina malostatîk, ku girêdayî girêdayîbûna, ku di rewşên alkol û olî de dikare dibe ku bi rêberiya vekişînê veguhestina bi dansaziya narkotîk. Dravê, taybetî bi beşek bandor, bandor dibe ku dewletek motorek ava bike (25) û bi vî awayî analogî bi birçîbûnê an jî tîp kirin. Her çiqas neheq an derengkirina nîşanên vekişînê ji bo tedawiyê bigirin (26), girêdayî û paşveçûnê naxwazin naxwazin (7, 19). Di modelên heywanan de, veguhestina xweseriya narkotîkê piştî piştî şikandina dermankirinê ve bêhtir bi rexposurek ji dermanê vekişîn e (27). Belkî bêtir girîng, girêdayî û vekişînê dikare nikare xurtkirina taybetmendiya xemgîniya veguhestinê piştî demokrasiyê dirêj nake (6, 7, 19).

Piştre piştî betoxasyonê gelek caran bi cinsî, wekî wekî mirov, cihan, paraphernalia, an hestên hestî yên ku bi karanîna narkotîkê ve girêdayî ye têne derxistin. (6, 7) û herweha bi zextê (28). Hormonesên zordarî yên wekî cortisol hene ku bandorên fizîkî yên li ser rêyên me hene, lê balkêş e ku ji bo tedawiya narkotîkên ku ji bo serbestberdana dopamînê vebigire zordar dike. (28) û da ku hêza berbiçavkirina bêdengên li ser neoponên dopamine di nav devera navxweyî de (29). Cues dixebitin dermankirinê (11, 30), lêgerînê (19, 31), û baca dermankirinê. Dermanên dermankirinê / pêşniyazkirina repertoirên ku ji hêla cinsên têkildar yên narkotîkî ve girêdayî ye divê divê di cîhana rastîn de serkeftî bibin, lê belê di heman demê de, ew pêdivî ye ku ew pêdivî ye kalîteya xweserî û otomatîk hebe ku ew bi bandor be (19, 23, 31). Bêguman çalakiya cue-dependent ya lêgerîna dermankirinê ya ototomî ya têkoşînê ye ku têkoşînek girîng a di lîstikê de lîstin (18, 19, 23).

Craving the drug drug is represented consciousness of drug demanding; Pêdivî ye ku meriv dikare meriv beşdarî tecrûbeya berbiçav an jî tecrûbir be, eger tedawî ne bi hêsanî ne an jî heger kesek bêdawî hewldanên ku bikar bînin ku bikar bînin bikar bînin (19, 23, 31). Pir pirsek vekirî ye ku gellek dermanên dermankirinê yên dijwar, wekî li hemberî stimulus-bound, pêvajoyên xweser ên bi otomatîk, roleke sereke di nav lêgerînê û dermankirinê de lîstik dike (32). Bi rastî, kes dikarin her dema ku bi hişmendî çareser bikin, carinan derman bikin û xwe birêvebirin.

Di navendên laboratîf, rêveberiya narkotîk (33, 34) û cinsên têkildar yên narkotîk (35-37) hatine nîşankirin ku bersiva derman û fîzîkîolojî wekî hilberkirina sîstema nervousê ya sympathetic. Tevî ku lihevhatina yekgirtî hîn nehatiye damezirandin, lêkolînên neuroîmîner bi gelemperî bersivên li ser amygdala, pêşdibistanê, pêşerojê orbital û cortexên pêşerojê û nucleus nucleus di bersivê de rapor kirin.

Dopamine Hypothesis

Mezinek mezin a kar, di nav de lêkolînên dermankolojîk, wesayît, transgenîk, û lêkolînên mîkrofîlîsyonê de destnîşan kir ku nirxên berevajî yên narkotîkên nermatîk li ser pêkanîna dopamîneyê di hevrêzên zêdebûna navîn ên navîn ên nîjonê yên neuron li ser nucleus (38-40), ku ji striatumê veguhestin, bi taybetî li hundurê nucleus devera germê (41). Di warê dopamînê deverên dopamayî yên li herêmên din ên nîjînê yên wekî cortex û amygdala rola xwe di binavkirina narkotîkên dermankirinê de roleke rexne dikin (42).

Tenduristên Addictî nîşan dide malbatên kîmyewî yên cuda, hilberînin an jî astengkirina cûreyên cuda yên navxweyî yên cuda cuda dikin, û gelek çalakiyên têkildar yên derveyî herêmê / nucleus tehsilê, lê belê bi mekanîzmayên cuda hene (mînak, referans 43, 44), ew di dawiyê de dopamîneya synaptic zêde di nav nucleus de bêtir zêde bikin. Tevî rola wê ya navendî, dopamîn ji bo narkotîkên tundûtûjî, bi taybetî bi opioîdan e. Ji bilî ku sedema serbestiya dopamînê, opioîd dikarin bi rasterastên nucleus re xelas bikin ku xelata hilberînin, û norepinephrine dikare di bandorên erênî yên olî (45).

