Kanî
Navenda Alkolîzmê û Navenda Wagoner Peywendî Lêkolînê, Enstîtuya Neuroscience, Zanîngeha Texasê li Austin, Austin, TX, 78712, USA. [email parastî].
Abstract
VEQETÎ:
PAŞÎ:
Neheqkirina kêmkirina kêmkirina an veguhestina nexçeyê veguhestineke hestyarê ji bo tehlûkeyên alkol e. Lêkolînên li ser novelê modela tevgerên giyanî û genetîk ên guhertin-veguherandinên ku di vexwarinê de vexwarinê dê dê dizanin li ser astengiyên alkolê zêdetir bikin. Pêwîstiyên xweseriya xweser ên xweser ên berî berê berê bûn ku dema du F1-ê hîsên hiqûqê de peyda kirin: C57BL / 6J x NZB / B1NJ (BxN) piştî tecrubeya zûtirîn û alozên bêhnfirehî yên piştî tecrûbeya erzimanî kêm bike Dema ku C57BL / 6J x FVB / NJ (BxF) pêşniyariya alkolê berdewam dike. Ev fenotypes balkêş e ku ji van hibîlan veguhestina pisporiya genetîk (BxN) û zêdebûna dravan (BxF) di etanolê de bi awayekî girêdayî xweş nîşan dide.
Bi taybetî, BxF pêşniyarê pêşniyariya alkolê berdewam kir û pêşangeha BxN piştî pisporiya etnolojiya bilind ya pîşesaziyê kêm kiribû; Lêbelê, tecrûbeya bi riya ethanol kêm nizanin ji bo herdu hemî hûrgelan.
Di xebata niha de, em têgezkirin ku ev fenotypes ji hêla hilberîna derheqê veguhestina veguherandina inducible, ΔFosB, di nav xelatên mizgeftê de, berevajî, berbiçav û tundûtûjiyê de têne nîşandan.
RESULT:
Guherînên di plastîkaya neuronal de (wekî ku ji hêla ΔFBB ve tête nirxandin) tête tecrûbê ye, herweha pispor û hûrgelên mizgeft û jînotype, bi piştevanîya ku di çarçoveya neuronalê de helwestên xweser ên etnolojî yên baca.
BxN-mice-pêşniyarên pêşniyarkirina dakêşîna alkolê kêm a ΔFosB di Edinger-Westphal nucleus de ji mîkroşên domdariya domdar ên domdar ên domdar ên pêşveçûnê kêmtir bûn, û di asta ΔFB-Bê de amygdala navendî ya navendî di nav deynê kontrolê de.
BxN mice ku pêşniyarên alkolê berdewam dike nîşanî deverên ΔFBB di nav devera tehlikê de, Edinger-Westphal nucleus, û amygdala (parçeyên navendî û navendî).
Wekî din, di BxN mûzeyên ΔFosB li Edinger-Westphal nucleus û herêmên televîzyonên ventral ên girîng bi têkiliya bi ethanol re ve girêdayî ye. Di heman demê de, analîzên hestyarî yên hierarchical ev diyar kir ku bi tevahî heya ΔFOSB-ê kêmtir di ΔFB-ê de ne di bin kulikê de hene, lê gelek pişkên pêşniyarkirina alkolê bi tevahî bilindtirîn ΔFosB bi hev re li hevalek in.
BİXWÎNE
Bi danûstandinên du fenotypes bi danûstandinên du alkolê, ev lêkolîn nîşan dide ku serfiraz û rexnegirtina têkildarî (navnîşa Edge-Westphal nucleus, qada navendî, amygdala) ji pîlîteya girîng a ku ji ber tercîhandina alkolê kêm dike.
Paşî
Li gorî faktorên hawîrdewlet, hawirdorê û genetîk, bi îşkenceya alkol û alkolê ve girêdayî ye. Pêdivî ye ku derheqê derheqê pirrjimar li ser alîgirên piçûk kêm dibe ku kesek celebek li ser gelek alkolên sereke ye, nîşan dide ku asta rêjeya bersîrek alkolê faktoriyek mezinbûna mezin a di pêşveçûna alkolê de [1,2]. Faktorên neurobiolojîk ku piştgiriya aloziya alkolê dike ku dê têgihîştina karanîna alkolê û alozê alîkarî bike û stratejiyek bandor e ku ji bo pêşveçûnên çêtirîn ên kesan bi tevlîheviyên tedawî yên alkolê têne naskirin. Modela rodent bikar bînin ku ji ber nexweşiya mirovî diperizînin amûrek hêzek mezin di pêşveçûnê de ev fêm bibe û dermankirinê çêtir e. Modela gelek rodent hene ku di çarçoveyên cûreyên şîdeta alkol û alkolê de alkolê de dixebite, lê nimûne nimûne alkolîzek nîne. Heya ku masî wê bi awayekî bi awayekî îdeolojî bi rêbazên etanol re rêveberiyê di bin rewşên hawirdor ên wekhev de bi gelemperî bi paşê genetîk ve girêdayî ye [3].
Di demê dawî de, em dît ku, ku di dema du-tedbîranên du-tedbîran de nexşeya bilind a nexşeya F57-ê xweya C6BL / 57JxFVB / NJ (BxF) û FVB / NJXC6BL / 6J (FVBxB1) bixwe-rêveberiya 20-35 g / kg û malên 7-25 g / kîlo / rojê, li ser kişandin û paradigm girêdayî ye) [4]. Modela genetîk ya nû ya ku ji hêrişên berbi heyî yên heyî ve, bi şahidiya fenotype-an overdominant û vexwarinê bi veguhestina alkolên bilind ve [4]. Di heman demê de, bixweberkirina etanol bilind bi pêşniyarên BxF ve tête du paranografên din ên xwarinê (xwarinê di tarî û amanolê de di dema dema tewrê vekirî de vexwarinê) tê dîtin [4]. Dema ku du hevpeymanên xweser ên F1-ê yên mîkrojeyên hiqûqê bihevberî yên hevpeymanên cuda yên xweser ên cuda hene. Daxistina C57BL / 6J x NZB / B1NJ (BxN) piştî ceribandina alkolê û demên bêhnfireh û BxF veguherîna mîkrokeya mizgeftê berdewam [5]. Bi karanîna tedawiya testên rekalal, me diyar kir ku BxN ji hêla BxF ve bi aversive û sedative, hêsantir ne, lê bandorên berbiçav ên etanol e. [6].
Lêkolînek bingehîn li ser modela bingehîn û şertên genetîk ên ku berxwarina alkolê û tecrûbeyên berbiçav-veguherandin-ê di vexwarinê de dê agahdariya me li hember êşkence û alkolê alkol. Pêwîstiya alkolê kêmînek fenotype zor e ku ji mirinên BxN di destpêkê de çareseriyên etanol bilindtirîn nîşan dide. Her çiqas pişkek pişkdariya kêmkirina kişandina alkolê re bi tecrûbeyên bilind ên etanol bilind û neheqîn e, nexşe ye, BxN dikare dibe ku bi vexwarinên alkolên nermalîn yên navîn ên di nav wan de hê jî ew hê jî çareseriyên etanol bikar tînin lê belê di asta kêmtir de, dibe ku ezmûnek avahîm.