Karên nû yên dawî di asta fîzîkî, fîzîkîolojî, teknolojî û molecular dest pê kir ku ji hêla çalakiya dopamine di nucleus nucleus, pêşerojê pêşerojê, û hûrgelên din ên din ên ku ji bo dermanê veguhestin veguhestina veguhestinê ve bigire ku li ser dermankirina dermankirinê winda dike. Du lêkolînan ev girîng e ku ev lêkolînan ev e ku ew herdem herdem xemgîn e ku em ji heywanên pisporên pisporê hîn bibin ku di rewşên mirovahiyê de dijîn, ji bo zextê û nimûne ku heywanek heywanê bi tevahî tedawî bi tevahî sinoriya mirovan re vedigire. Wê got, çend salan dawîn pêşveçûna pêşveçûnê ya pîvanografî ya girîng kir.

Çalakiya Dopamîn: Rewşa Xelata Pirtûka-Hypothesis

Dopamîneyên derveyî ji herêmê rexnegirên navdar ên bi nucleus nucleus girîng in parçeya mêjûya mêjî ye. Di vê çarçoveyê de ji bo mêjûka celebên wergirtina mêjûyê ji bo mizgeftek hevpar e (21, 46). Di nav devera tehlîal / nucleus circuit, accuser dopamine hewceyê hewceyê xwezayî, wekî xwarin û derfetên ku ji bo xemgîniyê be, hewce ye ku hewce bike. heman awayî, dopamîn pêwist e ku narkotîkên addictionê ku xelata hilberînê dikin (22, 39, 40, 47). Cûda celeb zelal di nav tiştên armanca cewherî de, wekî xwarin, xwarin û dermankirina addictî ev e ku paşê paşengiya ku ne hewceyê hewceya biyolojîk heye. Lêbelê, ji ber narkotîkên derman û herduyan xelatên dopamînan di nav nucleus û nifşên din ên din ên serbest berdestin, dermanên dermanên bandorên bandorên xwezayî dikevin û bi vî rengî ravek xuya dikin (9, 22, 23). Bêguman, ew tête ku hanê dermanên dermankirinê li ser pirzanîya xwezayî ya xwezayî ye ku ew dikarin asta dopamînê dûr dûr bikin û dirêjtirîn stimulation.

Çi agahdarî ji hêla serbestiya dopamînê ve girêdayî ye? Dîtina destpêkê ya fonksiyonê dopamîn bû ku ew wekî nîşanek hedonic (kêfxweşiya nîşanî), lê ev nêrîn ji hêla astengkirina dermanxanolojîk ve tê gotin, (48), û lêkolînên genetîkî (49) ku tê de heywanan tevî kêmbûna dopamînê xelatên wekî sukrozê tercîh dikin ("mîna"). Wekî din, kiryarên nîkotîn her dem li ser vê hesabê sira xwe maye, ji ber ku nîkotîn pir tiryakê dike û dibe sedema serbestberdana dopamîn lê heke hebe euphoriyek hindik çêdike.

Li şûna ku nîşanek hedonic kar dikin, dopamine ev e ku fêrbûna fêrbûna reklama, pêbawerên hedonîk ên armanca ku dixwaze xwestin û çalakiyê, bi vî rengî veguherîna xelata têkildarî (48). Di nav rêzek girîng de tecrûbeyên ku ji ber qeydên hişyariyê, Schultz û hevalên xwe hene (8, 50-52) şertên ku di bin re xelatên deryaya dopamine agirê midbrain de lêpirsîn kirin. Ev tecrûbeyên agahdariyên gelemperî der barê dopamîneyên girîng hene, lê ne behsa çalakiyên cûda yên dopamînan li ser nucleus, nîvro striatum, amygdala, û cortexa pêşîn. Schultz et al. Daxuyaniyên ji neuronên dopamînê veşartî çêkir, dema monkeyên pêşniyarê xweş an mizgeftê, şînek xelas kirin. Monkey hîn bûn ku dixwest ku juê piştî demek demek li ser xerîbek dîtina an lêgerînek li hêvî bikin. Çi tiştên ku di bin şertên ku xelatên ku têne çêkirin, hîn bûne nirxên guhertoya dopamine neurûn bû. Di nav hişk deverên, neuronên dopamine bi nimûne basal (tonic) nimûne ya firotanê bi hevsengî nîşan bide; Li ser vê çarçoveya vê basalê de faşîkên berbiçav yên spike çalak in, ku wextê ku bi pêşbîniya pêşî ya heywanê re bi rahiştan ve tê diyar kirin. Bi taybetî,, xelata nerazîbûnê (xwarinê ya juice) di şewitandina zêdebûna mezinbûnê de, lê ji ber ku mona hîn dike ku hin nîşanên ku (a tone yan ronahiyê) ev xelata pêşniyaz dike, wextê çalakiya vê phasîk biguherîne. Neuronên dopamîn no longer di bersiva dravê ya juê de nîşan bide, lê ew gelek berê, di bersivê de stimulusê pêşîn. Heke ku stimulus tête pêşkêş kirin ku bi gelemperî bi xelata re girêdayî ye, lê xelata zehmetî ye, hebe ku li firotina tonîkên dîyamamînê yên dopamine di dema ku xelata wê were pêşbîn kirin. Bi berevajî, heger xelata ku di demeke nerengî de tête an jî hêvî dike, bêhtir faşîk a li firotanê tê dîtin. Ew têguman kirin ku ev fasîk û pauses nîşanên pêşniyarê-pêşniyara çewtiyê veguherînin. Çalakiya Tonic, ji ber hêviya nerazîbûnê nake, lê fasîkên fasîk bi xeletiyek pêşnîyar (pêştirtirîn hêvîkirin) nîşan dide, dîrokek nirxandina xelata bingehîn, û pauses çewtiyek pêşnîyariyek negatîf nîşan dide (ji hêja bêtir hêvî) (9, 53). Her çend bi gelek dîtinên din re lihevhatî be jî, vedîtinên van ceribandinên daxwazkar di taqîgehên din de bi tevahî ne hatine dubare kirin û ne jî ji bo xelatên narkotîkê hatine kirin; bi vî rengî, serlêdana wan a ji bo dermanên narkotîkê heurîstîk dimîne. Girîng e ku meriv bizanibe ku ev xebat dê ji bo dermanan li hember xelatên xwezayî avantajek din pêşbînî bike. Ji ber kiryarên wan ên dermankolojîk ên rasterast, kapasîteya wan a zêdekirina asta dopamîn li ser vexwarinê dê bi demê re xera nebe. Ji ber vê yekê, mêjî dê çend caran nîşana ku derman "ji hêviyê çêtir in" bistîne.

Berridge û Robinson (48) nîşan da ku dopamîn ji bo taybetmendiyên dilşewat ên (hedonîk) sakrozê ne hewce ye, ku, di vepirsîna wan de, berdewam kir ku ji hêla maran ji dopamînê bête "ecibandin". Di şûna wan de wan pêşniyaz kiriye ku nucleus accumbens veguheztina dopamine navbeynkariya danîna "salixdana teşwîqê" ji xelat û nîşanên têkildarî xelatê re dike, wusa ku van nîşanan dikarin dûv re ji "armanca" armanc re dewletek "xwestin" çêbikin ku ji "ecibandin" cuda be. Bi dîtina wan, heywanek hîn jî di nebûna veguhastina dopamîn de dikare tiştek "mîna" bike, lê heywan nikare vê agahdariyê bikar bîne da ku tevgerên ku ji bo bidestxistina wê hewce dike, bike. Bi tevahî, ew dikare were encam kirin ku berdana dopamîn ne temsîlkirina navxweyî ya taybetmendiyên hedonîkî ya heyberek e; ceribandinên Schultz et al. li şûna wê pêşniyar dikin ku dopamine wekî îşareteke pêşbînîkirin-çewtiyê ye ku tevgerê şêwaz dike da ku bi bandortirîn xelatan bistîne.

Vê çavkaniya fonksiyonê dopamîneyê modela komîteyên damezirandina fêrbûna pêvajoyê ye (9, 53, 54). Modela fêrbûna xurtkirinê li ser hîpoteza ku armanca organîzmayek e ku fêr bibe ku bi vî rengî tevbigere da ku xelatên pêşerojê zêde bike. Dema ku modelên wusa li daneyên fîzyolojîkî yên ku berê hatine vegotin têne sepandin, sekinandin û spîkirina fasîkî ya neuronên dopamîn dikare wekî temsîliyeta navxweyî ya xeletiyên pêşbînîkirina xelatê ku tê de kiryarên plankirî an rastîn ên meymûnê ("ajan") ji hêla "rexne" têne fikirîn. îşaretên xurtkirinê (ango, xelatên ku çêtir, xerabtir, an jî wekî ku pêşbînî dibin). Bi vê yekê serbestberdana dopamîn dikare fêrbûna stimulus-xelatê çê bike ku pêşbîniyê baştir bike dema ku ew fêrbûna çalakiya stimulus jî dike, ango bersiva tevgerî ya stimulên têkildarî xelat (8, 9). Gengaziya nerazîbûna ku narkotîkên addictive di ewlehiya, hejmar û berdewambûna dopamîneyên dopamînê de zêdebûna xwezayî, ji bo pêşniyarên pêşniyarkirina van van hestiyan dê li ser hûrgelên girîng ên hestyarî yên ku dermankirina dermanan dikin. Di heman demê de, pir xuya ye. Ji bo nimûne, li monkeyên Schultz û hevalên xwe dixebitin, firotin û pauses di nava firotina dopamine neuronan de wekî nîşana pêşniyarê-pêşniyarê de xizmet kir. Lêbelê, dermanan, wekî amphetamine dikare çend saetan bisekinin û vê yekê hemî şêwazên normal ên dopamine serbest berdestin, hemî û fasîk jî, dê nîşana dopamînek nermalav hilberînin. Bandora bandorên dopamine-kinetîkên li ser ravek-reklamê bi tenê dest pê dike ku xwendin (55).