Modela pêşniyaziya demokrasiyê jî pir balkêş e, wekî ku baxfê BxF hewceyê bêhtir asta ethanol bêyî ku ji ezmûnek berê ve tê bikaranîn. Pêdivî û pêşdibistana alkolê kêmtir dibe ku bi bandoriya bêhêliya alkolê ve girêdayî ye, fenomenek ku heywanên ku di dema demên abstinenc de pir girîng e,e [7]. Pêwîstiya nerazîbûnê ya alkol e ku fêrbûna kirina vexwarinê vexwarinê dixebite ku fenomenonek girîng e. Her çiqas demek tecrûbeya têkoşînê tê zanîn ku bandora bêhêziya alkolê ji hêla karanîna li vir ve tê bikaranîn, ji berhevkirina berbiçaviya alkolê kêm dike û bandoriya bêhêl a alkolê cûreyên cuda yên fenotypes re li ser nimûneyên girîng ên lêkolîner ên li ser alkolê yên alkolê li ser nîqaş kirin. Pêşniyara alkolê kêmtir dê li hemberî bandoriya bêhêliya alkolê û tedbîra alkolê berdewam dibe ku bête nerazîbûna nerazîbûna alkolê alkolê. Modela heywanên heywanên cûda yên genetîkî yên wekî BxF û BxN, bi pêşveçûna pêşveçûna qada beşdar dibe ji ber ku ji alozên tedawî yên alkolê têne fikrên ji hêla têkiliyên tevlîhev ên navbera genetîk û hawirdorê ve têne çêbirin. Ji bo van hibîlên zûtirîn zelaliya zû ya zûtirîn veguhestin agahdariyê dike ku girîngiya mizgefta mêjû girîng e ku ji bo dewlemend û xerîdarên etnolojî girîng e.
Ethanol û neurocircuên narkotîkên din ên di modelên rodent taybetmendî de bi karanîna molekularî yên plastics-neuronality û / an çalakiya [8-15]. Self-administered and experimententer-controlled ethanol encamên mîlyabolê wekhev ne encam nake, pêşniyar dike ku rêbazek taybetî diyar dike ku bandora taybetmendiyên hêzdar ên ethanol [8,9].
Di çarçoveyek yekgirtî de, hê jî di lêkolîna alkolê de pirfireh tête lêkolînkirin, muayeneyên domdar û behsa pêşniyarkirina alkolên neuronî ye ku di van rewşan de dijîn. Armanca vê tecrûbeyê bû ku herêmên herêmên mizgeft ên ku bi hêsanî û veguhertina alkolê kêm dibe. Ji ber îdareya alkolê ya alozî (herweha narkotîkên din ên din ên xerab) yên ku di asta ΔFosBê deverên herêmî de mîzamên herêmî yên mêjî de, me tête tehlîm kirin ku fenotypes ji ber hilberîna faktorê veguherandina firokeya îstatîfê, ΔFosB, di herêmên mêjî de têne naskirin. bi xelas, berbiçav û stratek tevlî bibin [10].
Hêzên zindî yên ku di encama ΔFosBên deveran de nexebitînîna êşkêşanê (alkol, cocaine, amphetamine, nîkotîn, morfîn û antipsychotîkê), stratejiya zindî (zordariyê veguhestin, tepekek nerazîbûn, elektronîk,11]. Wekî ku navendek pêbawer a dirêjkirina mêjûyên demjimêr di mêjî de, naskirina serdestiya serdestiya Fosb (FosB an jî ΔFosB) re bersivê li dijî bersivkirina etnolojiya zîndanê girîng e.
Gelek lêkolîn hene hene ku piştî fosb û ΔFosB piştî demokrasiyên zindî yên nirxandin ku ew nehatiye pejirandin ku ΔFosB ewoforma desthilatdar bû (wek ku jêrîn têne nivîsandin). Lêbelê, şahidên xurt e ku ΔFosB, FosB ne, ew hestên zindî yên serdest e [10-12]. Lêkolînek ji Ryabinîn û Wang (1998) peyda kir ku di alkolê de DBA / 2J hez kir, çar rojan di çarçoveyên înanolê de zêdebûna zêdebûna zelalên Fosbê de li herêmên mizgehên jêrîn ên jêrîn: nîjdaloid nucleus, paşîn septum ventral, amygdala navendî , amygdalaya paşîn, hîpotalamûya paşînal, şevê nucleus, nucleus nermleya tîrêlandî, û nucleya nûkleer ya thalamus [13]. Encamên neurocircuit a etanol-responsive nas dikin. Aşkera ya Fosb jî di alkolê de jî hejmarek tedbîr kiribû ku muxalîfa C57BL / 6J di dema lêgerînê û tamîrkirina xweseriya etanol de kêmtir mercên gihîştina sînor sînor dike. Di guherîna xweseriya xwe de di asta FosBê de guhartin tune ne [14]. Lêbelê, piştî du hefteyên kêmkirina rêveberiya xweseriya etanol sînor, asta FosB di navygêla medyayê de amygdala û nûnerê Edinger-Westphal zêde zêde bûn [15]. Bi giştî, raporên herêmên nasnameyên xweseriyê yên etnolojiyê nas dikin, û herweha rola rola mesocorticolimbic û pêşveçûna amygdala belav dikin [16]. Lêbelê, girîng e ku bîr bînin ku guherînên li ΔFBB di rê de rêveberiya etanol, dose, û demek dirêjî bi tedawî an tedawî ve girêdayî ye [13-15].
Di vê lêkolînan de di vê lêkolînê de ji bo nimûneyên berbiçav yên alkolê yên berpirsiyariya nimûneyên mîkrobeya alkol û mekanîzmayên bingehîn ên ji bo pêşveçûnên balkêş hene. Di vê lêkolînê de nîşan dide ku hemî pêşniyarên pêşniyarkirina pêşniyarkirina mîkrokujiyê kêm dike, di çarçoveya rexnegiran û rexnegirtina stratejiya girîng (nîşan bide Edge-Westphal, nucleus, navnîşên tora navendî, amygdala, nucleus û kortexê).
results
Bandora pêvajoyên alkolê û demên bêdengî li ser rêveberiya xweya BxF û BxN
Ji bo xwenîşandanên ku etnolên cuda cuda û / an demên aborî, paşiya xweya etanol guhertin, me çar bernameyên (komên) çêbikin ku ji bo xweya etanol tehl bikin (Figure (Figure1a, b).1a, b). Ji bo her her hiqûqan ji bo her hevpeyivînek komên sêyemî bûne: Têkiliyên Bilind, Têkiliyên Bilind ên Bi Demjimêrbûna Abstinence, Têkiliyên Kurt û û Têkiliyên Hûrgelan bi Dîndestiya Abstînence. Daneyên wergirtina ji bo ethanol pêşniyarkirî (Nîşan (Figure2)2) û xercê (Figure (Figure3)3) data (ji bo hemî grûp û herdu jenotypes) ji bo referansa xwe têne pêşkêş kirin. Ji bo ku sazkirina fenotypesên domdariya berbiçavkirina alkol û kêmkirina kêmkirina danûstendinê, 9% etnolojî û pêşniyazkirina xweya dermankirinê tête diyar kirin Figures44 û û5.5. Ev fenotypes ev rewşenbîr li ser bingeha yekemîn, duyem, sêyemîn, û pêşniyara çaremîn di komên Konferansê yên Navnetewî û ji bo Komên Kûrbûrên Têkilî yên girêdayî peyamên 9% etnolojî û dravê bingehîn têne kirin. Du awayek ANOVA (xetek genotype x) ya 9% etîtol û tercîh kirin. Çimkî grûpa Konferansên Bilind, etnolojî pêşniyar (Figure (Figure4a)4a) û xercê (Figure (Figure5a)5a) ji bo BxF ji BxN mezintir bûn, û BxF tercîh û vexwarina alkolê ya domdar pêşandan dema BxN tercîh û vexwarina alkolê ya kêmkirî pêşandan (BREXWNE ETHANOL - têkiliya F (3,54) = 4.83, P <0. 01, genotype F (1,54, 24.10) = 0.001, P <3,54, dema F (9.92) = 0.0001, P <1,54; BSXWNE ETHANOL - têkiliya N / S, genotype F (50.73) = 0.0001, P <3,54, dema F (11.68, 0.0001) = XNUMX, P <XNUMX). Ji bo koma Concentrations High bi abstinence, tercîha etanol (Wêne (Figure4b)4b) û xercê (Figure (Figure5b)5b) ji bo BxF ji BxN mezintir bûn, û BxF tercîh û vexwarina alkolê domdar pêşandan dema BxN tercîh û vexwarina alkolê kêm kir (ETHANOL PREFERENCE - interaction F (3,132) = 15.89, P <0.0001, genotype F (1,132) = 250.43, P <0.0001, dem F (3,132) = 27.48, P <0.0001; ETANOL BELA - têkiliya F (3,132) = 11.35, P <0.0001, jenotîpa F (1,132) = 510.88, P <0.0001, dema F (3,132) = 22.42, P <0.0001). Ji bo koma Kombûnên Kêm, tercîha etanol (Wêne (Figure4c)4c) û xercê (Figure (Figure5c)5c) ji bo BxF ji BxN mezintir bûn, û her du hîbrîd tercîh û vexwarina alkolê ya domdar pêşan dan (BANXWNE ETHANOL - têkiliya N / S, genotype F (1,54) = 12.2, P <0.01, dema N / S; BELAOLYA ETANOL - têkilî N / S, jenotîpa F (1,54) = 74.83, P <0.0001, dema N / S). Ji bo koma Tevne Kêm bi abstenence, tercîha etanol (Wêne (Figure4d)4d) û xercê (Figure (Figure5d)5d) ji bo BxF ji BxN mezintir bûn, û her du hibrîd di tercîh û vexwarina alkolê de kêmbûnên nermîn nîşan dan (ETANOL PREFERENCE - interaction N / S, genotype F (1,132) = 166.58, P <0.0001, dem N / S; ETHANOL Consumation - danûstendin F (3,132) = 3.61, P <0.05, jenotîpa F (1,132) = 480.64, P <0.0001, dema F (3,132) = 7.87, P <0.0001). Bi kurtahî, di komên Concentrations Bilind de (bê abstinence), BxF tercîha alkolê ya domdar pêşandan dema BxN pêşanî vexwarina alkolê kêm kir û di komên Tevnegiriya Kêm de (bê abstinence), hem BxF hem jî B6xN tercîha domdar a alkolê pêşandan. Ji ber ku fenotîpên berjewendiyê di koman de bêyî bêserûberiyê çêtirîn têne girtin, ew mijara mayîna lêkolînê ne.