Roja Rektoriya Cortexê

Di rewşên normal de, organîzasyonên gelek armancên girîng dikin, ku hewce dike ku di nav wan de hilbijêrin. Pîvanek girîng a tedbîra tengahî ya pîvanolojîk ya hilbijartinê ji wan ên ku girêdayî nexşeyê ne. Nûneriya armancên armanc, tevlîbûna nirxê wan, û hilbijartina çalakiyên li ser bingeha nirxandina encam li ser cortexê girêdayî ye (56-59). Tevgera tevgerê ya armancên hêja-ya rêbaz-rêvebirinê, an naveroka nû (an jî dema nûjen, kirîna xwarina) ji bo xwarin an ji bo ji bo heroinê, hewceyek tevlîhev û çalakiyên pêdivî ye ku tevî astengî û astengiyên xwe biparêzin. Kontrola nasnameyê ku destûra armancên armanca rêbazên ku bi pêşveçûnê veguhestina serkeftî ve destûrê dide destûra fikir e ku ji bo parastina armancên hêja yên di hundurê pêşiya cortexê de girêdayî ye (56, 59). Wekî din, ew tête ku tête agahdariya ku di çarçoveya pêşerojê ya pêşerojê de agahdar bike ku armancên nû werin hilbijartin û hewldanên tengasiyê ji hêla dopasê dopamine ve hate gav kirin. (8, 60).

Eger serbestiya dopamînê serbixwe di cortexa pêşîn de dide, narkotîkên nermî dê hêzek lêgerînek bêhtir zehf dibe ku ji dopamine-ê fêrbûna normal di cortexa pêşîn de, herweha di nav nucleus nucleus û striatum (9, 19). Ji bilî, di merivek zûtirîn, adaptasyonên neuralî veguhestin, bombeyên dopaminergîk pir zêde (61) dibe ku bersiva bersivên xwe bidin xelatên sirûştî û xelata têkildar ên ku dopamîneya berbiçav yên berbiçav digerin, ji ber dermanên ku ji hêla dopamine ve serbest dibe dest pê dike; ew e, gumanên sirûştî dibe ku ji bo kesek zûtirîn mekanîzmîzalîzma prefrontal vekirî vekin vekin û ji ber vê yekê nikarin hilbijartina armanca bandor bike. Gengaziya vê rewşê dê bibe nûneriya cîhanê, hêzdar bi li hember cinsên têkildarî û celebên din ên ji hêla bijartinê ve dibe, ji ber vê yekê destûra hilweşandina kontrola dermana dermankirinê ku xwekujî dike. Balkêş e ku balkêş e ku xebatên neuroîmînasyonên nermî yên nermalavên çalakiyê yên di cortulên kortexê û cûrek anî yên cûreyê de di mijarên cûda de rapor kirin. (62-64).

Tevî ku lêpirsînên neurobiolojî hewce ye ku bandorên tonic û phasîk nîşanên dopamînan, fikrên ku dermanên dermankirinê ji wan re bikişînin û encama encamên berbiçav, têgihîştina niha ya rola dopamine di fêrsaziya fêrbûnê û stimulus Perwerdehiya fêrbûnê ji bo pêşxistina narkotîkên gelek girîng hene. Cues ku pêşniyazkirina dermana dermanê wê pêşniyar dike, ji hêla çalakiyên dopamine di nucleus de nucleus û cortexa pêşîn, û repertoiresên rehberî yên dermankirina lêgerîn dê bi hêza dopamînan re di cortexa pêşîn û striatumê dorsal de bibin (9, 18, 19, 23, 65).

Implications of Specificity Cues-Associated Species

Fêrbûna teşwîq-xelat û çalak-teşwîq nîşanên taybetî yên hevkar, bi di nav kontekstên taybetî de, bi bandorên taybetî yên wekî "xwestina" xelatekê, çalakiya ji bo bidestxistina xelatê û vexwarina xelatê ve girêdide. (Aliyek girîng a kontekstê ev e ku gelo nîşe ji xelatê re kêm an kêm nêz tê dayîn) [66]; ji bo nimûne, kongreya avêtî ya narkotîk-a li dijî laboratîfek ji bo çalakiya cûreyek cûreyek cûda heye.) Nirxa girîng a kûçê hîn bikin û agahdariya ku agahdariya bi bersivê reqwîn a fêrkirina pîvanên taybetî yên agahdariyê hewce dike di mêjî de Ev agahdariya parastî divê pêşniyarên navxweyî yên stimulus, nirxandina wê, û rêzikek çalakiyên çalakiyê da ku hiqûq dikare bersivek bandor û bandor dikare ravek bandor bike (19). Di heman demê de ew e ku ji bo cefayê cihekî cûreyên aversive rast be.