Asta ΔFosB
ΔFosB kurtkirin û analîz tê bikaranîn ku ji bo nehocircuitry nehocircuitry di dema dewlemendiya alkolê de berdewam bike. Ji bo her her hybrîd ji sê komên ezmûnî bûn: High Concentrations, Concentrîzasyonên Hûrgel û Water (Control). Daneyên ΔFosB bi neuronsên erênî yên ΔFosB-ê ((ya neuronên erênî yên ΔFosB-positive) / (# nebronên erênî yên ΔFosB + # ya neuronên erênî yên nissl)] (Table (Table1).1). Berhemên berê nîşan dide ku ezmûnên etanol dikare neurodegenerasyonê dikim [17]. Ji ber vê yekê, em hejmara vê lêkolînê di nirxên neuronal lêkolîn û li ser vê lêkolînê li gorî herêmên mizgeftê yên li ser genetotype an grûbek bingehîn nirxandin girîng nakin. Ev sê analîzên daneyên ΔFosx dihatin kirin: 1) ANOVA (herêmê genonê x x x xx), 2) du awayek ANOVA (ji bo mêjeya mîzê ya mêjû) ji bo her genotype, û 3) têkildarî têkiliyên pêwendiyê bi pêşveçûna pêwendiya maqûl kirin torên
Tedbîrên dubare ANOVA-ya sê alî (genotip x koma x herêma mejî) têkiliyek genotîpa x herêma mejî diyar kir [F (15,375) = 2.01, P <.05], komek x têkiliya herêma mejî [F (15.375) = 1.99, P <0.01], û bandorek sereke ya herêma mêjî [F (15,375) = 43.36, P <.000]. Tedbîrên dubare ANOVA-ya du alî (herêma mêjî x kom) ji bo her jenotîp nîşan da ku ji bo her du BxF û BxN bandora sereke ya kom û mejî heye [BxF - F (2,374) = 11.79, P <.0001, bandora sereke ya kom; F (15,374) = 25.64, P <.0001, bandora sereke ya herêma mejî; BxN - F (2,360) = 43.38, P <.0001, bandora sereke ya komê; F (15,360) = 23.73, P <.0001, bandora sereke ya genotype]. Analîza piştî-hoc ji bo BxN şeş cûdahiyên koma girîng eşkere kir (Wêne (Figure6a-c).6ac). Ji sedemên ΔFosB di koma grûpê de La La, CeC / CeL, EW, û VTA de ji komên Kûrtirîn kêmtir bûne. Perçeya ΔFosB di koma Koma Avê de CeMPV ji hêla Koma Conversrations bilindtir bû. Perçeya ΔFosB di koma EH. Daneyên ΔFosB ji bo hemî herêmên hemî yên mizgeft têne qeydkirin Table1.1. Bi analîzkirina pêwendiya r Pearson ve hate bikar anîn ku diyar bike ka% neuronên erênî yên ΔFosB li herêmek mejiyê dayîn bi vexwarin an tercîha etanolê re têkildar e. Bikaranîn û tercîha etanol di EW û VTA ya mişkên BxN de bi% ΔFosB re têkildariyek erênî ya girîng nîşan da (BELA ETHANOL - EW r = 0.85; VTA r = 0.85; PREFGET EYA ETANOL - EW r = 0.83, VTA r = 0.88; p <0.05 ji bo hemîyan).
Têkiliya tevlîheviya di navbera ΔFBB, genotype, devera mizgeft û etanolê de bêtir lêkolîner daneyên prensîp û hestyarî yên hiyerarşîk de digirin. Analyek prensîbên sereke diyar kir ku piraniya guhertin (~ 80%) di danûstandinê de ji hêla 5 ve têne veguherandin. Piştgiriya hierarchîk (nexşeyên kesan û deverên mizgeft) yên ku nebaş kirin-ê ji hêla sereke ya yekem ve tê bikaranîn û ferman kirin. (Figure7).7). Pêdivî ye ku pêvajoya kesek bihêz, lê belê nimûne, nimûneyên ku li ser bingeha xweya ethanol-ê, ne ji ber genotype. Gelek etanol-naïve bi hev re hevgirtî û hevpeymaniya ΔFosB ji hêla wateya û gelek hejmarên ku lihevhatineke domdar ve girêdayî bûne hevpeyman kirin û pêşveçûna ΔFosB ji hêla wateyê nîşan dan. Ev du clusters herî mezin bûn. Wê sê kategoran di navbera navnîşên mezintir, kêmtir, û wateya tevlîhevên ΔFosB û etenolê fenotypes vedixwe.
Nîqaş
Gava xweseriya xweseriya xweser ên xweser vekirî bûn ku dema du F1 kêşeyên mîkrojî yên mizgeftê yên hevpeymanan digotin: BxN piştî pisporiya alkol û alavên bêdengî dema pêşdibistana alkolê kêm kir û BxF nîşan dide ku tedawiya alkol. Modên BxF yên berbiçav, baca bihêztir (pêşniyariya alkolê berdewam kirin) û pisporên BxN yên vexwarinê (xwarina alkolê kêm kirin). Plastîkaya neuronalîtiyê (an çalakiya ku bi asta ΔFB) ve tête rêjîmê ye, li ser pisporên etnolojî digire, piştevanîya rola sereke ya taybetmendiya neuronalê di domdariya alkolê de berdewam dike.
Ji bo ji bo tedawiya mezin a alkolê yê bilind, C57BL / 6, etnolojî û pêşdebirina etanol bi pirhejmariya etanolê, dirêjahiya bêdengî, û sub-strain (C57BL / 6Cr an C57BL / 6J) bi pir zêde girêdayî ye [7,18]. Em dît ku di çarçoveyên cuda yên çarçoveyê de û çarçoveya etanol di baxfên BxF de bêhtir ((û bêtir bêhtir ji BxN) di testa çar bernameyên cuda de têne kirin. BxN-ê li pêşdibistana xwerû û xerca bilind ya bxn tenê bi pêvajoyek vexwarinê ya Pêdengî (bêhêzên kêm kêm), di dema ku kêmkirina pêşdibistan û pêşbînkirina ceribandinên derman yên din ên din ên ceribandinê hatine ceribandin. BxN pêşniyara alkolê kêm kir ku nimûne pergala heywanê ya ku di tecrûbeya xwe de (tecrûbeya dubare ya etanolê veguhestin piştî tecrûbeya xwe ya bi etnolojî û pirrjimarên kurtayî yên pirrjimar a pirrjimar) pirrjimarte ji bo bersiva xwe ya berê ya etanol ya herî pêşîn kêm kêm dike.