Gava ku pêşniyara pêşniyazkirina dopamîneya rast e, pêşniyarê fasîk dopamîn e ku ji bo mêjûya ku girîngiya cûreyên pêşniyarî ya cûda nûjen bike. Heke hestek dopamine-gating hestyariya kortexê ya prefrontal rast e, ew e ku dokamî ya phopî dopamine pêwîst e ku hilbijartina armanca nûjen bikin. Di heman rewşê de, dopamine, agahdariya gelemperî ya dewletê ya organîzasyonê pêşkêş dike; neoponên dopamine ne agahdariyên berfirehtir li ser fikrên pêwendîdar, planan an jî çalakiyan nake diyar dikin. Armanca avahiyê ya pergala dopamîn-hejmarek hejmareke hûrgelên hucreyên hucreyê ku di navbeynî de, lihevhatî bi firehî ve û bi tevahî pevçûnê ve tête projeyê, bi neuronên yek tenê hedefên pirrjimar dikin-ne ji bo parastina agahdariya rast (67). Di şûna wê de, ev mîmariya "spraylike" ji bo hevrêzkirina bersivên li ser hişyarkerên berbiçav li seranserî gelek mêjiyên ku piştgiriyê didin temsîlên rastîn ên agahdariya hestyarî an rêzikên çalakiyê îdeal e. Agahdariya rastîn a li ser hişyarker û ya ku ew pêşbînî dike (mînakî, ku aliyek, rêûresmek, an bîhnek diyar-lê ne bîhnek ji nêz ve têkildar-radestkirina narkotîkê pêşbîn dike) bi pergalên hestyarî û bîranînê ve girêdayî ye ku kîtekîtên ezmûnê tomar dikin bi dilsoziya bilind. Agahdariya taybetî ya di derbarê nîşanan de, nirxandina girîngiya wan, û bersivên motorê yên fêrbûyî girêdayî şebekeyên ku piştrastkirina neurotransmission-a-point-to-point rast digire û bi kar tînin neurotransmitterat excitatory like glutamate. Ji ber vê yekê, ew têkiliya komeleyî ya di navbera neuronên glutamate û dopamîn de di avahiyên cûrbecûr ên fonksiyonel de wekî nucleus accumbens, kortexa pêş-pêş, amygdala û striatum dorsal e (68, 69) ku bi hev re agahdariya hestî an çalakiyên taybetî yên bi agahdarî li ser dewleta rêxistinê û organîzasyona lêgerîna li derdora hawîrdanê de bi agahdariya taybet. Pêdivîbûna pêwîstiyên karkirinê ji bo agahdariyên gumanbar û bersivên çalakiya çalakiyên bi rehberî re dibe ku ew ji wan kesên din ên hevdem ên hevpeyman ên hevpeyman ên hevpeyman ên hevpeyman ên hevpeyman in, wekî ku bi rasterast re têbigere peyda dike ku sîstema pergala mîkroolojîk ya pergala bîranîna nêvdarkirina derheqê xelata (11, 19).

Robinson û Berridge (30, 70) pêşniyarek alternatîfek pêşniyaz kir --hestek hestiyariya hestiyariya lêbigere. Di vê nêrînê de, birêveberiya dermanan a rojane li ser bandorên hin dermanan, lê zêdebûna pêşketina pêşveçûn-an jî yên din (71). Ji bo nimûne, di pîşesaziyê de, derziya rojane ya kocaine an amphetamine pêşveçûna çalakiya locomotorê pêşveçûnek hilberîn. Sensitîzasyon ji bo tedbîra balkêş e ku ji bo hesabkirina hestiyariya pêvajoya dirêj-jiyan e û ji ber ku hinek formên hestiyariyê di çarçoveya pêwendî-girêdayî (72). Ji ber vê yekê, wek nimûne, heke mirin ji qefesên xaniyê xwe di qefesek ceribandinê de derziyê amfetamînek rojane werdigirin, ew gava ku dîsa di wê qefesê ceribandinê de têne bicîh kirin tevgera lokomotor a hestiyar nîşan didin. Teoriya hestiyariya teşwîqê destnîşan dike ku çawa ku tevgera lokomotîv dikare were hesas kirin, rêveberiya tiryakê ya dubare jî pergala neural a ku salixdana teşwîqê (berevajiya nirxê hedonîk an "ecibandin") li ser derman û nîşanên têkildar bi tiryakê dide hesandin. Vê salixdana teşwîqê dê bibe sedema "xwestin" a tiryakê ya ku dikare bi nîşanên têkildar-tiryakê were çalak kirin (30, 70). Di sereke de, nêrîna çavdêriya hestiyariyê bi nêrînek ku karên dopamînan wekî xelata pêşbînî-error error (9). Wê jî nerazî nakin ku tevliheviya dilovaniya dermanên têkildar ên di nav mirovan de zêdekirin. Ji bilî vê yekê, nakokiya ku ev cinsên ku dixebitin an tedawiya narkotîk ve dixebitin tune nîne ku li hemberî mekanîzmayên fêrbûna hevpeymaniyê girêdayî ye. Nîqaşa nakok e ku mekanîzmaya mîzalîzmê ya hestiyariyê, wekî ku niha ji modela heywanan ve tê fêm kirin, di riya mirovahiyê de pêwîst e ku rola xwe dike. Di modelên heywanê de, tevgerên lokomotorê hesenî di nav qada tehlalanê de destpê kirin û piştre di nav nucleus (73, 74), dibe ku bi riya bersivandina dopamînan. Bihêle homogeneity of area of ​​tractional tractionalism to the conglomers of nucleus or the cortex prefrontal and capabilities of these projections, ku bi gelek neuronî ve girêdayî ye, ew e ku zehmet e ku hûn bersiv bikin ka çawa bersivkirina dopamînan dikare ji bo dermanên taybetî yên taybet re girêdayî- cûreyên peywendîdar bêyî li ser mekanîzmayên hevpeymaniya hevpeymaniyê digotin. Tevî ku hîn jî wêjeya wêjeya experientental tengahî tengahî, ji ber lêkolînek ji ziravên gene-kêşan ên nehmayî yên AMPA-glutamate receptors di navbera cocaine-enduced locomotor-sensitîzasyonê de (xebitandin di nav mirinê de) û fêrbûna komeleyan pêk hat; ew e ku mirî nişkek bersivên lokomotorê de dema ku li pêşveçûna berê ya kocînayê ve girêdayî ye, ne jî ew tercîhiya ciyawaziyê nîşan dide (75). Bi kêmanî van ezmûnan ji bo encama kodîkirina mîkrojenên hevpeymaniya girîng ên din taybetî cinsên narkotîk û ji bo pêkanîna van cinsî ve girêdayî ye taybetî bersivên (19, 23). Heke ku hestî di nav mirovan de (nîşanek nayê kirin), ku ev rola wê dê di taybetmendiyên dopamînê de bêhtir bi awayekî derfetên dopamînîn-girêdayî perwerdehiyê zêde bibin. Ew di dawiyê de ew fêrbûna mekanîzmayên ku berpirsiyariya nûneriya pirrjimar, hêzdar bi pirrjimarkirina gelemperî û cûreyên narkotîfê yên taybetî û bersivên hestyarî ve girêdayî ye.