Self-administered and experimententer-administered ethanol maps of metabolic different brain produces, pêşniyar dike ku rêbazek taybetî diyar dike ku bandorên taybet ên bandor ên hêza etanol [8,9]. Me têkoşînek ceribandin ku pêşniyarên alkolê berdewam û kêmkirina fenotypes ên ku ji hêla hilberîna veguherîna veguhastina veguherandina diducî de, ΔFosB, di nav deverên mizgehên navdar ên ku di nav xelas, berbiçav û tundûtûjiyê de tevlî bibin de têne nîşankirin. ΔFosB bi faktoriyek veguherînek bi bihejmariya demdengî ya bêhempa ye û nehêle ku bi c-Fos dike, lê belê ew di dema dema dermanên kevnî de tête dike. Zêdebûna ΔFosB ji ber çalakiya neuronê zêde dibe û fikir kirin ku pasîkaya neuronal a dirêjtirîn nîşan didin. Me dît ku ji sedî ΔFosBê neuronên erênî li herêmên mizgeft li ser genotype (BxF û BxN) û grûp (Piştre avê, Kontrola Kûrsiyonê, û Concentrations).
Fyan jî BxN, analîzê paşiya hocê ragihand ku ji ber bikaranîna etnolojiya dilxwaziya ΔFosB di encama EW nucleus, VTA û amygdala zêde bûye: nîşan dide ku pîlîteya neuronal di nav deverên mizgeftê de tê zanîn ku di ethanol, xelas û bersivên berbiçav de pêk tê. BxN-ê di koma grûbê bilind de (pêşniyariya alkolê kêm kirin) plastîkaya neuronalîtiyê li EW kêm kir, pêşniyar kir ku ev neurons bi xwarina alkolê re bi pispor-dependent-dependent bersiv dikin. Di koma komên kêmtirîn de (pêşniyara alkolê domdar kirin), plastîkaya neuronalî di EW ji hêla Di Kontrolên Giran û Gelek Controlê de ye. Tevî ku modela xwarina paqij û pergalên mîkrojen ên genetîk bi karanîna karanîna karanîna me, bi dîtina me ya EW ya BxN-yê re bi xebatên xwarina etanol re bi hev re qebûl dikin [14,15]. EW-preganglionic di demeke nû de wekî taybetmendiyek urocortîn (Ucn)-neuronên dagirker kirin pêk tê [19]. Ucn1 rekêşekek serbixwe ya corticotropin (CRF) -like peptide ku têkildarî CRF1 û CRF2 re. Lêkolînên pêşîn bi bikaranîna genetîk, pharmacolojîk û nerazîbûnan nîşan da ku Ucn1 di xwekina alkolê de birêve dike [19-22]. TLi vir têgihîştina genetîkek ji bo derheqê alkolê ya bilind di rodents de bi têkiliyên bilind yên baskî ya Ucn1 di EW û LSi ve girêdayî ye. [23]. Ji ber vê yekê, nebûna nirxa paşîn ya ku em li EW ji bo bijartina vexwarinê û bikişandine dîtin dîtiye baxfê BxF nerazî bû. Dibe ku ev ji sedemên bilindtirîn% ΔFosB di koma koma BxFê de wekî ku bi koma koma BxN re bihevrjimar e. Bi rastî, ji sedemên ΔFBB ji hemî mîkroşên pêşniyarkirina domdariya alkolê berdewam (Gelek Concentrations BxF, Koma Koma BxF Con Conrrrations, û Koma BxN-Konseya Kûrtirîn) bi heman rengî bûn.
Ji bo BxN, Karûbarên ethanol di Komên Lehsîner yên Navnetewî de li VTA (ji zêdebûna li Conversrations û komên avê yên kontrola) pirrjimara neuronalî zêde kir. Ewrûpa tercîh û berxêş ji bo ji bo Komên Kurt kêmtir bû. Nebûna nerastiya girîng ya paşîn ya ku em ji bo ji bo ji bo alkolê bilind yê alkolê vekirî û bifikirin ve tê dîtin, BxF-nîçek nerazî bû û dibe sedema asta bingehîn ya ΔFosB di koma grûpa avê de. Ji sedî ΔFosB asta li komeke BxF bihevrekêşî bi BxN-ê ava kir, lê ji sedî ΔFB-ê bi hemî hemî ji bo pêşniyarkirina alkolê ve girêdayî ye (Koma koma BxF-Concentrations High-BxF-Koma BxF-Gelek Concentrations, . Pergala dopamine Vê girîngiya bandorên bandor ên hêza etanol di roleke girîng de lîstik dike û di pêwendiyên gelek rexnegir ên girîng ên girîng ên ji bo etanol û reklamên re-re peywendîdar beşdarî beşdarî [24-26]. Additionally, projeyên VTAyê bi amygdala û EW nucleus. Rats têne nîşankirin ku bixweberiya ethanol bixweber li VTA-xwe [27]. Her weha, lêpirsîna etanol zêdekirina rêjeya firotinê ya neoponên dopaminergic di VTA de zêde dike [28,29]. Rêjeya firotinê zêde dibe ku bi pêwendiya ΔFosBê ve girêdayî VTAyê ve girêdayî ye ku em piştî rêveberiya etanol ya bêdeng di BxN de têne dîtin.
Pêdivîbûna nexwarî neuroadaptations dirêj dike, bi encamên dewletên hest ên negatîf; mekanîzmayek girîng a di hêza neyînî ya corticotropin-faktora serbixwe (CRF) di amygdala [30]. Derzîlêdanên Pharmacolojîk ên neurons di CeA-ê GABA, CRF, opioid, serotonin, dynorphin, û receptorên norepinephrine vexwendin [25,31-34]. GABA dijberîstan, herweha wekî dijberên CRF-ê, xerca etanol kêm bikin [32,33,35]. Lesions of CeA kêmkirina wergirtina etanol ya dilxwaziyê berdewam dike [36]. Belavên din jî ji bo Cejna alkolê vexwarinê li ser CeA ji bo piştgiriya rola xwe. Nebronên di amygdala navendî de nifûsa heterogeneous ava dike ku girêdan bi naveroka peptide ve girêdayî ye. Ev nebronên GABAergic çalakiya hilberîna CeAê. Wekî li ser [Wee û Koob (2010]), sxwendekaran herdem ji bo dînorphîn û kappa reopîterên opioîd li ser parastina û zêdebûna ethanol intak nas kirin.e [37]. Di vê dawiyê de, Walker et al diyar kir ku di nav amygdala vekirî ya antagonist, nor-binaltorphimine, îk-opioid re hilbijartî bi xweseriya etanol kêmtir di heywanên girêdayî de kêm dike [38]. Kappa şopandina opioîdê receptor girîng e ku lêkolînek li ser derveyî tundûtûjiyê, xelas û nerazîbûnê ye. Di heman demê de ev xwenîşandan kir ku xweseriya xweseriya xweseriya etanolî bi rêveberiya xweseriya kappa opioîd [39]. Cejeya navendî dikare di nav de paşo-capsular (CeL / CeC) û navendek navendî. Nebronên GABAergic yên CeL / CeC ji pevçûnên dopaminergic ji VTAyê re bistînin; wekî berê got, ev neurons piştî ku rêveberiya etanol acute û nîşan dide ΔFosB mice zûtirîn tercîhkirina mizgîniya xwe nîşan dide. Herwiha, Mc [Bride (2002]) ji bo lêkolîna baş a CeA û bandorên alkol [40]. Di xebata me de, pisporên me yên baxçeyên bi pêşdibistana alkolê ya dewlemend (koma komên kêm kêmîn) li pirtûka neuronalî li CeC / CeL û pêşniyarên alkolê kêm kirin (pêşniyarên mîkrojmarên bilind) yên pîşesaziya neuronaliyê li CeMPV zêde kir. Ev encamên pêşniyar dike ku ezmûnên etnolojî yên taybet ên di nehdalala GERAergicê de neurons in plasticity. Di vê dataê de, guhertinên peywendîdar ên di platîkaya neuronal de li VTA û EW, em pêşniyazên pisporê pîtolojiya girîng di bin şertên tedawiya alkolê de berdewam dikin.
Lêkolînê berê berê nîşan dide ku Cenazeya C57BL / 6J dikare bi hêla du vexwarinê vexwarinê vexwarinê bilind dibe, lêbelê ev xwîna alkolê ne berdewam dikin û pir caran nexweşî pîvana ku ji bo Dole û Gentry (1984)41,42]. BxN-mice pêşniyarên pêşniyarkirina pêşniyarên alkolê kêmtir ji kêmtir ji C57BL / 6J muxalefetê tê hêvî kirin lêçûyî [1]. Ji ber vê yekê, tevî ku em nimûneyên xwînê yên xwînê nebûne, nebe ku nexşeya BxN nîşan dide ku pêşiya xweseriya dermankolojîk bi xweya mîkrokek mîkrokek zûtirîn nîşan dide, da ku pêşniyarên xwînê yên xwîner ên xweser ên giran ne hewce ne ku li herêmên mizgeftan dakêşin. Pêdivî ye ku bandorek girîng a girîng a koma li BxF heye, her çend tevî encamên piştî-hoc ji bo ji bo herêmên mizgefta BxF ne ji hêla iyfosbên erênî yên erênî yên kevneşopî yên kevneşopî yên paşîn ên jêrîn de nerast girîng nake. bi van rêgezên cuda hene.
Ji ber ku têkiliyên potansiyonê yên di navbera celebên hiyerarşîk ên kozarkî de hate dîtin. Germahiya encamên encamên ku di navbera ÆFosB û asta etanolê de bêyî ji genotype ve dihejandineke gelemperî nîşan dide. Asta ΔFSB bi bi vexwarinê vexwarinê ve girêdayî bûn û asta ΔFB-Bê bi heywanên kontrola girêdayî bûn; Lêbelê, hêza têkiliya ku bi rastiya xwe bi rastiyê ve tête rastîn didin pêşniyara pêşniyarên fenotypes bi tenê di ΔFB-Bê de tête kirin.
encamên
Bêguman xweseriya xweseriya xweser ên xweser ên ku di binê mirinê de F1 du mûçikên FXNUMX ve hatin dîtin: BxN piştî tecrûbeya bilind ya alkolê bi BxF veguherînin alîgiriya alkolê xuya dike. Modên BxF yên berbiçav, baca bihêztir (pêşniyariya alkolê berdewam kirin) û pisporên BxN yên vexwarinê (xwarina alkolê kêm kirin). Guherînên li pîtolojiya neuronal (wekî ku ji hêla ΔFBB ve têne nirxandin) tê tecrûbeya xwe-girêdayî ye, herweha bi herêmê û mîkroj-mîkro-taybet-ê, bi din re diyar kir ku di çarçoveya neuronalê de helwestên xweser ên xweser ên ethanol de binivîse. Ev encam nîşan dide ku guherîna mizgehên yekîneyên di mîkrobatên mîkrobatê de di encama guhertinên li barnavên alkolê û guhertinên nîşana ΔFBBê de nîşan dide, nîşan dide ku torên mêjîk yên di van mîkroşên cûda de dijîn.
Rêbaz
Etîk
Ev lêkolîn li gorî pêşniyarên di Rêberiya Lênêrîna Karûbarên Bikaranîna Niştimanî ya Enstîtuya Niştimanî ya Niştimanî de li gor hişk hat kirin. Protokola ji hêla Komîteya Xweseriya Xweserî û Komîteya Xweser a Zanîngeha Texasê li Austin (AUP 2010-00028) ve hat pejirandin. Hemû ceribandinê di bin sodium pentobarbital anesthesia de pêk hat, û hewldanên hemî hewldanên ku ji tengahî kêmtir kirin.
Animals
Lêkolînan bi karûbarên jinê yên F1 yên ku ji C57BL / 6J an jî FVB / NJ an NZB / B1NJ mice (BXF F1 û BxN F1, zehmetiya zikmakî ya zikmakî) têne kirin. C57BL / 6J, FVB / NJ, û NZB / B1NJ xwarinên ji Bexnê Jacksonê (Bar Harbor, ME) hatin firotin û di hefteya 7-8 de têne kirîn. Zarokên ku ji her cinsiyenek pisporî ve hatin şandin (BxF F1, BxN F1). Me bi tenê mêrên jinan tecrûbir kir ku ji berhevkirina daneyên danûstandinên berê berê [1,5,6]. Mice di cajên standard de bi xwarin û avê hatine pêşkêş kirin ad libitum. Odeya kolonyona û odeya lêpirsînê li ser 12-ê ronahî bû: 12-H dark-tarî (ronahî li 07: 00).
Du tedawiya hilbijartinê ya etanol bijarte
Mêvanê hilbijartinê du du karanîna ku bi bxf û BxN mêrên jinan bi xweseriya xweseriya dilxwaziya xweseriya dilxwazî tête danîn [1,6]. Mêvanên F1 (zû 63 rojan) di yekser de paqijên standard in de bûn, dema ku ji bo hefteyek bi tîrêjên sipperê ve avêtina avê çareseriyê ya ethanol de rûniştin bûn. Piştî rûniştinê, pehek bi şirketên du hevpeymanan hebûn: yek ji avê û ava dibe ku çareseriya etanolê ye. Tîmên Tube-ê di rojane de ji bo pêşdibistanên pozîsyonê hatine guhertin. Ji bo hesabê ji bo gengaziya potansiyonê û berbiçavkirinê, hewaya navîn ji tîrêjên kontrola kûçikan bêyî qirêjî ji her nirxên vexwarinê ve kêm kirin. Mûş di tevahiya ceribandinê de her rojek 4 xistin. Bikaranîna tevliheviya tedbîran di tevahiya ceribandinê de hatîn diaxivandin. Hejmariya ethanol bixwe û etîtoliya etanol hate hesab kirin ku her mîkroş, û ev nirx ji bo her heqê etanol ji bo hejmar bû. Di bandora alozê de alozên xweser û alozên xweser ên BxF û BxN-ê de tête kirin ku ji hêla koma tecrûbeyên bilind ve tê bikaranîn ve tê bikaranîn (Hêzkirina zêdebûna 3-35%% ethanol çareseriyê, ji hêla 3 ve diçin çiyayên 9, 18, û 27% ethanol, bi dawîbûna dawî ya 9% ethanol) û ji koma din re bi tevlihevkirina 3-9% ethanol, bi mayina mayîn re bi destûra 9% ethanol tête kirin. Her yek ji van komên hebû ku komkujî bûne an sê heft-a-a-a-hebûna aborî. Mêvanên kontrolkirinê di heman demê de wekî mirinê ezmûnên wekhev tecrûbir kirin, lê tenê tenê şîrkek avê pêşkêş kir.
Bi tevahî, pênc koman ji bo her hiqûqê hene: Water (n = 14-16), Konseya Bilind (n = 10), Têkiliyên Bilind (Bişkoka Xurtîn) (N = 20), Pîvana Kurt (n = 10), û Pevçûnên kêmtirîn Bi Dûrbûna Aborî (n = 20). Vê çavkaniyê bibînin Figure11 ji bo ji bo şîrketên du bijartî yên pêşveçûnê.