Di dawiyê de, ravekirina rakirina tedbîra hewceyê hewceyê xwe ya domdariyê. Pir pirsan di derbarê mekanîzmayên ku di bîranîna demên dirêj de gelek salan an jî jî jî jiyana xwe berdewam dimîne dimînin (15, 16, 76). Ji vê yekê de, bersivên dopamînan ji bo dermanên derman û tedawiya narkotîk dikare dibe ku ji bo bîranîna mîlyonê ya dermanên dermanî yên têkildar dibe, lê berdewamiya bêdengiya ku dê li ser remodeling of synapses and circuits de fikirîn ku taybetmendiya taybetmendiyê be bîranîna hevpeymaniya dirêj (15, 16).

Mikolek û Molecular Mîklîzma Lêzik û Têkiliya Demkî

Wekî ku ji nîqaşa jorîn ve tê destnîşankirin, mekanîzmayên molekuler û hucreyê yên addiction-ê di asta reftarî û pergalê de divê di dawiyê de şîrove bikin 1) çawa dubare dopamine serbestberdana tevgera narkotîkê bi karanîna mecbûrî de yek dike, 2) çawa rîska vegera ji narkotîkê- dewleta serbest dikare bi salan dom bike, û 3) çawa nîşanên têkildar bi tiryakê reftarê kontrol dikin. Mekanîzmayên sînyalîzasyona navxweyî ku plastîkiya synaptîk çêdikin ji bo tiryakê mekanîzmayên namzetê balkêş in ji ber ku ew dikarin îşaretên bi narkotîkê vegirtî, wekî serbestberdana dopamîn, veguherînin guherînên demdirêj ên di fonksiyona nerîtê de û di dawiyê de di nûvejenkirina şebekeyên neuronî de. Plastîkbûna synaptic tevlihev e, lê ew dikare bi heuristîkî were dabeş kirin li mekanîzmayên ku hêz an "giran" a girêdanên heyî diguherînin û yên ku dibe sedema çêbûna synapse an ji holê rakirin û ji nû ve çêkirina avahiya dendrites an axonan (15).

Wekî ku tête diyar kirin, taybetmendiya cinsên narkotîk û pêwendiyên bi taybetmendiyên rêbazên taybetî yên taybetmendî dide pêşniyar dike ku bi kêmîma hinek hanê mekanîzmayên lênêrîna bingehîn divê hevpeyman û pevçûnek taybet be. Endamên mekanîzmayên herî baş-taybetmendî ji bo guhertina hêza synaptîk ku hevkariya hevpeymaniyê û hevpeymaniya herdu hejmarek taybetmendî û astengiya demdirêj û demdirêjên demdirêj e. Ev mekanîzmayên hûrgelan têne hest kirin ku di rolên rexnegiran de di gelek awayên pîşesaziyê de girêdayî berbiçav, lîstikên cûda û bîra (77, 78). Ev mekanîzmayên ji plastîkaya synaptîk dikare ji nû ve reorganîzasyona neuralî ya ku di encamên gene û protein de veguherîne veguherîne dibe ku di nav encamên dirêjbûnê de an jî dirêjiya demdirêjiya demdirêj de dirêjtir bike. Di binpêkirina demdirêj û demokrasiya demdirêj de ji vî awayî veguhestina mekanîzmayên girîng bûne ji bo dermanên dermankirinê yên fîzîkî yên bingehîn ên ku ji bo tedawîbûnê ve têne çêkirin hene. (11). Ev delîl baş e ku herdu mekanîzmayên di nûkleerên nucleus û armancên din ên neuronên dopamînê de, wekî encamên rêveberiya dermanê, û belgeyên pêşveçûn nîşan dide ku ew dikarin di pêşveçûna pêşdewletiya girîng de girîng bikin. Gotûbêja berfireh ji van peyda ji çarçoveya vê lêkolînê zêdetir (ji bo bersîvên, referansê binêre 11, 79-81). Mekanîzmayên molekulîk ên binpêkirinên demdirêj û demokrasiya demdirêj di nav dezgehên fosphorylasyonê de proteinên sereke hene, di guhartina li ser gavê glutamate re li serhevkirinê, û biryara jene-expression (78, 82).

Pirsgirêka çewa bîranîn berdewam dike (15, 16, 76) gelekî girêdayî têkildar e û ne hêsantir bi bersîva bersivê ye, lê hêdî hêdî hêj difikire ku bi nûkirina reorganîzasyona fîzîkî ya dorpêkirin û circuits. Encamên destpêkê diyar kir ku amphetamine û kocaine dikare guhertinên morfolojîk di hilberên nucleus de di nav nucleus û pêşîn (83, 84).

Mijarek muxalefîzma girîng a ji bo dermanên fîzîkî, axîn, û hevrêzên veguhertina narkotîk-andu di zenîna gene-an an di protein-translation de ye. Li ser qursên demdirêj, du cûda rêkûpêk dikare dikare bi bîranîna demdirêjî re, tevî pêvajoyên bîravêjî yên pergala mîkroolojîk bi awayek tundûtûjî ye: 1) hilweşandina dirêj-an deyn-an jî dakêşkirina jîngehê ya gene an jî protein û 2 ) kurteya kurteya gene-an (an jî protein-translation) ku rêberiya remodeling ya fîzîkî (ango guhertinên morfolojîk ên ku di hêzê de di hêza synaptîk veguherîne, nifşên nû yên hevpeymanên an jî hilweşandina avahiyên nûjen de) veguherîne û ji ber ku veguhestina circuits. Her cureyên guhertinên di jene expressionê de bersiv da ku bersiva dopamînê û narkotîkên mîna cocaine (85, 86).

Guhertina molekularê ya herî dirêj e ku bersiva narkotîkên addictive (û stimuli yên din) di nucleus de nucleus û striatumên dorsal bi rêjeya berbiçav, paşnavî guhertinên hûrgumanî yên faktora ΔFosB hate guherandin. (85). Di dawiya din de ya spektera demjimêr (demjimêr heta saetan) têgezkirin ku hejmareke mezin a genes dibe ku li ser çalakiya dopamine D girêdayî ye.₁ receptors and factor of transcription CREB, protokolê ya AMP-êleya proteîneya binding (86). CREB ji hêla protein kinases ve gelek çalak dibe, bi tevliheviya amp-amûrên protein-ê ve girêdayî ye û çend Ca²⁺-Kineyên protein-ên ku girêdayî calcium / calmodulin protein kinase-IV IV (87, 88). Ji ber ku CREB dikare bersivên AMP û Ca-ê bersiv bikin²⁺ rêwîtiyê û ji ber vê yekê dikare wekî daktorê hevpeymaniyê bikin, çalakvanê wê wekî namzedek ji bo hêzdariya dirêj û demokrasiya demdirêj a dirêj. Di rastiyê de, laşek mezin, her du herdu divertebrates û şexsî ji bo CREB-ê di nav-demên dirêj ên dirêj de (piştgirî dikin, referans 87 û 88).

Bi dîtina teoriya tedawiyê wekî rakêşiya rêkolojîk a demokrasiyê ya demkî dirêj, da ku rolek baş çêkiriye ji bo CREB di gelek awayên dirêj ên dirêj de (87, 88), û kapasîteya kocaine û amphetamine da ku ji bo CREB çalak bike (88-90), di rola gengaz de li ser pêkanîna gengaziyên CREB di gelek xemên têkildar ên berevajî de heye (11, 19). Wê belgeyên yekser ji bo rola hanê jî hîn tune. Lêbelê, belgeyên hêjayî yên bi doktorê dokamine Doktorê kocaine û amphetamine ve girêdayî ye₁ rêya rêberê receptor-CREB ji bo tolerans û girêdanê. Xwendekarên herî çêkirî CREB-ê gereke rêvekirî ye ku dibe ku di zordariyê û girêdan de tevlî bibin beşek prodynorphin e (91-93), kîjan agonîstên kopa opopî yên opozîdê pappî yên oynogenous oyniophin. Cocaine an amphetamine dibe sedema dopamîneya dopameya D₁ receptors li ser neurons di nucleus û nîvro striatumê de, ji ber veguherîna krîza phosphorylasyon û çalakiya prodynorphin gene expression (93). Di encamên dynorphin peptîdên veguherîn ên bi axaftinên germî yên neuronî, ji ber ku ew serbixwe ji dopamînan ji tirma dûramînê dopamine dorpêç dikin, bi vî rengî bersivkirina sîstema dopamine kêm dikin. (91, 94). D₁ Di dynorphîn de zêdebûna zêdebûna dynorphîn dikare bi vî awayî bi adaptasyona homostatîk bi avêtina dopamînîn a neuronên targetên nucleus û striatumên dorsal ên ku ji bo veguhestina dopamine bêtir vexwarinê vedigire ava kirin. (91). Bi vê fikrîfê, bêhtirpêkirinê ya CREB di nav nucleus de nermleusê de ji hêla veguhêra vîdalîf a prodynorphin veguhestina gene nîşan dide zêdekirin û bandorên xelatên cocaine kêm dike (95). Bandorên erênî yên kocaine dikare di modela vê rêveberiyê de rêveberiya kappa reperatorê antagonist (95).