ΔFosB Immunohistochemistry û quantification
Immunohistochemistry ΔFosB (IHC) li 16 herêmên mêjî ji mişkên ku 72 roj bi domdariya gihîştina an avê (Kontrol) an av û alkolê [Hevdîtinên Bilind û Tevlêbûnên Kêm] hatine ezmûn kirin. Bandora Rawêjên Bilind li ser tercîh û vexwarina etanolê ji bandora bêparbûnê pir mezintir bû; ji ber vê yekê, komên ku serdemên absteniyonê ceribandî di pîvandinên ΔFosB IHC de nehatin girtin. Wekî din, ceribandin ji xuyanga yekem a tercîha alkolê ya domdar an kêmkirî hate pêkanîn da ku fenotîpên reftarî nîşan bide ku bi çerxên dubare yên guherînên etanolê re bandor in ku bandorên vexwarina etanol a kronîk lêkolîn bikin. Çar-heşt demjimêran piştî rakirina alkolê di roja 73-an a ezmûnê de, mişk kûr anestîze bûn (175 mg / kg pentobarbîtal sodyûm) û bi 20 ml 0.01 M salona tamponî ya fosfatê (PBS) re intrakardiyal perfus bûn, li pey 100 ml 4% paraformaldehyde di PBS de. Mêjî hatin rakirin, di 4% C de 4% paraformaldehyde hate şandin, di 3% agarose de hate bicîhkirin, (50 um, koron) li ser vibratome hate danîn, di cryoprotectant de hate danîn (30% sukaroz, 30% etilen glîkol, û 0.1% polîvînîl pyrrolidone di PBS de) bi şev di 4 ° C de, û di −20 ° C de tê hilanîn heya ku ji bo IHC were xebitandin. Beşên Thawed bi PBS hatin şûştin, bi 0.3% H2O2 re hatin dermankirin, û yek demjimêr di 3% serûma bizinê ya normal de hatîn hiştin da ku nîşankirina ne-taybetî kêm bibe. Dûv re beşên tîsê di şevekê de li 4 ° C di 3% serumê bizinê yê normal û dijî-FosB de hatin bicihkirin (SC-48, 1: 5000 hûrbûn, Santa Cruz Bioteknolojî, Santa Cruz, CA). Dabeş hatin şuştin, di nav bizê biotinylated bizinê anti-rabbit (1: 200 dilution, Laboratories Vektor, Burlingame, CA) ji bo yek demjimêrê, şûştin, û di avidin-biotin kompleks (1: 200 dilution, Elite kit-Vebijêrkên Vektor) . Çalakiya Peroxidase bi berteka bi 0.05% diaminobenzidine (0.015% H tê de heye) hate xuyang kirin2O2). Beşên tissue bûne Nissl (bi karanîna methylene / azure II). Slides ji bo hejmarên kor di binçav kirin. Neftên ΔFosB-IR di xewneya xnumXX (petrolê) de bi karanîna pergala optîkatorê û nivîsbariya StereoInvestigator tê bikaranîn. Parametek parameterê: Parastina danûstandinê (50 x x 50Û X 50Û) ji bo hemî herêmên ku heqê qewimandî ye; Lêbelê, hejmarê gridê ji bo her herêmê mizgefta diyarkirî hate hesab kirin ku dê hesabên hucreyên dualî yên wek 10-100 dê ji bo ku ji 300 kêmtirîn guhertineke hûrgelê bigire. Agahdar wekî% ji bo nucleya erênî ya ΔFosB (hejmarek nucleya nuclei / hejmara neurêlî ya nimûne) li her herêmê ye.
Di vê lêkolînê de tê bikaranîn (SC-48, Santa Cruz Biotechnology, Santa Cruz, CA) li dijî herêma navxweyî ya FosB hate avakirin û her du FosB û ΔFosB tê nas kirin. Tevî ku ev antibody herdu antîdefa FosB û ΔFosB tê naskirin, di vê lêkolînê de neuropeyên neonopositive, dê neuronên erênî yên ΔFosBê têne navnîşan kirin, ji ber ku ev nîşanî nîşanî ku tedawiya xerabiyê, tevlî alkolê, bi taybetî bi ΔFosB, ne FosB, di neuronan de digerin. Perrotti et al. ([2008]) Ji bo bersiva ΔFosB (bersiv li ser birêvebirina dermankirinê ya zordarî, alkolê de) bi du antibodies bi kar tîne: yek ku tê naskirin FosB û ΔFosB (SC-48) û ji bo ΔFosB (hilberê ne) ji bo yek tê naskirin û dît ku ji bo hemî dermanan lêkolîn kirin, parastina parastina parastinê ya Fosb (SC-48) ji ΔFosBê ye, ji ber ku ew neuronênaktîk yên bi karanîna antibody hilbijêrin ji bo FosB-full-length tê hilbijartin [10]. Additionally, ΔFosB di nav devera mizgeftê de tête naskirin û bi awayekî taybet-hucreyî-ê-taybetmendî, bi hêla tedbîran û celebên pirzimanî yên li ser vê mijarê de heye hene [11,43,44].
Zebûr û cihên avahiyên neuroanatomîkî
Il - korteksa infralimbic (+1.70 mm); Cg1 - korteksa cingulate 1 (+1.1 mm); Cg2 - korteksa cingulate 1 (+1.10 mm); Navika NAcc - navika navokî ya navîn (+1.10 mm); Qalikê NAcc - qalikê nucleus accumbens (+1.10 mm); LSi - septumê ya navîn (+1.10 mm); La - amîgdala lateral (−1.22 mm); Bla - amygdala basolateral (− 1.22 mm); CeC / CeL - kapsûla navendî û amygdala navendî ya tenişt (−1.22 mm); CeMPV - beşa posterioventral ya navîn a nukleera navendî ya amygdala (−1.22 mm); PAG - gewr periaquaductal (− 3.64 mm); EW - Navoka Edinger-Westphal (−3.64 mm); VTA - qada tegmental a ventral (−3.64 mm); DR - rafa dorsal (- 4.60 mm); PBN - nukleera parabrakîal (−5.2 mm); NTS - nucleus tractus solitarius (−6.96 mm). Brain Mouse in Coordinates of Stereotaxic[45] ji bo her kongreya herêmî ya mêjîk yek ji sê beşan bi hev re bi hev re bi hev re bikar tîne.
Pêvajoya Statîstîk
Agahiyên wekî ± SEM ê hatine ragihandin, bila ku derê din jî diyar kirin. Daneyên gelemperî belav kirin. Jimareya Statistica versiyon 6 (StatSoft, Tulsa, OK, USA) û GraphPad Prism version 4.00 (GraphPad Software, San Diego, CA, USA). Pêwengên dubare du caran bi rêvegirtina etnolojî û pêşniyara danûstandinên ku di navbera komên çandî de nirxandin. DYA û du awayên ANOVA ji bo ΔFosB data ji bo danûstandinên girîng û bandorên sereke binirxînin û ji bo koma (Giravên Giran, Avê Kûrtirîn û Avê), herêmê mizgeft, û genotype. Guherîna Bonferroni ji bo daneyên pirrjimar û gelek postên hanê yên Bonferroni hatin kirin. Bi taybetî, em fikra ku berbiçav û xelata sîgorteyê dê di bendavên alkolê de nîşan bide fosb zêde kirine. Ji bo derbasbûna her hybrid, pispora Pearson tê bikaranîn ku tête têkiliya girîng ên navbera di navbera ΔFosB û etnolojî û berxêşan de di nav mizgeftên etanol-tecrûbeyên girîng de nas bikin.
Hestyarî ya hierarchical ji bo ku çawa danûstandinên cûda-cûda dike ku çawa digel daneyên danûstendinê bi hev re bifikirin. Nirxên medyayê yên ku ji hêla 15% dane dane ve hate guhertin%% ΔFosB kêm bûye. Her çiqas bêhtir dûrbûna bêguman heye, heke hebên nirxên bihayê rastî tê dîtin, analîzên kozarkerî yên hîyerarşokî divê endametek tevahî an betalkirina temamî ji bo pêşniyarên mesele-şerî. Heya krîza hierarchical bi karûbarên Ward ve hate kirin û rêbazên encam ên ku ji hêla prensîla yekem a nirxên sereke yên sereke (JMP®, 8-Zebûr, SAS Enstîtuya Incah, Cary, NC) hat birin. Ji bo komên avênol-etanol-tecrûbeyên, ΔFBB ji bo her heremê herêmê mizgefta z-score hate guhertin û nirxên sereke yên ku ji bo hejmara hejmareyên diyarkirî hatine diyarkirin. Danûstandin ji hêla herêmên mizgeft û kesan ve tê bikaranîn ku bi karanîna hestyarî ya hestyarî têne lêkolîn kirin.
Beşdariyên '
ARO, YAB, RAH, TAJ ji bo damezirandina lêkolînê. ARO daneyên danîn. ARO, IP, RDM dane analîz kirin. ARO, RDM, IP, TAJ, YAB, û RAH tevlî pêşnivîsa manuscript. Hemû nivîskarên manuscript ya dawîn xwendin û pejirandin.
li hev kirin
Em ê dixwazin Dixwazin Dr. Ji bo alîkariyên teknîkî ji bo gotûbêjên alîkarî û Marni Martinez, Jennifer Stokes, Michelle Foshat, Jose Cienfuegos, Jamie Seymour û Darshan Pandya ji bo Jody Mayfield û Colleen McClung. Ev lêkolîn ji hêla Înîsiyatîfê Neuroscience piştgiriya li ser AA13520 Grant AA06399, û Enstîtuya Niştimanî ya Li Alcoholê AA16424-S û AAXNUMX Daxistina Xweser û Alcoholîzmê.
Çavkanî
- Garcia-Andrade C, Wall TL, Ehlers CL. Avêranê agir û bersîva alkolê li Mîsyona Hindistanan. Am J Psychiatry. 1997;154: 983-988. [PubMed]
- Schuckit MA, Smith TL, Kalmijn J. Li seranserî navendên li ser asta bersivê li alkolê wekî faktoriyek rîsk ji alozên tedawî yên alkolê re: li gel nifûsa kolonî û jinên latînî. Alcohol Clin Exp Res. 2004;10: 1499-1508. [PubMed]
- Belknap JK, Crabbe JC, Ciwan ER. 15 di binavên mûzîkê de bi xweya dilxwaziyê ya etanol. Psychopharmacology. 1993;112: 503-510. doi: 10.1007 / BF02244901. [PubMed] [Cross Ref]
- Blednov YA, Metten P, Finn DA, Rhodes JS, Bergeson SE, Harris RA, Crabbe JC. Hybrid C57BL / 6J x FVB / NJ pejna bêtir alkol vedixwe ji hêla C57BL / 6J. Alcohol Clin Exp Res. 2005;29:1949–1958. doi: 10.1097/01.alc.0000187605.91468.17. [Gotara PMC ya azad] [PubMed] [Cross Ref]
- Blednov YA, Ozburn AR, Walker D, Ahmed S, Belknap JK. et al. Wateyên mifteyên wekî genetîkên genetîk yên baca alkolê yên bilind. Behav Genet. 2010;40:93–110. doi: 10.1007/s10519-009-9298-4. [Gotara PMC ya azad] [PubMed] [Cross Ref]
- Ozburn AR, Harris RA, Blednov YA. Pevçûnên Behindî yên di navbera C57BL / 6JxFVB / NJ û C57BL / 6JxNZB / B1NJ F1 hybrid mice: têkiliya kontrolkirina ethanol. Behav Genet. 2010;40:551–563. doi: 10.1007/s10519-010-9357-x. [Gotara PMC ya azad] [PubMed] [Cross Ref]
- Melendez RI, Middaugh LD, Kalivas PW. Pêşveçûna li ser C57BL / 6J li ser bandoriya alkolê û bandorkirina zêdebûna alkol. Alcohol Clin Exp Res. 2006;30:2017–2025. doi: 10.1111/j.1530-0277.2006.00248.x. [PubMed] [Cross Ref]
- Porrino LJ, Whitlow CT, Samson HH. Pirsgirêkên xweseriya xweseriya ethanol û etanol / sucrose li ser rêjeyên di nav rêjîkên cerebral cerebral cerebral ên herêmî de. Brain Res. 1998;791(1-2): 18-26. [PubMed]
- Williams-Hemby L, Porrino LJ. Dosên kêmtir û navendî yên etanol guhertinên cûrbekirî yên metabolic cûrbeyên cuda hene. Alcohol Clin Exp Res. 1994;18(4):982–988. doi: 10.1111/j.1530-0277.1994.tb00070.x. [PubMed] [Cross Ref]
- Perrotti LI, Weaver RR, Robison B, Maze I, Yazdani S, Elmore RG, Knapp DJ, Selley DE, Martin BR, Sim-Selley L, Bachtell RK, Self DW, Nestler EJ. Nîşaneyên jîngehê yên DeltaFosB tevlêbûna mêjî di bin destê dermankirinê de. Synapse. 2008;62(5):358–369. doi: 10.1002/syn.20500. [Gotara PMC ya azad] [PubMed] [Cross Ref]
- McClung CA, Ulery PG, Perrotti LI, Zachariou V, Berton O, Nestler EJ. DeltaFosB: guhertina molekular ji bo adaptasyona dirêj ya dirêj di mêjî de. Brain Res Mol Brain Res. 2004;132: 146-154. [PubMed]
- Perrotti LI, Bolaños CA, Choi KH, Rûsya SJ, Edwards S, Ulery PG, Wallace DL, Self DW, Nestler EJ, Barrot M. DeltaFosB di hucreyek GABAergic de li paşiya paşê ya pergala psîkolojî piştî piştî dermankirina psîkalîstanê. Eur J Neurosci 2005;21:2817–2824. doi: 10.1111/j.1460-9568.2005.04110.x. [PubMed] [Cross Ref]
- Ryabinin AE, Wang YM. Rêveberiya muxalefeta demokrasiyê bi bandora DBA / 2J-ê di qaçaxa c-Fos û parastina FosB-ê de bandor dike bandor dike. Alcohol Clin Exp Res. 1998;22:1646–1654. doi: 10.1111/j.1530-0277.1998.tb03962.x. [PubMed] [Cross Ref]
- Ryabinin AE, Bachtell RK, Freeman P, Risinger FO. Înformasyonê ya ITF di dema mizgefta xweseriya alkolê de mizgeft. Brain Res. 2001;890:192–195. doi: 10.1016/S0006-8993(00)03251-0. [PubMed] [Cross Ref]
- Bachtell RK, Wang YM, Freeman P, Risinger FO, Ryabinin AE. Paqijê alkolê herêmê mîzê hilberîne-guhertinên bijartî di behsa behsa faktorên veguhastinê de hilbijêre. Brain Res. 1999;847(2):157–165. doi: 10.1016/S0006-8993(99)02019-3. [PubMed] [Cross Ref]
- Kalivas PW. Em çawa çawa diyar dike ku kîjan guhertinên neuroplûkê-ê-ê-ê-ê-ê-ê-ê-ê-ê dermankirin-yê girîng e? Nat Neurosci 2005;8:1440–1441. doi: 10.1038/nn1105-1440. [PubMed] [Cross Ref]
- Crews FT, Nixon K. Mîkroîzma neurodegenerasyon û nûkirina li alkolîzmê. Alkol 2009;44: 115-127. doi: 10.1093 / alcalc / agn079. [Cross Ref]
- RT, Khusti RT, Wolstenholme J, Shelton KL, Miles MF. Têkilîbûna bandoriya etanol-bêkarîya di perra kontrola C57BL / 6. Alkol 2006;40: 119-126. doi: 10.1016 / j.alcohol.2006.12.003. [Gotara PMC ya azad] [PubMed] [Cross Ref]
- Weitemier AZ, Tsivkovskaia NO, Ryabinin AE. Belavkirina Xrocê 1 di mizgefta mîkrok-an de ye. Neuroscience. 2005;132: 729-740. doi: 10.1016 / j.neuroscience.2004.12.047. [PubMed] [Cross Ref]
- Ryabinin AE. Lîpsiyonên Edinger-Westphal nucleus di C57BL / 6J-ê reşikên hest-êdu-hîdothermia û tedbîrên etanol têkçû. Eur J Neurosci 2004;20:1613–1623. doi: 10.1111/j.1460-9568.2004.03594.x. [PubMed] [Cross Ref]
- Ryabinin AE, Yoneyama N, Tanchuck MA, Mark GP, Finn DA. Mirovortin 1 microinjection di septumê paşî ya mîkrobatê de destûra danûstendinê ya baca alkolê dike. Neuroscience. 2008;151: 780-790. doi: 10.1016 / j.neuroscience.2007.11.014. [Gotara PMC ya azad] [PubMed] [Cross Ref]