Adaptasyonên Homostatîk ên wekî vekirina dynorphîn, ku bersivên sîstemên dopamine kêm dibe, dê dê di girêdana vekişînê de û rola xwe bike (26, 96). Gelek rêjeya girêdayî ya girêdayî di di çarçoveya rîtogenîzasyona negirtinê de hat dayîn (6, 11, 19, 27, 40), lêkolînên din li ser mekanîzmayên molecular ên ku li ser zêdekirina zêdebûna dermana dermanan (ji bo lêkolînan, referans 12, 13). Endamê duyemîn-xwendevanek hêja ya ΔFosB. Di demjimêrê dirêj de ΔFosB di modela transgenîk a hilberîner a hilberînîk de ji bo cocaine xelas kirin, û zêdebûna krb û axaftina demokrasiyê ya demokrasî ya ΔFosB li dijî bandora dermana kêmkirina dermanê hebû (97). Herweha, profesyonelek cuda cuda ya di mêjûya masî de bi dirêjkirina îfadeya ΔFosB ve hate hilberandin, ji ber ku CREB bi an expression-short term-term ΔFosB (97). Têkiliyên van van peyda hene ku bi kêmî ve hin cinsên hilber ên CREB, wekî wekî pro-dynorphin gene (93), di tevlîheviyê û girêdan de tevlî bûne û genheyên jîn ên ΔFosB nîşan dide ku dibe ku ji bo bersivên pêşvebirina bersivên xwe bidin û xelatên rexnegirtî. Analîzan ji hêla teknolojiyên ezmûnî ve tête zordar kirin, ji ber ku hemî mekanîzmayên ku bi karûbarên krîzayî ve tête krîza CREB bi awayek zûtirîn (deqe) kursa fosphorylasyon û dephosphorylasyon di bin rewşên normal de derbas dibe. Ji ber vê yekê, rola krîza CREB di hevpeyivîna bîranînên hevpeymaniya xelata têkildarî divê li ser bingeha belgeyên heyî yên berbiçav nabe. Hewldanên nû yên ku modela heywanên pêşveçûna pêşdibistanê dikin (98, 99) dibe ku di hewldanan de ji bo hewceyên gene-inducible-inducible plasticity synapticity, synaptic remodeling, û tevgerên pêwendîdar re pir girîng e.

encamên

Abstract  |  A Hijacking of Neural Systems Bi peywendiya Rewşên Rewşê  |  Implications of Specificity Cues-Associated Species  |  Mikolek û Molecular Mîklîzma Lêzik û Têkiliya Demkî  |  encamên  |  Çavkanî

Siyaseta dopamînê ya çalakiya dermanan ji du salan berî kêmtir fînans kir (38-40). Di demê de, dopamîn bi pirrjimar wekî hestek hedonic bû, lê zêde kirî di warê hedonîk de, girêdayî girêdayî û vekişînê wekî wekî ajokarên sereke yên tedawî yên zordar tê dîtin. Di hewldanên nû de di asta cuda de analîzan pir zelal û dûrtir eşkere kir ku çalakiya dopamîneyê û çawa dibe ku dikare çêtirîn tedawiyê hilberînin, lê agahdariyên nû û avahiyên nû yên nû yên ku bersîv danîn. Di vê nirxê de min got ku ez çi dizanin ku li ser derheqiya zindanê baştirîn e ku bi riya dîtiye ku ew desthilatdariya patholojîk ya mekanîzmayên ji bo fêrbûna fêrbûnê û bîranîna xelasiyê nîşan dide. Lêbelê, ev eşkere be ku eşkere dibe ku gelek paqijên pîvan têne windakirin hene, lê belê hin hûrên mezin hene, wekî ku bi awayekî ku dermanên cûda yên tutîk û fasîk dopamine di nav çarçoveyên cuda de, encamên xebatkar ên astengî û mekanîzmayên hucreker û molekularî ku bi dermanên dermankirina dermanan veguherîn û circuits. Ev pirsgirêkan bi heman demê, neurosyonê bingehîn û klînîkal ên ku ji ber ku çend salan berî kurt bû hema bêtir rastîn û hêzek çêkiriye.

Aug. 19, 2004; Guhertoya Nûçeyê Nov. 15, 2004; Dec. 3, 2004. Ji Wezareta Neurobiology, Dibistana Nexweş a Harvard, Boston; û Daîreya Proofê, Zanîngeha Harvard. Navnîşana Navnîşan û daxwaznameyên şertan ji bo Dr. Hyman, Ofîsa Provost, Halla Massachusetts, Zanîngeha Harvard, Cambridge, MA 02138; [email parastî] (e-nameyê).

Çavkanî

Abstract  |  A Hijacking of Neural Systems Bi peywendiya Rewşên Rewşê  |  Implications of Specificity Cues-Associated Species  |  Mikolek û Molecular Mîklîzma Lêzik û Têkiliya Demkî  |  encamên  |  Çavkanî