- Turek VF, Tsivkovskaia NO, Hyytia P, Harding S, Lê AD, Ryabinin AE. Xurban 1 di pênc cotên ruhê de bijartî ji bo cudahiyên alkol dihêle hilbijartin. Psychopharmacology. 2005;181:511–517. doi: 10.1007/s00213-005-0011-x. [PubMed] [Cross Ref]
- Ryabinin AE, Weitemier AZ. The urocortin 1 neurocircuit: ethanol-hestyarî û tevlîbûna tevlîbûna di kasa alkolê de. Brain Res Rev. 2006;52: 368-380. doi: 10.1016 / j.brainresrev.2006.04.007. [PubMed] [Cross Ref]
- Samson HH, Tolliver GA, Haraguchi M, Hodge CW. Xweseriya xwarinê: rola ya dolamînok ya mesolimbîk. Ann NY Acad Sci. 1992;654:242–253. doi: 10.1111/j.1749-6632.1992.tb25971.x. [PubMed] [Cross Ref]
- McBride WJ, Li TK. Modela Animal-ên li alkolê: neurobiolojiyê ya di rodentan de çalakiya materyalê vexwarinê ye. Rev Rev Neurobiol. 1998;12:339–369. doi: 10.1615/CritRevNeurobiol.v12.i4.40. [PubMed] [Cross Ref]
- Koob GF, Roberts AJ, Schulteis G, Parsons LH, Heyser CJ, Hyytiä P, Merlo-Pich E, Weiss F. Neurocircuitry armanca xelatên etanûs û armanca armanc dike. Alcohol Clin Exp Res. 1998;22:3–9. doi: 10.1111/j.1530-0277.1998.tb03611.x. [PubMed] [Cross Ref]
- Rodd ZA, Melendez RI, Bell RL, Kuc KA, Zhang Y, Murphy JM, McBride WJ. Intracranial self-administration of ethanol di nav devera tora navendî ya mêran a mêrikê Wistar: şahidiya tevlêbûnê ya neuronên dopamine. J Neurosci 2004;24:1050–1057. doi: 10.1523/JNEUROSCI.1319-03.2004. [PubMed] [Cross Ref]
- Gessa GL, Muntoni F, Collu M, Vargiu L, Mereu G. Dosên kêm ên ethanol neurons dopaminergic çalak in di warê çemê navxweyî. Brain Res. 1985;348:201–203. doi: 10.1016/0006-8993(85)90381-6. [PubMed] [Cross Ref]
- Brodie MS, Shefner SA, Dunwiddie TV. Ethanol rêjeya dopamine neuronsê ya ratê li ser vîtro deverên terralal zêde dike. Brain Res. 1990;508:65–69. doi: 10.1016/0006-8993(90)91118-Z. [PubMed] [Cross Ref]
- Heilig M, Koob GF. Roja sereke ji bo faktora corticotropin-release re di alîgirê alkolê de. Neurosci Trends. 2007;30(8):399–406. doi: 10.1016/j.tins.2007.06.006. [Gotara PMC ya azad] [PubMed] [Cross Ref]
- Dyr W, Kostowski W. Ev şahidên ku amygdala di bandora alkolê de vexwarinên 5-HT3 receptor li dijî materyalên tevlî tevlê dibin. Alkol 1995;12:387–391. doi: 10.1016/0741-8329(95)00023-K. [PubMed] [Cross Ref]
- Gilpin NW, Richardson HN, Koob GF. Pirsgirêkên CRF1-receptor û antagonîstên opioid-receptor li ser pişkiya alkolê bi alkolê-xêrxwazî (P) bi zêdebûna zêde. Alcohol Clin Exp Res. 2008;32:1535–1542. doi: 10.1111/j.1530-0277.2008.00745.x. [Gotara PMC ya azad] [PubMed] [Cross Ref]
- Hyytiä P, Koob GF. Di amygdala dirêjkirî de dijberiya GABAA receptor di nav mirinên xweseriya etanol kêm dike. Eur J Pharmacol. 1995;283:151–159. doi: 10.1016/0014-2999(95)00314-B. [PubMed] [Cross Ref]
- Roberto M, Madamba SG, Moore SD, Tallent MK, Siggins GR. Înolol di nav both pre-and postynaptic transmission in rat rat amygdala neurons transmission center. Pro Natl Acad Sci. 2003;100: 2053-2058. doi: 10.1073 / pnas.0437926100. [Gotara PMC ya azad] [PubMed] [Cross Ref]
- Roberts AJ, Cole M, Koob GF. Intra-amygdala muscimol xweseriya girêdayî xweseriya etanol operasyonê kêm dike. Alcohol Clin Exp Res. 1996;20:1289–1298. doi: 10.1111/j.1530-0277.1996.tb01125.x. [PubMed] [Cross Ref]
- Möller C, Wiklund L, Sommer W, Thorsell A, Heilig M. Di pîşeyên navendî yên navendî de lêbelên amygdala basolparêzên amygdala nexşebûn û dilsozek dilxwazî derxistin. Brain Res. 1997;760:94–101. doi: 10.1016/S0006-8993(97)00308-9. [PubMed] [Cross Ref]
- Wee S, Koob GF. Roja pergala opioîdê ya dynorphin-kappa di bandorên bandor ên pêkanîna narkotîkan de di bin. Psychopharmacology (Berl) 2010;210:121–135. doi: 10.1007/s00213-010-1825-8. [Gotara PMC ya azad] [PubMed] [Cross Ref]
- Walker BM, Valdez GR, McLaughlin JP, Bakalkin G. Pergalên receptor-kappa veguhestina dînorphin-ê ku ji binpêkirina îşkence û girêdana alkolê dike. Alkol 2012;46: 359-370. doi: 10.1016 / j.alcohol.2011.10.006. [Gotara PMC ya azad] [PubMed] [Cross Ref]
- Sperling RE, Gomes SM, Sypek EI, Carey AN, McLaughlin JP. Endogenous kappa-opioid mediation of stress-inducediation of preference and self-management place ethanol-conditioned. Psychopharmacology (Berl) 2010;210:199–209. doi: 10.1007/s00213-010-1844-5. [PubMed] [Cross Ref]
- McBride WJ. Nucleya navendî ya amygdala û bandorên derheqê alkol û alkolê vexwarinê di rodents de. Behochem Pharmacol Biochem 2002;71:509–515. doi: 10.1016/S0091-3057(01)00680-3. [PubMed] [Cross Ref]
- Dole VP, RT. Tiştek analogî ya alkolê li mûşê: Faktorên pîvan di modelê de. Pro Natl Acad Sci. 1984;81: 3543-3546. doi: 10.1073 / pnas.81.11.3543. [Gotara PMC ya azad] [PubMed] [Cross Ref]
- Dole VP, RT. Tiştek analogek li alozê li alîyê mizgeftê: Ji bo nasnameya dermankêşî ya vexwarinê vexwarinê. Pro Natl Acad Sci. 1985;82: 3469-3471. doi: 10.1073 / pnas.82.10.3469. [Gotara PMC ya azad] [PubMed] [Cross Ref]
- Nestler EJ. Neurobiology of addiction. Am J Addict. 2001;10: 201-217. doi: 10.1080 / 105504901750532094. [PubMed] [Cross Ref]
- Nestler EJ, Kelz MB, Chen J. DeltaFosB: navbeynek molecular ya pîvanê nehr û hestyarî ya dirêj dirêj. Brain Res. 1999;835:10–17. doi: 10.1016/S0006-8993(98)01191-3. [PubMed] [Cross Ref]
- Franklin KJ, Paxinos G. Mêjeya masî di hevrêzên stereotaxic de. 2. San Diego, CA: Akademîk; 2001.
;